DE69928410T2

DE69928410T2 - Selenium enthaltende zusammensetzung zur behandlung von systemischen entzündungssyndromen

Info

Publication number: DE69928410T2
Application number: DE69928410T
Authority: DE
Inventors: Xavier Forceville; Dominique Vitoux
Original assignee: Xavier Forceville
Current assignee: SERENITE - FORCEVILLE, SURESNES, FR
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-30
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2019-08-31
Also published as: JP2002523463A; WO2000012101A2; FR2782642B1; DK1107767T3; ES2252963T3; US6844012B1; US7635491B2; JP4955147B2; AU760534B2; DE69928410D1; WO2000012101A3; AU5427099A; CA2341601C; EP1107767A2; EP1107767B1; FR2782642A1; US20050163862A1; ATE309806T1; BR9913339A; CA2341601A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Selen zur Behandlung von Patienten, die von einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS; Ganzkörperentzündungssyndrom) befallen sind.
Sie bezieht sich außerdem auf eine Zusammensetzung zur Ausführung dieser Behandlung.
Die Rolle von Selen als Oligoelement, das bei zahlreichen Reaktionen des Organismus eine Rolle spielt, ist weitgehend bekannt.
So spielt dieses Element eine wichtige Rolle im intrazellulären Antioxidationssystem, insbesondere als Bestandteil der Glutathion-Peroxidase. Außerdem scheint Selen eine direkte Rolle bei der Regulierung des Entzündungsvorgangs zu spielen.
Seit den 1970er Jahren wurde ein Selenmangel mit schweren Kardiomyopathien in Zusammenhang gebracht, die man insbesondere in Populationen findet, die in selenarmen Regionen Chinas leben. Die Wirksamkeit von Natriumselenit in oraler Form sowohl unter prophylaktischen als auch heilenden Aspekten gegenüber diesen Krankheiten wurde beschrieben.
Die Rolle von Selen in Situationen mit intensivem oxidativem Stress wurde nachgewiesen.
Vitoux et al. (1996, Therapeutic Uses of trace elements, Neve et al. (Hrsg.), Plenum Press, New York, 127–131) haben herausgefunden, dass die Plasmakonzentration von Selen bei Patienten, die auf Intensivstationen liegen und ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom aufweisen, erheblich abnimmt.
Jedoch wird kein Hinweis auf die Verwendung von Selen zur Behandlung solcher Patienten gegeben.
Zimmermann et al. (1997, Medizinische Klinik, 92, 3–4 Suppl. III) haben etwas ungenau die Ergebnisse einer Studie über die Wirkung von Natriumselenit bei Patienten mit systemischem inflammatorischem Response-Syndrom beschrieben. In dieser Studie erhalten die Patienten zuerst eine Injektion mit 1000 μg Natriumselenit, dann 1000 μg Natriumselenit pro Tag durch kontinuierliche Perfusion während 28 Tagen. Die Autoren betrachten die verabreichte Selendosis als optimal.
Jedoch wird kein Hinweis auf die Pathologie der behandelten Patienten gegeben. Es wird einfach angegeben, dass es sich um Patienten mit SIRS handelt, von denen einige ein Organversagen von schlecht präzisiertem Ausmaß aufweisen. Außerdem erwähnen Zimmermann et al., dass die Kontrollgruppe eine Mortalität von 40% aufweist, was in Bezug auf die Art des behandelten Patienten und den Wert des erwähnten Schwereindex eine hohe Zahl ist. Diese Zahlen sind also wenig glaubhaft und stehen außerdem nicht im Einklang mit den anderen allgemeinen Daten dieses Artikels. Es war also nicht möglich, von diesem Artikel abzuleiten, welche Pathologien mit Selen behandelt werden könnten.
Gartner et al. (Med. Klinik, 1997, Vol. 92, Suppl. 3, S. 12–14) beschreibt die Ergebnisse einer klinischen Studie, in der Patienten mit systemischem inflammatorischem Response-Syndrom im Vergleich zu den Kontrollen eine zusätzliche Dosis von 500 μg, 250 μg bzw. 125 μg Natriumselenit in einer einzigen Dosis pro Tag während 3 Tagen erhielten.
Borner et al. (Med. Klinik, 1997, Vol. 92, Suppl. 3, S. 17–19) beschreiben eine klinische Studie an 34 Kindern im Alter von 1 bis 16 Jahren mit chirurgischen Entzündungskrankheiten, wie ausgedehnten Verbrennungen. Die exogene Zufuhr von Selen erfolgt mit 200 μg Selen-Pentahydrat bei Patienten mit einem Gewicht von unter 15 kg, ungefähr 500 μg bei Patienten mit einem Gewicht von 15 bis 30 kg und ungefähr 1000 μg bei Patienten mit einem Gewicht von über 30 kg.
Die geringen Selendosen, die den Patienten in den von Zimmermann, Gartner und Borner beschriebenen klinischen Studien verabreicht wurden, sind gerechtfertigt durch zahlreiche Vorurteile, die es gegenüber der Verwendung von höheren Dosen gibt, von welchen allgemein angenommen wurde, dass sie toxisch seien und Risiken für das Leben des Patienten darstellten.
Die PCT-Anmeldung Nr. WO 96/30007 betrifft die Verwendung von Mercapto- und Selenoderivaten als Inhibitoren des Enzyms Stickstoffoxid-Synthase oder NO-Synthase. Dieses Dokument beschreibt einzig die Hemmungsaktivität dieses Enzyms in vitro, wobei solche Ergebnisse vom Fachmann nicht übertragen werden können, um die Aktivität solcher Verbindungen in vivo vorherzusagen, und erst recht nicht die Dosen, in denen diese Verbindungen in vivo aktiv wären.
Weitere Studien, die die Wirkung von Selen auf verschiedene Pathologien beschreiben, wurden veröffentlicht. So beschreibt der Artikel von Yajun Hu et al. (1997, Biological Trace Element Research, 56, 331–341) die Verwendung von Selen zur Reduktion der Toxizität des Krebsmedikaments Cisplatin bei Krebspatienten. Die Patienten werden mit Dosen von 4 mg Selen pro Tag in Form von Kappa-Selenocarrageen oral behandelt.
Manche dieser Studien weisen widersprüchliche Ergebnisse auf, die auf einer wenig überzeugenden experimentellen Basis erhalten wurden.
So war der Fachmann mit einer großen Zahl von Dokumenten konfrontiert, die darauf hinwiesen, dass Selen bei verschiedenen Pathologien verwendet werden kann, ohne jedoch wirkliche Gewissheit bezüglich der Wirkung dieses Oligoelements zu haben, das in den Dosen, die in bestimmten Situationen von oxidativem Stress verwendet werden, als toxisch und prooxidativ gilt.
Nun sind aber bestimmte Pathologien aufgrund eines systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) verantwortlich für eine recht hohe Mortalität, hauptsächlich auf den Intensivstationen, und schweres Organversagen, was starke Ersatztherapeutika erfordern kann.
Es war also notwendig, eine Behandlung zu entwickeln, die es erlaubt, diese Mortalität zu reduzieren und die Schwere der damit einhergehenden Organversagen zu reduzieren.
Aber die Patienten, die ein Syndrom des Typs SIRS aufweisen, sind Patienten in einem Zustand der erheblichen Schwächung als Folge einer Situation von oxidativem Stress und gelten als kaum in der Lage, Selendosen auszuhalten, die als toxisch bekannt und außerdem als solche prooxidativ sind.
Daher war es für den Fachmann nicht möglich, die an Patienten, die andere Pathologien aufweisen, erhaltenen Ergebnisse auf Patienten, die ein Syndrom des Typs SIRS aufweisen, zu extrapolieren und Selendosen, die als toxisch und prooxidativ gelten, in einer Situation von oxidativem Stress zu verwenden.
Die vorliegende Erfindung hat gezeigt, dass es möglich ist, die Mortalität und die Schwere von Organversagen, insbesondere Nieren-, Atmungs-, Blut- (Gerinnung), kardiovaskuläres, Leber-, Magen-Darm- und neurologisches Versagen, aufgrund eines systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) zu reduzieren, indem man Selendosen verwendet, die hoch sind im Vergleich zu denjenigen, die vom Fachmann allgemein als toxisch angesehen werden.
So wurde gezeigt, dass man eine große Wirksamkeit bei der Behandlung von Syndromen des Typs SIRS erhält, wenn man die Patienten mit einem Medikament behandelt, das während der ersten Tage der Behandlung eine hohe Dosis Selen enthält, wobei man dann in der anschließenden Behandlung diese Dosis senkt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also die Verwendung wenigstens eines Moleküls, das Selen enthält, in einer Menge, die einer Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg und vorzugsweise 4 bis 40 mg Atomäquivalent Selen entspricht, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von schwerem systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS; Ganzkörperentzündungssyndrom) oder jedes Zustands, der einem schweren akuten Ausbruch einer Entzündungspathologie entspricht und zu einer Exazerbation der Cytokinausschüttung führt. Dieser Definition entspricht insbesondere jeder schwere akute Infektionszustand, wobei die Infektion auf Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten zurückgehen kann.
Eine Dosis von 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen entspricht einer Dosis von 0,025 bis 1 mg/kg, was das bei Mensch oder Tier bevorzugte Dosisintervall ist. Die Verabreichung solcher Dosen verlangt eine strenge klinische Überwachung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung versteht man unter einem "systemischen inflammatorischen Response-Syndrom" oder SIRS jede Pathologie, die der von Bone et al. 1992 bei der ACCP/SCCM-Konsensus-Konferenz (Bone et al., 1992, Chest, 101, 1644–1655) angegebenen Definition entspricht.
Die Erfindung lässt sich auf die Human- und Veterinärmedizin anwenden.
Allgemein umfasst das in der Anfangsphase der Behandlung, vorzugsweise am ersten oder während der ersten vier Tage der Behandlung, verabreichte Medikament eine Menge des Selen enthaltenden Moleküls, die in der Lage ist, den Entzündungszustand des Patienten während dieser Anfangsphase der Behandlung drastisch zu reduzieren. Insbesondere während dieser Zeit wird das Medikament für die Verabreichung einer Menge des oder der Selen enthaltenden Moleküle angepasst, die ausreicht, um den Entzündungszustand des Patienten oder des Tiers unter einer bestimmten Schwelle zu halten. So können die Mengen des oder der Selen enthaltenden Moleküle, die täglich verabreicht werden, an die Entzündungssituation jedes Patienten angepasst werden, wobei das Ausmaß der Entzündungsreaktion für jeden Patienten während der gesamten Behandlung überprüft werden kann.
Zum Beispiel kann das Ausmaß des Entzündungszustands durch die Quantifizierung verschiedener Cytokine im Plasma, vorzugsweise von IL-6, das der Standard ist, der zur Zeit als zuverlässigster Indikator der Stärke einer Entzündungssituation gilt, aber auch TNF-α oder auch IL-1, bewertet werden.
Man wird vorzugsweise die Menge von Interleukin-6 bewerten, die in Serum oder Plasma vorhanden ist, zum Beispiel durch einen Test des Typs ELISA, wie derjenige, der von der Firma MEDGENIX (Belgien) vertrieben wird.
Die Tagesdosis des oder der Selen enthaltenden Moleküle wird so angepasst, dass eine Konzentration von zirkulierendem Interleukin-6 von wenigstens 30% unterhalb, vorteilhafterweise wenigstens 40% unterhalb und meist bevorzugt wenigstens 50% unterhalb der Menge an Interleukin-6, die unmittelbar vor der Behandlung mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung bestimmt wurde, aufrechterhalten wird. Diese Werte werden als Richtwerte angegeben und können je nach der Pathologie und bei Tieren je nach Spezies in Abhängigkeit von den klinischen Ergebnissen variieren, die mit der Modulation der Entzündungsreaktion erhalten wurden. Zur Überwachung der Konzentrationen an Interleukin-6 bei Patienten in einer akuten Entzündungssituation kann der Fachmann vorteilhafterweise auf den Artikel von K. Reinhart et al. (1996, Crit. Care Med. Vol. 24, Nr. 5, Seite 733–742) zurückgreifen.
Zur Quantifizierung der Konzentrationen an zirkulierendem TNF-α kann der Fachmann auf den ELISA-Test zurückgreifen, wie er von I. Engelberts et al. (1991, Lancet, Vol. 338, Seite 515–516) beschrieben wurde.
Die Quantifizierung von IL-1 im Serum oder Plasma erfolgt im Einklang mit der von C. Munoz et al. (1991, Eur. J. Immunol. Vol. 21, Seite 2177–2184) beschriebenen Technik.
Das Ausmaß des oxidativen Stresszustands bei einem Patienten kann auch durch den Test auf TBARS bewertet werden.
Schließlich stellt auch der Gehalt an gegenüber Sauerstoff reaktiven Substanzen (ROS) einen guten Indikator für den Entzündungszustand des Patienten dar, dessen Messung zum Beispiel gemäß der Technik erfolgen kann, die von N. Fukuyama (1997, Vol. 22 (5), Seite 771–774) beschrieben wurde.
Es handelt sich um einen Test zur Messung der Konzentrationen der Substanzen, die mit Thiobarbitursäure reagieren (TBARS), welche bei Patienten in einer akuten Entzündungssituation in hoher Konzentration, zum Beispiel über 4 μmol/Liter, vorhanden sind, wobei dieser Wert als Richtwert angegeben wird.
Um die Messung der Konzentration der TBARS durchzuführen, kann der Fachmann vorteilhafterweise auf den Artikel von H.F. Goode et al. (1995, Critical Care Medicine, Vol. 28, Nr. 4, Seite 646–651) zurückgreifen.
Die Konzentration der Peroxynitrite kann durch Bestimmung von Nitrotyrosin bewertet werden, siehe "Quantitation of protein-bound 3-nitrotyrosine and 3,4-dihydroxyphenylalanine by high-performance liquid chromatography with electrochemical array detection" (K. Hensley, Analytical Biochemistry 251, Seite 187–195, 1997).
Das Ausmaß des Entzündungszustands des Patienten kann auch durch eine Messung des Zustands der Resistenz gegenüber Apoptose von Granulocyten bewertet werden, der ein vorgeschlagener Marker für die proinflammatorische Aktivierung dieser Granulocyten ist.
Um diese Messung durchzuführen, kann der Fachmann vorteilhafterweise auf die Technik zurückgreifen, die von S.J. Martin et al. (1996, Cell, Vol. 82, Seite 349–352) beschrieben wurde.
Die Überwachung der Entzündungssituation des Patienten während der Behandlung mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch anhand einer Messung des Aktivierungszustands des oxidativen Stoffwechsels der neutrophilen Granulocyten durchgeführt werden, wie einer Messung durch Chemilumineszenz, wie sie zum Beispiel von R.C. Allen et al. (1986, Meth. Enzymol., Vol. 133, Seite 449–493) beschrieben wurde.
Vorzugsweise wird das Medikament, das einer Tagesdosis von 2 bis 80 mg und vorzugsweise 4 bis 40 mg Atomäquivalent Selen entspricht, während einer kurzen Zeitdauer am Anfang der Behandlung verabreicht, wobei die anschließende Behandlung mit geringeren Selendosen durchgeführt werden kann.
Gegenstand er vorliegenden Erfindung ist folglich die Verwendung wenigstens eines Moleküls, das Selen enthält, zur Behandlung von SIRS in einer Menge, die am Anfang der Behandlung einer Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen und bei der anschließenden Behandlung einer Tagesdosis von ungefähr 0,5 bis 2 mg Atomäquivalent Selen entspricht.
Gemäß einem anderen Aspekt können während der Anfangsphase der Behandlung gemäß der Entzündungsreaktion modulierte zunehmende oder abnehmende Dosen des oder der Selen enthaltenden Moleküle so verabreicht werden, dass der Entzündungszustand des Patienten oder des Tiers unterhalb eines bestimmten Niveaus gehalten wird, und auf einem bestimmten Niveau, das mit Hilfe einer der zuvor beschriebenen Techniken überprüft werden kann. Das oder die Selen enthaltenden Moleküle können somit in Tagesdosen verabreicht werden, die während des Tages in Abhängigkeit von der Entzündungsreaktion und des oxidativen Stress variiert oder moduliert werden können und die 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen betragen, das sind 0,025 mg/kg bis 1 mg/kg Atomäquivalent Selen.
Vorzugsweise dient ein solches Medikament zur Behandlung von septischen Schockzuständen, wie Peritonitis, Pneumopathien, Meningitis oder bakterieller Sepsis, und allgemeiner jedes schweren akuten Infektionszustands, bei dem das Leben des Patienten auf dem Spiel steht, wobei die Infektion auf Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten zurückgehen kann.
Es dient auch allgemein zur Behandlung von Patienten, die eine schwere immuninflammatorische Reaktion aufweisen, welche mit einer Pancreatitis, einer ausgedehnten Verbrennung, einem Polytrauma, einer Sepsis irgendeiner Art, insbesondere bakteriell, aber auch im Rahmen von schweren parasitären Zuständen durch Pilze oder Viren, einem schweren chirurgischen Eingriff, einem chirurgischen Eingriff mit Klemmentechnik (Ischämie-Reperfusion), einem Schockzustand jeglicher Ätiologie und jeglichen Typs zusammenhängt. Das neue Medikament kann auch bei Patienten verwendet werden, die ein Organversagen aufweisen. Der Patient kann außerdem von einer alkoholischen Hepatopathie, einer Zirrhose jedweden Ursprungs, einer Anorexie, einer Mangelernährung, einer Fehlernährung, AIDS, einer chronischen entzündlichen Pathologie, insbesondere Darmentzündung, betroffen sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Medikament so hergestellt, dass man eine Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg, vorzugsweise 4 bis 40 mg, Atomäquivalent Selen während des ersten Tages und gegebenenfalls während des zweiten, dritten und vierten Tages der Behandlung erhält.
In ebenfalls ganz vorteilhafter Weise wird es so hergestellt, dass man eine Tagesdosis von ungefähr 0,5 bis 2 mg Atomäquivalent Selen während 1 bis 20 Tagen und vorzugsweise 1 bis 10 Tagen während der anschließenden Behandlung, d.h. 0,025 bis 1 mg/kg und vorzugsweise 0,05 bis 0,5 mg/kg, erhält.
Das Selen enthaltende Molekül kann jedes pharmakologisch annehmbare Molekül sein. Es kann sich um ein Selensalz, wie ein mineralisches Selenit oder Selenat, oder eine organische Selenverbindung, zum Beispiel Selenocystein, Selenomethionin, Selenoglutathion, Selenomethylselenocystein, Dimethylselenoxid, Selenocystamin, selenierte Hefen oder Produkte einer chemischen Synthese, die ein oder mehrere Selenatome enthalten, handeln. Es handelt sich vorzugsweise um Natriumselenit.
Es ist möglich und zuweilen sogar vorteilhaft, bei der Verwendung von Selen, wie es in der Erfindung vorgeschlagen wird, verschiedene Formen von Selen miteinander zu kombinieren, insbesondere während der Phase, wenn sehr hohe Dosen verabreicht werden (0,025 oder 0,05 bis 1 mg/kg).
Natriumselenit ist die bevorzugte Form, doch können auch andere Selenformen in Kombination verwendet werden, wie Selenocystein, Selenodiglutathion oder andere Selenverbindungen.
Die Verwendung eines Gemischs von verschiedenen Selenverbindungen kann es ermöglichen, diesen oder jenen Aspekt der Reaktion des Organismus im Verlaufe eines schweren SIRS spezifischer zu modulieren, so dass man sich die Wirkung einer im Gemisch vorhandenen Selenverbindung auf den spezifischen zu behandelnden Aspekt zunutze macht: oxidativer Stress, NO-Synthese, Aktivierung des NF-kB und anderer Transcriptionsfaktoren, Sekretion von pro- und antiinflammatorischen Cytokinen, Adhesinen, Aktivierung verschiedener Kaskaden (Arachidonsäure-, Koagulations-, Komplementkaskade), Aktivierung von Granulocyten und anderer Phagocyten, Anfangsresistenz gegen Apoptose dieser Phagocyten, sekundäre Endothel- und Organgewebeapoptose. Wenn zum Beispiel Natriumselenit allgemein am besten geeignet erscheint, ist es möglich, es bei der Kontrolle bestimmter Komponenten der systemischen Entzündungsreaktion, wie insbesondere zur Modulation der Wirkung auf die Apoptose, mit anderen Selenverbindungen zu kombinieren.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, ist der Anmelder der Ansicht, dass das Selen auf die Zielstellen, wie Glutathion-Peroxidase und Selenoprotein P (Gefäßwände), in einer solchen Weise einwirkt, dass bei den täglichen Mengen an Atomäquivalent Selen gemäß der Erfindung die schädlichen Wirkungen und die Konzentration der reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species; ROS) und somit die Folgen von oxidativem Stress und übermäßiger oxidativer Stress bei dem Patienten oder Tier drastisch reduziert werden. Der Anmelder denkt auch, dass das Selen eine Modulation der Konzentration von intrazellulären Peroxiden erlaubt, insbesondere durch seine Wirkung auf Glutathion-Peroxidase, was eine Beschränkung der Aktivierung bestimmter Transcriptionsfaktoren und insbesondere des Faktors NF-kB induziert, die zu einer Reduk tion der Produktion von NO-Synthase und bestimmter Cytokine, wie IL-6, führen könnte.
Außerdem denkt der Anmelder, ohne sich auf eine solche Theorie festlegen zu wollen, dass Selen in sehr hohen Dosen eine erhebliche Apoptose bestimmter Zellen induziert, die an der Entzündungsreaktion des Wirts beteiligt sind, insbesondere neutrophiler Granulocyten, oder durch Modifikation ihres Zellzyklus. Diese Wirkungen auf diese Zellen reduzieren den Entzündungszustand des Patienten oder des Tiers beträchtlich, wenigstens in den empfohlenen hohen Tagesdosen an Atomäquivalent Selen. Umgekehrt kann Selen in gemäßigteren Dosen, wenngleich sie im Vergleich zu den zur Zeit, insbesondere in einer Situation mit oxidativem Stress, als verwendbar geltenden Dosen immer noch hoch sind, die schädliche Apoptose bei schweren Entzündungszuständen (Endothelzellen, Organgewebezellen) reduzieren, und zwar insbesondere durch die Reduktion des extra- und intrazellulären oxidativen Stress, die es bewirkt.
Wenn die Selenverbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden, können sie auch, wenn sie in sehr hoher Dosis verabreicht werden, eine direkte antibakterielle (bakterizide), antiparasitäre, antivirale oder fungizide Wirkung ausüben.
Folglich wird ein Medikament gemäß der Erfindung vorteilhafterweise in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge des oder der Selen enthaltenden Moleküle eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung enthalten, die den oxidativen Stoffwechsel hemmen oder die Entzündungsreaktion reduzieren kann.
Gegenstand der Erfindung ist also auch die Verwendung wenigstens eines Selenmoleküls, wie es oben definiert ist, in Kombination mit einer wirksamen Menge wenigstens einer nichtselenierten Verbindung, die den oxidativen Stoffwechsel hemmt oder die Folgen des oxidativen Stress lindert oder die Entzündungsreaktion hemmt.
Verschiedene Verbindungen, die den oxidativen Stoffwechsel hemmen oder die Abwehr des Organismus gegen den oxidativen Stress verstärken, können in einem Medikament gemäß der Erfindung in Kombination mit wenigstens einem Selen enthaltenden Molekül verwendet werden.
Gemäß einem ersten Aspekt umfasst ein Medikament gemäß der Erfindung in Kombination mit dem oder den Selen enthaltenden Molekülen Vitamin E, das gegebenenfalls mit Vitamin C kombiniert ist, die am Schutz der Membranen vor oxidativem Stress beteiligt sind, einen im Stand der Technik bekannten Glutathion-Vorläufer, wie N-Acetylcystein, wobei das Glutathion die Glutathion-Peroxidase in ihrer reduzierten Form regeneriert.
Gemäß einem zweiten Aspekt enthält das Medikament einen Eisenchelator, wie Desferrioxamin, der die Produktion von Peroxiden senken kann. Desferrioxamin ist in dem Medikament vorteilhafterweise in einer Menge vorhanden, die einer Tagesdosis von 5 bis 100 mg/kg entspricht. Das Medikament kann auch einen Kupferchelator enthalten, um dieselbe Wirkung auszuüben.
Gemäß einem dritten Aspekt enthält ein Medikament gemäß der Erfindung in Kombination mit dem oder den Selen enthaltenden Molekülen eine therapeutisch wirksame Menge Zink oder Kupfer.
Gemäß einem vierten Aspekt sind der Kupferchelator und das Kupfer für eine zeitlich versetzte Verwendung getrennt in einem Medikament gemäß der Erfindung enthalten. Vorteilhafterweise wird am Anfang der Behandlung eine Kombination des oder der Selen enthaltenden Moleküle mit einem Kupferchelator und dann bei der anschließenden Behandlung eine Kombination des oder der Selen enthaltenden Moleküle mit Kupfer verwendet.
Ein solches Medikament kann außer dem oder den Selen enthaltenden Molekülen auch Vitamin E, Vitamin C oder Zink oder jedes andere Molekül enthalten, das eine antioxidative Wirkung hat und eine pharmakologische Verträglichkeit mit dem Selen enthaltenden Molekül aufweist. Die Zugabe dieser Vitamine oder dieses Metalls ermöglicht es, die Wirkung des Selens zu potenzieren.
Als Richtwert kann ein Medikament oder eine pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge an Vitamin E, gegebenenfalls mit Vitamin C kombiniert, enthalten, die einer Tagesdosis von 20 bis 2000 mg für jedes dieser Vitamine entspricht.
Ein Medikament oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann außerdem eine Menge an Zink, die einer Tagesdosis von 5 bis 50 mg entspricht, oder jedes andere essentielle Oligoelement enthalten.
Vorteilhafterweise umfasst das Medikament eine Menge an Kupfer, die einer Tagesdosis von 1 bis 10 mg/kg entspricht.
Vorteilhafterweise umfasst das Medikament eine Menge an N-Acetylcystein, die einer Tagesdosis von 50 bis 500 mg/kg/Tag entspricht.
Vorzugsweise umfasst das Medikament eine Verbindung, die die Entzündungsreaktion hemmt, zum Beispiel Gold, in einer Menge, die einer Tagesdosis von 25 bis 300 mg/kg entspricht.
Im Falle einer Niereninsuffizienz wird die Verabreichung eines Chelators, der im Urin ausgeschieden wird, wie Desferrioxamin, vorzugsweise mit einer extrarenalen Blutreinigung durch kontinuierliche Hämodiafiltration oder auch durch verlängerte Hämodialyse kombiniert.
Gemäß einem fünften Aspekt umfasst ein Medikament gemäß der Erfindung mehrere Verbindungen, die aus Verbindungen, die den oxidativen Stoffwechsel hemmen, und Verbindungen, die die Entzündungsreaktion reduzieren oder hemmen, ausgewählt sind.
Vorzugsweise wird das Medikament in eine injizierbare, perfundierbare oder zur enteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Form gebracht. Es kann jedoch auch in jede andere Form gebracht werden, die die Verabreichung des oder der Selen enthaltenden Moleküle und eine wirksame Behandlung von SIRS ermöglicht.
Dieses Medikament kann parenteral, vorzugsweise intravenös, aber auch subkutan, intramuskulär sowie auch intraperitoneal, enteral oder oral verabreicht werden.
Dieses Medikament ist vorzugsweise für eine kurative Behandlung vorgesehen. Es kann aber auch präventiv, insbesondere vor einem schweren chirurgischen Eingriff, insbesondere in der Gefäßchirurgie, verabreicht werden, um den oxidativen Stress zu begrenzen.
Ein solches Medikament oder eine solche pharmazeutische Zusammensetzung kann außer dem oder den Selen enthaltenden Molekülen auch pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelhilfsstoffe enthalten. In Form einer Perfusion kann es ungefähr 1,3 mg/l bis 800 mg/l Atomäquivalent Selen umfassen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Ein Patient von 51 Jahren, 75 kg, chronischer Alkoholiker ohne Anamnese einer ikteroaszitischen, hämorrhagischen oder enzephalopathischen Dekompensation, wird nach einer Operation einer generalisierten purulenten Peritonitis nach Kolonperforation während des Abklingens eines Ausbruchs einer divertikulären Sigmoiditis auf die Intensivstation gebracht.
Sein anfänglicher hämodynamischer Zustand wird bei der Infusion von Flüssigkeit beibehalten. Er wird unter Sedierung intubiert und mit einem etwas erhöhten FiO₂-Wert von 50% beatmet. Es gibt eine moderate Niereninsuffizienz. Eine adaptierte empirische Antibiotikum-Therapie wurde begonnen; sie soll nach 48 Stunden anhand der Antibiogramme modifiziert werden. Nach 24 Stunden betragen seine Risiko-Scores 29 für IGS II/SAPS II, 17 für APACHE II, und der SOFA-Score beträgt 5. Einen Tag nach der Operation verschlimmert sich das Bild schnell mit dem Eintritt eines Schockzustands mit einer Lactatazidose von 5 μmol/l, was es erforderte, den Patienten unter Dopamin und dann schnell unter Noradrenalin bis 4 mg/h (das sind 0,9 μg/kg/min) zu setzen. Es gibt eine Verschlimmerung seines Atemzustands, die die Erhöhung des FiO₂-Werts aufgrund des Eintritts eines akuten Atemnotsyndroms des Erwachsenen ("Adult Respiratory Distress Syndrome" = ARDS) erfordert. Sobald die Notwendigkeit der Verabreichung von Noradrenalin empfunden wurde, wurde mit einer Behandlung mit Natriumselenit durch kontinuierliche Verabreichung in einer Menge von 4 mg Atomäquivalent Selen in den ersten 24 Stunden begonnen, und anschließend erfolgte eine kontinuierliche Verabreichung von Natriumselenit in einer Menge von 1 mg Atomäquivalent Selen während 10 Tagen.
Diese Behandlung ermöglichte es, die Stärke dieses Zustands des vasodilatatorischen Schocks zu begrenzen und dadurch ein vorzeitiges Ableben zu vermeiden. Ebenso hat es diese Behandlung ermöglicht, das Ausmaß des Organversagens zu begrenzen. Die Entwicklung war durch das plötzliche Auftreten einer Niereninsuffizienz mit erhalten gebliebener Diurese gekennzeichnet, die aber keine Dialyse erforderte. Eine Beatmung mit einem FiO₂-Wert von 70% war nur ganz vorübergehend aufgrund eines schnell zurückgehenden ARDS notwendig. Die Verabreichung von Noradrenalin wurde in drei Tagen nach und nach abgesetzt. Die Lactatazidose ist schnell zurückgegangen. Es ist keine Verbrauchskoagulopathie aufgetreten, und der Thrombocytenwert ist stets über 150 000 Thrombocyten/mm³ geblieben. Nach der Operation wurde keinerlei nosokomiale Infektionsepisode festgestellt, und insbesondere ist keine nosokomiale Pneumopathie aufgetreten. Es ist auch keine abdominale Komplikation aufgetreten. Dieser Patient hat die Intensivstation 10 Tage nach der Operation verlassen.
Er wurde 3 Monate später einer Nachuntersuchung unterzogen. Er hatte damals seine Berufstätigkeit und seine gewohnte Lebensweise wieder aufgenommen.
Beispiel 2
Eine Patientin von 35 Jahren, depressiv, appetitlos, 51 kg bei 1,75 m, wird wegen der Diagnose Selbstmordversuch mit Medikamenten nach Einnahme einer großen Menge Schmerz- und Beruhigungsmitteln aufgenommen. Die Diagnose wird schnell berichtigt als generalisierte purulente Peritonitis durch Magendurchbruch infolge eines Geschwürs. Sie wird nach der Operation auf die Intensivstation gebracht. Es gibt sofort einen Schockzustand, der eine Infusion von Flüssigkeit und die Einführung von Catecholaminen durch Noradrenalin und Dobutamin erfordert; Lactatazidose bei 6 μmol/l. Eine antibakterielle und fungizide Antibiotikum-Therapie wird durchgeführt. Die Diurese wird unter Diuretika aufrechterhalten. Eine Stunde nach Beginn der Verabreichung von Noradrenalin wurde mit einer Behandlung mit Natriumselenit durch kontinuierliche Verabreichung in einer Menge von 4 mg Atomäquivalent Selen in den ersten 24 Stunden begonnen, und anschließend erfolgte eine kontinuierliche Verabreichung von Natriumselenit in einer Menge von 1 mg Atomäquivalent Selen/Tag während 10 Tagen. In der 24. Stunde betrugen ihre Risiko-Scores 44 für IGS II/SAPS II, 35 für APACHE II. Der SOFA-Score betrug 8.
Die Entwicklung ist anfangs günstig mit einem Rückgang des Schockzustands in 24 Stunden. Kein schweres Organversagen, Wiederaufnahme der Diurese (Creatinin-Clearance bei 40), Beatmung mit 60% FiO₂, ohne PEP (positiven Ausatmungsdruck), keine große Störung der Gerinnung außerhalb eines TP von 50%. Auftreten von zwei Atelektaseepisoden, die eine Bronchoskopie mit Absaugen erforderten. Mit einer vorzeitigen enteralen Ernährung wurde begonnen.
Acht Tage nach der Operation beobachtet man einen andauernden purulenten Ausfluss durch die Drains. In der Unterleibs-CT sieht man eine subhepatische Ansammlung ohne freien Peritonealerguss. Eine Punktion unter CT ermöglicht es, diese Ansammlung abfließen zu lassen. In der Bakteriologie mit offenkundigem Eiter wurden Kolonien von Hafnia alvei und Candida albicans nachgewiesen; die Antibiotikum-Therapie wurde an das Antibiogramm angepasst.
Zwölf Tage nach der Operation tritt eine nosokomiale Pneumopathie durch alpha-hämolytische Streptokokken auf (Diagnose durch Bronchoskopie mit geschützter Bürste und bronchoalveolärer Lavage). Eine empirische Antibiotikum-Therapie gegen Gram-positive Kokken wird begonnen und dann an das Antibiogramm angepasst. Die Extubierung erfolgt 20 Tage nach der Operation. Eine verlängerte Kinesitherapie ist notwendig, um eine Reintubierung zu vermeiden.
Diese Patientin wird am 35. Tag in ein Erholungsheim übergeführt, um die Wiederaufnahme der Ernährung fortzusetzen. Sie wird nach 3 Monaten einer Nachuntersuchung unterzogen. Man beobachtet eine Gewichtszunahme mit einem Gewicht von 56 kg. Eine Psychotherapie wurde begonnen.
Beispiel 3
Ein Patient von 57 Jahren, der eine starke Alkohol-Tabak-Vergiftung (mehr als ein Liter Wein am Tag, 2 Päckchen Zigaretten pro Tag), eine chronische obstruktive Lungenkrankheit (BPCO), eine Arteritis der unteren Gliedmaßen Stadium II und eine Veränderung des Allgemeinzustands seit mehreren Monaten mit einem Schleimhusten aufwies, wird nach einem kurzen Aufenthalt im Krankenhaus auf die Intensivstation verlegt. Bei seiner Aufnahme liegt eine Atemnot vor, die eine Not-Intubierung/Beatmung erfordert. Die Blutgasanalyse bestätigt eine starke Atemazidose. Dieser Patient ist fiebrig. Es liegt eine Hyperleukocytose mit 24 000 Leukocyten, darunter 88% Granulocyten, vor. Der Druck ist bei der Infusion von Flüssigkeit stabil, doch beobachtet man Flecken an den Knien. Es liegt keine Koagulationsstörung oder Niereninsuffizienz vor. In der 24. Stunde beträgt der IGS-II/SAPS-II-Score 41, der APACHE II beträgt 26, und der SOFA-Score beträgt 8. Die Bronchialabstriche mit geschützter Bürste und bronchoalveoläre Lavage bestätigen die Diagnose einer spontan erworbenen Pneumopathie: 47% infizierte Zellen, beta-Lactamase-negative Haemophilus influenza und Streptococcus anginosis Wildtyp. Eine Zwei-Antibiotika-Therapie wurde sofort begonnen und erwies sich später als wirksam gegen diese Keime. In der Oberkörper-CT liegt eine voluminöse Flüssigkeitsansammlung innerhalb des Lungenparenchyms der rechten Basis vor, die sich pleural zu verfisteln scheint mit einer Pleuritis. Außerdem bestätigt die Unterleibs-CT das Vorliegen eines thrombosierten Aneurysmas der Aorta abdominalis infrarenalis.
Die unmittelbare Entwicklung ist durch eine rasche Verschlimmerung seines Atemzustands gekennzeichnet, mit der Notwendigkeit einer Beatmung mit 100% FiO₂, PEP8. Außerdem ist eine sehr starke Infusion von Flüssigkeit unter Druckmessung durch einen Katheter im rechten Vorhof notwendig. Dopamin muss in einer Menge von 10 μg/kg/min eingeführt werden. Nach 8 Stunden. Verabreichung von Dopamin wurde mit einer Behandlung mit Natriumselenit durch kontinuierliche Verabreichung in einer Menge von 4 mg Atomäquivalent Selen in den ersten 24 Stunden begonnen, und anschließend erfolgte eine kontinuierliche Verabreichung von Natriumselenit in einer Menge von 1 mg Atomäquivalent Selen pro Tag während 10 Tagen.
Nach einer Steigerung des Dopamins auf 20 μg/kg/min und Beigabe von 1 mg/h Adrenalin scheint sich das hämodynamische Bild zu stabilisieren. Die Hyperlactatämie nimmt parallel dazu bis auf 10 μmol/l zu und dann ab dem zweiten Tag wieder ab. Die Entwicklung hin zu einem fatalen Schock kann so vermieden werden. Was die Atmung betrifft, so wurde eine Behandlung mit 10 ppm Stickstoffmonoxid (NO) begonnen. Die Diurese wird unter Diuretikum aufrechterhalten. Es liegt eine Thrombopenie mit 7500 Thrombocyten/mm³ vor, die mit einer Verlängerung der Gerinnungszeit und einer Steigerung der Fibrinabbauprodukte einhergeht, was auf eine mäßige Verbrauchskoagulopathie (DIC) hinweist. Eine Drainage der purulenten Pleuritis wurde eingeleitet.
Ab dem zweiten Tag stellt man eine fortschreitende Verbesserung des Bilds sowohl in bezug auf die Atmung als auch die Hämodynamik fest. Die Drainage erlaubt eine vollständige Evakuierung der Peluritis mit einer Drainage des Lungenabszesses. Das Absetzen des Catecholamins erfolgte am fünften Tag. Die Extubierung erfolgt am zehnten Tag. Dieser Patient wird am fünfzehnten Tag in die Pneumologie zurückverwiesen, um die Untersuchung fortzusetzen und sich um seine Ateminsuffizienz zu kümmern.
Dieser Patient wird 3 Monate später einer Nachuntersuchung unterzogen. Ein Zahnabszess wurde behandelt. Eine Wiederaufnahme der beruflichen Tätigkeit ist im Gange. Dieser Patient hat zu Hause keine Oxygenation.
Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit denjenigen, die in einer großen Reihe erhalten wurden, was eine Nettoverbesserung der Prognose der Patienten, die mit Selen in hoher Dosis behandelt wurden, gegenüber denjenigen, die ein Placebo erhielten, zeigt.
Unter IGS II/SAPS II versteht man den vereinfachten Risiko-Score II, wie er von Le Gall et al. 1993 definiert wurde (A New Simplified Acute Physiology Score [SAPS II] Based on a European/North American Multicenter Study. JAMA, 1993; 270: 2957–2963), unter APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) den Risiko-Score, der von W.A. KNAUS et al. definiert wurde (APACHE II: A severity of disease classification system, Crit. Care Med. 1985; 13: 818–829), und unter dem SOFA-Score versteht man den Score des Organversagens, der von J.L. VINCENT et al. definiert wurde (The SOFA [Sepsisrelated Organ Failure Assessment] score to describe organ dysfunction/failure, Intensive Care Med. 1995; 22: 707–710).

Claims

Verwendung wenigstens eines Moleküls, das Selen enthält, in einer Menge, die einer Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen entspricht, also ungefähr 0,025 bis 1 mg/kg, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von schwerem systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS; Ganzkörperentzündungssyndrom) oder jedes Zustands, der einem schweren akuten Ausbruch einer Entzündungspathologie entspricht und zu einer Exazerbation der Cytokinausschüttung führt, wobei das Selen enthaltende Molekül aus einem Selensalz, Selenoprotein P, Selenocystein, Selenomethionin, Selenoglutathion, Selenomethylselenocystein, Dimethylselenoxid, Selenocystamin und selenierten Hefen ausgewählt ist.
Verwendung wenigstens eines Moleküls, das Selen enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von schwerem systemischem inflammatorischem Response-Syndrom in einer Menge, die einer Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen, also ungefähr 0,025 bis 1 mg/kg, am Anfang der Behandlung und dann einer Tagesdosis von ungefähr 0,5 bis 2 mg Atomäquivalent Selen entspricht, wobei das Selen enthaltende Molekül aus einem Selensalz, Selenoprotein P, Selenocystein, Selenomethionin, Selenoglutathion, Selenomethylselenocystein, Dimethylselenoxid, Selenocystamin und selenierten Hefen ausgewählt ist.
Verwendung gemäß, einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Selensalz aus einem mineralischen Selenit oder Selenat ausgewählt ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament zur Behandlung von schweren akuten infektiösen Zuständen dient, wie Peritonitis, Pneumopathie, Meningitis und bakterieller Sepsis im Zustand des septischen Schocks.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von schweren infektiösen Zuständen, die auf Bakterien, Parasiten, Pilze oder Viren zurückgehen, und allgemein von allen Beschwerden, die mit einer starken immunoinflammatorischen Reaktion, insbesondere mit einer Erhöhung der zirkulierenden Cytokine, aber auch stärker lokalisiert, wie einem Ausbruch von rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis), einhergehen.
Verwendung des Medikaments gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von Mensch oder Tier, wobei die Dosen pro kg bei einem Tier gemäß der zu 50% letalen Dosis (LD₅₀) der Spezies im Verhältnis zu derjenigen beim Menschen moduliert werden.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament so hergestellt wird, dass man zu einer Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen, also ungefähr 0,025 bis 1 mg/kg, während des ersten Tages und gegebenenfalls des zweiten, dritten und vierten Tages der Behandlung gelangt.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament so hergestellt wird, dass man zu einer Tagesdosis von ungefähr 0,5 bis 2 mg Atomäquivalent Selen während 1 bis 20 Tagen bei der anschließenden Behandlung gelangt.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei einem der Moleküle, die Selen enthalten, um Natriumselenit handelt.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei mehrere Moleküle, die Selen enthalten, gleichzeitig verwendet werden, um verschiedene Kompartimente der systemischen inflammatorischen Reaktion genauer zu modulieren.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in einer Form zur parenteralen, vorzugsweise intravenösen, und auch subkutanen, intramuskulären sowie intraperitonealen, enteralen oder oralen Verabreichung und vorteilhafterweise in einer injizierbaren oder perfundierbaren oder enteral verabreichbaren pharmazeutischen Form vorliegt.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament wenigstens eine nichtselenierte Begleitverbindung enthält, die den oxidativen Stoffwechsel hemmt oder dessen Folgen lindert oder die Entzündungsreaktion hemmt.
Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtselenierte Begleitverbindung, die den oxidativen Stoffwechsel hemmt, aus einem Glutathion-Vorläufer, einem Eisenchelator, einem Kupferchelator, Kupfer, Zink, Vitamin E und gegebenenfalls Vitamin C ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung, die die Entzündungsreaktion hemmt, um Gold handelt.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein essentielles Oligoelement enthält, das von Selen oder den zuvor genannten (Cu, Zn) verschieden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge eines oder mehrerer Selen enthaltender Moleküle, die einer Tagesdosis von ungefähr 2 bis 80 mg Atomäquivalent Selen entspricht, also ungefähr 0,025 bis 1 mg/kg, sowie pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelhilfsstoffe umfasst, wobei das Selen enthaltende Molekül aus einem Selensalz, Selenoprotein P, Selenocystein, Selenomethionin, Selenoglutathion, Selenomethylselenocystein, Dimethylselenoxid, Selenocystamin und selenierten Hefen ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Selensalz aus einem mineralischen Selenit oder Selenat ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine nichtselenierte Begleitverbindung enthält, die den oxidativen Stoffwechsel hemmt oder dessen Folgen lindert oder die Entzündungsreaktion hemmt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtselenierte Begleitverbindung aus Vitamin E und gegebenenfalls Vitamin C, einem Glutathion-Vorläufer, einem Eisenchelator, einem Kupferchelator, Kupfer oder Zink ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung, die die Entzündungsreaktion hemmt, um Gold handelt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein essentielles Oligoelement enthält, das von Selen oder den zuvor genannten (Zn, Cu) verschieden ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer injizierbaren, perfundierbaren, parente ral, vorzugsweise intravenös (auch subkutan oder intramuskulär), aber auch intraperitoneal, enteral oder oral verabreichbaren Form vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Perfusion vorliegt, die zwischen ungefähr 1,3 und 800 mg Atomäquivalent Selen pro Liter umfasst.