DE2910221C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Ornithin- und Argininsalze von Ketoanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren und die Verwendung dieser Salze, insbesondere bei der Behandlung von Hyperammoniämie.

Verschiedene hepatische Störungen zeichnen sich durch Hyperammoniämie und systematische Encephalopathie der Pfortader aus, welche von den hohen Ammoniakwerten im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit herrühren. Die Zustände zeigen sich klinisch nach der Verdauung von Proteinen durch Erbrechen, Agitation, Lethargie und verschlechterte mentale und körperliche Vorgänge. Bislang durchgeführte Behandlungen dieser Zustände beruhten im allgemeinen auf dem Versuch, die Bildung von Ammoniak in den Verdauungstrakten zu reduzieren und auf einer Beschränkung von Diätprotein.

Es ist seit langem bekannt, daß Ornithin und Arginin einen Schutz gegenüber den toxischen Effekten von Ammoniaksalzen geben, siehe Greenstein et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, 64 (1956), 342; Gullino et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, 64 (1956), 319; Najarian und Harper, Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 92 (1956), 560; Salvatore et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, 107 (1964), 499; Roberge und Charbonneau, Life Sciences. 8 (1969), 369. Es wurden bereits Versuche angestellt, diese Verbindungen therapeutisch bei an Hyperammoniämie leidenden Patienten einzusetzen, siehe Fahey, American Journal of Medicine, 22 (1957), 860; Cachin, La Presse Medicale, 69 (1961), 1473 und Michel, La Presse Medicale, 79 (1971), 867.

Jedoch ist die Versorgung von Ornithin und Arginin per se bei solchen Patienten wegen deren herabgesetzter Toleranz gegenüber Stickstoff eingeschränkt.

An Hyperammoniämie und systemischer Ecephalopathie der Pfortader leidende Individuen haben üblicherweise einen Proteinmangel infolge ihrer Nichtverträglichkeit von Diätprotein. Daher wurden stickstofffreie Analoge von essentiellen Aminosäuren ebenfalls therapeutisch bei an Hyperammoniämie leidenden Patienten zur Reduzierung des Ammoniaks im Blutstrom unter gleichzeitiger Förderung der Proteinsynthese eingesetzt. In den US-Patentschriften 41 00 293 und 41 00 160, veröffentlicht am 11. 7 1978, welche auf den Erfinder der vorliegenden Erfindung zurückgehen, ist die Verwendung von Mischungen von Keto- und/oder Hydroxyanalogen von essentiellen Aminosäuren bei der Behandlung von hepatischen Störungen beschrieben. Hierzu wird auch auf folgende Literaturstellen verwiesen: Maddrey et al., Gastroenterology, 71 (1976), 190; Batshaw et al., New England Journal of Medicine, 292 (1975), 1085 und Batshaw et al., Petiatrics, 58 (1976), 227. Jedoch sind die stickstofffreien Analogen von essentiellen Aminosäuren hinsichtlich des Geschmacks in gewisser Weise unangenehm und besitzen nur eine begrenzte Löslichkeit in Form der Ca-Salze.

Gemäß der Erfindung wurden nun neue Verbindungen durch Umsetzung von Arginin oder Ornithin mit einem alpha-Ketoanalogen einer verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäure - nämlich mit α-Ketoisocapronsäure, α-Ketoisovaleriansäure oder α-Keto-β-methylisovaleriansäure - hergestellt. Es handelt sich dabei um die alpha-Ketoanalogen von Valin, Leucin und Isoleucin. Die erhaltenen Ornithin- und Argininsalze dieser Ketosäuren sind in Wasser sehr stark löslich und sie besitzen einen ausreichend angenehmen Geschmack, insbesondere im Gegensatz zu Arginin, Ornithin oder den genannten Ketosäuren (als Natrium- oder Calciumsalze), wenn diese alleine appliziert werden.

Eines oder mehrere der erfindungsgemäßen Ornithin- oder Argininsalze von verzweigtkettigen Ketosäuren kann oral oder parenteral bei Patienten appliziert werden, welche an Hyperammoniämie oder systematischer Encephalopathie der Pfortader leiden, um diese Zustände zu lindern. Vorzugsweise werden solche Zustände bzw. Leiden mit einem Gemisch der Ornithinsalze aller drei verzweigtkettigen Ketosäuren behandelt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze, welche durch Reaktion von Arginin oder Ornithin mit den gannten alpha-Ketoanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindunge können durch die folgende empirische Formel wiedergegeben werden:

AK · x H₂O

worin bedeuten:

AArginin oder Ornithin Kα-Ketoisocapronsäure, α-Ketoisovaleriansäure oder α-Keto-β-methylvaleriansäure, und xvariierend von 0 bis etwa 1.

Im Fall von Ornithinsalzen gibt es keine Hydratation mit Wasser, daher hat x den Wert 0. Wasserfreie Argininsalze wurden nicht hergestellt, und es ist nicht bekannt, ob das Wasser in der zuvor angegebenen Formel Hydratationswasser oder freies oder gebundenes Wasser als Folge der unvollständigen Trocknung des Reaktionsproduktes ist.

Die verzweigtkettigen Ketosäuren sind im Handel in Form ihrer Calcium- oder Natriumsalze erhältlich. Verfahren zur Herstellung der Ketosäuren sind ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt. Die freien Säuren können aus den Salzen durch Zugabe von überschüssiger Chlorwasserstoffsäure und anschließende Extraktion mit Äther und anschließendes Eindampfen erhalten werden.

Arginin - das ebenfalls als Guanidinaminovaleriansäure oder 2-Amino-4-guanidovaleriansäure bekannt ist - ist eine semiessentielle Aminosäure bei Ratten. Arginin tritt natürlich in der L(+)-Form auf, und es ist im Handel als freie Argininbase, als Glutamat (siehe US-Patentschrift 28 51 482) und als Hydrochdlorid erhältlich.

Die erfindungsgemäßen, neuen Argininsalze werden durch Zusammengeben einer wäßrigen Lösung von reinem L-Arginin mit einer stöchiometrischen äquivalenten Menge einer wäßrigen Lösung der gewünschten, verzweigtkettigen, essentiellen Ketosäure hergestellt. Das Wasser wird dann durch Eindampfen entfernt. Die Reaktion kann bei Standardbedingungen der Temperatur und des Druckes durchgeführt werden, und weder die Reaktionsmethode noch die Methode des Abdampfens von Wasser sind irgendwie kritisch.

Ornithin - ebenfalls bekannt als 2,5-Diaminovaleriansäure - ist eine nicht-essentielle Aminosäure, welche im Körper gebildet wird. Ornithin tritt in zwei kristallinen Formen auf, nämlich als L(+)-Ornithin und als DL-Ornithin, jedoch ist lediglich die L-Form zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet. Ornithin ist im allgemeinen nicht kommerziell erhältlich, jedoch kann es in Sirupform mit einem Gehalt einer geringen Wassermenge durch Umsetzung von Ornithinhydrochlorid mit Ammoniumhydroxid, wie im folgenden noch im einzelnen beschrieben wird, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Ornithinsalze werden durch Vermischen von L-Ornithinsirup mit der gewünschten, verzweigtkettigen Ketosäure hergestellt. Die Ketosäuren werden ebenfalls vorzugsweise in flüssiger Form zusammen mit einer geringen Menge an Wasser eingesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann durch Abkühlen und Zugabe von Äthanol kristallisiert.

Die erhaltenen, erfindungsgmeäßen, neuen Verbindungen, welche nach den zuvor beschriebenen Methoden gebildet werden, sind Arginin-α-ketoisocaproat, Arginin-α-ketoisovalerat, Arginin-α-keto-β-methylvalerat, Ornithin-α-ketoisocaproat, Ornithin-a-ketoisovalerat und Ornithin-α-keto-β-methylvalerat. Die chemische Identifizierung dieser Verbindungen ist in der folgenden Tabelle I gezeigt.

Die Ornithin- und Argininsalze von alpha-Ketosäureanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren existieren in Wasser nicht, da sie vollständig dissoziieren, vermutlich in das Kation der Aminosäure und das Anion der Ketosäure. Darüber hinaus können die üblichen Kriterien zur Identifizierung von organischen Verbindungen nicht zu dem Nachweis, daß ein Salz im Gegensatz zu einer physikalischen Mischung vorliegt, angewandt werden, da die meisten dieser Methoden wie die IR-Spektren, bei der Anwendung auf diese Salze lediglich die additiven Spektren der Bestandteile ergeben. In ähnlicher Weise konnten Schmelzpunkte nicht bestimmt werden, da diese Verbindungen eine irreversible Zersetzung bei Temperaturen von etwa 136°C bis 142°C erfahren. Diese Zersetzung besteht augenscheinlich in dem Verlust von einem Mol Wasser und der Bildung der entsprechenden Schiff'schen Basen.

Tabelle I

Jedoch bestätigen die Werte der Röntgenkristallografie, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen tatsächlich organische Salze und nicht lediglich physikalische Mischungen sind. Beispielsweise können die kristallografischen Röntgenwerte Ornithin-α-keto-β-methylvalerat wie folgt zusammengefaßt werden:

Die Kristalle werden zur Raumgruppe C222₁ gehörig eingestuft. Die Abmessungen der Zelle sind a = 8,03 ± 0,02 Å, b = 9,69 ± 0,02 Å und c = 39,52 ± 0,05 Å. Pro Zelle sind 8 Moleküle vorhanden. Die gemessene Dichte beträgt 1,147 g/cm³. Das Volumen der Einheitszelle beträgt 3075 (Å)³. Das Gesicht der asymmetrischen Einheit beläuft sich auf 265,4 g/mol, berechnet für das 1 : 1-Salz = 253 g/mol.

Die Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Ornithin-α-ketoisocaproat

Das alpha-Ketoanaloge von Leucin, nämlich α-Ketoisocapronsäure, wurde zunächst aus dem im Handel erhältlichen Calciumsalz des Ketoanalogen hergestellt. Das Calciumsalz wurde in Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung suspendiert, hierzu wurde überschüssige Salzsäure zugesetzt. Die erhaltene, klare Lösung wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt, welcher die freie Säure enthielt, wurde dann abgenommen und bei verindertem Druck und 30°C eingedampft. Das Abdampfen des Äthers ergab die freie Ketosäure, welche eine Flüssigkeit ist.

Die freie Ornithinbase wurde durch Durchschicken einer konzentrierten Lösung von im Handel erhältlichem Ornithinhydrochlorid durch eine große Säule, welche ein Kationenaustauscherharz (Dowex® 50) in der Wasserstofform enthielt, erhalten. Nach dem Waschen mit Wasser zur Entfernung aller Spuren des Chlorids wurde das Ornithin dann durch Zugabe von 2n Ammoniumhydroxid eluiert. Das Eluat wurde dann unter vermindertem Druck bei etwa 40°C eingedampft. Hierdurch erfolgte die Entfernung des enthaltenen, freien Ammoniaks und des größten Teils des Wassers, wobei ein Sirup zurückblieb, bei welchem es sich um die freie Ornithinbase handelte.

1 Mol = 130 g reine alpha-Ketoisocapronsäure wurde langsam unter Rühren in einen gekühlten Behälter gegebnen, welcher

1 Mol = 132 g freie Ornithinbase, die als Sirup erhalten worden war, enthielt. Es wurde ausreichend Wasser, etwa 100 ml, zugesetzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Dann wurde ausreichend absolutes Äthanol (etwa 1 l) unter Rühren zugesetzt, bis die Bildung eines Niederschlages ohne erneute Wiederauflösung beim Rühren erfolgte. Das Gemisch wurde über Nacht bei etwa 50°C aufbewahrt. Der Niederschlag in Form weißer Kristalle, wobei es sich um das Ornithin-α-ketoisocaproat handelte, wurde abfiltriert und 24 Stunden an Luft getrocknet.

Beispiel 2 Herstellung von Arginin-α-ketoisocaproat

1 Mol = 174 g der im Handel erhältlichen, freien Argininbase wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und stark abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam unter Rühren 1 Mol = 130 g alpha- Ketoisocapronsäure, welche entsprechend der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war, zugesetzt. Das Wasser wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei etwa 40°C entfernt, wobei ein glasartiger Rückstand erhalten wurde. Es wurde ausreichend Äthanol (etwa 250 ml) zum Auflösen des Rückstandes zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann zur Trockne unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Hierbei blieb ein hygroskopisches, weißes Pulver zurück, bei welchem es sich um Arginin-a-ketoisocaproat handelte.

Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von Hyperammoniämie und systemischer Encephalopathie der Pfortader vorteilhaft, wobei dies charakteristische Merkmale von verschiedenen Formen von hepatitischen Störungen (Leberstörungen) sind. Die günstigen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung dieser Zustände werden erreicht, indem die wirksamen Dosismengen entweder von einzelnen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Gemisches der neuen Verbindungen, beispielsweise ein Gemisch von allen drei Argininsalzen, appliziert werden. Ein Gemisch von Ornithin-α-ketoisocaproat, Ornithin-α-ketoisovalerat und Ornithin-α-keto-β-methylvalerat ist bei der Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt.

Die wirksamen täglichen Dosismengen der erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen variieren in Abhängigkeit von dem Gesicht des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderer Faktoren. Eine durchschnittliche tägliche Dosis von 30 bis 40 Mol einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Gesamtgemisches der erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich als wirksam herausgestellt. Wenn ein Gemisch von erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt wird, liegen die Verbindungen in dem Gemisch vorzugsweise in annähernd äquimolaren Mengen vor.

Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen können entweder oral oder parenteral appliziert werden. Die einzigen vorbekannten Zusammensetzungen, welche von einem gewissen Wert bei der Behandlung von Hyperammoniämie waren, waren die stickstofffreien Analogen (Keto- und Hydroxy-analogen) von essentiellen Aminosäuren, appliziert als Natrium- oder Calciumsalze. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber diesen vorbekannten Zusammensetzungen den Vorteil, daß sie in Wasser sehr stark löslich sind, was für die Herstellung von wäßrigen, parenteralen Lösungen vorteilhaft ist, und daß sie einen sehr viel angenehmeren Geschmack besitzen, was für die orale Applikation erwünscht ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in trockener Form, z. B. als Tabletten oder Pulver, appliziert werden.

Die therapeutische Wirksamkeit zur Behandlung beim Menschen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

Anwendungsbeispiel 1

Ein Patient, der an einer schweren systematischen Encephalopathie der Pfortader litt, wurde oral mit einem Gemisch der drei Argininsalze von verzweigtkettigen, essentiellen Ketosäuren gemäß der Erfindung behandelt. Im Anschluß an eine Kontrollperiode von sechs Tagen erhielt der Patient ein Gemisch der drei Salze bei einer Gesamtdosierung von 17 Mol pro Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Für die folgenden zwölf aufeinanderfolgenden Tage erhielt der Patient eine Gesamtdosis von 34 mMol des Gemisches pro Tag, hieran schloß sich eine zweite Kontrollperiode von sechs Tagen an. Während der Behandlung und der Kontrollperioden unmittelbar vor der Behandlung und unmittelbar im Anschluß an die Behandlung blieb die Diätstickstoffaufnahme konstant.

Die Tabelle II zeigt summarisch die Behandlung dieses Patienten und die Ergebnisse der kontrollierten Stickstoffgleichgewichts­ untersuchung während der Behandlung und der Kontrollperioden. Das Stickstoffgleichgewicht war in der ersten Kontrollperiode ebenso wie in den ersten drei Tagen der Behandlung mit den kleineren Mengen des Gemisches negativ. Während der nächsten zwölf Tage der Behandlung mit den größeren Mengen des Gemisches war das Stickstoffgleichgewicht jedoch positiv. Beim Absetzen der Therapie wurde das Stickstoffgleichgewicht wiederum negativ. Wie in der Tabelle gezeigt, nahm der Gehalt an Plasmaammoniak während der Therapie ab. Zusätzlich zeigten sich wesentliche Verbesserungen bei den klinischen Anzeichen der systematischen Encephalopathie der Pfortader während der Therapieperiode.

Tabelle II

Anwendungsbeispiel 2

Eine an systematischer Encephalopathie der Pfortader leidende Frau wurde oral lediglich mit Arginin-α-ketoisocaproat behandelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt. Während der ersten fünf Tage der Kontrollperiode war die Patientin in der Lage zu essen, jedoch war sie apatisch und zeigte Asterixis (Flügelschlagentremor) und ein abnormales Encephalogramm. Während des 6. bis 9. Tages wurde sie beinahe teilnahmslos und intermittierend halb-benommen. Die Proteinaufnahme fiel ab und das Stickstoffgleichgesicht, das bereits negativ war, wurde noch stärker, da sich der Stickstoffausstoß nicht änderte. Der mittlere Blutammoniakwert während der Kontrollperiode betrug 90 ± 15 µm.

Während der ersten vier Tage der Therapie, d. h. dem 10. bis 13. Tag, wurde nur eine minimale Verbesserung der klinischen Anzeichen festgestellt, jedoch fiel der Blutammoniakwert etwas ab, auf 73 µM. Der Stickstoffausstoß stieg um eine nahezu gleiche Menge zu dem Stickstoffgehalt des Arzneimittels an, so daß das Stickstoffgleichgewicht sich nicht veränderte.

Während der nächsten sieben Tage, d. h. dem 14. bis 20. Tag, der Behandlung mit dem Arzneimittel verbesserten sich die klinischen Anzeichen sehr stark, die Asterixis verschwand und die Abnormalitäten des Elektroencepahlogramms nahmen ab. Die Patientin war wieder in der Lage zu essen, und das Stickstoffgleichgewicht wurde positiv (0.1 ± 0,5 g/Tag), obwohl dies nicht statistisch signifikant war. Der Blutammoniakwert fiel auf 50 und 55 µm ab.

Während der restlichen vier Tage dauernden Kontrollperiode, d h. dem 21. bis 24. Tag, wurde keine Verschlechterung beobachtet.

Tabelle III

Anwendungsbeispiel 3

Ein männlicher Patient mit einem Alter von 58 Jahren mit einer protal-systematischen Encephalopathie war im Anschluß an eine portal-kava-Verschiebungsoperation schwer mit einer konventionellen Therapie zu behandeln, einschließlich der Einschränkung des Diätproteins auf 30 g/Tag, 30 ml Lactulose dreimal pro Tag und ausreichend Laxantien zur Aufrechterhaltung von zwei Stuhlgängen pro Tag. Er wurde bei konstanter Diät während einer Periode von 26 Tagen beobachtet. Im Anschluß an die ersten acht Tage der Kontrollbeobachtung erhielt er ein Gemisch von 13 mMol Ornithin-α-ketoisocaproat, 10 mMol Ornithin-α-keto-β-methylvaleat und 11 mMol Ornithin- α-ketoisovalerat täglich auf oralem Weg in drei unterteilten Dosen während 10 Tagen. Eine zusätzliche Kontrollperiode von 8 Tagen schloß sich an.

Während der ersten Kontrollperiode wurde sein Elektroencephalogramm als Stufe 3 abnorm eingestuft, bezogen auf eine Bewertung von 1 (normal) bis 6 (stark abnormal). Während der Behandlungsperiode wurde sein Elektroencephalogramm als Stufe 1,25 eingestuft. Während der anschließenden Kontrollperiode näherte es sich wieder der Stufe 3.

Während der ersten Kontrollperiode zeigte der Patient ausgeprägte Asterixis (Flügelschlagentremor), Ataxie, langsames, undeutliches Sprechen und er war unfähig, Zeitung zu lesen. Während der Behandlungsperiode verschwand die Asterixis am drittenTag. Die Ataxie verbesserte sich, und das Sprechen und die Fähigkeit zu lesen wurden in einem normalen oder nahezu normalen Ausmaß wieder erreicht. Bei der zweiten Kontrollperiode kehrte die Asterixis am zweiten Tag zurück, der Gang wurde wiederum ataxisch und der Patient verlor wiederum das Interesse an seiner Umgebung.

Es traten keine signifikanten Änderungen bei den Plasmaammoniakwerten auf, d. h. 55 und 50 µM vor der Behandlung, 49, 49 und 61 µM während der Behandlung, und 52 und 52 µM nach der Behandlung, trotz der Zunahme der Stickstoffaufnahme von 4,8 g/Tag, herrührend aus der Diät, uf 5,8 g/Tag, herrührend aus Diät plus dem Stickstoffgehalt der Arzneimittel. Ebenfalls waren keine signifikanten Änderungen in den Plasmaharnstoff- Stickstoffwerten vorhanden, nämlich 13 mg/dl vor der Behandlung, 14 und 12 mg/dl während der Behandlung und 11 und 9 mg/dl nach der Behandlung, was bedeutet, daß der zusätzliche Stickstoff für anabolische Vorgänge zurückgehalten wurde und nicht ausgeschieden wurde.

Irgendeine besondere Theorie kann nicht aufgestellt werden, es wird jedoch angenommen, daß die erfindungsgemäßen Salze in Körperflüssigkeiten unter Bildung der verzweigtkettigen Ketosäuren plus Arginin und/oder Ornithin dissoziieren. Die verzweigtkettigen Ketosäuren füllen dann die Körperlager der verzweigtkettigen Aminosäuren (Leucin, Valin und Isoleucin) auf Kosten von labilen, stickstoffhaltigen Verbindungen auf, fördern die Proteinsynthese und hemmen eine übermäßige Aufnahme von aromatischen Aminosäuren im Gehirn, die bei Patienten mit Leberstörungen gefunden wird.

Die günstigen Einflüsse der Verwendung von Arginin- oder Ornithin-α-ketoisocaproat alleine, siehe Anwendungsbeispiel 2, sind wohl einer regulatorischen Rolle zuzuschreiben, welche die essentielle Aminosäure Leucin bei der Proteinsynthese spielt. In einem neueren Abstract von Sherwin und Felig wird gezeigt, daß Leucin alleine bei einer Dosis von annähernd 15 g/Tag eine Stickstoffeinsparung bei fettleibigen Patienten, welche eine vollständige Hungerkur unternehmen, induzieren. Weiterhin wurde gefunden, daß das Ketosäureanaloge von Leucin möglicherweise anabolische Eigenschaften besitzt, welche von Leucin alleine nicht geteilt werden.

Zusätzlich zu dem zuvor genannten Anwendungsbeispiel 2 wurde Ornithin- α-keto-isocaproat alleine bei einem Patienten appliziert, der an einer schlimmen portal-systemischen Encephalopathie litt. Der Patient war halb-comatös und sprach dramatisch auf orale Applikation von 10 g Ornithin-α-ketoisocaproat, gegeben durch einen Magenschlauch, an. Der Patient war an den folgenden Tagen wach und munter, jedoch entwickelte sich unglücklicherweise eine Peritonitis, eine übliche Komplikation bei solchen Patienten, welche den Tod zur Folge hatte.

Die Mechanismen, nach welchen Arginin und Ornithin die günstigen Einflüsse als Folge ihrer Anwesenheit in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen, ist noch nicht vollständig bekannt oder verständlich. Jedoch ist es bekannt, daß Ornithin katalytisch für den Harnstoffzyklus erforderlich ist und hierbei eingesetzt wird, wobei die letzte Stufe des Harnstoffzyklus die Spaltung von Arginin zu Ornithin plus Harnstoff ist. Weiterhin ist bekannt, daß Ornithin nicht in Proteinen gefunden wird, und daß es daher nur aus der Spaltung von Diät-Arginin oder von aus dem Abbau von Gewebe stammendem Arginin erhalten werden kann.

Es gibt ein neueres Anzeichen dafür, daß Ornithin durch ein Enzym (Ornithin-transaminase) beinahe so rasch zerstört wird, wie es Zutritt zum Inneren des Mitochondrions erlangt, wo es im Harnstoffzyklus gebraucht wird, siehe J. D. McGivan et al., Biochemistry Journal, 162 (1977), 147-156. Weiterhin kann die Transportgeschwindigkeit von Ornithin in das Mitochondrion die die Harnstoffbildung begrenzende Geschwindigkeit sein. Obwohl daher Ornithin ein Katalysator ist, der weder durch den Harnstoffzyklus gebildet noch verbraucht wird, ist es dennoch möglich, daß unter bestimmten Umständen überschüssiges Ornithin zur Kompensation des Ornithins erforderlich sein kann, welches durch dieses System, welches kein Teil des Zyklus ist, zerstört wird.

Neuere Erkenntnisse wurden ebenfalls durch die Untersuchung von neonataler Citrullinämie erhalten, nämlich daß abnormal große Mengen an Arginin (und wahrscheinlich auch von Ornithin) erforderlich sind, um eine Hyperammoniämie bei dieser Krankheit zu verhüten. Trotz des noch immer schlecht zu verstehenden stimulierenden Effektes von Ornithin auf den Harnstoffzyklus kann daher geschlossen werden, daß ein hoher Pegel von Arginin (als Quelle von Ornithin) oder ein hoher Pegel von Ornithin selbst zu einer relativ höheren Rate der Harnstoffproduktion für einen vorgegebenen Wert der Konzentration von Harnstoffvorläufer (einschließlich Ammoniak) in Körperflüssigkeiten führt.

Abgesehen von den zuvor angegebenen, die Theorie betreffenden Mechanismen, scheint es so zu sein, daß die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen synergistische Effekte ergibt, welche größer sind als die Gesamteffekte bei der Applikation von entweder Arginin oder Ornithin alleine oder der Applikation von verzweigtkettigen Ketosäuren alleine. Dieser synergistische Effekt kann durch den Mechanismus erklärt werden, durch welchen Ornithin (gegeben als solches oder aus Arginin herrührend), welches durch Ornithin-transaminase zerstört wird, Stickstoff in Form von Glutamat ergibt, welcher dann mit der Ketosäure unter Bildung von essentiellen Aminosäuren reagiert, welche dann für die Proteinsynthese verwendet werden. Im Gegensatz dazu werden vorbekannte Arginin- und Ornithinsalze von organischen Säuren, wie die Malate oder alpha-Ketoglutarate oder Citrate, sehr rasch im Körper zu Kohlendioxid und Wasser oxidiert. Es beruht auf Vermutungen, ob diese letztgenannten organischen Säuren alleine irgendwelche günstigen Einflüsse bei der Behandlung von Hyperammoniämie besitzen könnten.

Claims (7)

1. Ornithin- und Argininsalze der allgemeinen Formel: AK · x H₂O,worin bedeuten:AArginin oder Ornithin, Kα-Ketoisocapronsäure, α-Ketoisovaleriansäure oder α-Keto- β-methylvaleriansäure und x= 0 bis etwa 1.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Ornithin bedeutet und x = 0 ist.

3. Arzneimittel zur Behandlung von hepatischen oder renalen Störungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch von Arginin-α-ketoisocaproat, Arginin-a-ketoisovalerat und Arginin-α-keto-β-methylvalerat enthält.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in dem Gemisch in annähernd äquimolaren Mengen vorliegen.

6. Arzneimittel für orale Applikation nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) in trockener Form vorliegt/vorliegen.

7. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es Arginin-α-ketoisocaproat oder Ornithin-α-ketoisocaproat enthält.