JPH01156922A - 悩疾患治療用薬剤の製造方法と治療用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は脳疾患の治療に関する。

前景 精神分裂症は病因が未知の疾患である。

“陽性”および“陰性”であるとされる二つの症状から
成る精神分裂症がしばしば記述されている。陽性の症状
は珍奇な行動および幻覚を含み、一方、陰性の症状は社
会的および情緒的自閉症および情緒的応答の喪失を含む
。

ドーパミン受容体〔“ドーパミン阻止抗体（ｂｌｏｃｋ
ｅｒ）”　）の活性化を妨害する薬剤が陽性症状の制御
に有効であり、実際に精神分裂症の治療に特効薬的に使
用されている唯一の薬剤である。不幸にして、これらの
薬剤は陰性症状にほとんど、或いは全く作用しないばか
りか、陰性症状を悪化させることもある。加えて、ドー
パミン阻止抗体は重い晩発性運動障害を含む種々の副作
用を有する。従って、精神分裂症に対する新規な治療法
の開発が必要である。

新しい観察 本発明者らは、最近、完全に新規な治療を示唆する観察
を行なった。多くの元素は体内に、はとんど感知できな
いほど微量しか存在しないことが見出され、これらの元
素が人間の機能に必須であるか否かは一般に知られてい
ない。

しかしながら、セレンおよびコバルトのようなこれら元
素のいくつかは、正常な人間の代謝に要求されることが
現在知られている。そこで本発明者らは、生存中に精神
分裂症をわずらった後に死亡した患者および精神分裂症
をわずらったことが知られていない、コントロールとし
ての個人から採取した脳中の微量元素の水準の測定を行
なった。

この結果、思いかけずに、本発明者らは三種の微量元素
のセリウム、セシウムおよびインジウムが、精神分裂症
患者の脳中に精神分裂症ではない人間（コントロール）
よりも著しく少量しか存在しないことを見出した。この
結果を、表１および２に示す。

（本頁以下余白） 第１表 精神分裂症および非精神分裂症個体の前頭脳皮質中のイ
ンジウムおよびセリウムの濃度。統計的解析をマンーホ
ワイトニイ（Ｍａｎｎ−讐ｈｉｔｎｅｙ）試験により行
なった。

インジウム　　０．００６１±０．００１２　　０．０
０７４±０．００７　　　ｐ＜０．００８セリウム　　
　２．３３　　±０．４７　　　　２．７１　　　±０
．３９　　　　ｐ＜０．０３５数値は±ＳＤを意味し、
単位は組織ｇ当りのミクログラムである。

第２表 精神分裂症および非精神分裂症個体からの脳の尾状核中
のセシウムの濃度。単位および解析法は第１表と同じ。

精神分裂症個体　　非精神分裂症個体 ０．３３±０．０５　　　　　　　　０．３７±０．０
５　　　　　ｐ＜０．０１これらの結果は、インジウム
、セシウムおよびセリウムの少なくとも１種の欠乏は精
神分裂症の発病に重要であることを示唆する。従って、
精神分裂症患者の脳中におけるこれら元素の水準を非精
神分裂症個体に類似した水準に高めることが望ましい。

更に、精神分裂症には脳の萎縮が起こることが知られて
いる。また、老人性および初老性痴呆（アルツハイマー
症を含む）およびアルコール中毒のような、他の慢性脳
疾患が起こることも知られている。

従って本発明者らはインジウム、セシウムおよびセリウ
ムの少なくとも１種の欠乏が、これらの疾患にも含まれ
、同様な方法で治療することができると信する。

本発明 従って本発明者らは、精神分裂症、および脳萎縮が示さ
れる他の慢性脳疾患の患者を、セリウム、セシウム、イ
ンジウムまたはこれら３種類の全て、またはこれら３種
中のいずれか２種類の適切な量で治療することを提案す
る。

生物学的に適合できる何らかのセリウム、セシウムまた
はインジウム化合物を用いることができ、投与の方法に
は、経口、経腸、非経口（脳を髄液中への直接的投与を
含む）および経皮投与を含む。

本発明は治療に関するばかりでなく、かかる治療に使用
するための薬剤の製造方法および上記治療またはいずれ
か他の治療用用途のための薬学的製剤に関するものであ
り、上記薬剤の製造方法ではインジウム、セシウムまた
はセリウム化合物、またはこれら全３種、またはいずれ
か２種がかかる薬剤を与える薬学的担体または希釈剤と
組み合わされる。

本発明者らは、これら全てそれ自体新規であると信する
。

必須脂肪酸 必須脂肪酸、特に６位置が不飽和化された必須脂肪酸の
セリウム、セシウムまたはインジウム塩の使用に特に価
値がある。

これらの化合物は、それ自体新規であると信ぜられ、そ
れ故にまた本発明の一面をなすものである。

必須脂肪酸（Ｅ　Ｆ　Ａ）は脳の重量の極めて大きな部
分を占める。本発明者らは最近、精神分裂症患者の赤血
球膜中のＥＦＡの水準を測定し、ｎ−６及びｎ−３ＥＦ
ＡＯ量が共に著しく低下していることを見出した。

また本発明者らは、ＥＦＡを補うと、入院している精神
分裂症患者の精神状態が著しく改善されることを見出し
た。従って、インジウム、セシウムまたはセリウムのＥ
ＦＡ塩は、二つの効果を兼ねそなえているので、とりわ
け望ましい。更に、ＥＦＡ塩はセリウム、セシウムおよ
びインジウムが血液の脳障害壁を通過する能力を増大す
る。なぜならば、この障壁はＥＦＡは容易に通過するが
他のセリウム、セシウムまたはインジウム化合物は恐ら
く通過しないと思われるからである。

いずれにしても、セリウム、セシウムまたはインジウム
は望ましくはｎ−６酸、ｎ−３酸、またはこれら両者と
共に、たとえこれら脂肪酸がインジウムと化学的結合し
なくても、或いは成る種の物理的混合物の形状で、また
は適切な投与の形状で同時に患者に与えられる。

食事中の主要なＥＦＡはリノール酸およびα−リノレン
酸（Ａ　Ｌ　Ａ）である。これら食事中のＥＦＡは脳中
に少量が見出されるのみであり、これは豊富に見出され
る不飽和化代謝の産物である。

リノール酸およびＡＬＡの代謝における第一段階は６位
置の不飽和化、すなわち律速的段階である。

これは、何故に６−不飽和化ＥＦＡがセリウム、セシウ
ムまたはインジウムとの組合せにおいて特に価値がある
かの理由である。価値のある主要なＥＦＡを、その変換
と共に下記に示す。

（本頁以下余白） ｎ−６ｎ−３ １８：２６−９．１２　　　　　　　　　　１８：３　
　δ−９，１２，１５（リノール酸）　　　　　　　　
　　　　　　　　　（α−リノレン酸）天然の酸は全て
シス型である。ｎ−６系列においては、１８：２および
１８：３酸（オクタデカジエン酸およびトリエン酸）に
慣用的に用いられた名称はリノール酸およびγ−リノレ
ン酸（ＧＬＡ）であり、２０；３および２０：４酸（エ
イコサトリエン酸およびテトラエン酸）の慣用名称はジ
ホモ−γ−リノレン酸（Ｄ　Ｇ　Ｌ　Ａ）およびアラキ
ドン酸（Ａ　Ａ）であり、２２：４酸（ドコサテトラエ
ン酸）のそれはアドレン酸である。

ｎ−３系列では、α−リノレン酸（ＡＬＡ）（１８：３
）のみが非組織的名称として慣用化されていルカ、１８
：４　ｎ−３酸に対しては、ステアリドン酸（ｓｔｅａ
ｒｉｄｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）の名称は存在しない。

組織的名称から導かれたイニシャル、たとえば２０：５
酸（エイコサペンクエン酸）に対してＥＰＡも用いられ
るが、両系列にたとえば二つの２２：５酸のように同一
鎖長および同一不飽和度の酸が存在する場合には、役に
立たない。

投与範囲 投与量単位形状に応じて、インジウム、セシウムまたは
セリウムの１マイクログラム〜５００ｍｇ、好ましくは
１００マイクログラム〜ＩＱｍｇの量が、投与量当り含
まれる。

１日当り、かかる量／投与を含む必須脂肪酸の１マイク
ログラム〜１００ｇ、好ましくは１００マイクログラム
〜１０ｇも投与単位を形成する。

ＥＦＡの形状および供給源 下記に論じたようにＥＦＡの誘導体が使用される場合に
は、その量はＥＦＡ換算で計算される。

ＥＦＡは同化可能な、薬学的に許容される、かつ体内に
おいて酸に変換可能な生理学的に等価な誘導体として事
実一般には使用され、請求の範囲を含めて本明細書中に
おけるかかるＥＦＡの記載はかかるＥＦＡ誘導体を含む
ものである。有用な誘導体の確認は、これら誘導体が酸
自体の体内における価値のある効果を有することによっ
て行なわれるが、誘導体の変換は血液、体脂、または他
の組織中の濃度の、たとえばＰｅ１ｉｃｋらの’　Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏ
ｐｒ。

ｔｅｉｎｓ’、米国、イリノイ州、チャンペイン（Ｃｈ
ａｍｐａｉｇｎ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｓ　５ｏｃｉｅｔｙ発行、Ｐｅｒｋｉｎｓ　’
ｔＡ集、第２３頁記載のような標準的技術によるガスク
ロマトグラフ分析によって直接的に示すことができる。

ＥＦＡの好都合な誘導体には、塩、アミド、グリセリド
エステルおよびアルキル（たとえばＣ８〜Ｃ４）エステ
ルを含むエステル、およびリン脂質が含まれる。

すなわち、もしも望むならば、本発明において使用する
ための薬剤組成物は、ＥＦＡに関する限り、天然または
合成の酸それ自体または誘導体を薬学的に許容される造
形剤と組合わせて製造することができる。

しかしながら現在においては、−酸を酸の高含有量を有
する人手可能な油（以降、油と称する）の形状で組成物
中に組合わせることが便利である。

魚油はｎ−３ＥＦＡの便利な供給源であり、例としては
特にニシン（ｈｅｒｒｉｎｇ）　、サバ、カタクチイワ
シ、ニシン（ｐｉｌｃｈａｒｄ）、ニシン（ｍｅｎｈａ
ｄｅｎ）、マグロおよびサケのような油に富む魚の魚体
油、魚内臓油、魚肝油があり、また成る種の菌類や藻類
の生育によって得られた油、魚を消費する動物または鳥
、たとえばアザラシ油がある。

現在、高いＧＬＡ含有量を有する既知の天然油は少ない
（著しい量のＤＧＬＡの天然供給源は知られていない）
。

現在入手可能な、ＧＬＡの一つの供給源は、０ｅｎｏｔ
ｈｅｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌ、および０ｅｎｏｔｈｅ
ｒａ　Ｉａｍａｒｃｋｉａｎａのような月見草種の種子
であり、この種子からの抽出油はＧＬＡ　（約８％）お
よびリノール酸（約７２％）をグリセリドの形状で他の
グリセリドと共に含む（％は全脂肪酸をベースとする）
。ＧＬＡの他の供給源は、現在のエーカ当りの収量は少
ないがＢｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓのような
ルリジサ種であり、月見草油よりもγ−リノレン酸のよ
り豊富な供給源である。

発酵によって培養することができる菌類および他の微生
物の最近の研究によれば、微生物供給源が約束されてい
る。

油は、冷間圧さく、種子の部分的煮沸の後のスクリュー
圧さく、または溶媒抽出のような通常の抽出方法の一つ
によって種子から抽出される。

メチルエステルの形状の、この油の代表的試料の分別蒸
留によれば相対的比率は下記のとおりである。

パルミテート　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　　１．６ オレエート　　　　　　１０．１５ リルエート　　　　　７２．６ γ−リルネート　　　　８．９ 上記した種子油抽出物は、それ自体で使用され、または
、たとえば、もしも望むならば主脂肪酸成分としてγ−
リノレン酸およびリノール酸のトリグリセリドを含む、
もしも望むならばγ−リノレン酸含有量が大きな比率で
ある油状組成物に分別蒸留される。

種子油抽出物は、もしも存在するならばＤＧＬＡを安定
化させる効果を有すると思われる。

ＧＬＡよりも高級のｎ−６系酸については、単純ではな
いが、たとえばＤＧＬＡの合成も可能である。しかしな
がら、ＡＡおよびより高級の酸は、たとえばアドレン酸
が副腎から得られるように、屠殺場から得られる。アラ
キドン酸は南中に実質的量で存在する。

パンク もしも異なる活性物質が共に含まれる組成物の投与が望
ましくないならば、活性物質が別々に存在する、または
一部分が合併され、他の一部分が適切な相対的量で存在
する投与のためのバックを製造することができ、かかる
パックの使用は本発明の範囲人である。

規定量組成物 本発明については治療方法および薬剤的組成物に関して
主として述べたが、規定食補給の性質のＥＦＡを規定食
マーガリンまたは他の食品中に組み入れることもできる
。また、インジウム、セシウムまたはセリウム化合物を
、特に精神分裂症または脳萎縮を伴う他の疾患の患者に
よる使用のために特別に製造した食品または栄養補給物
中に組み入れることもできる。

そして、かかる食品も本発明の目的のための医薬である
。

薬品的提示 本発明による組成物は、たとえばＷｉ　ｌ　ｌ　ｆａｎ
’５ＧＢ−Ａ−１，０８２，６２４に詳細に論じられ、
これを参照することができるような好適な薬学的造形剤
によって、かつ−船釣に特別の種類の製剤において極め
て良く知られている経口、非経口等に適する形状で用い
られる。

すなわち、たとえば、タブレット、カプセル、摂取可能
な液体または粉末状製剤、局所的適用のためのクリーム
またはローションまたは座薬を必要に応じて製造するこ
とができる。

脂肪酸誘導体としての本発明による組成物は、皮膚を経
ての浸透による局所適用にとりわけ好適である。水和さ
れた月見草油および魚油の注射用溶液は遊離酸を溶解さ
せるためにアルブミンを用いて製造される。

何れかの投与単位中に存在する活性物質の絶対量は、採
用された投与割合および方法に適切である量を過えるべ
きでないが、しかし、一方では少ない投与数によって望
ましい投与割合を達成することが望ましいことを理解す
べきである。

投与割合は更に正確な望ましい薬学的作用に依存する。

投与例 １．１日当り、インジウム、セシウムまたはセリウム塩
化物の１ｍｇを含むタブレットを、それのみで、または
月見草油１０００ｍｇ〜Ｌｏｇのカプセルと共に精神分
裂症または本明細書中に示された他の疾患の患者に投与
した。

２．１日当り、インジウム、セシウムまたはセリウムの
シラ酸塩を２ｍｇ含むタブレットを、それのみで、また
は１日当り月見草油の２０００ｍｇ〜１０ｇのカプセル
と共に精神分裂症または他の本明細書中に示した疾患の
患者に投与した。

３．１日当り、インジウム、セシウムまたはセリウムの
γ−リノレン酸塩、ジホモ−γ−リルン酸塩、アラキド
ン酸塩、エイコサペンタエン酸塩またはドコサペンタエ
ン酸塩の１０ｍｇを含む軟質ゼラチンカプセルを前述し
た症状の患者に投与した。

４．１日当り、インジウム、セシウムまたはセリウムの
γ−リノレン酸塩、ジホモ−γ−リルン酸塩、アラキド
ン酸塩、エイコサペンタエン酸塩またはドコサペンタエ
ン酸塩の５ｍｇを含む、静脈内投与のためのエマルジョ
ンを１〜７日当り１回投与した。

５、上述した、少なくとも１種のセリウム、インジウム
またはセシウムの塩の１００ｍｇを含む、油状造形剤ま
たはデキストランを伴う、筋肉内または皮下注射用、か
つ活性物質を徐々に放出する蓄積製剤（ｄｅｐｏｔ　ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を、１〜１２週当り１回投与し
た。

６、静脈内、腹腔内または脳を髄液中へのような非経口
投与のための、塩化セリウム、塩化セシウムまたは塩化
インジウムの５ｍｇ／ｍｌを含む溶液を１〜７日当り１
回投与した。

７、上述したような１日当りの服用量の必須脂肪酸の局
所用製剤を、インジウム、セリウムまたはセシウムと共
に、または他の組織的な経路で、上記した症状の患者の
皮膚に適用した。

８．１日当りの薬量が上記のような、インジウム、セシ
ウムまたはセリウムのγ−リノレン酸塩、ジホモ−γ−
リノレン酸塩、アラキドン酸塩、エイコサペンクエン酸
塩またはドコサペンクエン酸塩の局所用製剤を、上記の
ような患者の皮膚に適用した。

代理人　弁理士　小　川　信　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、脳萎縮が見られる精神分裂症または他の慢性脳疾患
   の治療のための薬剤の製造方法であり、同化可能な、ま
   たは薬学的に許容されるインジウム、セシウムまたはセ
   リウム化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と
   共に組合わせることを特徴とする脳疾患治療用薬剤の製
   造方法。 ２、前記インジウム、セシウムまたはセリウム化合物ま
   たはこれら各化合物が必須脂肪酸、特にγ−リノレン酸
   またはより高級のｎ−６酸、またはステアリドン酸また
   は高級ｎ−３酸の塩である請求項１記載の脳疾患治療用
   薬剤の製造方法。 ３、前記担体自体が必須脂肪酸、特にγ−リノレン酸ま
   たはより高級のｎ−６酸、またはステアリドン酸または
   高級ｎ−３酸を含む請求項１または２記載の脳疾患治療
   用薬剤の製造方法。 ４、前記薬剤が金属として計算した前記化合物または前
   記化合物の夫々の１ｍｇ〜５００ｍｇを含む投与量単位
   形状である請求項１、２または３記載の脳疾患治療用薬
   剤の製造方法。 ５、前記薬剤が遊離酸として計算した必須脂肪酸の１ｍ
   ｇ〜１００ｍｇを含む投与量単位形状である請求項１、
   ２または３記載の脳疾患治療用薬剤の製造方法。 ６、必須脂肪酸、特にγ−リノレン酸またはより高級の
   ｎ−６酸、またはステアリドン酸または高級ｎ−３酸の
   塩の形であるインジウム、セシウムまたはセリウム。 ７、脳萎縮が見られる精神分裂症または他の慢性脳疾患
   の治療を含む治療に用いるための、同化可能かつ薬学的
   に許容されるインジウム、セシウムまたはセリウムの化
   合物。 ８、必須脂肪酸、特にγ−リノレン酸またはより高級の
   ｎ−６酸、またはステアリドン酸または高級ｎ−３酸の
   塩である請求項７記載の化合物。 ９、薬学的に許容される希釈剤または担体を伴う請求項
   ７または８記載の化合物。 １０、前記担体自体が必須脂肪酸、特にγ−リノレン酸
   またはより高級のｎ−６酸、またはステアリドン酸また
   は高級ｎ−３酸を含む請求項９記載の化合物。 １１、前記化合物が、金属として計算した前記化合物ま
   たは前記化合物の各々の１ｍｇ〜５００ｍｇを含む投与
   量単位形状組成を有する請求項７、８、９または１０記
   載の化合物。 １２、前記化合物が、遊離酸として計算した必須脂肪酸
   の１ｍｇ〜１００ｍｇを含む投与量単位形状組成を有す
   る請求項７、８、９、１０または１１記載の化合物。