BR112017007754B1

BR112017007754B1 - Composições de ácido graxo monoinsaturado e uso no tratamento de aterosclerose

Info

Publication number: BR112017007754B1
Application number: BR112017007754-0A
Authority: BR
Inventors: John M. Burke
Original assignee: Burke & Boyer Nyc
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2015-10-14
Publication date: 2023-04-11
Also published as: CA2963980A1; US20170216237A1; WO2016061207A1; EP3206677A1; JP2020182497A; EP3206677A4; CN113244206A; MX2017004839A; JP6840671B2; CN106794165A; JP2017532381A; US9808437B2; BR112017007754A2

Abstract

COMPOSIÇÕES DE ÁCIDO GRAXO MONOINSATURADO E USO PARA O TRATAMENTO DE ATEROSCLEROSE. Composições compreendendo alta concentração de ácidos graxos monoinsaturados tendo baixos pontos de fusão e altos valores de iodo e uso de tais composições como suplementos dietéticos, nutracêuticos ou farmacêuticos para reduzir a placa aterosclerótica em mamíferos. Verificou-se que altas concentrações de ácidos graxas monoinsaturados (MUFA) tendo baixas temperaturas de ponto de fusão e valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130 podem ser utilizados para tratar eficazmente aterosclerose. Estudos epidemiolágicos sugerem que as populações que consomem grandes quantidades de C18:1 encontradas no azeite são protegidas contra doenças vasculares tal como a aterosclerose.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a altas concentrações de composições de ácidos graxos monoinsaturados tendo baixos pontos de fusão e altos valores de iodo para o tratamento de placas ateroscleróticas.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[0002] A aterosclerose e as suas complicações vasculares associadas são a principal causa de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares que conduzem a ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais. A aterosclerose é uma doença caracterizada por depósitos de material ou placas gordurosas nas paredes internas das artérias. Ao longo do tempo, os depósitos de placa aumentam em tamanho impedindo que o oxigênio chegue aos órgãos a jusante. Quando as artérias vitais do coração são bloqueadas, as mesmas podem causar angina e ataque cardíaco e, possivelmente, levar à morte. A aterosclerose também afeta as artérias que levam ao cérebro causando trombose cerebral ou um acidente vascular cerebral, que pode resultar em paralisia muscular, perda de capacidade cognitiva e risco de demência. Artérias na perna também pode ficar bloqueadas com placa aterosclerótica causando dor e dificuldade em caminhar e, possivelmente, o risco de necrose e gangrena do tecido afetado.

[0003] A placa aterosclerótica é teorizada como sendo causada pela interação de monócitos que migram através da parede arterial em resposta ao acúmulo de colesterol oxidado. Dentro da parede arterial, os monócitos se engolfam no colesterol oxidado e são convertidos em "células de espuma" carregadas de gordura. Quando as células de espuma morrem, liberam seu conteúdo lipídico, criando um núcleo lipídico dentro da parede arterial. O acúmulo do núcleo lipídico juntamente com cálcio, ácidos graxos e outros materiais eventualmente formam a placa. Ao longo do tempo, a placa calcifica e endurece. O crescimento da placa contínuo dentro da parede arterial faz com que a parede arterial se expanda para fora para evitar invadir o lúmen. Quando o crescimento da placa alcança além da capacidade da parede arterial para compensar, a placa entra no lúmen. A ruptura da placa expõe o núcleo lipídico ao sangue criando coágulos sanguíneos. Os coágulos podem bloquear a artéria cortando o fluxo sanguíneo ou separar e obstruir uma artéria a jusante. Os pacientes que sofrem de aterosclerose podem ser assintomáticos por muitos anos, enquanto a placa aterosclerótica se acumula nas paredes arteriais. Na maioria das vezes, os pacientes desconhecem a doença até que ocorra um acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco.

[0004] A maioria dos métodos para tratar a aterosclerose envolve usos de medicação prescrita. Por exemplo, o grupo de medicamentos conhecidos como estatinas é prescrito para tratar a aterosclerose em pacientes com alto colesterol, mas seus efeitos em mulheres e pessoas com mais de 70 anos não são claros. A niacina, uma vitamina, também foi prescrita para o tratamento da aterosclerose, mas causa rubor da pele e aumenta os níveis de açúcar no sangue, que pode ser arriscado para pacientes diabéticos. Drogas para limitar a absorção de colesterol como Ezetimibe também foram prescritas para pacientes com aterosclerose, mas sua eficácia na redução do risco de ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais naqueles pacientes não é clara.

[0005] Outros métodos para tratar a aterosclerose incluem procedimentos médicos, tais como stent cirúrgico, excisão cirúrgica da placa, ablação da placa, e cirurgia de revascularização/enxerto. Estes procedimentos são dispendiosos e sem riscos e limitações. O Stent da parede arterial vem com os riscos de coágulos de sangue e o próprio stent pode ficar bloqueado ao longo do tempo. Excisão cirúrgica e ablação podem liberar as partículas de placa que podem levar à obstrução das artérias levando ao cérebro causando um acidente vascular cerebral. Enxertar as artérias com vasos sanguíneos autólogos também pode levar a outras complicações, tais como acidente vascular cerebral, ataques cardíacos, função renal reduzida e batimentos cardíacos irregulares. Todos estes procedimentos cirúrgicos também são severamente limitados, visando apenas as artérias específicas e deixando outras artérias que podem ser afetadas pela aterosclerose não-tratada.

[0006] A aterosclerose pode ser prevenida ou atenuada por modificação de fatores de risco, tais como parar de fumar, aumentar o exercício, controlar o peso em pacientes obesos, diminuir a pressão sanguínea, monitorar os níveis lipídicos sanguíneos e alterar os maus hábitos alimentares. Além disso, os pacientes em risco de desenvolver aterosclerose são aconselhados a reduzir a sua ingestão de colesterol e gordura saturada, substituindo suas dietas por ácidos graxos insaturados encontrados em óleos naturais, tal como o azeite. O azeite e outros óleos de ocorrência natural, contudo, contêm também outros ácidos graxos indesejáveis que são conhecidos para contribuir para a aterosclerose.

[0007] Apesar dos avanços no estudo, prevenção, e tratamento da aterosclerose, continuam a ser uma das principais causas de morte ou incapacidade nas pessoas. Desta maneira, existe uma necessidade para tratamento eficaz de placas ateroscleróticas sem a necessidade de procedimentos médicos invasivos e efeitos colaterais de risco de fármacos de prescrição.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] Verificou-se que altas concentrações de ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) tendo baixas temperaturas de ponto de fusão e valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130 podem ser utilizadas para tratar eficazmente a aterosclerose. Estudos epidemiológicos sugerem que as populações que consomem grandes quantidades de C18:1 encontradas no azeite são protegidas contra doenças vasculares, tal como a aterosclerose. Os óleos naturais, tais como os azeites, contudo, também contêm altas concentrações de outros ácidos graxos saturados que podem contribuir para a formação de placas e ácidos graxos poli- insaturados que podem sofrer reações reticuladas para produzir complexos ligados indesejados covalentemente. Descobriu-se que administrar as composições compreendendo altas concentrações de MUFAs tendo baixos pontos de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C) e altos valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130 reduz significativamente as lesões ateroscleróticas em tecidos vasculares. Os MUFAs aqui contemplados são combinações ou misturas de ácidos graxos tendo uma cadeia de comprimento de acil curta e cadeia de comprimento de acil longa. A administração das referidas composições como suplementos dietéticos, nutracêuticos e farmacêuticos tem o benefício adicional de tratar a aterosclerose sem os riscos e custos dos procedimentos cirúrgicos.

[0009] Em uma modalidade da invenção, composições MUFA são fornecidas compreendendo, pelo menos, dois grupos de ácidos graxos tendo um ponto de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C), e um valor de iodo de cerca de 50 a cerca de 130, em que o primeiro grupo MUFA tem uma cadeia de comprimento de acil carbono de 16 carbonos ou menos ("grupo de cadeia de carbono curto") e o segundo grupo MUFA tem uma cadeia de comprimento de acil carbono de 18 carbonos ou mais ("grupo de cadeia de carbono longo") e a concentração de peso total dos primeiro e segundo grupos de ácido graxo é maior do que cerca de 80% em peso da composição.

[0010] Em outra modalidade da invenção, pelo menos, um membro de MUFA no primeiro grupo é selecionado a partir de ácidos graxos C12:1, C14:1 e C16:1 e, pelo menos, um membro de MUFA no segundo grupo é selecionado a partir de ácidos graxos C22:1, C20:1 e C18:1.

[0011] Em outra modalidade da invenção, um primeiro grupo compreende MUFAs de cadeia de carbono curto presentes a cerca de 18% a cerca de 40% em peso da composição e um segundo grupo MUFA compreende MUFAs de cadeia de carbono longo presentes a cerca de 40% a cerca de 80% em peso da composição, em que a concentração total de MUFAs na composição é superior a 80%.

[0012] Em outra modalidade da invenção, um primeiro grupo compreende MUFAs de cadeia de carbono curto presentes a cerca de 20% a cerca de 40% em peso da composição e um segundo grupo MUFA compreende MUFAs de cadeia de carbono longo presentes a cerca de 60% a cerca de 80% em peso da composição, em que a concentração total de MUFAs na composição é superior a 80%.

[0013] Em outra modalidade da invenção, um primeiro grupo compreende MUFAs de cadeia de carbono curto presentes a cerca de 18% a cerca de 23% em peso da composição e um segundo grupo MUFA compreende MUFAs de cadeia de carbono longo presentes a cerca de 60% a cerca de 80% em peso da composição, em que a concentração total de MUFAs na composição é superior a 80%.

[0014] Em outra modalidade da invenção, um primeiro grupo compreende MUFAs de cadeia de carbono curto presentes a cerca de 20% a cerca de 23% em peso da composição e um segundo grupo MUFA compreende MUFAs de cadeia de carbono longo presentes a cerca de 60% a cerca de 80% em peso da composição, em que a concentração total de MUFAs na composição é superior a 80%.

[0015] Em outra modalidade da invenção, altas composições de concentração de MUFAs de cadeia de carbono curto e longo são proporcionadas, as quais ainda compreendem até cerca de 15% em peso de ácidos graxos saturados e poli- insaturados.

[0016] Em outra modalidade da invenção, composições são proporcionadas para tratar a aterosclerose com altas concentrações de MUFAs compreendendo cerca de 18% a cerca de 40%, e de preferência, cerca de 20% a cerca de 40%, e mais de preferência, cerca de 18% a cerca de 23%, e ainda mais de preferência, cerca de 20% a cerca de 23% em peso de ácido graxo C16:1. A referida composição também compreende cerca de 40% a cerca de 80% e, de preferência, cerca de 60% a cerca de 80% em peso de ácido graxo em C18:1, em que a concentração total de C16:1 e C18:1 é superior a 80% em peso da composição. As composições de MUFA C16:1 e C18:1 podem opcionalmente incluir até 15% de ácidos graxos saturados e poli- insaturados.

[0017] Em outra modalidade da invenção, métodos são proporcionados para tratar a aterosclerose com altas concentrações de MUFAs compreendendo composições de cerca de 18% a cerca de 40%, de preferência, cerca de 20% a cerca de 40%, mais de preferência, cerca de 18% a cerca de 23%, e ainda mais de preferência, cerca de 20% a cerca de 23% em peso de MUFAs de cadeia de carbono curto e cerca de 40% a cerca de 80% e mais de preferência, cerca de 60% a cerca de 80% em peso de MUFAs de cadeia de carbono longo, em que a concentração total dos referidos MUFAs é superior a 80% em peso da composição. O tratamento compreende administrar as referidas composições de MUFA diariamente a cerca de 15 gramas por 40 kg de peso corporal durante, pelo menos, 8 semanas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] A FIG. 1 é um gráfico do peso corporal (g) dos grupos de controle e de tratamento em função do tempo após o início das respectivas dietas.

[0019] A FIG. 2 é um gráfico que mostra a área da lesão 3 meses após a dieta na aorta torácica descendente a partir de um controle de animais alimentados versus dieta de tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0020] A presente invenção é baseada na descoberta de que a formação de placas ateroscleróticas é causada pela ligação de um ânion de ácido graxo livre acoplado com um metal divalente ou trivalente, tal como cálcio, magnésio ou ferro na presença de um solução alcalina (superior a pH 7,0) e um triglicerídeo (gordura). A relação de ácido graxo, cálcio e gordura determinará se a placa aterosclerótica é um "esfregaço" ou aderente (placa macia) ou um precipitado duro (placa dura). Os componentes de ácidos graxos são predominantemente ácidos graxos de palmitato (C16:0) e estearato (C18:0) saturados. Estes ácidos graxos saturados têm altos pontos de fusão e junto com os sais de cálcio formam placas duras.

[0021] Acredita-se que a reversão de placas ateroscleróticas pode ser alcançada por administração regular e sistemática de uma composição contendo como princípio ativo MUFAs que têm tanto um ponto de fusão muito baixo como um alto valor de iodo (superior a 50 e inferior a 130). Foi observado um efeito correlativo para ácidos graxos tendo um alto ponto de fusão (isto é, 38°C ou mais) e a sua aterogenicidade. Por exemplo, os ácidos graxos saturados, tais como os ácidos graxos palmíticos (C16:0) e esteáricos (C18:0) são considerados aterogênicos. Estes ácidos graxos saturados são sólidos em temperatura ambiente (cerca de 25°C) e temperatura fisiológica (cerca de 37°C). Em contraste, os ácidos graxos, tais como o ácido palmitoléico (C16:1), ácido oléico (C18:1) e ácido linoléico (C18:2) têm geralmente as cadeias de comprimento de acil como os ácidos palmítico e esteárico, mas com uma ou mais ligações não-saturadas têm baixas temperaturas de ponto de fusão e, portanto, são líquidos a tais temperaturas. A TABELA 1 proporciona o ponto de fusão de alguns ácidos graxos comuns.TABELA 1

[0022] Muitos dos ácidos graxos encontrados na Tabela 1 podem ser encontrados como triglicerídeos em fontes naturais, tais como plantas, frutos secos e animais. Estas fontes de triglicerídeos naturais, contudo, contêm misturas de muitos ácidos graxos que diferem tanto no comprimento da cadeia acil como no grau de saturação. Por exemplo, a banha (de porco), o sebo (do gado) e o sebo de carneiro (de ovelha) são gorduras sólidas à temperatura ambiente, e entre 40% e 50% dos seus grupos acil são C16:0 e C18:0 saturados. O ácido oléico monoinsaturado (C18:1) constitui cerca de 40% a 50% do seu teor de acil e grande parte do restante é ácido linoléico poli-insaturado (C18:2). Em contraste, a maioria dos óleos vegetais, que são líquidos à temperatura ambiente, tem apenas 10% a 20% de ésteres de ácido palmítico e esteárico, com os restantes sendo ésteres de ácido oléico e linoléico principalmente insaturados.

[0023] O valor de iodo é uma medida do grau de ligações duplas carbono-carbono de um óleo ou gordura. Os óleos e gorduras saturados (tendo nenhuma ligação dupla de carbono-carbono) não absorvem iodo e, por conseguinte, o seu valor de iodo é zero. Em contraste, óleos e gorduras insaturados absorvem iodo. Quanto mais ligações duplas presentes, mais iodo é ligado, maior o valor de iodo, e mais reativo e instável o óleo ou gordura se torna. Descobriu-se que ácidos graxos com valor de iodo acima de 130, podem reticular e polimerizar para formar depósitos dentro do corpo, enquanto aqueles ácidos graxos tendo um valor de iodo de cerca de 50 a cerca de 130 são mais estáveis e menos propensos à polimerização e ligação as paredes arteriais.

[0024] A TABELA 2 proporciona valores de iodo para alguns ácidos graxos comuns.TABELA 2

[0025] A administração de altas concentrações compreendendo combinações ou misturas de mais de cerca de 80% em peso de MUFAs como suplemento dietético, nutracêuticos e farmacêuticos tendo baixos pontos de fusão e altos valores de iodo pode ser eficaz no tratamento da aterosclerose. Especificamente, a presente invenção proporciona que altas concentrações de MUFAs tendo pontos de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C) e valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130 têm um efeito antiaterogênico. Exemplos representativos de tais MUFAs são C22:1, C20:1, C18:1, C16:1, C14:1 e C12:1.

[0026] A presente invenção ainda proporciona que a administração de altas concentrações de MUFA de composições compreendendo, pelo menos, dois grupos de ácidos graxos tendo um ponto de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C) e um valor de iodo de cerca de 50 a cerca de 130, em que o primeiro grupo de ácido graxo tem uma cadeia de comprimento de acil carbono de 16 carbonos ou menos ("grupo de cadeia de carbono curto") e o segundo grupo de ácido graxo tem uma cadeia de comprimento de acil carbono de 18 carbonos ou mais ("grupo de cadeia de carbono longo") e o peso total dos primeiro e segundo grupos de ácidos graxos é superior a 80% em peso da composição é útil para tratar a aterosclerose.

[0027] As composições de MUFA aqui descritas compreendem um primeiro grupo de ácido graxo de cadeias de carbono curto com, pelo menos, um membro selecionado a partir do grupo de C12:1, C14:1 e C16:1 e um segundo grupo de ácido graxo de cadeias de carbono longas com, pelo menos, um membro selecionado a partir do grupo de C22:1, C20:1 e C18:1.

[0028] As composições de MUFA preferidas são proporcionadas, as quais compreendem cerca de 18% a cerca de 40% em peso do primeiro grupo de cadeia de carbono curto e cerca de 40% a cerca de 80% em peso do segundo grupo de cadeia de carbono longo. Exemplos representativos das composições aqui contempladas com as concentrações de relação de cadeia de carbono curto para os MUFAs de cadeia de carbono longo são proporcionados na TABELA 3.TABELA 3

[0029] Os métodos para tratar a aterosclerose são também proporcionados pela administração das composições aqui apresentadas. Exemplos de tais métodos incluem a administração das composições descritas na TABELA 3 a um paciente a cerca de 15 gramas por 40 kg de peso corporal por dia durante, pelo menos, 8 semanas.

[0030] Os MUFAs têm uma única ligação dupla de carbono-carbono ou vinílica ao longo da cadeia de acil hidrocarboneto. A seguir, a estrutura dos ácidos graxos será caracterizada por notações, tais como Cx:yn-a. O "Cx" indica que o grupo acil graxo contém "x" átomos de carbono. O "y" designa o número de ligações duplas de carbono-carbono na cadeia acil e "n-a" designa que a ligação dupla mais distal termina na contagem de carbono "a" a partir da extremidade metil terminal.

[0031] Os MUFAs selecionados para a presente invenção incluem combinações ou misturas de ácidos graxos tendo baixa temperatura de ponto de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C) e altos valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130. Tratamento utilizando uma composição que combina altas concentrações de, pelo menos, dois grupos de MUFA selecionados, em que pelo menos um membro do primeiro grupo MUFA é selecionado a partir de MUFA de cadeia de carbono curto (comprimento de acil carbono de 16 carbonos ou menos) e, pelo menos, um membro do segundo grupo de MUFA é selecionado a partir da cadeia de carbono longo MUFA (comprimento de acil carbono de 18 carbonos ou mais) são úteis para reduzir o tamanho e o número de placas nas artérias. Exemplos não-limitativos de MUFAs aqui contemplados podem ser encontrados na TABELA 4 abaixo. Os MUFAs de cadeia de carbono curto representativos incluem C12:1, C14:1 e C16:1 e os MUFAs de cadeia de carbono longo incluem C22:1, C20:1 e C18:1. Os MUFAs discutidos na presente invenção podem existir tanto na configuração cis ou trans e ambos os isômeros geométricos são contemplados na presente invenção.TABELA 4

[0032] Os MUFAs de cadeia de carbono curto e os MUFAs de cadeia de carbono longo descritos aqui devem compreender, pelo menos, cerca de 80% em peso da composição total. De preferência, o grupo MUFA de cadeia de carbono curto compreende cerca de 18% a cerca de 40% em peso da composição, mais de preferência, cerca de 18% a cerca de 23% e ainda mais de preferência, cerca de 20% a cerca de 23% da composição. O grupo MUFA de cadeia de carbono longo compreende, de preferência, cerca de 40% a cerca de 80% e mais de preferência, cerca de 60% a cerca de 80% em peso da composição.

[0033] Os ácidos graxos preferidos são C16:1 e C18:1. O ácido graxo C16:1 pode compreender qualquer um dos seus isômeros posicionais, incluindo C16:1n-7, C16:1n-6, C16:1n- 5, C16:1n-4, e C16:1n-3, bem como, os seus isômeros cis e trans-geométricos. Um ácido graxo mais preferido é C16:1n7. O nome trivial para C16:1n7 é ácido palmitoléico que é representado genericamente pela Fórmula I.CH3(CH2)5CH =CH(CH2)7COOH (Fórmula I)

[0034] C16:1 está geralmente disponível em óleos de ocorrência natural ("óleos de origem") embora em pequenas quantidades. As frações de óleo desejadas que contêm C16:1 podem ser facilmente obtidas a partir de vários tipos de óleo (ou seja, óleos de várias fontes) tais como óleos vegetais, óleos de sementes ou de nozes, óleos de peixe, gorduras animais, ou óleo de plantas aquáticas, tais como água salgada ou plantas aquosas frescas, e certos micróbios por técnicas de arrefecimento e destilação convencionais e/ou por extração com solvente (técnicas de "refinação") bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Geralmente, os óleos vegetais, bem como, os óleos de nozes ou de sementes não são altos no teor desejado de C16:1. As fontes de óleo que têm altas quantidades de C16:1 da presente invenção incluem óleos de peixe, tais como sardina e menhaden que podem conter cerca de 10% a cerca de 16% em peso de C16:1n- 7, enquanto que o óleo de baleia pode conter cerca de 13% ou mais em peso. Embora os óleos de nozes geralmente não tenham ácidos graxos C16:1n-7, uma exceção é o óleo de noz de macadâmia que contém C16:1n-7 em quantidades de cerca de 16% a cerca de 25% em peso total do óleo, mas também contém outros ácidos graxos indesejáveis. As gorduras animais, tais como óleo de manteiga, gordura de galinha, banha de porco, e sebo de carne bovina têm geralmente altos teores de C16:1n- 7, mas também contêm altos níveis de outros ácidos graxos indesejáveis.

[0035] O ácido graxo C16:1n-7, bem como, os álcoois, diglicerídeos, triglicerídeos e sais correspondentes podem ser extraídos a partir dos tipos de óleo acima mencionados (isto é, os óleos de origem) arrefecendo inicialmente o óleo até uma temperatura abaixo da temperatura de solidificação ou temperatura de ponto de fusão do C16:1n-7 desejado e, em seguida, remoção da porção líquida restante. O óleo líquido removido pode, em seguida, ser submetido à destilação, em que os compostos com pontos de ebulição mais altos do que os C16:1n-7, etc., C14:1n-5, etc., C12:1n-3 podem ser removidos. Como deve ser evidente para um versado na técnica, o processo de arrefecimento-destilação pode ser repetido até o C16:1 ou o seu álcool, diglicerídeo, triglicerídeo e/ou sal correspondente ser obtido em quantidades concentradas. Alternativamente, vários um ou mais solventes podem ser utilizados, os quais dissolvem C16:1 (e/ou álcoois, diglicerídeos, triglicerídeos e sais correspondentes) mas nenhum outro componente do óleo de modo que após a vaporização do solvente, o ácido graxo seletivo (e/ou álcoois, diglicerídeos, triglicerídeos e sais correspondentes) é obtido. Tais técnicas e processos são bem conhecidos na área e na literatura. Por exemplo, ver a descrição tal como apresentada na Patente U.S. 5.198.250, tal como no Exemplo 1 do mesmo, aqui totalmente incorporado por referência.

[0036] Por refinação do óleo de origem, altas quantidades ou concentradas de C16:1 podem ser obtidas tal como de cerca de 10% a cerca de 35% ou cerca de 50% ou cerca de 75% ou cerca de 90%. Tais óleos de origem refinados também podem conter pequenas quantidades de vários componentes de ácidos graxos saturados, tais como C12:0, C14:0, C16:0, e C18:0, por exemplo, <20% em volume, <15% em volume, <12% em volume, <10% em volume, e mesmo <5% em volume, com base na quantidade total de componentes de ácidos graxos na composição. De um modo similar, os óleos de origem refinados também contêm pequenas quantidades de componentes de óleo de ácido graxo poli-insaturado, tais como C12:2 ou C12:3, C14:2 ou C14:3, C16:2 ou C16:3, C18:2 ou C18:3, e similares, por exemplo, <20% em volume, <15% em volume, <12% em volume, <10% em volume, e mesmo <5% em volume, com base na quantidade total de componentes de ácido graxo na composição.

[0037] Várias cepas de algas são adequadas em relação à produção do óleo de fonte desejado para C16:1. As algas podem ser cultivadas em tanques contendo nutrientes, tais como fosfatos. Inúmeras cepas de algas têm teores relativamente altos de ácido palmitoléico, tais como cianobactérias, Phormidium sp. NKBG 041105 e Oscillatoria sp. NKBG 091600, que têm alto teor de ácido cis-palmitoléico (54,5% e 54,4% de ácido graxo total, respectivamente). Phormidium sp. NKBG 041105 tem o teor de ácido cis- palmitoléico mais elevado por biomassa (46,3 mg (g de peso de célula seca) - 1), e a composição de ácido cis- palmitoléico foi encontrada ser constante com temperatura variável. De forma similar, outras plantas aquáticas tais como espinheiro-amarelo também podem ser cultivadas e utilizadas. As algas, espinheiro-amarelo, etc., podem em seguida ser processadas por técnicas conhecidas, tais como destilação por arrefecimento ou extração com solvente para obter concentrações moderadas a altas de frações de óleo C16:1n-7. Adicionalmente, WO 2009/105620 publicado em 29 de Agosto de 2009 e WO 2008/036654 publicado em 27 de Março de 2008 identificam algas adicionais adequadas como óleo de fonte para C16:1. Ambas as publicações são aqui completamente incorporadas por referência.

[0038] O ácido graxo C18:1 pode compreender qualquer um dos seus isômeros posicionais incluindo C18:1n9. O ácido graxo C18:1n9 conhecido pelo seu nome trivial como ácido oléico é um ácido graxo preferido de C18:1 e é representado genericamente pela Fórmula II.CH3(CH2)7CH =CH(CH2)7COOH (Fórmula II)

[0039] C18:1 pode ser extraído a partir de fontes naturais, tal como óleo de cártamo ou azeite, como descrito na Patente U.S. 6.664.405 ou adquirido a partir de fontes comerciais tais como Sea Land Chemical, Cargill, and Emory.

[0040] Os MUFAs aqui contemplados podem ser utilizados em qualquer forma incluindo como um ácido graxo livre, éster etílico de ácido graxo, amida de ácido graxo ou derivados dos mesmos, sal, monoglicerídeo, diglicerídeo ou triglicerídeo. Qualquer modificação nos MUFAs deve resultar em uma composição fisiologicamente aceitável. Tal como aqui utilizado, o termo éster ou sal "fisiologicamente aceitável" significa uma forma de éster ou sal do ingrediente ativo que é compatível com os outros ingredientes de uma composição de suplemento dietético, nutracêutica ou farmacêutica que não é nociva para o indivíduo que recebe a composição.

[0041] Tal como aqui utilizado, o termo "monoglicerídeo" refere-se a um ácido graxo covalentemente ligado a uma molécula de glicerol através de uma ligação éster. O termo "diglicerídeo" refere-se a duas cadeias de ácidos graxos, ligadas covalentemente a uma molécula de glicerol através de ligações éster. O termo "triglicerídeo" refere-se a três cadeias de ácidos graxos ligadas covalentemente a uma molécula de glicerol através de ligações éster. Cada uma das cadeias de ácidos graxos ligada à molécula de glicerol do di ou triglicerídeo, pode ou não ser idêntica.

[0042] Os álcoois graxos monoinsaturados podem ser derivados a partir de MUFAs acima por redução dos mesmos como conhecido na literatura e na técnica como por uma base forte, tais como hidreto de lítio alumínio e etapas de separação secundárias tais como, mas não limitadas à destilação fracionada. O derivado de álcool graxo terá assim o mesmo número de átomos de carbono totais no mesmo, será monoinsaturado, e conterá a ligação dupla no mesmo local como estabelecido em relação aos MUFAs aqui discutidos. Os sais adequados de MUFAs acima, ou os álcoois graxos monoinsaturados, ou os ácidos graxos monoinsaturados, mono, di- ou triglicerídeos incluem os vários halogenetos tal como cloro.

[0043] Verificou-se que a aterosclerose pode ser tratada por administração de composições contendo como princípio ativo mais de 80% em peso de MUFAs tendo pontos de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C) e valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130 e, de preferência, cerca de 68 a cerca de 130. As composições de MUFA aqui proporcionadas compreendem um primeiro grupo de MUFAs de cadeia de carbono curto e um segundo grupo de MUFAs de cadeia de carbono longo. Um MUFA preferido a partir do grupo de cadeia de carbono curto é C16:1 e o MUFA preferido a partir do grupo de cadeia de carbono longo é C18:1. As composições compreendendo combinações ou misturas de tais MUFAs incluem cerca de 18% a cerca de 40% em peso de C16:1 e cerca de 40% a cerca de 80% em peso de C18:1. De preferência, tais concentrações incluem cerca de 18% a cerca de 23% em peso de C16:1 e cerca de 60% a cerca de 80% em peso de C18:1. Mais de preferência, cerca de 20% a cerca de 23% em peso de C16:1 e cerca de 60% a cerca de 80% em peso de C18:1. A administração regular e sistemática da referida composição mostrou inibir a formação de placa aterosclerótica e reduzir o tamanho e o número de placas nas artérias.

[0044] "Tratar", "Tratamento" ou "Tratando" referem- se tanto ao tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é reduzir, inibir, prevenir ou retardar (diminuir) uma alteração ou desordem fisiológica indesejada, tal como o desenvolvimento ou progressão da placa aterosclerótica.

[0045] A redução das placas ateroscleróticas inclui tanto a prevenção da formação de novas placas ateroscleróticas e/ou redução do tamanho das placas ateroscleróticas existentes. A redução do tamanho da placa pode incluir reduzir (i) a percentagem da área superficial afetada pela placa aterosclerótica em uma ou mais artérias de um mamífero, (ii) o número de placas encontrado em uma ou mais artérias de um mamífero, e/ou (iii) a gravidade de tais placas. Por exemplo, a redução pode compreender uma redução de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%, ou qualquer ponto entre, em comparação com um indivíduo não- tratado ou de controle, como determinado por qualquer técnica ou ensaio de medição adequado aqui descrito ou conhecido na técnica. A redução da placa aterosclerótica pode ocorrer em artérias específicas, tais como artérias aórticas, artérias coronárias, artérias carótidas, e artérias cerebrais.

[0046] O termo "composição", tal como aqui utilizado, inclui formulações terapêuticas e dietéticas. As composições da presente invenção são formuladas no sentido de que o teor de ácido graxo da composição de suplemento dietético, nutracêutica ou farmacêutica é manipulado ou ajustado para proporcionar as altas concentrações desejadas de MUFAs tendo baixos pontos de fusão e valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130, representados pelo MUFA de cadeia de carbono curto e longo; C22:1, C20:1, C18:1, C16:1, C14:1 e C12:1. O termo "suplemento dietético" é um produto destinado para ingestão que contém um nutriente. O nutriente pode ser um, ou qualquer combinação, das seguintes substâncias: vitaminas, minerais, fibras, ácidos graxos, ou aminoácidos, entre outras substâncias. O termo "nutracêutico" é qualquer gênero alimentício que tenha atividade fisiológica para além do gênero alimentício. As altas composições de MUFA aqui contempladas não são comumente encontradas nos gêneros alimentícios.

[0047] O MUFA aqui proporcionado é formulado, o que significa que os componentes individuais são misturados juntos a partir de fontes purificadas, para formar as altas concentrações de MUFAs de cadeia de carbono curto e longo aqui descritos. Alternativamente, os gêneros alimentícios que ocorrem naturalmente podem ser aumentados para a alta composição de MUFAs aqui descritos. Tais gêneros alimentícios melhorados podem ter baixos níveis de MUFAs presentes no gênero alimentício. Os MUFAs de cadeia de carbono longo e curto fornecidos aqui são, em seguida, adicionados ou suplementados aos gêneros alimentícios, de tal modo que a concentração de MUFA de cadeia de carbono curto e longo final no gênero alimentício é maior do que cerca de 80% em peso total e a percentagem em peso de cada grupo de MUFA de cadeia de carbono longo e curto cai dentro das faixas de concentração proporcionadas na TABELA 3.

[0048] A composição aqui contemplada pode também ser administrada a um mamífero na forma de uma composição farmacêutica. Uma tal composição farmacêutica pode conter apenas os MUFAs aqui contemplados como os ingredientes ativos. A composição farmacêutica também pode conter os referidos ingredientes ativos juntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e quaisquer ingredientes adicionais.

[0049] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" significa abranger qualquer veículo que não interfira com a eficácia da atividade do ingrediente ativo e não seja tóxico para o hospedeiro ao qual é administrado. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0050] "Ingredientes adicionais" significa um ou mais dos seguintes: excipientes, agentes de superfície ativos, agentes dispersantes, diluentes inertes, agentes de granulação, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, conservantes, composições fisiologicamente degradáveis (por exemplo, gelatina), veículos aquosos, solventes aquosos, veículos oleosos e solventes oleosos, agentes de suspensão, agentes de dispersão, agentes umectantes, agentes emulsificantes, demulcentes, tampões, sais, agentes espessantes, enchimentos, agentes emulsificantes, antioxidantes, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes estabilizadores, e materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis. Outros "ingredientes adicionais" que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas são conhecidos. Ingredientes adicionais adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Genaro, ed., Easton, Pa. (1985).

[0051] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser preparadas por qualquer método conhecido ou método desenvolvido na técnica da farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem a etapa de combinação dos referidos ingredientes ativos com um veículo e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, em seguida, se necessário ou desejável, moldar ou empacotar o produto em uma unidade de dose única ou de múltiplas doses desejada.

[0052] Embora as composições farmacêuticas aqui proporcionadas sejam principalmente direcionadas àquelas adequadas para administração ética a seres humanos, entende- se que tais composições sejam geralmente adequadas para mamíferos de todos os tipos.

[0053] As formulações orais podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas como uma unidade de dosagem sólida discreta, tal como um comprimido, uma cápsula dura ou macia, uma cápsula, uma pastilha, ou uma pastilha em forma de losango, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Outras formulações orais incluem formulações em pó ou granulares, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas e emulsões. Tal como aqui utilizado, um líquido "oleoso" é uma molécula líquida contendo carbono que exibe um carácter menos polar do que a água. As cápsulas duras e as cápsulas de gelatina macias contendo um ingrediente ativo podem ser fabricadas utilizando uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina. As cápsulas duras podem ainda incluir diluentes sólidos inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulim. Embora os diluentes de cálcio sejam aceitáveis, a sua concentração deve ser minimizada para evitar interações negativas com os ácidos graxos. As cápsulas de gelatina macias contendo os MUFAs aqui contemplados como ingredientes ativos podem ser fabricadas utilizando uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina. Tais cápsulas macias contêm o ingrediente ativo, que pode ser misturado com outros excipientes. As formulações farmacêuticas líquidas que são adequadas para administração oral podem ser preparadas, embaladas e vendidas na forma líquida.

[0054] Qualquer um dos MUFAs, suplementos dietéticos, nutracêuticos e composições farmacêuticas aqui descritos podem ser administrados de acordo com os métodos aqui descritos. Geralmente, as composições aqui descritas podem ser administradas a cerca de 15 gramas por 40 kg de peso corporal. A quantidade de dosagem pode variar de acordo com outros fatores, tais como a idade da pessoa, a saúde e/ou a gravidade das placas ateroscleróticas existentes.

[0055] A título de exemplos não-limitativos, as composições aqui descritas podem ser administradas a uma pessoa a cerca de 15 gramas a cerca de 60 gramas por dia ou qualquer valor entre eles. Uma pessoa que pesa mais de 72 kg, podem ser administradas as doses variando entre cerca de 30 gramas a cerca de 60 gramas total por dia. De preferência, cerca de 30 gramas, cerca de 40 gramas, cerca de 50 gramas e cerca de 60 gramas total por dia ou qualquer valor entre eles. As pessoas com peso inferior a 72 kg podem receber doses de cerca de 15 gramas a cerca de 30 gramas por dia total ou qualquer valor entre eles. De preferência, cerca de 15 gramas, cerca de 20 gramas, cerca de 25 gramas e cerca de 30 gramas ou qualquer valor entre eles.

[0056] Uma pessoa pode receber as altas concentrações das composições de MUFAs aqui contempladas como um suplemento dietético, nutracêutico ou farmacêutico em qualquer forma aqui descrita incluindo líquido, sólido ou semi-sólido. A pessoa pode sofrer tratamento com as referidas altas concentrações das composições de MUFAs antes ou depois de se detectar uma placa aterosclerótica. Pode ser vantajoso administrar as composições de MUFAs a pessoas com fatores de alto risco para o desenvolvimento de placas ateroscleróticas. Os métodos aqui contemplados podem ser administrados diariamente e continuam durante cerca de oito semanas ou até as placas ateroscleróticas desaparecerem ou mesmo mais.

[0057] A composição de MUFAs para o tratamento da aterosclerose compreende uma combinação, mistura ou mistura de uma alta concentração de MUFAs com temperaturas de ponto de fusão de cerca de 29°F (-1,7°C) a cerca de 34°F (1,1°C) e valores de iodo de cerca de 50 a cerca de 130. A referida alta concentração de MUFAs pode contribuir para, pelo menos, cerca de 80% a cerca de 100% em peso da composição total. As referidas MUFAs podem ainda contribuir para, pelo menos, cerca de 90% e 95% em peso da composição total. Opcionalmente, outros ácidos graxos podem ser incorporados na referida alta composição de MUFAs. Tais ácidos graxos opcionais podem ser ácidos graxos saturados e poli- insaturados. É preferido que tais ácidos graxos opcionais não compreendam mais de 15% do peso total da composição.

[0058] Os ácidos graxos preferidos a partir do grupo de cadeia de carbono curto incluem C16:1 e a partir do grupo de cadeia de carbono longo incluem C18:1. As composições aqui descritas não estão limitadas a um único ácido graxo selecionado a partir de cada grupo. Por exemplo, C16:1 é selecionado como um MUFA representativo, no entanto, pode ser combinado com outros membros de cadeia de carbono curto do grupo incluindo C12:1 ou C14:1, de modo que a composição total dos membros MUFA de cadeia curta não pode exceder 40% em peso da composição. Do mesmo modo, os membros de cadeia de carbono longo do MUFA aqui discutidos não estão limitados a C18:1, uma vez que podem ser compostos por outros membros incluindo C22:1 e C20:1, de tal modo que a composição total dos membros de cadeia de carbono longo não excede cerca de 80%. A combinação de MUFAs de cadeia de carbono curto e de cadeia de carbono longo pode compreender, pelo menos, cerca de 80% a cerca de 100% em peso da composição total. Os MUFAs de cadeia de carbono curto e de cadeia de carbono longo combinados podem ainda compreender, pelo menos, cerca de 90% e 95% em peso da composição total.

[0059] Opcionalmente, outros ácidos graxos incluindo ácidos graxos saturados e poli-insaturados podem ser incorporados na composição de ácidos graxos C16:1 e C18:1. Tais ácidos graxos saturados e ácidos graxos poli- insaturados opcionais não podem exceder mais do que cerca de 15% em peso de toda a composição. Os ácidos graxos saturados podem compreender um único ou múltiplos membros de ácidos graxos saturados e podem ainda compreender qualquer valor até cerca de 15% em peso da composição total, de preferência, até cerca de 7% em peso, e mais de preferência, cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição total. Exemplos não- limitativos de ácidos graxos saturados incluem C16:0, C12:0, C14:0 e C10:0. A TABELA 5 proporciona ácidos graxos saturados comuns contemplados na presente invenção. TABELA 5

[0060] Os ácidos graxos poli-insaturados podem compreender um único ou múltiplos membros de ácidos graxos poli-insaturados e podem ainda compreender qualquer valor até cerca de 15% em peso da composição total, de preferência, até cerca de 7% em peso e, mais de preferência, cerca de 1 a cerca de 5% em peso da composição total. Exemplos não- limitativos de ácidos graxos poli-insaturados incluem C18:2, C18:1 e C20:4. A TABELA 6 proporciona ácidos graxos poli- insaturados comuns contemplados na presente invenção.TABELA 6

[0061] Opcionalmente, a composição pode compreender vestígios ou quantidades diminutas de outros ácidos graxos. Os vestígios de ácidos graxos serão entendidos como referindo-se a quaisquer ácidos graxos encontrados vulgarmente na dieta do mamífero variando de C8:0 a C20:4 incluindo os ácidos graxos aqui descritos. Tais quantidades de vestígios de ácidos graxos podem estar opcionalmente presentes em até cerca de 3% em peso da composição total.

[0062] O MUFA aqui discutido incluindo C16:1 e C18:1 é tipicamente formulado, o que significa que os componentes individuais são primeiro refinados e purificados a partir do seu material de origem, em seguida, misturados juntos para formar a composição desejada aqui descrita. É ainda contemplado que os gêneros alimentícios que ocorrem naturalmente podem ser melhorados para a composição aqui descrita por adição, ajustamento ou substituição do gênero alimentício com, pelo menos, um do MUFA aqui descrito, de modo que o peso percentual desejado do C16:1 e C18:1 seja atingido. Outros ácidos graxos incluindo ácidos graxos saturados e ácidos graxos poli-insaturados podem opcionalmente estar presentes na referida composição reforçada, no entanto, de preferência, tais ácidos graxos opcionais não podem exceder cerca de 15% em peso da composição total.

[0063] As composições representativas abrangidas pela presente invenção e dentro do escopo da invenção são proporcionadas nos seguintes exemplos. Estes exemplos e preparações que seguem são proporcionados para permitir que os versados na técnica compreendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Os mesmos não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.

EXEMPLO 1

[0064] Foram realizadas experiências de alimentação de animais em trinta e quatro camundongos macho knockout Apo E. Os camundongos foram alimentados com comida de camundongo normal até os 2 meses de idade e, em seguida, alocados aleatoriamente em dois grupos (n = 17 cada). Um grupo de camundongos foi alimentado com uma dieta de controle de alta gordura ocidental (Dieta de Controle) contendo gordura saturada e C18:1 em forma semi-sólida. O outro grupo foi alimentado com uma alta concentração de C16:1 e C18:1 de dieta de ácido graxo (Dieta de Tratamento) em forma líquida. A consistência do alimento foi misturada em uma pasta e a água estava livremente disponível. As amostras de sangue foram obtidas 8 e 12 semanas após o início da dieta. Em 12 semanas, todos os camundongos foram sacrificados e os resultados analisados.Composição da Dieta

[0065] Os 20% de gordura saturada na Dieta de Controle contêm mais de 90% em peso total de ácidos graxos saturados compreendendo: ácidos graxos saturados caprílico, decanóico, láurico, mirístico e palmítico e cerca de 10% em peso total de ácido oléico monoinsaturado e outros ácidos graxos.

[0066] Quantificação de Lesões da Aorta

[0067] A área de superfície da aorta ocupada por lesões ateroscleróticas foi quantificada por coloração vermelha O com óleo de rótulo, utilizando uma abordagem modificada a partir de Palinski et al, "Increased autoantibody titers against epitopes of oxidized LDL in LDL receptor-deficient mice with increased atherosclerosis", Arterioscler Thromb Vas Biol. 1995; 15(10):1569-76. Após a morte dos camundongos, um cateter foi inserido no ventrículo esquerdo e a árvore arterial foi perfundida com PBS (25 ml), seguido de 4% de formaldeído tamponado (20 ml, pH 7,4) a uma pressão de 100 mmHg (13,3 kPa). Sob um microscópio (Leica M500), toda a aorta unida ao coração foi dissecada e a gordura adventicial foi dissecada. A aorta ascendente foi transectada, e o coração foi colocado na histo-escolha para a avaliação da aterosclerose da raiz aórtica. O restante da aorta foi corado com Sudan IV. A aorta foi aberta longitudinalmente, fixa em face sobre uma placa preta coberta de silicone e fotografada enquanto imersa em PBS. A área da lesão foi quantificada como a área de superfície percentual ocupada pela coloração vermelha do Sudan IV usando um pacote de software de planimetria microscópica digital computadorizada (Image-pro Plus, Versão 4.0 para Windows, Media Cybernetics, Silver Spring, MD).

[0068] Quantificação de Lesões do Seio Aórtico

[0069] Após a fixação na histo-escolha, os corações foram colocados em um composto de temperatura de corte ótima (OCT) e congelados em gelo seco. As seções criostáticas (10 μm), começando no ápice e progredindo através da área da válvula aórtica para a aorta ascendente, foram cortadas ao nível do seio aórtico, coletadas em lâminas de vidro microscópicas supergeladas, e armazenadas a -20°C até análise. As seções foram coradas com óleo vermelho O e hematoxilina (Sigma) e contracoradas com verde claro (Sigma). Com os seios aórticos, as lesões de 5 seções, cada uma separada de 80 μm, foram medidas utilizando um pacote de software de planimetria microscópica digital computadorizada (Image-pro Plus, Versão 4.0 para Windows, Media Cybernetics, Silver Spring, MD).

[0070] Ensaios para Lipídeos de Soro

[0071] As amostras de soro, coletadas no momento do início e o ponto de tempo de 2 meses foram obtidas pela veia da cauda, e a eutanásia aos 3 meses de idade por punção cardíaca, foram individualmente avaliadas para os lipídeos sanguíneos. Foram utilizados testes enzimáticos in vitro para a determinação quantitativa direta de triglicerídeos, colesterol e HDL-colesterol em analisadores de química clínica automatizados Roche. Todos os reagentes foram a partir de Roche Diagnostics (Indianápolis IN) e o instrumento é um Hitachi 911. Todos os ensaios utilizaram métodos colorimétricos com padrões calibrados também de Roche, os quais são NIST (Instituto Nacional de Padrões) rastreável. Os resultados dos ensaios foram ainda verificados utilizando o programa de padronização de lipídeos CDC (o Centro para Controle de Doença).

[0072] Análises Estatísticas

[0073] Os dados são apresentados como média ± DP. As análises estatísticas foram realizadas com o teste t. P < 0,05 indica significância estatística.

[0074] Resultados do Peso Corporal

[0075] Não se observou qualquer diferença significativa no peso corporal na base de referência, 4 semanas e 12 semanas seguidas entre os grupos de controle e de tratamento (P > 0,05, FIGURA 1). A FIGURA 1 é um gráfico que representa o peso corporal (g) dos grupos de controle e de tratamento em função do tempo após o início das respectivas dietas. Não houve diferença significativa nos pontos de tempo e de base de referência seguidos.

[0076] Nível de Lipídeos no Sangue

[0077] A TABELA 7 mostra as concentrações de soro resultantes de lipídeos sanguíneos. Níveis de colesterol total e triglicerídeos totais não tiveram diferenças significativas entre os dois grupos, tanto em 8 semanas quanto em 12 semanas seguidas. HDL-colesterol no grupo de tratamento experimental foi significativamente aumentado em comparação com a base de referência e o grupo de controle às 8 e 12 semanas seguidas (P < 0,01).TABELA 7

[0078] A TABELA 7 resume os níveis de lipídeos sanguíneos na base de referência, 8 semanas e 12 semanas seguidas para animais que receberam dieta de controle Ocidental e dieta de tratamento.

[0079] Formação de Lesão Aterosclerótica

[0080] A coloração vermelha O com óleo de raiz aórtica apresentou aterosclerose grave do seio aórtico no grupo de controle (FIGURA 2, TABELA 8). O grupo de tratamento revelou reduções significativas no tamanho da lesão aterosclerótica em 47% em relação ao grupo de controle (o controle 0,33 ± 0,09 versus o tratamento 0,18 ± 0,07 mm2 de P < 0,00). A área de lesão aterosclerótica na aorta do grupo de tratamento experimental também foi significativamente inibida (TABELA 9) (controle de 9,63 ± 2,80% versus tratamento 3,17 ± 1,60% de P < 0,001).TABELA 8

TABELA 9

[0081] A FIGURA 2 mostra a área da lesão 3 meses após a dieta na aorta torácica descendente de animais alimentados com dieta de controle Ocidental (círculos abertos) e dieta de tratamento (círculos vermelhos). As barras sólidas representam o tamanho da lesão médio. Realizou-se a coloração vermelha O de óleo representativo da raiz aórtica para detectar lesões ateromatosas de animais que receberam a dieta de controle Ocidental (A) e de animais que receberam a dieta de tratamento (B). Os resultados indicam uma diminuição dramática no grau de aterosclerose no seio da raiz aórtica em animais que receberam a dieta de tratamento.

[0082] O grupo de tratamento mostrou aumento significativo no colesterol HDL às 8 e 12 semanas seguidas em comparação com o grupo de controle. Este efeito pode ser atribuído às altas concentrações de C16:1 e C18:1 na dieta. Os dados ainda sugerem que a administração de altas concentrações de C16:1 e C18:1 pode inibir significativamente a formação aterosclerótica na raiz aórtica e diminuir drasticamente a área aterosclerótica da aorta em camundongos deficientes apoE aterogênicos.

[0083] A invenção anterior foi descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. Será óbvio para um versado na técnica que as alterações e as modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Por conseguinte, deve ser entendido que a descrição acima pretende ser ilustrativa e não-restritiva. O escopo da invenção deve, por conseguinte, ser determinado não com referência à descrição anterior, mas deve ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo dos equivalentes a que tais reivindicações são entituladas.

[0084] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadas neste pedido são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os fins, na mesma medida que se cada patente individual, pedido de patente ou publicação fosse individualmente indicado.

Claims

1. Composição caracterizada por compreender dois grupos de ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) tendo um valor de iodo de 50 a 130 em que, o primeiro grupo MUFA compreende C16:1 e está presente de 18% a 23% em peso da composição; o segundo grupo MUFA compreende C18:1 e está presente de 60 a 80% em peso da composição; e o peso total do primeiro e do segundo grupo MUFA é superior a 80% em peso da composição, em que a composição é um nutracêutico, um suplemento dietético ou um farmacêutico.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro grupo MUFA está presente em 20% a 23% em peso da composição e o segundo grupo MUFA está presente em 60% a 80% em peso da composição.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que C16:1 é selecionado a partir de, pelo menos um membro do grupo que consiste em C16:1n-7, C16:1n-6, C16:1n-5, C16:1n-4, e C16:1n-3, e opcionalmente em que o C16:1 é um cis-isômero.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que C18:1 é C18:1n-9.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende até cerca de 15% em peso de ácido graxo saturado e ácido graxo poli-insaturado, opcionalmente, até 3% em peso de vestígio de ácido graxo.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é selecionado do grupo que consiste em C16:0, C12:0, C14:0, e C10:0.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo saturado é de 1% a 5% em peso.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo poli-insaturado é selecionado do grupo que consiste em C18:2, C18:3, e C20:4.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo poli-insaturado é de 1% a 5% em peso.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é um líquido.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de a composição líquida é formulada para administração oral.

12. Composição caracterizada por compreender: 18% a 23% em peso de C16:1; 60% a 80% em peso de C18:1; até 7% de ácidos graxos saturados; e até 7% de ácidos graxos poli-insaturados, em que a composição é um nutracêutico, um suplemento dietético ou um farmacêutico.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por compreender: 20% a 23% em peso de C16:1; 60% a 80% em peso de C18:1; 1% a 5% de ácidos graxos saturados; e 1% a 5% de ácidos graxos poli-insaturados.

14. Uso da composição, conforme definida nas reivindicações 1, 12 ou 13, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de aterosclerose.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição é designada para administração durante, pelo menos, 8 semanas.