JPH06511384A - ヒトおよび動物用の栄養剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトおよび動物用の栄養剤 本発明はヒトおよび動物用の栄養剤に関するもので、これは特に尿毒症患者およ び臨床用栄養剤に適したエネルギー物質を含有する。

臨床上栄養補給を受けなければならない患者は多くの場合、例えば重度の広範囲 な熱傷、手術性外傷、重症の肉体的傷害などの重度の外傷、様々な形の癌または 敗血症の場合に得る栄養のように、貧弱な栄養基準を示す。そのような条件では 、代謝像は複雑である。

生体の代謝では、さらに酸化を受け、それによって様々な量のエネルギーを産生 ずる多数の代謝物が、炭水化物及び脂肪から合成される。生体の重要な代替エネ ルギー基質を代表するケトン体は、そのような代謝物の例である。飢餓状態では 、ケトン体は大量に生じ、飢餓状態が長期にわたる場合には、エネルギー源とし てブドウ糖より重要になる。糖新生のための筋肉蛋白の傷害性分解（異化）防止 にケトン体を利用する可能性により、有用な生体蛋白の損失が減少し、エネルギ ー節約効果が発揮される。

周辺蛋白質貯蔵所（筋肉）では主に分岐鎖アミノ酸ロイシン、イソロイシン及び バリンが、主要部では口ィシンが酸化されるが、このこと番よ、これらの患者で は分岐鎖アミノ酸が徐々に消耗され、次に【よ肝臓における蛋白合成が減少する 結果を招（。

このように、透析患者または腎機能をこ１Ｉ１１１限カＳある患者に現在投与さ れている範囲を越えて、ケトン体Ｇま経腸および非経口栄養補給のエネルギー基 質としてますます興味深いものとなる。

生体にケトン体及び類似物質を有効に投与する方法を確認するため、既に多数の 実験力５実施されてしする。

分岐鎖ケト酸、特にケトロイシン、ケトイソロイシンおよびケトバリンは、この 点で特に興味探し１゜しかし、数々の理由でケト酸を投与する可能付にｌよ制限 がある。ケト酸は安定性が非常に悪く、更に力）なりのストレインの原因となる ため、事実上、水溶液に加工処理できない、加えて、ケト酸Ｇよ塩の升多で投与 しなければならず、投与中にナトリウム陽イオンや力１ノウム陽イオンなど、陽 イオンを過剰に摂取するとも１つリスクを必然的に伴う、その上、ケト酸及びそ の塩【ま水に溶けるため、栄養剤の浸透圧を上昇させ、余りにも急速な腸の通過 や下痢など、付随する有害作用を弓１き起こす。

幾らか安定な分岐鎖α−ヒドロキシ酸により、上言己の問題は回避できるが、こ れら＆士当初番±４１−アゾイヒアミノ酸置換体として投与されたにすぎな力） つた。

ＰＣＴ出願Ｗ０　９０１０２５４７によれば、α−ヒドロキシ酸及び製剤上許容 できるその金属塩が、分岐鎖ケト酸の前駆体として使用される。これらのα−ヒ ドロキシ酸は、経腸及び非経口栄養剤のエネルギー基質として、それぞれの代謝 後に代謝的に使用される。

ＥＰ０３６７７３４では、臨床用栄養剤エネルギー基質が使用されており、その 中には少なくとも１つのグリセリンのエステル並びに少な（とも１つの分岐鎖ヒ ドロキシカルボン酸が含まれている。そのようなヒドロキシカルボン酸の例とし て、Ｌ−α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−β−メチル吉草酸お よびＬ−α−ヒドロキシイソ吉草酸が挙げられていた。

ＰＣＴ出願Ｗ０９１１０３９４４には、カロリーが少ないトリグリセリドを栄養 剤に使用して、栄養摂取と同時にカロリー摂取を減少することが提案されている 。このためにデザインされたトリグリセリドでは、グリセロールの１位及び３位 の水酸基は、長鎖飽和脂肪酸（炭素原子１６〜４０個）でエステル化されており 、グリセロールの２位の水酸基は短鎖（炭素原子１〜１０個）でエステル化され ているが、これは飽和でも不飽和でも直鎖でも分岐鎖でもよい。

肥満治療用の栄養混合物にグリセロールエステルを使用することも、ＵＳ特許３ ，５７９．５４８力）ら周知である。そこで使用されているグリセロールエステ ルは、α−分岐鎖カルボン酸のグリセロールエステルレである。これらのトリグ リセリドを使用すると、カロリーはほとんど供給されない、即ちこれらのトリグ リセリドは定型的なトリグリセリドと同程度まで消化および吸収されない。

ＦＲ特許１．６００．８８７によれば、栄養剤、特に繁殖動物用栄養剤の成分と してグリセリントリイソブチレートが提案されている。

本発明によると、意外にもグリセリド類は水に難溶で、特に一般式Ｉは水に不溶 であった Ｈ、Ｃ−Ｒ。

ＨＣ−Ｒ，１ Ｈｚ　Ｃ−Ｒｓ ここで、残基Ｒ＋、ＲｔまたはＲ３のうち１個Ｇよ、水酸残基あるいは炭素原子 ２〜２４個の飽和または不飽和脂肪酸の残基を表してもよ（、残基Ｒ１，Ｒ２ま たはＲ，のうち２個または３個は、一般式ＩＩの残基を表してもよい ＣＨ−（ＣＨ，）、−（ＣＨ，）、−Ｃ−ＯＩ［ここでＲはメチル残基またはエ チル残基を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０または２〜１８までの偶数を表 し、ヒトおよび動物、特に尿毒症患者用の優れたエネルギー基質を代表し、臨床 用栄養剤に適し、上に明記した短所を示さない。

これらのグリセリドは取扱い易い安定な混合物である。水に難溶もしくは、特に 水に不溶のものは浸透圧を示さない、これらは、体内で代謝の経過中に例えばα −および／またはβ−酸化により、対応するヒドロキシ類縁脂肪酸に変換される だけで、特にエネルギー基質として代謝的に使用される、対応する分岐鎖ケト酸 から分岐鎖アミノ酸のヒドロキシ類似体が、対応する代謝の後に形成される。尿 毒症患者で増大している尿素プールの分解を受け、これらは酵素的にアミノ基転 移して、対応する分岐鎖Ｌ−アミノ酸になることもある。窒素を含有する分解産 物の再利用、血清尿素の同時減少を伴う蛋白同化並びに窒素バランスの改善を容 易にし、したがって尿毒症状の改善を容易にするため、透析を延期することも多 分可能である。

このように、本発明による製剤を使用して、蛋白節約効果が達成される。

ケトン体はヒドロキシ類縁化合物による治療法はど過度に現れないため、本発明 に使用するグリセリドの更なる長所は、代謝の速度で確認される。加えて、中鎖 グリセリドの代謝はカルニチン依存性がない。

本発明に使用するグリセリドの生産は、”Ａｎａｌｙｓｅ　ｄｅｒ　Ｆｅｔｔｅ 　ｕｎｄ　Ｆｅｔｔｐｒｏｄｕｋｔｅ　ｅｉｎｓｃｈｌｉｅｓｓｌｉｃｈ　ｄｅ ｒ　Ｗａｃｈｓｅ、　Ｈａｒｚｅ　ｕｎｄ　ｖｅｒｗａｎｄｔｅｎ　５ｔａｆｆ ｓ”、Ｈ，Ｐ、Ｋａｕｆｍａｎｎ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、　１９ ｓ＆の実施例に記述されている周知の方法で行われる１本発明に沿って使用する グリセリドは、脂肪乳剤生産のための周知の科学技術によっても容易に製造され 、また主な長所として、あらゆる種類の安定性の問題を示さない。

本発明の製剤に使用するグリセリドは一般式Ｉを有する。

Ｈ，Ｃ−Ｒ。

ＨＣ−Ｒ，Ｉ ■ ａｃ−Ｒｓ ここで、残基Ｒ＋、ＲｓまたはＲ３のうち１個は、水酸残基あるいは炭素原子２ 〜２４個の飽和または不飽和脂肪酸の残基を表してもよく、残基Ｒ＋、Ｒ−また はＲ３のうち２個または３個は、一般式ＩＩの残基を表してもよい。

ＣＨ−（ＣＨ！１．−　（ＣＨ！ｌｎ−Ｃ−ＯｎここでＲはメチル残基またはエ チル残基を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０または２〜１８までの偶数を表 す。

一般式ＩＩでは、ｍは１が望ましく、ｎは０または２〜６の偶数、特に０，２、 または４を表す。

式ＩＩの適当な残基の例は、基ＩＩＩ　−Ｖの残基であるＣＨ−ＣＨ，−Ｃ−Ｏ ＩＩ［ ＣＨ。

ＣＨ−ＣＨ，−Ｃ−ＯＴＶ Ｃ，Ｈ。

ＣＨ−ＣＨａ−（ＣＨ−）４−Ｃ−ＯＶＣＨ。

それぞれの代謝後、例えばそれぞれのα−および／またはβ−酸化後に対応する α−ヒドロキシ酸が体内で形成され、対応するα−ケト類似体、例えばケトバリ ン、ケトイソロイシン、ケトロイシンに変換される。

残基Ｒ１，Ｒ１および／またはＲｓがアンチイソ脂肪酸の式１から誘導するので あれば、その時はこれらの酸のＬ形から誘導することが好ましい。

一般式Ｉでは、３個の残基Ｒ１，ＲｘおよびＲ３全てが一般式ＩＩの残基を表す ことによって、残基Ｒ，、ＲｔおよびＲ３が一般式エエの同一残基または一般式 エエの異なる残基を表す。全ての残基Ｒ，、Ｒ，またはＲ３が一般式ＩＩの同一 残基を表すことが望ましい。

本発明の製剤に使用す゛るグリセリドの特殊な例を以グリセリド相互間の混合物 を使用しても良い。

本発明に沿った製剤に含有されているグリセリド類は、それぞれ動物脂肪および ／または油の形で存在するか使用される。例えば魚油上よび／または反別動物の 脂肪の形、或いはこれらの脂肪および／または油の画分の形で存在することもあ り、その中には分岐脂肪酸含有トリグリセリドが豊富に含まれている。

本発明に沿った製剤は、０．２〜１００％（重量／体積）の量のグリセリドを含 有するが、０．２〜３５％（重量／体積）の量が望ましい。

本発明による製剤は経腸的に投与しても非経口的に投与しても良い。通常用いら れる投与方法、例えば乳剤またはオイルカプセルが、投与に用いられる。

本発明に沿って使用されるグリセリドは油性の物質である。それらは単独で、或 いは周知の定型的な、製剤上耐容可能な物質と共に使用される。それぞれ水に難 溶か不溶なため、特に静脈内注入用には乳剤に変換しなければならない。グリセ リド類は、水に十分な不溶性を宵する程度までの乳剤への変換に適しているに過 ぎない、乳剤の生産は、例えばＤＥ特許３７２２５４０に記述されているような 、周知の科学技術に沿った周知の様式で行われる０本発明に沿った乳剤は安定し ており、ヒトおよび動物に経腸及び非経口投与が可能な組成および特性を示す、 乳剤を生産するには、無菌の発熱物質を含まない水相を適当に使用する。適する 乳化剤は、植物もしくは動物由来のリン脂質、あるいはこれらの物質の画分であ る６分画済の卵レクチンを使用することが望ましい、外側の水相の等張化には、 グリセロールや、ソルバイトのような製剤上許容できるポリオールが補助物質と して使用される。

適する共乳化剤は、長鎖脂肪酸のナトリウムもしくはカリウム塩、例えばオレイ ン酸、バルミチン酸もしくはステアリン酸のナトリウムもしくはカリウム塩であ る。

この乳剤はアミノ酸、合成又は動植物由来の脂肪、炭水化物、ビタミン類及び／ 又は微量元素を含有していてもよい。大豆油、サフロール油、オリーブ油、綿実 油並びに非分岐中間炭素（ＭＴＣ）を含むトリグリセリド類および／またはその 他の動植物もしくは合成の生理学的に許容できるトリグリセリド類が適する脂肪 の例である。従って、高度に画分した魚油は適する分岐鎖トリグリセリド類を少 量含有しているため、これを加えることが望ましく、それゆえ分岐鎖トリグリセ リド類の天然資源として使用される。

加えて、反別動物の貯蔵脂肪の脂肪画分も同じ効果に用いられる。これらの望ま しい２つの動物起源のトリグリセリド画分を使用することには、例えばインロイ シンのアルカリ鎖の不斉炭素にも存在するような、Ｌ形分岐鎖アンチイソ脂肪酸 が存在するという長所がある。これらの脂肪は２〜３０％の量で乳剤に存在して いると考えられる。

本発明による製剤は、炭素が６〜２４個の飽和もしくは不飽和脂肪酸のアセチル 化モノ−もしくはジグリセリドも０．５〜１０％含有し得る。

乳剤は、本発明に沿った望ましい型の製剤の代表で、非経口的および経腸的に投 与される。しかし、本発明によるグリセリドもしくは製剤は、通常食の補足物質 もしくはその他の適当な食事としても使用される。オイルカプセルは更に適当な 剤型で、そのカプセルは軟ゼラチンのようなゼラチンまたは別の適当な物質を含 有する。

本発明による製剤に使用されるグリセリド類は、通常許容される投与量で耐容性 に優れ、無毒である。

本発明による製剤は異化条件下で、ヒト及び動物に投与される。水剤は重度の外 傷及び敗血症の治療、並びに特に尿毒症患者、例えば腎機能不全、尿素合成傷害 の治療及び急性腎不全の栄養療法に適する。

実施例１ グリセリル・トリイソバリレートの製造攪拌器および水分離器による還流流冷部 器を備えた反応器中で、グリセロールｌ　ａ＋ｏｌ及び濃硫酸５Ｉ１１１を、イ ソ吉草酸３．５ｍｌと攪拌しながら混合し、還流条件下で加熱し、ベンゼン７０ ０　ｍｌを加えて水を除去した。得られた反応生成物を定型的な方法で精製した 。本物質の同定および純度、並びにそれらによって文献と同じであることを、ガ スクロマトグラフィーで試験した。

ｎ　Ｄ　＝　１．４３５ 実施例２ グリセリル・トリ（３−メチルバリレート）の製造イソ吉草酸の代わりに３−メ チル吉草酸を使用すること以外は、実施例１に沿った工程を繰り返した。

実施例３ グリセリル・トリ（４−メチルバリレート）の製造イソ吉草酸の代わりに４−メ チル吉草酸を使用すること以外は、実施例１に沿った工程を繰り返した。

実施例４ オイルカプセルの製造 実施例１に沿って製造した化合物を、軟ゼラチン・カプセルに挿入し、化合物を カプセル当たり０．５ｇを使用した。

実施例５ 下記の組成の乳剤を製造した。

高両分魚油　１００ｇ グリセリル・トリイソバリレート　１００ｇ分画済卵レクチン　１２ｇ オレイン酸ナトリウム　０．３ｇ グリセロール（無水物）　２５ｇ 水を加えて１０１００Ｏにし、注射可能にする。

上記の成分を使用して乳剤を作り、この成分および混合物が窒素気体中で継続的 に維持されることを確認した。一定の攪拌条件下で約２分間の間に注入するため 、５５〜６０℃の蒸留水７５ｍ１に卵レクチン１２ｇを加えた。得られた混合物 を更に１５分間攪拌した。並行して、グリセロール（１００％）２５ｇ及びオレ イン酸ナトリウム０．３ｇを注入するため、やはり５５〜６０℃に加熱した蒸留 水２５ｍ１に加え、攪拌して徐々に溶解した。得られた溶液を５５〜６０℃に維 持し、０．２μｍの膜フィルターを通して、調製済の水−レクチン混合物に１ｏ 分間で加えた。トリグリセリド１００ｇを５５〜６０℃に加熱し、乳化のため、 例えば、攪拌器と共に機械的高周波数機器（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）を使用 して、一定の攪拌条件下で、ボア・サイズが０．２μｍのナイロン膜フィルター を２０〜２５分以内で通過させ、レクチン、グリセロール及びオレイン酸ナトリ ウムの調製漬水性化合物に直接加えた。グリセリドの添加が完了した後、このよ うにして生成した未精製の乳剤を更に２５分間乳化した。未精製の乳剤の製造中 、後者を６０〜６５℃に維持し、常に窒素で覆った。

機械的高周波数機器のスイッチを切った後、未精製の乳剤を、僅かに攪拌する条 件下で、脂肪乳剤の製造に適する２段階ホモシネ−クー（第１段４００バール、 第２段１００バール）に移し、窒素圧が約０．５バールの条件下で、平均ボア・ サイズが４０μｍのナイロン膜フィルターを通過させ、均質化した。第１段均質 化の後は温度は約７０℃、第２段均質化の後は約８０℃であった。続いて乳剤を ７０℃まで冷却し、貯蔵タンクに移して窒素で覆った。この乳剤を時々ゆつ（り 攪拌し、放置して静止させた０次にこの乳剤を更に２段階均質化したことにより 、第３段均質化後は８０〜８５℃、第４段後は８０〜８５℃に達した。続いてこ の乳剤を可能な限り冷却し、１２℃まで冷却した蒸留水７５７ｍ１が入っている レシーバ−に移した。この工程も窒素気体中で実施した。この乳剤を時々ゆつ（ り攪拌して、更に８℃〜９℃まで冷却した。

この温度に達した後、攪拌器のスイッチを切った。

乳剤のｐＨを調べ、相当量のＩＮ　ＮａＯＨを加えることにより、公称値（ｐＨ 値８．７〜８．８）力）らの逸脱を補正した。得られた脂肪乳剤を、窒素気体条 件下で冷却タンクに貯蔵し、充填する前にポア・サイズ力５２〜８μｍの膜フィ ルターを通して濾過した。充填圧Ｃ±最大０．５バールであった。ガラス容器番 ご充填した後、閉鎖した。脂肪乳剤は、光および酸素力）ら保護しなしすればな らない、容器内の酸素含量を確実にできる５艮り少なく保つため、充填は窒素条 件下で実施した。

実施例６ グリセリド含量が５〜１５％であった栄養前ＩＩ　！ｆ、グリセリル・トリイソ バリレートを使用して調製した。

栄養剤の組成は以下の通りであった。

牛乳および大豆蛋白　３．８ｇ グリセリル・トリイソバリレート　５ｇ必須脂肪酸　１．６ｇ ブドウ糖　０・１ｇ 麦芽糖　０．４ｇ 粗糖　３．０ｇ 多糖類　１０．２ｇ Ｍｇ　１３ｍｇ Ｐ　６０　ｍｇ Ｆ　ｅ　１．０　ｍｇ ７、ｎ　Ｏ，７５ｍｇ Ｃｕ　Ｏ，１５ｍｇ Ｊｏｄｉｎｅ　７．５　μｇ 水を加えて１００ｍ１にする この栄養剤に、更に水溶性及び脂溶性ビタミン類の１日所要量を補足してもよい 。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５年１１月１６日　（へ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉの、水に難溶または不溶のグリセリドを少なくとも１つ含有するこ とを特徴とする、ヒトおよび動物用栄養剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ここで、残基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち１個は、水酸残基あるいは炭素原子２ 〜２４個の飽和または不飽和脂肪酸の残基を表してもよく、残基Ｒ１、Ｒ２また はＲ３のうち２個または３個は、一般式ＩＩの残基を表してもよい ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩここでＲはメチル残基またはエチル残基 を表し、ｍは０または１を表し、ｎは０または２〜１８までの偶数を表す。 ２．ｍが１を表し、ｎが０または２〜６の偶数を表すことを特徴とする、請求項 １に記載の栄養剤。 ３．ｎが０、２または４を表すことを特徴とする請求項２に記載の栄養剤。 ４．一般式Ｉの全ての残基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ式ＩＩＩの残基を表 す、請求項１〜３のいずれかに記載の栄養剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ５．一般式Ｉの全ての残基Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３が常に式ＩＶの残基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の栄養剤 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ６．０．２〜１００％（重量／体積）の 量のグリセリドを含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の 栄養剤。 ７．０．２〜３５％（重量／体積）の量のグリセリドを含有することを特徴とす る、請求項６のいずれかに記載の栄養剤。 ８．式Ｉのグリセリドの混合物を含有することを特徴とする、請求項１〜７のい ずれかに記載の栄養剤。 ９．グリセリド類が動物脂肪および／または油の形で存在することを特徴とする 、請求項１〜８のいずれかに記載の栄養剤。 １０．グリセリド類が魚油および／または反芻動物脂肪の形で存在する、請求項 ９に記載の栄養剤。 １１．グリセリド類が、分岐脂肪酸含有トリグリセリド類が豊富な該脂肪および ／または油の画分の形で存在することを特徴とする、請求項９または１０に記載 の栄養剤。 １２．トリグリセリドがグリセリドの乳剤の形で水相に存在することを特徴とす る、請求項１〜１１のいずれかに記載の栄養剤。 １３．分画済大豆油、魚油、反芻動物脂肪、綿実油、ヒマワリ油、中間の長さの 非分岐炭案鎖（ＭＣＴ）を含有するトリグリセリド類および／または、その他の 生理学的に許容される動植物もしくは合成起源のトリグリセリド類も、２〜３０ ％含有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の栄養剤。 １４．炭素原子が６〜２４個の飽和もしくは不飽和脂肪酸のアセチル化モノ−も しくはジグリセリドも、０．５〜１０％含有することを特徴とする請求項１２も しくは１３の１つに記載の栄養剤。