JP6206937B2 - マッサージ施療による経皮投与用の血流依存性血管拡張反応改善剤及び血糖値低下剤、並びに生体用貼付シート - Google Patents

Description

本発明は、マカダミアナッツオイルを少なくとも含んでなる経皮投与用血管内皮機能改善剤及び経皮投与用血糖値低下剤に関する。

近年、メタボリックシンドロームとして知られる糖尿病等のメタボリック疾患が注目されている。インスリン抵抗性の改善には、遊離脂肪酸の量的変化ではなく質的変化が重要と考えられている（非特許文献１）。
アロマテラピーは、植物に由来する芳香成分（精油）をアルコールやキャリアオイルで希釈したアロマオイルを用いて、心身の健康や美容を増進する方法であり、多くの精油（エッセンシャルオイル）やキャリアオイルが知られている。

K. Maeda et al., "Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes" Cell Metabolism, 2005, vol.1, 107-119.

多種類の脂肪酸を含有するアロマオイルを用いて、血管内皮機能の改善や血糖値の低下を図る。

本発明は、アロマオイルの構成成分であるキャリアオイルとして知られているマカダミアナッツオイルを少なくとも含んでなる経皮投与用血管内皮機能改善剤及び経皮投与用血糖値低下剤を提供する。また、この経皮投与用血管内皮機能改善剤又は経皮投与用血糖値低下剤を含んでなる生体用貼付シートを提供する。

本発明の経皮投与用血管内皮機能改善剤は、有効成分として含有されるマカダミアナッツオイルにより、血管を拡張できる。動脈硬化は、血管内皮の炎症から硬化症状が始まると言われており、血管が拡張し、血流量が増加することで、炎症の抑制、すなわち、動脈硬化の初期段階の抑制に繋がる。また、血管拡張により、血圧の低下や末梢組織が暖められる効果も期待できる。本発明の経皮投与用血糖値低下剤は、有効成分として含有されるマカダミアナッツオイルにより、血糖値を低下できる。

経皮投与後（Ａ）及び経口投与後（Ｂ）の血清中のオレイン酸とパルミトレイン酸の合計量を測定した結果を示す。 マカダミアナッツオイルを上半身に施用前Ａと施用後Ｂの血管径の変化を示す。 マカダミアナッツオイル施用後にＯＧＴＴを行った結果（ラインａ）とコントロール実験の結果（ラインｂ）を示す。 貼付シートを用いてマカダミアナッツオイル施用後にＯＧＴＴを行った結果（ラインｃ）とコントロール実験の結果（ラインｄ）を示す。

アロマオイルは、精油（エッセンシャルオイル）をアルコールやキャリアオイルで希釈してマッサージオイルや化粧品等として用いられる。マッサージオイルは、通常、精油の希釈濃度が１質量％以下、皮膚刺激性の高い精油については０．５質量％になるように調製する。濃度が高すぎると、肌のトラブルになるなど、問題が生じる場合があるからである。
マカダミアナッツオイルは、従来はアロマオイルのキャリアオイルとして用いられており、主役である精油の脇役にすぎなかったのであるが、本発明はマカダミアナッツオイルを主役（有効成分）として用いる。

マカダミアナッツオイル（学名：Ｍａｃａｄａｍｉａ ｉｎｔｅｇｒｉｆｏｌｉａ、ヤマモガシ科）は、固くて丸い殻に覆われたマカダミアナッツの白い殻果（ナッツ）から抽出されたオイルである。例えば、砕いたマカダミアナッツを冷搾（常温絞り、コールドプレス)して抽出される低温圧搾法を用いて得られる。
マカダミアナッツオイルの成分は、産地や生育環境によって変動するが、例えば、オレイン酸５５〜６７質量％、パルミトレイン酸１８〜２５質量％、パルミチン酸７〜９．５質量％、ステアリン酸２〜５．５質量％、アラキン酸１．５〜３％、リノール酸１〜３％、エイコセン酸０（未検出）〜２．５質量％、リノレン酸０（未検出）〜２．４質量％、ミリスチン酸０．６〜１．６質量％、ベヘン酸０（未検出）〜０．３質量％、及びラウリン酸０．１質量％である。すなわち、オレイン酸や人の皮膚の成分とよく似たパルミトレイン酸を多く含む。マカダミアナッツオイルは、淡黄褐色から無色の透明な液油で、無臭あるいはわずかにマカダミアナッツ独特の臭いがある。
マカダミアナッツオイルは、市販されており、例えば、ハイパープランツ社から販売されているメドウズマカダミアナッツオイルが挙げられる。

本発明の血管内皮機能改善剤及び血糖値低下剤は、少なくともマカダミアナッツオイルを含む。以下、血管内皮機能改善剤及び血糖値低下剤をマカダミアナッツオイル含有組成物とも記載する。マカダミアナッツオイル含有組成物は、経皮投与されることにより、血管内皮機能を改善したり、血糖値を低下させたりすることができる。

本発明者は、マカダミアナッツオイルに含まれるオレイン酸とパルミトレイン酸の血中濃度を追跡することにより、食塩無添加のマカダミアナッツを摂取する経口投与よりも、当該オイルを施用する経皮投与が即効性及び持続性に優れることを見出した。
図１（Ａ）は、採血した後（前値）、マカダミアナッツオイル１０ｍｌを施用しながら１５分間のマッサージ終了後、１、２、３、４、６、８時間後の血清中のオレイン酸とパルミトレイン酸の合計量を測定した結果を示す。図１（Ｂ）は、採血した後（前値）、食塩無添加のマカダミアナッツ１オンス（２８．３５ｇ）を経口摂取させた後、１時間後の血清中のオレイン酸とパルミトレイン酸の合計量を測定した後、さらに食塩無添加のマカダミアナッツ１オンスを経口摂取させ、最初の摂取から２時間後の血清中のオレイン酸とパルミトレイン酸の合計量を測定した結果を示す。これらの結果は、マカダミアナッツオイルの経皮投与では、マカダミアナッツの経口投与よりも、これらに含有される脂肪酸は血液中へ速く吸収され、持続的であることを示す。
なお、図１で測定された血清中のオレイン酸とパルミトレイン酸の合計量は、遊離オレイン酸と遊離パルミトレイン酸の合計量であり、トリグリセリド等のエステルとして存在するオレイン酸とパルミトレイン酸は含まれていない。本発明者は、エステルを加水分解する実験も行っており、加水分解後のオレイン酸とパルミトレイン酸との合計量が、遊離オレイン酸と遊離パルミトレイン酸との合計量より多いことを確認している。

経皮投与の方法の１つとして、マカダミアナッツオイル含有組成物を含んだ生体用貼付シートの使用が挙げられる。例えば、生体用粘着ゲルシートや、不織布または織布にマカダミアナッツオイル含有組成物を浸漬させたものを直接皮膚に貼り付けて使用することができる。
ポリアクリル酸等の親水性高分子を用いたゲルは、親油性のマカダミアナッツオイルを高濃度で保持できず、皮膚への密着性も悪いため、親水性高分子中の水酸基やカルボキシル基などの親水性基を親油化させた親油化処理を行ったものが好ましい。
スチレン−イソプレン共重合体等の親油性高分子を用いたゲルは、親油性の炭化水素系の網目構造を有しており、親油化処理を行う必要がなく、添加するマカダミアナッツオイルが酸化され難く、長期安定性に優れる。また、炭化水素系の高分子は、水をほとんど吸収しないため、ゲル表面に付着した皮膚の皮脂や角質を水洗することにより、粘着力が回復し、繰り返し使用をすることも可能である。
マカダミアナッツオイル含有組成物の使用量は、マカダミアナッツオイルの量に関して、後述する塗布の場合の使用量に近づけることが好ましいが、貼付シートの面積に制約される。貼付するシートの面積を大きくしたり、シートの貼付数を増加させたり、シートを交換して繰り返し貼付する等により、マカダミアナッツオイルの経皮吸収量を増加させることができる。貼付時間は、マカダミアナッツオイル含有組成物が経皮吸収される時間であればよい。

経皮投与の別の方法として、マカダミアオイル含有組成物を肌に塗布することが挙げられる。塗布するだけでもよいが、同時にマッサージすることが効果的である。例えば、マカダミアオイル含有組成物を手に適量とり、両手の掌を軽くこすり合わせてオイルを温め、掌、足裏、手肢、上肢、背中、腰、胸等マッサージしたい部分に薄く延ばして、指と掌を優しく滑らせて、優しくマッサージする。途中ですべりが悪くなったら、オイルを足す。
血管内皮機能改善や血糖値低下のためには、施用の箇所は特に限定されず、全身、上半身、下半身、または局所的にマカダミアオイル含有組成物を施用してよい。マカダミアナッツオイル含有組成物の施用量と時間は、他の成分の含有量や施用する面積等にも依存する。施用量は、これに限定する意味ではないが、例えば、マカダミアナッツオイル量で、上半身や下半身のみの場合は５〜１５ｍｌ、全身の場合は１５〜３０ｍｌが目安となる。局所的に施用する場合は、これらよりも少ない量となってもよい。施用時間も特に限定されないが、例えば１０〜１５ｍｌで２０〜３０分間であり、断続的に施用してもっと長く（例えば２時間）することもできる。
なお、マッサージは、あまり力を入れすぎたり必要以上に強い力で押したりすると、筋肉細胞や毛細血管が破壊され、翌日以降になってから炎症が起こり、痛みを引き起こす「揉み返し」を起こすため、手や指を滑らす感じで、優しく行う。また、１日に２回以上マッサージすることも可能であるが、揉み返しや肌のあれ等を考慮すると、好ましくは１日に１回である。

マカダミアナッツオイル含有組成物は、肌等に害とならない範囲で精油を含有してもよいが、有効成分がマカダミアナッツオイルであるため、精油を含有しなくてもよい。また、マカダミアナッツオイルともに他のキャリアオイルを含有させてもよい。
マカダミアナッツオイル含有組成物は、経皮投与できる剤形であれば特に限定されず、基剤の種類等に応じて貼付剤、ローション、クリーム、軟膏等の剤形を挙げることができる。なお、貼付剤は、衣服への付着が防止でき、貼り付けるだけで効果が得られるため手軽である。

動脈硬化は、心血管系疾患の病態に直接関与する。高血圧や糖尿病、脂質異常症等の生活習慣病も最終的には血管の動脈硬化を進展させることにより、心血管疾患発症のリスクを亢進させている。この動脈硬化は、長い年月をかけて進行することから、日常生活における動脈硬化の予防は極めて重要である。
動脈硬化の発症、進展において、その初期の段階から血管内皮機能が低下、障害されることが知られている。この血管内皮機能は、臨床的には、ＦＭＤ（Ｆｌｏｗ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ：血流依存性血管拡張反応）を測定することにより評価されている。ＦＭＤ検査は、カフで腕を締めた後の血流増大によるずり応力により血管拡張物質である一酸化窒素（ＮＯ）が血管内皮からどれだけ放出されたかを診る検査である。血管内皮機能が低下していると一酸化窒素の産生が少なくなり、ＦＭＤ値は低下する。

本発明者は、ＦＭＤ検査法を用いて、マカダミアナッツオイルを上半身に施用する前と施用終了から１時間後では、ｐ＝０．０５で１３．９％の血管径の拡大を確認した（図２参照）。したがって、マカダミアナッツオイル含有組成物は、経皮投与により血管径を拡張でき、血流量が増加することで、炎症の抑制、すなわち、血管内皮の炎症から硬化症状が始まると言われる動脈硬化の初期段階の抑制に繋がり、血管内皮改善剤として有効である。

図３は、成人男女を対象として、マカダミアナッツオイルを上半身に施用後、ＯＧＴＴを行った結果（ラインａ）と、１週間後にマカダミアナッツオイルを用いることなくＯＧＴＴを行ったコントロール実験の結果（ラインｂ）を示す。
図３に示すように、血糖値低下が観察された。したがって、マカダミアナッツオイル含有組成物は、経皮投与により血糖値を低下させることができる。

以下、本発明の実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（血管の径拡大等の評価）
健康な男女８名（２８〜５８歳、男４名、女４名）から同意を得て、マカダミアナッツオイル１０ｍｌを用い、背中から上肢にわたり２０分間施用した。施用前と施用終了から１時間後に、高速液体クロマトクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による血清中の単価不飽和脂肪酸（オレイン酸及びパルミトレイン酸）濃度、ＦＭＤ法（測定器：ユネクス社製ユネクスイーエフ(登録商標)）による血管の径変化、メタボリックアナライザー（測定器：ブルーワークス社製Ｍｅｄｇｅｍ(登録商標)）によるＲＭＲ（Ｒｅｓｔｉｎｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒａｔｅ：安定時代謝率）、ヒトアディポネクチンＥＬＩＳＡキット（大塚製薬社製）を用いた血中アディポネクチン、多機能ホルタ記録器ＣａｒＰｏｄ（登録商標）（セレブリックス・ヘルスケア社）による自律神経機能を測定した。
マカダミアナッツオイルの主成分である単価不飽和脂肪酸血中濃度は施用後で有意に増加した（ｐ＜０．０５）。パルミトレイン酸は、施用前は２３．２±３．４ｎｍｏｌ／ｍｌ、施用後は２９．８±３．４ｎｍｏｌ／ｍｌであり、オレイン酸は、施用前は２１０．５±２７．４ｎｍｏｌ／ｍｌ、施用後は２５４．４±２１．４ｎｍｏｌ／ｍｌであった。パルミトレイン酸の増加率は約２８．７％であり、オレイン酸の増加率は約２０．９％であった。一被験者では、パルミトレイン酸血中濃度の上昇が施用後６時間にわたり持続し、最大で前置の２倍以上の血中濃度に達した。動脈血管の径変化率は、ｐ＝０．０５で平均１３．９％の上昇が見られた。ＲＭＲと血中アディポネクチンは、施用前後において有意な差が見られなかった。施用中は、副交感神経（√ＨＦ）は上昇し、交感神経（ＬＦ／ＨＦ）は下降したが、施用後はもとに戻った。これらの結果から、心身のリラックスや他のホルモンの影響による血管径の拡大の可能性が排除され、血管径の拡大は、マカダミアナッツオイル施用によると認められた。

実施例２（血糖値の低下の評価）
男女６名（２８〜５８歳、男３名、女３名）を対象とし、ＯＧＴＴ（ブドウ糖負荷試験）を次のように行った。前日の２１時より絶食し、午前９時よりマカダミアナッツオイル１０ｍｌを塗布しながら３０分間上半身を中心にマッサージ後、糖負荷試料としてブドウ糖７５ｇを含むトレーランＧ（味の素ファルマ社製）を用いた。糖負荷直前（０分）、糖負荷から、３０分、６０分、１２０分後に採血し血糖を測定した（ラインａ）。血糖値は、ニプロ社製血糖自己測定システムであるニプロフリースタイルフリーダムを用いて測定した。また、１週間後に、上記男女６人から女１人を除く５人を対象とし、マカダミアナッツオイルを塗布することなくＯＧＴＴを実施したコントロール実験を行った（ラインｂ）。結果を示す図３から明らかなように、血糖値が低下した。

実施例３（血糖値の低下の評価）
境界型の男４名（５３〜６３歳）を対象とし、ＯＧＴＴ（ブドウ糖負荷試験）を次のように行った。なお、７５ｇブドウ糖負荷試験の判定区分において、空腹時血糖値（ＦＲＧ：fasting plasma glucose）が１１０ｍｇ／ｄＬ未満でかつ２時間後血糖値（２ｈｒ−ＰＧ：2 hour plasma glucose）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満を正常型、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ以上でかつ２時間後血糖値が２００ｍｇ／ｄＬ以上を糖尿病型、どちらも属さない血糖値の場合を境界型と呼ぶ。
前日の２１時より絶食し、主成分としてアクリル系樹脂及び多価アルコールからなる水系膏体を基剤とし、マカダミアナッツオイルを１０質量％含有する軟膏１４ｇを不織布に展延して作製したシート（１０ｃｍ×１４ｃｍ）を、就寝前の２２時に胸と背に１枚ずつ貼付した。軟膏に含まれるマカデミアナッツオイル１．４ｇの２０質量％（０．２８ｇ）はパルミトレイン酸であった。
翌日、午前９時にシートを剥がした後、糖負荷試料としてブドウ糖７５ｇを含むトレーランＧ（味の素ファルマ社製）を用いた。糖負荷直前（０分）、糖負荷から、３０分、６０分、１２０分後に採血し血糖を測定した（ラインｃ）。血糖値は、酸素法を用いて測定した。
また、１週間後に、上記男４人を対象とし、マカダミアナッツオイル含有シートを貼付することなくＯＧＴＴを実施したコントロール実験を行った（ラインｄ）。結果を示す図４から明らかなように、血糖値が低下した。

Claims (3)

1. オレイン酸及びパルミトレイン酸を所定部含有したマカダミアナッツオイルを少なくとも含んでなる、マッサージ施療による経皮投与用の血流依存性血管拡張反応改善剤。
2. オレイン酸及びパルミトレイン酸を所定部含有したマカダミアナッツオイルを少なくとも含んでなる、マッサージ施療による経皮投与用の血流依存性経皮投与用血糖値低下剤であって、前記経皮投与により血清中で前記オレイン酸及びパルミトレイン酸の合計量の増加を伴う血糖値低下剤。
3. 請求項１に記載の、マッサージ施療による経皮投与用の血流依存性血管拡張反応改善剤、又は請求項２に記載の、マッサージ施療による経皮投与用の血糖値低下剤を、不織布または織布の皮膚貼り付け面に含浸させてなる生体用貼付シート。
   

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