KR20110130465A - 오메가-3 풍부화된 비경구 영양 수중-어유 에멀전 - Google Patents

오메가-3 풍부화된 비경구 영양 수중-어유 에멀전 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드 및 약 10% 내지 약 40%의 총량의 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 오일 성분, 및 수 성분을 포함하는 에멀전에 관한 것으로서, 이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함한다.

Description

오메가-3 풍부화된 비경구 영양 수중-어유 에멀전{OMEGA-3 ENRICHED FISH OIL-IN-WATER PARENTERAL NUTRITION EMULSIONS}
본 발명은 적어도 오메가-3 산 트라이글리세라이드 및 중쇄 트라이글리세라이드를 함유하는 에멀전 및 조성물에 관한 것이다. 상기 에멀전은 수중유 에멀전이다. 상기 에멀전 및 조성물은 예컨대 비경구 투여로 사용될 수 있다.
관련 출원의 상호-참고
본원은 2009년 3월 11일에 출원된 미국 출원 제 12/382,196 호의 우선권을 주장하고, 그의 일부 계속 출원이며, 그의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
수중유 비경구 에멀전은 영양 및 의학적 목적으로 임상적으로 사용되어 왔다. 사용되는 다양한 유형의 오일들 중, 역사적으로 대두유가 거의 50년 전에 먼저 도입되었으며, 가장 큰 임상적 경험을 거쳤다.
비경구 에멀전은 국제 특허 공개 WO 97/19683호, 미국 특허 제5,874,470호 및 미국 특허 출원 공개 제2004/0247693호에 기재되어 있다.
미국 특허 출원 공개 제2004/0247693호는 에멀전의 지질 총량을 기준으로 (i) 약 60 내지 약 95 중량%의 중쇄 트라이글리세라이드 및 (ii) 약 5 내지 40 중량%의 어유를 포함하는 등장성 지질 에멀전을 개시하며, 단 상기 에멀전이 식물성 오일을 함유하지 않는 것을 전제로 한다.
본 발명의 예시적 양태에 따르면, 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드 및 약 10% 내지 약 40%의 총량의 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 오일 성분, 및
수 성분
을 포함하는 에멀전이 제공되며,
이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 조성물의 중량을 기준으로, 약 60% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드 및 약 10% 내지 약 40%의 총량의 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는, 수중유 에멀전의 오일 성분으로서 사용하기에 적합한 오일 조성물이 제공되며,
이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 50% 초과 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드, 및 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 오일 성분, 및
수 성분
을 포함하는 에멀전이 제공되며,
이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 31% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드, 및 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 오일 성분, 및
수 성분
을 포함하는 에멀전이 제공되며,
이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하고,
상기 에멀전이 수중유 에멀전이되, 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 20g/100mL 미만이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 20g/100mL 초과 내지 30g/100mL이다.
다른 예시적 양태에 따르면, 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 31% 내지 약 90%으로 존재하는 양의 어유 트라이글리세라이드, 중쇄 트라이글리세라이드 오일, 및 식물성 오일을 포함하는 오일 성분; 및
수 성분
을 포함하는 에멀전이 제공되며,
이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 31% 내지 약 90%의 양으로 존재하는 어유 트라이글리세라이드, 및 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 오일 성분, 및
수 성분
을 포함하는 에멀전이 제공되며,
이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하고,
상기 에멀전이 수중유 에멀전이되, 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 22.5g/100mL 내지 30g/100mL이다.
다른 예시적 양태에 따르면, a) 지방산으로 에스터화된 글리세롤로 이루어진 어유 트라이글리세라이드, 및 b) 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 수중유 에멀전이 제공되며,
이때 상기 지방산이 EPA 및 DHA를 상기 지방산의 45 중량% 이상의 양으로 포함하며, 오메가-3 지방산의 총량이 상기 지방산의 60 중량% 이상이고,
상기 어유 트라이글리세라이드가 오일 성분의 총 중량을 기준으로 51 중량% 이상의 양으로 존재하고, 상기 중쇄 트라이글리세라이드 오일이 오일 성분의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 49 중량%의 양으로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 어유 트라이글리세라이드는 오일 성분의 총 중량을 기준으로 51% 내지 90%의 양으로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 오일 성분은 식물성 오일을 추가로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 식물성 오일은 수중유 에멀전의 오일 성분의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 양으로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 식물성 오일은 대두유, 홍화유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 상기 오일 성분을, 상기 에멀전의 총 중량을 기준으로 5 내지 30g/100mL 에멀전, 바람직하게는 15 내지 25g/100mL 에멀전, 특히 20g/100mL 에멀전의 양으로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 바람직하게는 에그 또는 대두로부터 유도된 인지질의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인지질을 추가로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 인지질 에멀전화제 성분은 포스파티딜 콜린이다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 인지질 에멀전화제 성분은 0.05 내지 0.07, 바람직하게는 0.06의, 트라이글리세라이드에 대한 인지질의 중량비로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 바람직하게는 20 내지 25g/L의 농도의 등장화제(isotonic agent)를 추가로 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 등장화제로서 글리세롤을 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 pH 조절제를 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 상기 pH 조절제로서 나트륨 올레에이트를 포함한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 pH 조절제는 3g/L 이하의 농도로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 에멀전의 pH 값은 6 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8.5, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.5이다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 수중유 에멀전은 항산화제를 추가로 포함하되, 상기 항산화제는 바람직하게는 1g/L 이하의 농도로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 항산화제는 α-토코페롤이다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 에멀전은 비경구적으로 적용가능하다.
다른 예시적 양태에 따르면, 상기 오일의 소적의 평균 소적 직경이 20℃에서 250 nm 미만, 바람직하게는 240 nm 미만이다.
다른 예시적 양태에 따르면, 수중유 에멀전을 포함하거나 이로 이루어진 약학 조성물이 제공된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 전신적 염증성 반응 증후군(SIRS), 호흡 곤란 증후군(RDS), 영양 및/또는 식이 원인의 간 질환, 의인성 원인의 간 질환, 병리학적 원인의 간 질환, 면역 조절, 두부 외상, 수술 후 스트레스, 심근 경색 및 낭성 섬유증으로 이루어진 질환의 군의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 천연 공급원과 비교 시에 보다 높은 비율의 생활성 오메가-3 지방산을 함유하도록 강화된 "가공유"인, 약전 1352 명세에 따른 풍부화된 어유를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 어유의 오메가-3 필수 지방산(EFA) 및 오메가-6 EFA를 포함하는 조성물이 제공되며, 이때 상기 오메가-6 EFA는 전염증성 지방산 매개제의 과량 섭취로부터의 부정적인 임상적 충격을 최소화시키는 양으로 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 최종 o/w 에멀전 농도는 약 5g/100mL 내지 약 30g/100mL, 예컨대 약 20g/100mL의 농도인 에멀전이 제공된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 중쇄 트라이글리세라이드(MCT) 오일의 중쇄 지방산(FA)을 포함하는 조성물이 제공되며, 이때 상기 중쇄 FA는 어유의 신진대사 클리어런스(metabolic clearance)를 촉진시키는 유효량으로 존재한다. 예컨대, MCT는 장쇄 트라이글리세라이드의 신진대사 클리어런스를 촉진시키는 데에 유효한 양으로 존재할 수 있다.
다른 예시적 양태에 따르면, MCT는 그의 질소-절약 성질에서 장쇄 트라이글리세라이드와 적어도 동일하거나 대등하지만, 환자의 염증 과정에 신진대사적 예후(metabolic consequence) 없는 적합한 에너지 공급원으로서 기능할 수 있다.
다른 예시적 양태에 따르면, 에멀전의 안정성을 유지시키는 유효량으로 MCT를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 유해한 임상적 효과, 예컨대 염증, 포도당 내성 및/또는 인슐린 내성의 감소를 제공할 수 있는, 에멀전의 오일 공급원 중의 포화 장쇄 지방산(LCFA)의 농도의 감소가 존재한다.
다른 예시적 양태에 따르면, 에멀전의 오일 상의 조성은 정맥내 영양 보충물에 대한 반응을 최적화하도록 조정될 수 있다.
다른 예시적 양태에 따르면, 예컨대 유해한 염증성 반응에 대항하거나 생체 유지 기관(vital organ) 기능을 보존하기 위해 바람직한 약리학적 효과를 제공하는 데에 효과적인 양으로 N3-FA를 포함할 수 있는 에멀전의 오일 상의 조성물이 제공된다.
다른 예시적 양태에 따르면, 통상의 o/w 에멀전의 비경구 투여에 기인할 수 있는 독성을 감소 또는 제거하기 위한 최적의 균형(balence)의 트라이글리세라이드를 포함할 수 있는 조성물이 제공된다.
예시적 실시양태는, 어유 트라이글리세라이드로부터 유도된 비교적 높은 농도의 오일(장쇄 오메가-3(n-3) 지방산(n3-FA)이 매우 풍부함); 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)로부터의 비교적 낮은 농도의 중쇄 지방산; 및 임의적으로 소정량의 장쇄 오메가-6(n-6) 지방산(n6-FA)를 포함하는 신규의 비경구 지질 에멀전 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "어유" 및 "어유들"은 어유에 존재하는 트라이글리세라이드와 같은 성분 및 어유로부터 수득된 유도체 또는 생성물인 트라이글리세라이드와 같은 성분에 관한 것이다.
예시적 실시양태에서, 본원에 기재된 어유(fish oil) 트라이글리세라이드는 어유로부터 유도되거나 합성된 트라이글리세라이드를 포함한다. 예를 들어, 어유 트라이글리세라이드는 어유로부터 유도된 재-에스터화된 오메가-3 지방산을 함유하는 합성적으로 유도된 오일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 합성적으로 유도된 오일은 어유로부터 예컨대 소정의 바람직하지 않은 지방산(예컨대 포화 장쇄 지방산)으로부터 바람직한 지방산(예를 들면, 오메가-3 지방산, 예컨대 EPA 및 DHA)을 분리하는데 효과적인 풍부화(enrichment) 공정을 따라 유도될 수 있다. 이러한 풍부화 공정의 예는 분자 증류 및/또는 여과에 의한 분리이다. 예시적 실시양태에서, 합성적으로 유도된 오일은 아래에 논의된 EP 1352와 일치되는 방식으로 유도될 수 있다.
어유로부터 유도된 오일은 n3-FA는 천연 공급원에서 생성되는 농도보다 고농도로 함유할 수 있다. 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)로부터의 중쇄 지방산은 포화 중쇄 지방산일 수 있다. n6-FA는 EFA의 필요를 충족시키기 위해 예컨대 식물성 오일로부터 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서 이러한 에멀전의 조성은 안정할 수 있고, 정상적 신진대사 클리어런스를 가지고/가지거나 환자들에게 잘 받아들여진다. 예를 들어, 상기 에멀전은 수중유(o/w) 에멀전이 될 수 있다.
예시적 오일은 어유로부터 유도되고, 폴리불포화 및 생활성(bioactive) 오메가-3 지방산이 풍부할 수 있다. 이런 에멀전의 오일 조성은 예컨대 오메가-3 산 트라이글리세라이드가 풍부한 어유 트라이글리세라이드를 함유할 수 있다. 어유 트라이글리세라이드는 에멀전의 오일 성분의 총 중량을 기준으로 약 31% 내지 약 90%, 약 41% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 초과 내지 약 90%, 약 51% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 61% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 71% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 70% 또는 약 60% 내지 약 65%로 존재할 수 있다. 예를 들면, 어유 오일 트라이글리세라이드의 예시적 범위를 사용함에 의해, 체내로 전달되는 에스터화된 오메가-3 지방산의 양은 증가될 수 있다. 예를 들면, 출원인은 오메가-3 지방산의 절대 섭취의 임상적 중요성을 인식하였고, 이런 오메가-3 지방산의 절대 섭취량은 예컨대 어유 트라이글리세라이드의 예시적 범위를 사용하여 증가 될 수 있다. 예를 들면, 출원인은 적어도 일부의 분야에서 예컨대 심장혈관계의 건강 지표에서, 오메가-6 지방산에 대한 오메가-3 지방산의 비보다 오메가-3 지방산의 절대 섭취량이 더욱 정확한 전체적 효과의 지표가 될 수 있다는 것을 인식하였다. 예컨대 문헌[Stanley et al, 2007] 참조.
어유 트라이글리세라이드는 20 내지 22개의 탄소를 가진 화합물일 수 있고, 장쇄 지방산(LCFA) 분자의 메틸 말단으로부터 3번째에 위치하는 3개 이상의 이중결합을 함유할 수 있다. 다양한 지방산(FA)을 위한 표준 명명법은 1) 탄소수, 2) 이중 결합수 및 끝으로 3) 메틸기 위치(또는 어유로부터의 LCFA의 경우 "n3")에 대한 이중 결합의 위치를 포함한다. 특히, 해양성 오일(marine oil)은 2종의 주요 n3-FA, 예컨대 에이코사펜타엔산(또는 EPA(20:5n3)) 및 도코사헥사엔산(또는 DHA(22:5n3))가 매우 풍부하다. 해양성 오일은 도코사펜타엔산(또는 DPA(22:6n3))같은 기타 n3-FA를 보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 수중유 비경구 지질 에멀젼의 어유 성분은 하기의 종 예를 들면, 멸치과(Engraulidae)(예컨대, 멸치), 전갱이과(Carangidae)(예컨대, 고등어), 청어류(Clupeidae)(예컨대, 청어), 바다빙어과(Osmeride)(예컨대, 빙어), 연어과(Salmonnidae)(예컨대, 연어) 및 고등어류(Scombridae)(예컨대, 참치)와 같은 지방이 풍부한 어류의 혼합으로부터의 오일을 나타낼 수 있다.
유럽 약전(EP)에서, 어유와 관련된(EP 1352, EP 1912, 2008) 두 편의 모노그래프가 있다(예를 들면, "오메가-3 산 트라이글리세라이드"라는 명칭의 EP 1352 및 "오메가-3 지방산이 풍부한 어유"라는 명칭의 EP 1912이다). 모노그래프 EP 1352는, EP 1352의 생활성 n3-FA에 대한 구성과 요건이 EP 1912에서보다 매우 높다는 점에서 EP 1912와 상당히 다르다.(EP 1352: EPA + DHA≥45%, 총 n3-FA≥60% 대 EP 1912: EPA≥13%, DHA≥9%, 총 n3-FA≥28%) EP 1912의 n3-FA의 수준은 천연물에서 발견되는 n3-FA와 일치한다. 그와 달리, EP 1352에서 n3-FA의 농도는 상당히 더 높고, 분자 증류와 같은 풍부화 공정을 통해 수득되어 존재하는 소정의 원하지 않는 LCFA, 예컨대 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산이 제거된다. 이렇게 함에 있어서, 존재하는 모든 지방산 특히 n3-FA의 농도는 비례해서 증가된다(문헌[Driscoll, 2008a] 참조).
예시적 실시양태에서, 어유 트라이글리세라이드는 트라이글리세라이드로 표시되는 오메가-3 지방산을, 어유 트라이글리세라이드의 지방산의 총 중량을 기준으로 60% 이상으로 포함할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 어유 트라이글리세라이드는 어유 트라이글리세라이드의 지방산의 총 중량을 기준으로 트라이글리세라이드로 표시되는 EPA및 DHA를 45% 이상의 총량으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 트라이글리세라이드로 표시되는 지방산은 에스터화된 지방산으로 불릴 수 있다. 예를 들면, EP 1352에 따르면, 본원에서 논의된 지방산 및 오메가-3 지방산(예컨테, EPA 및 DHA)은 어유 트라이글리세라이드 내의 이러한 산의 구성부를 의미한다. 예를 들면, 상기에서 논의된 지방산 및 오메가-3 지방산(예를 들면, EPA 및 DHA)은 이들의 어유 트라이글리세라이드 내에 존재하는 경우, 에스터화된 형태일 수 있다.
어유 트라이글리세라이드는 하나 이상의 n6-FA, 예컨대 복수 개의 n6-FA를 함유할 수 있다. 하나 이상의 n6-FA는 예컨대 아라키돈산(또는, AA(20:4n6) 및 리놀레산(또는, LA(18:2n6))을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 다르게는, n3-FA인 알파 리놀레산(또는 ALA(18:3n3))이 존재할 수 있다. 예를 들면, 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 하나 이상 n6-FA의 총 함량은 약 0.1% 내지 1.0%, 약 0.2% 내지 0.9%, 약 0.3% 내지 0.8%, 약 0.4% 내지 0.7% 또는 약 0.5% 내지 0.6%이다.
에멀전의 오일 성분의 예시적 제 2 성분은, 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드(MCT) 오일을 예컨대 복수의 예시적 MCT 농도로 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 MCT 오일은 에멀전의 오일 성분의 총 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 69%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 약 20% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50% 또는 약 40% 내지 약 45%로 존재할 수 있다. 예를 들면, 예시적 범위의 MCT 농도를 사용함으로서, 인간의 체내로 전달되는 에스터화 된 오메가-3 지방산의 양은 증가될 수 있다. 예를 들면, 예시적 MCT 농도를 사용함으로서 에멀전의 이로운 신진대사 클리어런스 및 물리화학적 안정성의 특징을 달성하면서, 인간 신체로 전달되는 에스터화 된 오메가-3 지방산의 양은 비교적 소량의 MCT의 사용에 의해 증가 될 수 있다.
예를 들면, 하나 이상의 MCT 오일은 포화된 중쇄 지방산 예컨대, 복수의 포화된 중쇄 지방산을 포함할 수 있다. 예시적 실시양태에서, MCT는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 지방산들의 혼합물을 포함한다. MCT 오일은 식물, 예컨대 과일 또는 채소, 예컨대 복수종의 식물로부터 유도될 수 있다. MCT 오일은 8개의 탄소 원자를 가지는 포화 FA(8:0)인 카프릴산(예를 들면, MCT 오일의 약 50 중량% 내지 80 중량%의 양으로)을 함유할 수 있다. MCT 오일은 10개의 탄소 원자를 가지는 포화 FA(10:0)인 카프르산(예를 들면, MCT 오일의 약 20 중량% 내지 50 중량%)을 함유할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 트라이글리세라이드는 MCT 오일의 90 중량% 이상의 양의 카프릴산 및 카프릭산을 함유할 수 있다. MCT 오일의 기재는 예컨대 본 개시내용에서의 사용을 위한 "트라이글리세라이드, 중쇄"(트라이글리세라이드 포화 매질)(EP 0868, 2008)라는 명칭의 EP 모노그래프 0868의 요건을 충족시킬 수 있다.
오일 성분은 선택적으로 식물성 오일을 포함할 수 있다. 식물성 오일은 예컨대 대두유, 홍화유 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 식물성 오일은 예컨대n6-FA, LA가 풍부할 수 있고/있거나 더욱 적은 양의 n3-FA, ALA를 함유할 수 있다.
에멀전은 선택적으로 하나 이상의 부가적인 성분인 약학적 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 부가적인 성분, 예컨대 에그(egg) 인지질, 나트륨 올레이트, 글리세롤, α-토코페롤, 수산화 나트륨 및/또는 증류수를 포함할 수 있다. 이러한 성분은 예컨대 약전 명세를 따라 에멀전을 안정화시키고 정맥내 투여용으로 사용하기 적합하게 하는 데 사용될 수 있다.
수중유 비경구 에멀전은 영양학적 및 의학적 목적으로 임상적으로 사용될 수 있다. 사용되는 여러 타입의 오일 중, 역사적으로 대두유는 거의 50년 전 첫 번째로 임상적인 설정이 성공적으로 도입되었고, 따라서 최대 임상적 경험을 생성하였으나, 더욱 최근의 제형은 다른 오일, 예컨대 MCT, 어유 및 올리브유를 포함한다. 영양 보충물로서, 수중유 비경구 에멀전은, 예컨대 단장증후군(short bowel syndrome)으로 알려진 증상을 일으키는 심각한 작은창자 절제술이 필요한 장간막 동맥 혈전증으로부터 유래되는 위장관의 기능에 장애가 있는 환자들에게 사용되도록 한다. 결과적으로 이러한 환자는 불충분한 창자를 가지므로 충분한 다량영양소(단백질, 탄수화물 및 지방) 및 미량영양소(전해질, 비타민 및 미네랄)의 흡수가 불가능하다. 평생 정맥내의 영양물을 필요로 할 수도 있는 정맥내 영양물(intravenous nutrition)에 대한 다른 임상적 표징(예컨대, 방사선 장염, 장폐쇄, 고박출성 회장루형성술(ileostomy) 등)이 있다. 다른 임상적 경우에서, 정맥내 영양물은 일시적인 치료 요법으로서 예컨대 심각한 환자에게 부상 및 감염 반응에 대한 신체의 신진대사 반응을 돕기 위해 사용된다. 경구 섭취 없이, 이러한 이화증상은 신체에 필수적인 단백질의 많은 하루 손실 및 심각한 에너지 결핍을 생성할 수 있다. 이전부터 존재한 영양장애가 연장 또는 동반된다면, 영양상의 개입의 부재는 중요한 임상적인 사망률 또는 치사율의 위험을 증가시킨다(문헌[Driscoll, 2008b] 참조).
어유를 함유한 수중유 비경구 에멀전의 경우, 이러한 에멀전은 신체에서 합성될 수 없는 n3-FA, EPA, DHA 및 n6-FA, AA로부터의 필수 지방산(EFA)을 제공할 수 있다. 대두유를 함유한 비경구 수중유 에멀전의 경우, 이러한 에멀전은 n3-FA의 경우 ALA 및 n6-FA의 경우 LA의 형태로 이러한 EFA의 전구체를 제공할 수 있다. 다시 역사적으로, 대두유의 도입은 EFA 결핍을 막기 위해 충분한 농도(7% 내지 11%)의 ALA 및 매우 많은 양의 LA(50% 내지 55%)를 제공하는 것을 기준으로 한다. 대두유계 비경구 에멀전으로 EFA 요구조건을 맞추기 위해서는, 하루 최소 칼로리의 1% 내지 4%가 요구된다(문헌[Bistrian, 2003] 참조). 따라서, 예를 들면 2000kcal의 성인 식단에서, 칼로리 섭취량의 1%(LA 또는 약 50%의 대두유)는 1일당 약 40kcal 또는 최소 약 3.5g의 대두유(17.5mL의 20% 지질 에멀전과 같음)으로 해석되며, 이것은 100kcal의 신생아 식단에서, EFA의 요건을 맞추기 위해 칼로리 섭취량의 1%는 2kcal(1일당 약 0.2g 또는 1mL의 대두유 에멀전)로 해석된다.
EFA의 공급원일 뿐 아니라, 비경구 지방 에멀전은, 또한 정맥내로 투여되는 종종 탄수화물(수화된 덱스트로오스 또는 포도당)로서 제공되는 칼로리의 일부를 대체하는 1일 에너지 또는 칼로리 공급원으로서 처방될 수 있다. 높은 정맥내 포도당 투여량과 연관된 중요한 신진대사 합병증을 방지하기 위해 에너지 공급원(또는 "혼합-연료 시스템")으로서 포도당 및 지방 모두의 처방이 내려질 수 있다. 이것은 과혈당 및 증가된 감염 위험성, 간에서 포도당을 지방으로 전환시키는 신진대사로부터의 간 손상, 간 기능이 손상된 환자에게서 간의 지질 생성과 연관된 과량의 이산화탄소 생성으로부터의 증가된 호흡의 기능장애 및 다른 유해 효과를 포함한다. 칼로리의 1일의 공급원으로서, 비경구 지질 에멀전으로부터의 지방 섭취는 보통 총 칼로리 섭취량의 20% 내지 40%의 범위의 양으로 처방된다. 따라서, 예컨대 2000kcal 성인 식단의 경우, 이것은 400kcal 내지 800kcal, 또는 1일당 약 44g 내지 88g을 나타내는데 이는 1일당 약 220mL 내지 440mL의 20% 수중유(o/w) 에멀전 과 같다. 1일당 100kcal 신생아 식단의 경우, 이는 20kcal 내지 40kcal, 또는 1일당 약 2.2 내지 4.4g인데, 이것은 1일당 10mL 내지 20mL와 동일한 20% 지질 에멀전과 같다.
1961년에 도입된 대두유계 비경구 에멀전이 처음으로 안전한 정맥내 o/w 분산이고 따라서 세계적으로 가장 널리 사용되는 제형임에도 불구하고, 대두유는 임상적으로 설정하기에 최적의 지질은 아니다. 식물 유래의 장쇄 트라이글리세라이드(LCT)로서, 이 오일에 발견되는 가장 풍부한 "오메가" 지방산은 폴리불포화, 필수(전구체) n6-FA(또는 LA(50% 내지 55%))이고, 그 뒤에 단일불포화, 비-필수 n9-FA(또는 올레산(18:1n9),(24% 내지 26%))이고, 그 뒤에 폴리불포화, 필수(전구체) n3-FA(또는 ALA(7% 내지 11%))이다. n6-FA인 LA의 우세적 존재, 및 이것의 전염증성 역할과, 강력한 면역 조절성 "4-계열" 류코트리엔뿐 아니라 프로스타글란딘 및 트롬보세인을 포함하는 "2-계열" 에이코사노이드가 고도의 혈관작용성(vasoactive) 전구체라는 사실을 고려하면, 대두유는 전신적 염증성 반응을 악화시키거나, 또는 생체 유지 기관의 특정한 기능의 손상을 악화시킨다. 전신적 염증성 반응 증후군(SIRS)이 동반된 심각한 병중에, 예컨대, 대두유계 비경구 에멀전의 주입으로 생성된 "2-계열" 에이코사노이드는 호흡 곤란 증후군을 가진 환자의 폐기능을 악화시킬 수 있다. 성인에서, 예컨대 대두유계 지질 에멀전의 주입은, 폐에 두 가지의 다른 부작용을 생성하며, 이는 주입 속도-의존적으로 보인다(문헌[Mathru et al, 1991] 참조). 한 가지 경우에서, 10시간에 걸친 20% 대두유계 비경구 에멀전(즉, 500mL) 100g의 주입은 짐작컨대 프로스타글란딘-매개의 페혈관확장을 통한 전-주입 수준으로부터 상당히 증가된 션트 프랙션(shunt fraction)과 연관된다. 이러한 작용은 저산소성 폐동맥수축(hypoxic pulmonary vasoconstriction)으로 알려진 호흡 장애 동안에 혈류량이 폐의 불량한 통기 구역과 비례적으로 감소하는 경우, 정상 생리학적 반응과는 반대한다. 그 결과 폐에 정상적으로 균형잡힌 환기와 관류의 비생리학적 불일치를 초래해, 신체는 이제 폐의 불량하게 통기된 영역에 관류를 하는 무익한 시도를 한다. 반대로, 오직 5시간에 걸친 동일한 주입은 반대의 효과, 즉, 평균 폐동맥 압력에서 상당한 증가에 의해 증명된 혈관수축을 발생시키는 것으로 보이며, 이것은 또한 잠재적인 병리학적 부분(예컨대, 폐고혈압)에 대한 저산소성 폐동맥 수축 반응을 증강시켜 호흡 기능을 악화시킬 수 있다. 폐의 유사 부작용 반응은 유아 내의 n6-FA가 풍부한 비경구 지질 에멀전의 주입과 연관되어 있다(문헌[Prasertsom et al, 1996] 참조).
전염증성 n6-FA가 풍부한 통상의 대두유계 비경구 에멀전의 투여와 연관된 잠재적 유해 효과를 설명하는 또 다른 임상적 예는 간독성과 관련있다. 예컨대 급성 SIRS를 가진 유아에게서, 대두유계 비경구 에멀전의 연장된 주입은 비경구 영양물-관련 간 질환 또는 PNALD로 알려진 병리학적 증상을 유도할 수 있다. PNALD 증상은 종종 유아 내의 비경구 영양물의 장기적 사용으로 종종 일어나고 간부전(liver failure)과 간 이식에 대한 필요성을 초래할 수 있다. PNALD와 연관된 임상 소견은, 궁극적으로 기관 손상을 가져오는 간 지방의 축적 때문에 간 기능 검사 시 관찰되는 혈액 성분, 예컨대 혈청 트랜스아미네이스(serum transaminase), 빌리루빈 및 알칼리성 포스파테이즈(alkaline phosphatase)의 비정상적인 증가를 포함한다(문헌[Gura et al, 2006] 참조). 간 손상의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 "투-히트(two-hit)" 이론에 의해 발생한다고 제안되고 있다. 첫째의 "히트"는 간에 지방이 축적되는 동안에 발생하거나 지방 간에 의해서 발생한다. 일련의 연속된 단계로 일어나는 두 번째의 "히트"는 염증 및 세포 변성(degradation)과 함께 시작되고 이어서 궁극적으로 간 조직의 손상을 일으키는 산화적 스트레스를 유발하는 반응성산소 종 또는 과산화물의 생성이 일어난다(문헌[Paquot et al, 2005] 참조). PNALD가 발달하는 유아에게서, 진단 1년 내의 치사율이 100%에 달한다(문헌[Wales et al, 2005] 참조). 대두유 비경구 에멀전에 대한 만성적인 노출로부터의 간에 대한 부작용은 장기간의 비경구 영양물을 필요로 하는 성인과 연관되어 있다(문헌[Ling et al, 2001] 참조).
그러므로, 분명하게는, 예시적 실시양태에서, n6-FA가 풍부한 트라이글리세라이드를 높은 양으로 함유하는 비경구 지질 에멀전은 최적이 아니고, 정맥내의 영양물을 필요로하는 환자에게 상당한 유해 사건과 연관되어 있다. 그러므로, 전염증성 효과 및 이에 동반되는 n6-FA의 농도를 감소시키는 대안적인 지질 공급원의 개발은 큰 임상적인 이익이 될 것이다. 올리브유에서 발견되는 예컨대 덜 전염증성인 단일불포화 지방산인 n9-FA의 사용은 중요한 이익이 될 수 있다. 그러나, "3-계열" 에이코사노이드를 생성하는 폴리불포화 지방산과 같은 n3-FA의 사용은 임상적으로 대단히 유익하다. 실제로, 큰 유망성 및 최소의 전염증성 반응을 보이는 지방산의 중요한 오메가 군(family)으로부터 후자의 n3-FA는 또한 생체 유지 기관에 바람직한 효과를 갖는 것으로 나타나고, 중요한 면역조절 효과를 생성한다(문헌[Wanten, 2007] 참조). 따라서, 이상적인 비경구 지질 에멀전은 안정적이며 EFA의 충분한 공급을 제공하고, 에너지 또는 칼로리의 고밀도 공급원을 제공하고, 전염증성 FA로부터의 유해 효과를 최소화하고, 생명 유지 기관의 기능 향상 및 특히 급성적 질환인 경우에 치료적으로 유익한 면역 조절 효과를 가진다.
본원에 개시된 예시적 실시양태는, n3 및 n6 군으로부터 생물학적으로 중요하고 필수적인 FA로부터의 주로 불포화 장쇄 지방산(예컨대, 18 내지 22개의 탄소를 가진 LCFA) 및 다양한 포화 중쇄 지방산(예컨대, 8 내지 10개의 탄소를 가진 MCFA)의 새로운 투여량으로 예컨대, MCT 및 LCT로부터의 오일을 함유하는 새로운 물질 조성물을 사용한다. 비경구 o/w 지질 에멀전의 최종의 오일 조성물에서, 생성된 오일 상은 바람직한 오일들의 단순한 "물리적" 혼합물 또는 블렌드로 제조될 수 있다. 다르게는, "구조화된" 트라이글리세라이드의 특별한 맞춤 혼합물은 상이한 오일들의 글리세롤 골격으로부터 FA를 가수분해시킨 후 트랜스에스터화시켜, 바람직하며 유사한 트라이글리세라이드 조합을 생성함으로써 제조될 수 있다. 또는, "구조화된" 트라이글리세라이드는, 위치선택적(예컨대, sn-1, sn-3 위치) 및 FA-선택적인 선택된 리파아제에 의한 효소적 합성을 통해서 화학적으로 정의된 구조화된 트라이글리세라이드의 순수한 형태를 생성하여 제조될 수 있다. 제조방식에 상관없이, 생성된 에멀전은 주로 어유 및 MCT 오일로부터 다양한 트라이글리세라이드 및 지방산의 혼합물이 특정한 비율로 혼합되어 구성되어 있다. 표 1에서의 범위 및 명세 내에서 제공되는 어느 경우에서도, 제형은 새로운 최종 지질 혼합물을 생성할 수 있고, 이것은:1) 칼로리의 고밀도 공급원으로서 역할을 하며, 2) 주된 지질 공급원으로의 고도로 풍부화된 어유, 3) 최소량이지만 충분한 양의 오메가-6 지방산, 4) 정맥내 주입 시 신진대사 클리어런스를 촉진시키기에 충분한 양의 MCT 오일, 5) 에멀전의 안정성을 촉진시키기에 충분한 양의 MCT 오일, 및/또는 6) 임의적으로, 오메가-6 요건에 필수적인 지방산의 부가적인 공급원으로서의 소 분획의 대두유를 함유한다.
예시적 실시양태에서, 에멀전 내의 오일의 농도는 임의의 적절한 농도일 수 있다. 예를 들어, 제형에서의 오일의 최종 농도는 20% 수중유(o/w) 또는 에멀전 100mL당 20g일 수 있다. 더욱 일반적으로, 예를 들면, 수중유(o/w) 에멀전 내의 오일 성분의 양은 5g/100mL 내지 30g/100mL일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 수중유(o/w) 에멀전에서의 오일 성분의 양은 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 에멀전 내의 오일 성분의 양은 22.5g/100mL 내지 30g/100mL일 수 있다.
최종 제형의 조성물은 다양한 분석의 임상적 및 약학적 이슈를 다루기 위해 모든 성분들의 비를 최적화하도록 맞춰질 수 있다. 게다가, 주어진 제형은, 또한 하나 이상의 특정한 의학적 증상을 다루기 위한 목적 또는 약학적 목적으로 바람직하게 특정 성분 또는 특정 성분들의 세트를 함유함으로써, 몇몇의 조성 변화를 주어 상이한 수 개의 제형을 생성한다. 예를 들어, 전신적 염증성 반응 증후군을 가진 심각한 환자의 치료에서, 상대적으로 많은 양의 오메가-3 산 트라이글리세라이드의 제공은 예컨대, 과도한 염증의 해로운 영향에 대응(counter)할 수 있다. 뿐만 아니라, 예컨대, 콩팥 독성과 같은 생명 유지 목적 기관에 영향을 주는 약물의 효과에 대응하기 위해 약물 담체 비히클(drug carrier vehicle)로 사용되어, "2-계열"로부터 해로운 허혈성 효과에 대해 "3-계열"로부터 유도된 프로스타글란딘의 효과를 무효화시킴에 의해 신장 혈류량이 유지될 수 있는 경우, 고농도의 생활성 n3-FA를 함유한 어유로부터 약학적 유익이 유도될 수 있다. 어유와 MCT 오일 농도의 예시적 범위는 표 1에 제시되어 있다. 에멀전 구성성분의 구체적 농도는 요구되는 치료에 따라 결정된다.
표 2는 각각의 트라이글리세라이드의 중량 퍼센트로 표시되는 다양한 오일 조합 샘플을 제공한다. 예시적 실시양태에서, EP 모노그래프 1352(EP 1352, 2008)에 따라, MCT 오일의 소정의 양과 함께 오직 고도로 풍부화된 어유가 어유 공급원이 될 수 있고, 또한 EP 모노그래프 0868(EP 0868, 2008)에 따라 본원에서 총 지질 분획(예컨대, 100mL의 에멀전 당 20g의 오일)을 포함한다. 예시적 실시양태에서, 감소된 농도의 포화 LCFA 심각한 질환에 관심을 끄는 임상적인 이슈가 될 수 있는, 인슐린 내성(문헌[Lee et al, 2006] 참조)과 같은 잠재적인 합병증을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
예시적 실시양태에서, 에멀전의 오일 성분은 식물성 오일을 포함할 수 있다. 식물성 오일은 예컨대, 대두유, 홍화유 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 식물성 오일은 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 10% 이하, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7% 또는 약 5% 내지 약 6% 양으로 존재할 수 있다. 예컨대, 대두유같은 식물성 오일은 에멀전 100mL 당 20g의 총 오일 당 2g으로 존재할 수 있다.
대두유같은 식물성 오일은 임상적으로 유용하거나 필요하다고 여겨지는 이들을 사용해서 주어진 제형에서 오메가-6 FA의 투여량을 증가시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 대두유같은 식물성 오일의 사용은 부가적인 영양 보충물을 제공하는데 유익할 수 있다. 예를 들어, 대두유같은 식물성 오일은 평생 정맥내의 영양 보충물을 필요로 하는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 특히 모든 영양성분이 오직 정맥내 투여 경로를 통해서만 제공될 수 있을 때, 단지 어유-MCT 혼합물 내의 어유 만을 통한 이러한 환자의 n6-FA 요건의 총족은 결핍 상태를 방지하는데 충분하지 않을 수 있다.
예시적 실시양태에서, 식물성 오일(예컨대, 대두유 및/또는 홍화유)의 양은 총 오일 성분 중량의 약 10% 이하를 포함하는 것으로 제한될 수 있는 반면에, 본 제형에서, 식물성 오일의 농도는 전형적으로 에멀전의 오일 성분의 20 중량% 내지 100 중량%로 변할 수 있다. 예를 들어, 식물성 오일은 에멀전의 오일 성분의 총 중량을 기준으로 0% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7% 또는 약 4% 내지 약 6%로 존재할 수 있다. 본 조성물로부터 유도될 수 있는 많은 조합 및 편성이 존재한다. 그러므로, 표 2에 나타낸 특정한 조합은 단지 대표적인 조합을 설명하기 위해 의도된 것이고, 어떤 방법으로든 포괄적인 또는 제한적으로 여겨지는 게 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 부가적인 변형의 가능성은 당 분야에 숙련자들에는 자명할 것이다.
예를 들면, 본원에서 의도된 어유 에멀전은 생활성적으로 중요한 n3-FA를 고농도 또는 가능한 최고 농도로 함유하는 것일 수 있고, 이것은 혈액 내의 지질 및 세포막의 구조와 기능을 변화시킴에 의해 다양한 범위의 잠재적인 임상적 이익을 가장 잘 전달할 수 있다. 예를 들면, 심혈관의 건강을 향상시키기 위해 n3-FA의 절대 섭취량을 증가시키는 것은 예컨대 본래의 사고인 n6:n3 비율을 기초로 한 치료보다 임상적 이익이 될 수 있고(문헌[Stanley JC et al, 2007] 참조), 다른 염증성 증상에서 유사한 임상적 이익을 달성하는데 효과적일 수 있다. n6-FA 섭취에 대해 많은 양의 n3-FA의 제공은 EPA에 의한 세포막 내에서의 AA의 전위 및 "2-계열"의 고도의 혈관작용성과 전염증성 에이코사노이드로부터 덜 혈관작용성의 "3-계열"에 호의적으로 이동하는 결과를 가져올 수 있다. 이러한 작용은 상처 및 감염, 특히 급성 환자 치료 설정(예컨대, 복합장기부전, 부두 외상, 폐혈증, 화상 및 염증성 장 질환)의 다양한 시나리오에 대한 신진대사 및 면역 반응의 호의적인 조절에 이를 수 있다. 따라서, 본원에 의도된 어유의 공급원(및 후속 투여량)은 상당하며 임상적으로 유익한 효과를 줄 수 있다. 어유 트라이글리세라이드는 트라이글리세라이드로 표시되는 오메가-3 지방산을, 어유 트라이글리세라이드의 지방산의 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함할 수 있다. 어유 트라이글리세라이드는 트라이글리세라이드로 표시된 EPA 및 DHA를, 어유 트라이글리세라이드의 지방산의 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 어유 트라이글리세라이드는 트라이글리세라이드로 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산의 45% 이상의 총량으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 구체적인 최소 농도는, 트라이글리세라이드로 표시되는 EPA 및 DHA의 합이 45% 이상의 n3-FA 프로파일이며, 총 n3-FA 함량(예컨대, EPA + DHA + DPA)이 선택된 어유 공급원으로부터의 60 중량% 이상인 것과 같을 수 있다. 본원은 EP 모노그래프 1352(EP 1352, 2008)의 요건과 일치한다. 어유를 함유한 상업적으로 이용가능한 현재 세 가지 상품 중에서, 2개는 EP 모노그래프 1912(EP 1912, 2008)와 연관된 하한(즉, EPA ≥ 13%, DHA ≥ 9% 및 총 n3-FA ≥ 28%)을 준수한다. EP 1352을 충족시키는 유일하게 현재 이용가능한 제형에 어유의 농도는 에멀전의 오일 성분의 오직 10 중량%이나, 본원에서는 예컨대 특정한 고도로 풍부화된 어유 공급원을 함유하는 에멀전의 오일 성분의 최소 중량 퍼센트는 31 중량%일 수 있다. 본 개시에서 기재된 어유 내의 생활성 n3-FA의 양은 두 가지의 다른 EP 모노그래프에서 오일 공급원의 명시된 중량으로서 임상용으로 보다 일반적으로 사용되는 양의 두 배보다 많을 수 있다.(예컨대, EP 1352, 총 n3-FA ≥60%, 대 EP 1912, 총 n3-FA ≥ 28%)
예시적 제형의 하나의 양태는 예컨대, 심각한 환자에게서 특징적으로 나타나는 전신적 염증 반응 증후군 또는 SIRS과 같은 다양한 임상적 증상에서 n3-FA의 임상적 이익을 최대화하기 위해 예컨대, 높은 기준 또는 최고의 약전 기준을 충족시키는 이용가능한 최고 농도를 갖는 고농도의 풍부화된 어유 트라이글리세라이드를 전달하는 것이다. 실제로, SIRS의 바이오마커인 C 반응성 단백질의 혈액 농도는 n6-FA로서 지질을 수용한 환자와 비교하여 n3-FA를 수용한 심각한 췌장염 환자에게서 상당히 감소되는 것이 확인되었다(문헌[Wang, 2008] 참조). 염증은 모든 형태급성 신진대사 장애를 동반하기 때문에, 고농도의 n3-FA의 전달은 염증을 감소시키고, 많은 의학적 증상 치료의 결과를 개선시킬 수 있다. 게다가 유체 과부하 또한 집중 치료 유닛 내의 주요한 문제이기 때문에, 고도로 농축된 n3-FA의 사용은 심각한 환자의 치료에서 중요한 임상적인 이슈인 용적 부담을 감소시킨다(문헌[Lowell et al, 1990] 참조). 게다가, 전달된 지질의 총 투여량은, EP 1352의 더 높은 명세를 만족시키는 본원에 기재된 어유 공급원의 사용과 비교시에 EP 1912에 일치하는 현재 에멀전의 경우 본 개시내용에 따르면 오직 그 양의 절반이므로, 예컨대 신진대사 클리어런스에 영향을 줄 수 있는 과량의 지질 섭취(전달된 지방산의 질과 양)를 줄이거나 피할 수 있다.
본원에 기재된 예시적 제형은 1) n3군, 즉, EPA(20:5n3), DHA(22:6n3) 및 소량의 이의 전구체(또는 리놀렌산(18:3n3)), 및 2) 오메가-6 또는 n6 군, 아라키돈산(20:4n6) 또는 AA와 소량의 이의 전구체(또는 리놀렌산(18:2n6))뿐만 아니라 연관된(또는 이로부터 수득된) 충분량의 필수 FA를 함유하도록 설계될 수 있다. 필수적인 n3-FA 요건과 관련하여, 본 목표는 EP 1352의 명세에 따라, 제형에서의 어유의 권장된 농도와 고도로 풍부화된 n3-FA의 공급원 모두에 의해 용이하게 충족될 수 있다. 사용되는 필수 n6-FA의 양이 예시적 제형 내에서 최소화되지만 여전히 EFA 결핍을 방지하기에 여전히 충분히 큰 적절한 양으로 특정하게 설계될 수 있다. 예를 들면, 어유에서 발견되는 AA의 평균적인 양이 약 0.5%라는 사실 때문에, n6-FA 요건의 충족은 어유-MCT 혼합물의 사용을 통해서 달성될 수 있다. 그러므로, 만약 전구체(또는 LA)가 제공된다면 AA로서 필요한 FA의 양은 요구되는 투여량의 약 1/10이기 때문에, 따라서 EFA 요건은 충족된다. 예를 들면, 비경구 투여로 LA의 제공으로 인한 EFA 결핍을 방지하기 위하여, 총 1일 칼로리 섭취량의 1% 이상이 제공되어야 한다(문헌[Bistrian, 2003] 참조). 진술한 바와 같이, 1일당 2000kcal식단의 경우, LA의 최소섭취는 1일당 2.2g 또는 약 3.5g의 대두유(약 55% LA) 이다. AA의 관점에서, 같은 식단에서의 요건은 1일당 약 0.2g이고, 1일당 1500kcal 식단의 경우, 1일당 1.6g의 LA 또는 0.16g 이하의 AA가 필요하고; 1일당 1000kcal 식단의 경우, 1.1g의 LA 또는 약 0.11g의 AA가 필요하고, 1일당 500kcal 식단의 경우, 0.55g의 LA 또는 0.05g 이하의 AA가 필요하고; 최종적으로 1일당 100kcal 식단의 경우, 0.11g의 LA가 필요하거나, 100cal당 AA로서 0.01g이 필요하다. 단지 어유-MCT 혼합물만의 샘플 조성물이 제공된 표 3에서 알 수 있듯이, 어유 내의 AA로부터 수득된 n6-FA에 대한 EFA 요건은 제시된 80% 어유-20% MCT 오일의 혼합물에서 충족될 것이다. 이런 투여량은 어유 내에 정상적으로 존재하는 LA로부터 수득된 n6-FA의 부가적인 공급원을 포함하지 않는다. 본원으로부터 유도된 생성물의 소정의 조성물 또는 제형은 예컨대 EFA 결핍에 취약한 환자보다는 심각한 질환동안 단기적 비경구 투여용으로 의도될 수 있다는 것 또한 인식되어야 한다. EFA 보충이 임상적으로 고려되는 다른 케이스에서는, 총 오일 상의 매우 적은 양의 대두유(예컨대, 10% 이하)를 함유한 대안적 제형이 고안될 수 있다. 표 4는 1 내지 5%의 범위의 증가적 분획의 대두유와 함께 어유 대 MCT 오일 고정된 60:40 비(중량 기준)을 사용한 예시적 제형을 제공한다. 표 4에서 "고정된" 어유-MCT 비는 단지 예시이며, 본 개시내용에 기초하여 가능한 다양한 오일 비에 대해 어떠한 방식으로도 배타적인 또는 제한적으로 의미하지는 않는다.
예시적 제형 내에서 오일의 예시적 최종 농도는 20% 수중유(w/o) 에멀전(에멀전 100mL당 20g 오일 혼합물)이다. 이런 전체적 오일 농도는, 임상적으로 사용되는 투여된 지질 에멀전 내의 오일 농도에 일치할 수 있고, 비경구 지질 에멀전에서 최적 인지질-트라이글리세라이드(PL:TG)의 비가 약 0.06(1.2g PL:20g TG)인 것으로 나타나기 때문에, "10%"의 제형에 비해 더 우수한 혈장 클리어런스와 연관될 수 있다(문헌[Driscoll et al, 2001] 참조). 그럼에도 PL:TG 비율이 0.06으로 유지되는 한, 예시적 실시양태에서 고안될 수 있는 혼합물 내에서 오일의 최종 농도에 다수의 변화가 있다. 가능한 제형의 샘플은 표 5에 나타내었다.
다양한 가능한 제형에 MCT 오일의 농도는 다른 혼합물 내에 존재하는 어유내에서 장쇄 트라이글리세라이드(20개 탄소를 가진 EPA 및 22개 탄소를 가진 DHA)의 클리어런스를 이용하기 충분할 수 있다(문헌[Simoens et al, 2008] 참조). 본원에서의 MCT 대 오메가-3 LCT의 예시적 비(중량 기준)는 이러한 오일이 둘 다 함유된 다른 비경구 지질 에멀전 혼합물에서 발견되는 것으로부터 상이할 수 있다. 이러한 이유로, 본원에 기재된 예시적 양은 특유하고, 생성된 제형은 MCT 존재하에 LCT의 혈장 클리어런스상의 바람직한 영향을 평가로부터 확인한다는 데에서 유용할 수 있다. 부가적으로 또는 다르게는, 이러한 제형의 클리어런스는, 예컨대, 정상 신진대사 클리어런스에 따라 투입량을 최적화하여 촉진될 수 있다.
다양한 가능한 제형에서 MCT 오일의 농도는, 다른 혼합물 내에 존재하는 어유내의 장쇄 트라이글리세라이드(20개 탄소를 가진 EPA 및 22개 탄소를 가진 DHA)의 물리화학적 안정성을 촉진시키기 충분할 수 있다(문헌[Driscoll et al, 2002] 참조). 본원에 기재된 MCT 대 오메가-3 LCT의 예시적 비(중량 기준)는 이러한 오일을 둘 다 함유한 다른 비경구 지질 에멀전 혼합물과는 다를 수 있다. 이러한 이유로, 본원에 사용된 각 오일 유형의 상대적 및 절대적 양은 고유할 수 있고, 생성된 제형은 MCT 존재하에 LCT의 에멀전 안정성의 바람직한 영향을 확인하는 평가에서 유용할 수 있다.
예시적 실시양태에서, 에멀전 내의 포화 LCFA의 양은 예컨대, 천연 공급원 내에 존재하는 이들의 농도를 줄임으로써 변경될 수 있다. 예를 들면, 팔미트산(16:0)과 같은 LCFA의 농도의 구체적 감소는 특히 급성 환자와 관련될 수 있는 인슐린 내성의 위험을 줄이는데 도움이 될 수 있다(문헌[Lee et al, 2006] 참조). 게다가, EP 1352에 따라 예컨대, EPA(20:5n3) 및 DHA(22:6n3)와 같은 고도로 풍부화된 폴리포화 n3-FA 비율을 효과적으로 증가시키고 기재된 에멀전의 오일 성분 내의 고도로 풍부화된 어유 트라이글리세라이드의 비율을 증가시킴에 의해, 이것은 잠재적으로 해로운 악영향을 생성할 수 있는 포화 LCFA의 농도를 줄일 수 있다.
예시적 비경구 지질 에멀전은 어유 내에 이미 존재하는 양에 더하여 임의적으로 n6-FA의 부가적인 공급원으로서 식물성 오일을 함유할 수 있다. 예를 들면, 대두유는 (에멀전의 오일 성분의 중량 기준으로) 매우 작은 분획으로 존재할 수 있다. 대두유는 예컨대 EFA 결핍이 평생 비경구 영양 공급물을 수용하는 환자에서와 같이 상당한 임상적인 위험에 놓여있는 것으로 고려되는 경우에 사용될 수 있다. 환자 집단 중에, 영양 결핍은 예컨대, 경구 섭취를 통한 영양물의 위장관 흡수가 거의 없거나 없는 경우에 발달할 수 있다. 이러한 상황에서, 비경구적 지질 에멀전을 통한 n6-FA의 높은 섭취량이 바람직하다. 표 4는 대두유 함량이 에멀전의 오일 성분의 중량당 5 중량% 수준까지 점진적으로 증가되는 경우 가능한 제형의 예시적 샘플을 제공한다. 게다가, 다양한 가능한 제형에서보다 높은 n3-FA 비율의 사용은 예컨대 또한 n6-FA 섭취량을 증가시킬 수 있다.
본원에 기재되어 생성된 예시적 제형은 예컨대, 통상의 또는 현재의 비경구 지질 에멀전과 동일한 질소-절약성(nitrogen-sparing)인, 특유하며 고밀도의 칼로리 공급원을 제공하도록 설계될 수 있다. 이상적으로, 최종 비경구 지질 제형은 가능한 경우 적은 용적으로 제공될 수 있는 등장화 에너지 공급원이 될 수 있다. 이는 예컨대, 혈압의 소생과 유지, 신장 기능 및 정맥내 투약과 같은 의학적 목적으로 다중정맥내 유체 수용의 결과로서 용적 과부하될 수 있는 급성 환자에게 특히 장점이 될 수 있다.
예시적 양태에서, 지질 공급원으로서 풍부화된 어유 트라이글리세라이드를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 트라이글리세라이드로 표시되는 EPA 및 DHA를 45 중량% 이상 및 트라이글리세라이드로 표시되는 n3-FA를 60 중량% 이상 포함한다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 조성물은, 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 90 중량%의 풍부화된 어유로부터 유도된 오일을 가지는 수중유(o/w) 에멀전이다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 조성물(예컨대, 에멀전)을 투여하는 방법은, 인간 신체에 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이 때 상기 에멀전의 오일 성분은 효과적인 투여량을 제공하기에 충분한 농도의 n3-FA를 함유한다.
다른 예시적 양태에서, 상기 투여량의 n3-FA는 전신적 염증성 반응 증후군(SIRS)의 안전한 치료가 가능하고, 이 투여량은 호흡 곤란 증후군(RDS)의 안전한 치료가 가능하고, 영양 및/또는 식이 원인의 간 질환의 안전한 치료가 가능하고, 의인성 원인의 간 또는 신장 질환의 안전한 치료가 가능하고, 병리학적 원인의 간 또는 신장 질환의 안전한 치료가 가능하고, 면역 조절의 안전한 치료가 가능하고, 부두 외상의 안전한 치료가 가능하고, 수술 후 스트레스의 안전한 치료가 가능하고, 심근경색(myocardial infarction)의 안전한 치료가 가능하고 또는 낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 안전한 치료를 가능케한다.
또 다른 예시적 양태에서, 어유의 필수 오메가-3 지방산 및 필수 오메가-6 지방산이 포함된 조성물이 제공되며, 이때 필수 지방산은 초과량의 전염증성 지방산의 영향을 최소화에 효과량으로 존재한다.
또 다른 예시적 양태에서, 인간 신체에 상기 조성물의 투여를 포함하는 조성물을 투여하는 방법이 제공된다.
또 다른 예시적 양태에서, 대두유의 부재시, 어유의 범위가 에멀전의 오일 성분의 31 중량% 내지 90 중량%일 때 오메가-6 필수 지방산의 양은 EFA 결핍을 완화 및 예방을 위한 안전한 치료를 가능케 한다.
또 다른 예시적 양태에서, 대두유의 부재시, 어유 트라이글리세라이드의 농도 범위가 에멀전의 오일 상의 31 중량% 내지 90 중량%일 때 오메가-6 필수 지방산의 양은 EFA 결핍의 완화 및 예방을 위한 안전한 치료를 가능케 한다. 어유의 범위가 31% 내지 90%일 때 EFA 결핍을 추가로 완화 또는 예방하기 위해, 부가적인 대두유의 농도는 에멀전의 오일 성분의 1 중량% 내지 10 중량% 일 수 있다.
또 다른 예시적 양태에서, 오메가-6 필수 지방산의 양은 에이코사노이드 신진대사와 관련된 임상적으로 상당한 유해 효과 없이 의학적 증상의 안전한 치료를 가능케한다.
또 다른 예시적 양태에서, 오메가-6 필수 지방산의 양은 존재하는 n3-FA의 투여량을 저해하거나 반대작용하지 않는다.
또 다른 예시적 양태에서, 어유의 신진대사 클리어런스를 촉진하는데 효과량으로 존재하는 MCT 오일의 중쇄 지방산을 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 예시적 양태에서, MCT 오일은 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%으로 존재하고, MCT 오일의 양은 어유의 안전한 혈장 클리어런스를 허용한다.
다른 예시적 양태에서, 주입되는 지질의 투여량은 세포막에 혼합되고, 주입되는 지질의 투여량은 3-계열의 에이코사노이드를 생성하고/또는 임상적으로 중요한 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia)을 생성하지 않는다.
또 다른 예시적 양태에서, 안정성이 촉진시키는 효과량으로 존재하는 오일의 중쇄 트라이글리세라이드를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 MCT 오일 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%이고, 어유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 약 90 중량%이고, 상기의 농도들이 약 18개월 내지 약 24개월 동안 조성물의 물리화학적 안정성을 허용하는 조성물이 제공된다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 MCT 오일 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%이고, 어유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 90 중량%이고, 대두유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 이하이고, 상기 농도들은 약 18개월 내지 약 24개월 동안 본래의 용기 내의 조성물의 물리화학적 안정성을 허용한다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 MCT 오일 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%이며, 어유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 90 중량%이고, 상기의 농도는 40℃ 이하의 온도에서 12시간 이하 동안, 즉석 제조 주사기에 사용시에 조성물의 물리화학적 안정성을 허용한다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 MCT 오일 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%이며, 어유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 90 중량%이고, 대두유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 이하(예컨대, 약 5 중량% 이하)이고, 상기의 농도들은 40℃ 이하의 온도에서 12시간 이하 동안, 즉석 제조 주사기에 사용시에 조성물의 물리화학적 안정성을 허용한다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 MCT 오일 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%이며, 어유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 90 중량%이고, 이 농도는 40℃ 이하의 온도에서 24시간 이하 동안 즉석식 TPN 혼합물로서의 조성물의 물리화학적 안정성을 허용한다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 MCT 오일 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%이며, 어유 농도는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 90 중량%이고, 대두유 농도는 에멀전의 오일 성분의 10 중량%까지이고, 이 농도는 40℃ 이하의 온도에서 24시간 이하 동안, 즉석 제조 TPN 혼합물에 사용시에 조성물의 물리화학적 안정성을 허용한다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 조성물은 대두유 비경구 수중유(o/w) 에멀전과 동일한 질소-절약성인 칼로리의 공급원을 제공한다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 조성물은 에멀전을 안정화시키기 위해서 충분한 양의 에그 인지질을 트라이글리세라이드 오일 상에 비례하여 제공한다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 조성물은 주입되는 지질 소적의 클리어런스 또는 분해(breakdown)를 저해하지 않도록 충분한 양의 에그 인지질을 트라이글리세라이드 오일 상에 비례하여 제공한다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 조성물은 존재하는 높은 폴리불포화 n3-지방산을 보호하기 위해 충분한 양의 항산화제로서의 α-토코페롤을 제공한다.
또 다른 예시적 양태에서, 어유의 지방산 및 중쇄 트라이글리세라이드를 포함하는 조성물이 되며, 이때 상기 조성물은 오일 상과 수성 상을 포함하는 수중유(o/w) 에멀전이다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 풍부화된 어유는 에멀전의 오일 성분의 약 31 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 예시적 양태에서, 상기 중쇄 트라이글리세라이드는 에멀전의 오일 성분의 약 10 중량% 내지 약 69 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 예시적 양태에서, 비경구적으로 상기 조성물을 인간 신체에 투여하는 것을 포함하는, 조성물의 비경구투여의 방법이 제공된다.
본원에 기재된 예는 포괄적으로 의도되지 않는 대신에, 개시내용의 예시적 실시양태를 형성하기 위해 사용된다. 예컨대 특정한 범위의 농도 내의 및 각 성분들의 특정 조성 및 비율을 비롯한 총 성분의 특정한 농도의 조작은 특정한 최적의 결과를 성취하기 위해 유리할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원에서, 예시적 양태는 특수한 의학용 목적으로 적합한 특유의 비경구 지질 에멀전을 제공할 수 있다.
본원에 이미 기재된 바와 같이, 예시적 에멀전은 에멀전의 구체적 적용에 따라 다양한 최종 조성 및 특성을 가질 수 있다. 예시적 실시양태에서, 상기 에멀전은 "지질 주사가능 에멀전 내의 소구체 크기 분포"(미국 약전, 2009)라는 명칭의 미국 약전(USP) 챕터 <729>에 개시된 명세를 따를 수 있고, 이 내용은 본원에 참고로 인용된다. 두 가지의 예시적 소구체 크기 제한은 다음을 포함한다: 1) 동적 광산란법(dynamic light scattering method) 또는 정적 광산란법(static light scattering method)을 사용해서 얻어진 500nm 미만의 평균 강도-칭량 평균 소적 크기 및 2) 5 μm 이상의 지방의 용적-칭량 퍼센트 또는 단일-입자 광 감지 방법을 사용한 소광법을 통해 얻어진 0.05% 미만의 PFAT5.
에멀전은 소적 크기, pH 및 유리 지방산 등과 같은 임의의 적합한 물리적 및 화학적 특성을 가질 수 있다. 예컨대, 에멀전은 비경구 투여 적용에서의 사용을 촉진시키는 물리적 특성을 소유할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 에멀전은 예컨대 500nm 미만, 250nm 미만, 240nm 미만, 또는 230nm 내지 240nm의 평균 소적 크기를 가질 수 있다. 예시적 실시양태에서, 에멀전은 0.05% 미만의 PFAT 값을 가질 수 있다.
예시적인 물리적 및 화학적 실시양태는, 이러한 실시양태가 예컨대 USP <729>에 따른 명세 및 예시적 제조 명세와 같은 명세에 부합한다는 것을 확인하기 위해서 제조 및 시험되었다. 비교적 적은 양 예컨대, 오일 상의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 MCT와 함께 비교적으로 많은 양 예컨대 오일 성분의 약 60 중량% 내지 90 중량%의 오메가-3 산 트라이글리세라이드를 함유하는 본 발명의 예시적 에멀전의 약학적 가능성을 예시하기 위해서, 현재 이용가능한 에멀전 3, 4 및 5와 비교시 오메가-3 지방산 트라이글리세라이드 대 MCT의 비율이 각각 90:10 및 70:30인 본 발명의 예시적 지질 에멀전 1 및 2를 제조 및 검사하였다. 다양한 물리적 및 화학적인 특성이 측정 및 비교되었고 표 6에 결과가 기재되었다.
결과로부터 알 수 있듯이, 현재 이용가능한 에멀전과 같이 상기 예시적 에멀전은 "지질 주사가능 에멀전 내의 소구체 크기 분포"(미국 약전, 2009)라는 명칭의 미국약전(USP) 챕터 <729>의 평균 크기 및 PFAT5 명세에 부합된다. 게다가, 예시적 에멀전은 예시적 제조 명세(에컨대, pH, 과산화물가, 산가, 유리 지방산, 포스파티딜 콜린 및 글리세롤)에 부합된다. 이러한 데이터는 예시적 에멀전이 다양한 명세에 부합될 수 있다는 출원인의 사전 이해에 일치한다.
본원에 언급된 표들은 하기에 제시되어있다:
[표 1]
Figure pct00001
*성분 범위:
어유: 31 내지 90%; MCT 오일: 10 내지 69%; 대두유: 0 내지 5%; 글리셀롤: 2.0 내지 2.5%;
**샘플 제형(g/L)
***일반 계산 범위:
성분 범위; 측정에서의 실험 오차는 고려 안함.
[표 2]
Figure pct00002
[표 3]
Figure pct00003
[표 4]
Figure pct00004
[표 5]
Figure pct00005
[표 6]
Figure pct00006
1(본 발명)= 90% 어유 트라이글리세라이드(FOT):10% 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)
2(본 발명)= 70% FOT:30% MCT
3(비교예)= 리포푼딘(Lipofundin) N(100% 대두유 트라이글리세리드)
4(비교예)= 리포푼딘 MCT(50% 대두유 트라이글리세리드:50% MCT)
5(비교예)= 리피뎀(Lipidem)(50% MCT:40% 대두유 트라이글리세리드:10% FOT)
다양한 실시양태가 본원에 기재되었지만, 형식 및 세부사항에서의 변경, 변형 및 기타 변화는 본 개시내용의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 수행될 수 있다. 이런 변경 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 범주 및 범위 내에서 고려되는 것이다.
참고문헌
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 참고문헌들 모두는, 각 개별 참고문헌이 구체적이고 독립적으로 그 전체가 본원에 참고로 인용되는 것으로 기재되는 것처럼 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (66)

  1. 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드 및 약 10% 내지 약 40%의 총량의 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는 오일 성분, 및
    수 성분
    을 포함하는 에멀전으로서,
    이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하는, 에멀전.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 에멀전.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 80% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 에멀전.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 총량이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 30%인, 에멀전.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 총량이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 20%인, 에멀전.
  6. 제 1 항에 있어서,
    식물성 오일을 포함하는, 에멀전.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 10% 이하의 양으로 존재하는, 에멀전.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 대두유, 홍화유 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는, 에멀전.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 오일 성분이 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산을 실질적으로 포함하지 않는, 에멀전.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀전 중의 오일 성분의 양이 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 양이 22.5g/100mL 내지 30g/100mL인, 에멀전.
  11. 제 1 항에 있어서,
    에그(egg) 인지질을 포함하는, 에멀전.
  12. 제 1 항에 있어서,
    α-토코페롤을 포함하는, 에멀전.
  13. 제 1 항에 있어서,
    오메가-6 지방산-함유 트라이글리세라이드를 포함하는, 에멀전.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀전이 18개월 이상 동안 물리화학적으로 안정한, 에멀전.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀전이 40℃의 온도에서 12시간 이상 동안 즉석 제조 주사기 투여량으로서 물리화학적으로 안정한, 에멀전.
  16. 인간 신체에 투여량의 에멀전을 투여하는 것을 포함하는, 제 1 항의 에멀전의 투여 방법.
  17. 전신적 염증성 반응 증후군, 호흡 곤란 증후군, 영양 및/또는 식이 원인의 간 질환, 간의 의인성(iatrogenic) 원인 질환, 병리학적 원인의 간 질환, 면역 조절, 두부 외상, 수술 후 스트레스, 심근 경색, 낭성 섬유증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 치료하기 위해 인간 신체에 투여량의 에멀전을 비경구 투여하는 것을 포함하는, 제 1 항의 에멀전의 비경구 투여 방법.
  18. 조성물의 중량을 기준으로, 약 60% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드 및 약 10% 내지 약 40%의 총량의 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일을 포함하는, 수중유 에멀전의 오일 성분으로서 사용하기에 적합한 오일 조성물로서,
    이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하는, 오일 조성물.
  19. 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 50% 초과 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드, 및
    중쇄 트라이글리세라이드 오일
    을 포함하는 오일 성분, 및
    수 성분
    을 포함하는 에멀전으로서,
    이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하는, 에멀전.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 에멀전.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 총량이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 40%인, 에멀전.
  22. 제 19 항에 있어서,
    식물성 오일을 포함하는, 에멀전.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 10% 이하의 양으로 존재하는, 에멀전.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 대두유, 홍화유 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는, 에멀전.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 에멀전이 수중유 에멀전이고,
    상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 22.5g/100mL 내지 30g/100mL인, 에멀전.
  26. 제 19 항에 있어서,
    상기 에멀전이 18개월 이상 동안 물리화학적으로 안정한, 에멀전.
  27. 인간 신체에 투여량의 에멀전을 투여하는 것을 포함하는, 제 19 항의 에멀전의 투여 방법.
  28. 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 31% 내지 약 90%의 양의 어유 트라이글리세라이드, 및
    중쇄 트라이글리세라이드 오일
    을 포함하는 오일 성분, 및
    수 성분
    을 포함하는 에멀전으로서,
    이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하고,
    상기 에멀전이 수중유 에멀전이되, 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 20g/100mL 미만이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 22.5g/100mL 초과 내지 30g/100mL인, 에멀전.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 에멀전.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 총량이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 40%인, 에멀전.
  31. 제 28 항에 있어서,
    식물성 오일을 포함하는, 에멀전.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 10% 이하의 양으로 존재하는, 에멀전.
  33. 제 31 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 대두유, 홍화유 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는, 에멀전.
  34. 제 28 항에 있어서,
    상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 22.5g/100mL 내지 30g/100mL인, 에멀전.
  35. 제 28 항에 있어서,
    상기 에멀전이 18개월 이상 동안 물리화학적으로 안정한, 에멀전.
  36. 인간 신체에 투여량의 에멀전을 투여하는 것을 포함하는, 제 28 항의 에멀전의 투여 방법.
  37. 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 31% 내지 약 90%으로 존재하는 양의 어유 트라이글리세라이드,
    중쇄 트라이글리세라이드 오일, 및
    식물성 오일
    을 포함하는 오일 성분; 및
    수 성분
    을 포함하는 에멀전으로서,
    이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하는, 에멀전.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 60% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 에멀전.
  39. 제 37 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 총량이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 40%인, 에멀전.
  40. 제 37 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로 약 10% 이하의 양으로 존재하는, 에멀전.
  41. 제 37 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 대두유, 홍화유 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는, 에멀전.
  42. 제 37 항에 있어서,
    상기 에멀전이 수중유 에멀전이고, 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 22.5g/100mL 내지 30g/100mL인, 에멀전.
  43. 제 37 항에 있어서,
    상기 에멀전이 18개월 이상 동안 물리화학적으로 안정한, 에멀전.
  44. 인간 신체에 투여량의 에멀전을 투여하는 것을 포함하는, 제 37 항의 에멀전의 투여 방법.
  45. 에멀전의 오일 성분의 중량을 기준으로, 약 31% 내지 약 90%의 양으로 존재하는 어유 트라이글리세라이드, 및
    중쇄 트라이글리세라이드 오일
    을 포함하는 오일 성분, 및
    수 성분
    을 포함하는 에멀전으로서,
    이때 상기 어유 트라이글리세라이드가, 트라이글리세라이드로서 표시되는 오메가-3 지방산을 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 60% 이상의 양으로 포함하며, 트라이글리세라이드로서 표시되는 EPA 및 DHA를 어유 트라이글리세라이드의 지방산 총 중량을 기준으로 45% 이상의 총량으로 포함하고,
    상기 에멀전이 수중유 에멀전이되, 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 5g/100mL 내지 17.5g/100mL이거나, 또는 상기 에멀전 중의 오일 성분의 농도가 22.5g/100mL 내지 30g/100mL인, 에멀전.
  46. a) 지방산으로 에스터화된 글리세롤로 이루어진 어유 트라이글리세라이드, 및
    b) 하나 이상의 중쇄 트라이글리세라이드 오일
    을 포함하는 수중유 에멀전으로서,
    이때 상기 지방산이 EPA 및 DHA를 상기 지방산의 45 중량% 이상의 양으로 포함하며, 오메가-3 지방산의 총량이 상기 지방산의 60 중량% 이상이고,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 오일 성분의 총 중량을 기준으로 51 중량% 이상의 양으로 존재하고, 상기 중쇄 트라이글리세라이드 오일이 오일 성분의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 49 중량%의 양으로 존재하는, 수중유 에멀전.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 어유 트라이글리세라이드가 오일 성분의 총 중량을 기준으로 51 중량% 내지 90 중량% 범위의 양으로 존재하는, 수중유 에멀전.
  48. 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서,
    상기 오일 성분이 식물성 오일을 추가로 포함하는, 수중유 에멀전.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 수중유 에멀전의 오일 성분의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량%의 양으로 존재하는, 수중유 에멀전.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서,
    상기 식물성 오일이 대두유, 홍화유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수중유 에멀전.
  51. 제 46 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오일 성분을, 상기 에멀전의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 중량% 내지 25 중량%, 특히 20 중량%의 양으로 포함하는, 수중유 에멀전.
  52. 제 46 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    바람직하게는 에그 또는 대두로부터 유도된 인지질의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인지질을 추가로 포함하는, 수중유 에멀전.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 인지질이 포스파티딜 콜린인, 수중유 에멀전.
  54. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서,
    상기 인지질이, 0.05 내지 0.07, 바람직하게는 0.06의, 트라이글리세라이드에 대한 인지질의 중량비로 존재하는, 수중유 에멀전.
  55. 제 46 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    바람직하게는 20 내지 25g/L의 농도의 등장화제(isotonic agent)를 추가로 포함하는, 수중유 에멀전.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 등장화제로서 글리세롤을 포함하는, 수중유 에멀전.
  57. 제 46 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조절제를 포함하는, 수중유 에멀전.
  58. 제 57 항에 있어서,
    상기 pH 조절제로서 나트륨 올레에이트를 포함하는, 수중유 에멀전.
  59. 제 57 항 또는 제 58 항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 3g/L 이하의 농도로 존재하는, 수중유 에멀전.
  60. 제 46 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀전의 pH 값이 6 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8.5, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.5인, 수중유 에멀전.
  61. 제 46 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제를 추가로 포함하되, 상기 항산화제는 바람직하게는 1g/L 이하의 농도로 존재하는, 수중유 에멀전.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 항산화제가 α-토코페롤인, 수중유 에멀전.
  63. 제 46 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀전이 비경구적으로 적용가능한, 수중유 에멀전.
  64. 제 46 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오일의 소적의 평균 소적 직경이 20℃에서 250 nm 미만, 바람직하게는 240 nm 미만인, 수중유 에멀전.
  65. 제 46 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항의 수중유 에멀전을 포함하거나 이로 이루어진 약학 조성물.
  66. 제 64 항에 있어서,
    전신적 염증성 반응 증후군(SIRS), 호흡 곤란 증후군(RDS), 영양 및/또는 식이 원인의 간 질환, 의인성 원인의 간 질환, 병리학적 원인의 간 질환, 면역 조절, 두부 외상, 수술 후 스트레스, 심근 경색 및 낭성 섬유증으로 이루어진 질환의 군의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 약학 조성물.
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