DE2910221A1 - Ornithin- und argininsalze von verzweigtkettigen ketosaeuren und ihre verwendung bei der behandlung von hepatitischen und renalen stoerungen - Google Patents

Ornithin- und argininsalze von verzweigtkettigen ketosaeuren und ihre verwendung bei der behandlung von hepatitischen und renalen stoerungen

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DE2910221A1 DE19792910221 DE2910221A DE2910221A1 DE 2910221 A1 DE2910221 A1 DE 2910221A1 DE 19792910221 DE19792910221 DE 19792910221 DE 2910221 A DE2910221 A DE 2910221A DE 2910221 A1 DE2910221 A1 DE 2910221A1
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Description

- 5 - Te/201
Ornithin- und Argininsalze von verzvrexgtkettigen Ketosäuren und ihre Verwendung "bei der Behandlung von hepatitischen
und renalen Störungen
Die Erfindung "betrifft Ornithin- und Argininsalze von Ketoanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren und die Verwendung dieser Salze, insbesondere bei der Behandlung von Hyperammoniämie.
Verschiedene hepatitische Störungen zeichnen sich durch 5yperammoniämie und systemische Encephalopathie der Pfortader aus, welche von den hohen Ammoniakwerten im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit herrühren. Die Zustände zeigen sich klinisch nach der Verdauung von Proteinen durch Erbrechen, Agitation, Lethargie und verschlechterte mentale und körperliche Vorgänge. Bislang durchgeführte Behandlungen dieser Zustände beruhten im allgemeinen auf dem Versuch, die Bildung von Ammoniak in den Verdauungstrakten zu reduzieren und auf einer Beschränkung von Diätprotein.
Es ist seit langem bekannt, daß Ornithin und Arginin einen Schutz gegenüber den toxischen Effekten von Ammoniaks alζen geben, siehe Greenstein et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, 64 (1956), 342; Gullino et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, 64 (1956), 319; Wajarian und Harper, Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 22. (1956), 560; Salvatore et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, 107 (1964), 499; Roberge und Gharbonneau, Life Sciences, §_ (1969), 369. Es wurden bereits Versuche angestellt, diese Verbindungen therapeutisch bei an Hyperammoniämie leidenden Patienten einzusetzen, siehe Fahey, American Journal of Medicine, 22_ (1957), 860; Cachin, La Presse Medicale, 62, (1961), 1473 und Michel, La Presse Medicale, 22 (1971), 867.
S0983R/GH80
Jedoch ist die Versorgung von Ornithin und Arginin per se "bei solchen Patienten wegen deren herabgesetzter Toleranz gegenüber Stickstoff eingeschränkt.
An Hyperammoniämie und systemischer Encephalopathie der Pfortader leidende Individuen haben üblicherweise einen Proteinmangel infolge ihrer ETichtverträglichkeit von Diätprotein. Daher wurden stickstofffreie Analoge von essentiellen Aminosäuren ebenfalls therapeutisch bei an Hyperammoniamie leidenden Patienten zur Reduzierung des Ammoniaks im Blutstrom unter gleichzeitiger Förderung der Proteinsynthese eingesetzt. In den US-Patentschriften 4 100 293 und 4 100 160, veröffentlicht am 11. 7· 1978» welche auf den Erfinder der vorliegenden Erfindung zurückgehen, ist die Verwendung von Mischungen von Keto- und/oder Hydroxyanalogen von essentiellen Aminosäuren bei der Behandlung von hepatitischen Störungen beschrieben. Hierzu wird auch auf folgende Literaturstellen verwiesen: Maddrey et al., Gastroenterology, £1. (1976), 190; Batshaw et al., New England Journal of Medicine, 292 (1975), 1085 und Batshaw et al., Petiatrics, £8 (1976), 227. Jedoch sind die stickstofffreien Analogen von essentiellen Aminosäuren hinsichtlich des Geschmacks in gewisser Weise unangenehm und besitzen nur eine begrenzte Löslichkeit in Form der Ca-Salze.
Gemäß der Erfindung wurden nun neue Verbindungen durch Umsetzung von Arginin oder Ornithin mit einem alpha-Ketoanalogen einer verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäure - welche manchmal auch als verzweigtkettige Ketosäure oder verzweigtkettige, essentielle Ketosäuren bezeichnet werden - hergestellt. Die erhaltenen Ornithin- und Argininsalze von verzweigtkettigen Ketosäuren sind in Wasser sehr stark löslich und sie besitzen einen ausreichend angenehmen Geschmack, insbesondere im Gegensatz zu Arginin, Ornithin oder verzweigtkettigen Ketosäuren (als Natrium- oder Calciumsalze), wenn diese alleine appliziert werden.
90 9 8 3-8/08 BÖ
Eines oder mehrere der erfindungsgemäßen Ornithin- oder Argininsalze von verzweigtkettigen Eetosäuren kann oral oder parenteral "bei Patienten appliziert werden, welche an Hyperammoniämie oder systemischer Encephalopathie der Pfortader leiden, tarn diese Zustände zu lindern. Vorzugsweise werden solche Zustände bzw. Leiden mit einem Gemisch der Ornithinsalze aller drei verzweigtkettigen Eetosäuren behandelt, nämlich die alpha-Eetoanalogen von Valin, Leucin und Isoleucin.
Die Erfindung wird im folgenden anhand bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert.
Die erf indungs gemäßen, neuen Verbindungen sind Salze, welche durch Reaktion von Arginin oder Ornithin mit alpha-Eetoanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einfacher Weise durch die folgende empirische Formel wiedergegeben werden:
AE.xH20,
worin bedeuten:
A Arginin oder Ornithin
E ein alpha-Eetoanaloges einer verzweigtkettigen, essentiellen
Aminosäure, und χ variierend von O bis etwa 1.
Im Fall von Ornithinealzen gibt es keine Hydratation mit Wasser, daher hat χ den Wert O. Wasserfreie Argininsalze wurden nicht hergestellt, und es ist nicht bekannt, ob das Wasser in der zuvor angegebenen Formel Hydratationswasser oder freies oder gebundenes Wasser als Folge der unvollständigen Trocknung des Reaktionsproduktes ist.
909838/0880
Die verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren umfassen Valin, Leucin und Isoleucin und deren entsprechende a-Ketoanaloge sind a-Ketoisovaleriansäure, oc-Ketoisocapronsäure und a-Ketoß-methylvaleriansäure. Diese verzweigtkettigen Ketosäuren sind im Handel in Form ihrer Calcium- oder Natriumsalze erhältlich. Verfahren zur Herstellung der Ketosäuren sind ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt. Die freien Säuren können aus den Salzen durch Zugabe von überschüssiger Chlorwasserstoffsäure und anschließende Extraktion mit Äther und anschließendes Eindampfen erhalten werden.
Arginin - das ebenfalls als Guanidinaminovaleriansäure oder 2-Amino-4— guanidovaleriansäure bekannt ist - ist eine semiessentielle Aminosäure bei Ratten. Arginin tritt natürlich in der L(+)-Form auf, und es ist im Handel als freie Argininbase, als Glutamat (siehe US-Patentschrift 2 851 482) und als Hydrochlorid erhältlich.
Die erfindungsgemäßen, neuen Argininsalze werden durch Zusam— mengeben einer wäßrigen Lösung von reinem L-Arginin mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge einer wäßrigen Lösung der gewünschten, verzweigtkettigen, essentiellen Ketosäure hergestellt. Das Wasser wird dann durch Eindampfen entfernt. Die Reaktion kann bei Standardbedingungen der Temperatur und des Druckes durchgeführt werden, und weder die Reaktionsmethode noch die Methode des Abdampf ens von Wasser sind irgendwie kritisch.
Ornithin - ebenfalls bekannt als 2,5-Diaminovaleriansäure ist eine nicht-essentielle Aminosäure, welche im Körper gebildet wird. Ornithin tritt in zwei kristallinen Formen auf, nämlich als L(+)-Ornithin und als DL-Ornithin, jedoch ist lediglich die L-Form zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet. Ornithin ist im allgemeinen nicht kommerziell
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erhält lieh, jedoch kann es in Sirupform mit einem Gehalt einer geringen Wassermenge durch Umsetzung von Ornithinhydrochlorid mit Ammoniumhydroxid, wie im folgenden noch im einzelnen "beschrieben wird, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Ornithinsalze werden durch Vermischen von L-Ornithinsirup mit der gewünschten, verzweigtkettigen, essentiellen Ketosäure hergestellt. Die Ketosäuren werden ebenfalls vorzugsweise in flüssiger Form zusammen mit einer geringen Menge an Wasser eingesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann durch Abkühlen und Zugabe von Äthanol kristallisiert.
Die erhaltenen, erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen, welche nach den zuvor beschriebenen Methoden gebildet werden, umfassen Arginin-a-ketoisocaproat, Arginin-a-ketoisovalerat, Arginin-ot-keto-ß-methylvalerat, Ornithin-a-ketoisocaproat, Ornithin-a-ketoisovalerat und Ornithin-a-keto-ß-methylvalerat. Die chemische Identifizierung dieser Verbindungen ist in der folgenden Tabelle I gezeigt.
Die Ornithin- und Argininsalze von alpha-Ketosäureanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren existieren in Wasser nicht, da sie vollständig dissoziieren, vermutlich in das Kation der Aminosäure und das Anion der Ketosäure. Darüber hinaus können die üblichen Kriterien zur Identifizierung von organischen Verbindungen nicht zu dem Nachweis,-daß ein Salz im Gegensatz zu einer physikalischen Mischung vorliegt, angewandt werden, da die meisten dieser Methoden wie die IE-Spektren, bei der Anwendung auf diese Salze lediglich die additiven Spektren der Bestandteile ergeben. In ähnlicher Weise konnten Schmelzpunkte nicht bestimmt werden, da diese Verbindungen eine irreversible Zersetzung bei Temperaturen von etwa 136 0C bis 142 0C erfahren. Diese Zersetzung besteht augenscheinlich in dem Verlust von einem Mol Wasser und der Bildung der entsprechenden Schiff'sehen Basen.
9090 3B/OBBO
Tabelle I
Verbindung ber.
gef.		 Chemische Analyse H O (Gew. H2O ι
ber.
gef.		 C 8,1
8,4		 29,1
27,0		 N 4,7
4,8		 0
ι
Arginin-oc-ketoisocaproat
O12H24N4O5.0,838 H2O		 ber.
gef.		 47,1
47,1		 7,8
8,1		 29,4
29,3		 17,5
17,4		 5,2
5,4
co Arginin-ot-keto is ovaler at ber.
gef.		 44,1
44,9		 8,1
8,4		 28,3
27,0		 18,7
17,5		 5,5
5,5
0983 Arginin-a-keto-ß-methylvalerat
C H HOeO 57 5 H O		 ber.
gef.		 45,8
46,7		 8,4
8,6		 50,5
50,7		 17,8
17,9		 0,0
Spuren
CDO
O		 Ornithin-a-ke10is0 capr0at ber.
gef.		 50,4
50,2		 8,1
8,2		 52,2
52,5		 10,7
10,4		 0,0
0,0
OG
CO		 Ornithin-oc-ket 0 is ovalerat
C10H20N2°5		 48,4
48,1		 8,4
8,6		 50,5
50,8		 11,5
11,1		 0,0
0,0
Ornithin-o-keto-ß-methylvalerat
C11H22N2O5 		50,4
50,2		 10,7
10,4
Jedoch "bestätigen die Werte der Röntgenkristallograf ie, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen tatsächlich organische Salze und nicht lediglich physikalische Hischungen sind. Beispielsweise können die kr ist allografischen Röntgenwerte Ornithin-a-keto-ß-methylvalerat wie folgt zusammengefaßt werden:
Die Kristalle werden zur Raumgruppe C222^ gehörig eingestuft. Die Abmessungen der Zelle sind a=8,O3 ± 0,02 A, b=9,69 - 0,02 A und c=39,52 i 0,05 A. Pro Zelle sind 8 Moleküle vorhanden. Die gemessene Dichte "beträgt 1,14-7 g/cm . Das Volumen der Einheitszelle beträgt 3075 (JO · Das Gewicht der asymmetrischen Einheit beläuft sich auf 265,4- g/mol, berechnet für das ' 1:1-Salz = 253 g/mol.
Die Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen wird im folgenden mehr ins einzelne gehend anhand von spezifischen, nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert.
Herstellung von Ornithin-q-ketoisocaproat
Das alpha—Eetoanaloge von Leucin, nämlich α-Ketoisocapronsäure, wurde zunächst aus dem im Handel erhältlichen(REXIM, Paris, Frankreich) Calciumsalz des Eetoanalogen hergestellt. Das Galciumsalz wurde in Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung suspendiert, hierzu wurde überschüssige Salzsäure zugesetzt. Die erhaltene, klare Lösung wurde dann filtriert, und das IPiI-trat wurde mit Äther extrahiert. Der Atherexfcrakt, welcher die freie Säure enthielt, wurde dann abgenommen und bei vermindertem Druck und 30 G eingedampft. Das Abdampfen des Äthers ergab die freie Eetosäure, welche eine Flüssigkeit ist.
Die freie Ornithinbase wurde durch Durchschicken einer konzentrierten Lösung von im Handel erhältlichem Qrnithinhydrochlorid durch eine große Säule, welche ein Eat ionenaustauscherharz
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(Dowex 50) in der Wasserstofform enthielt, erhalten. Nach dem Waschen mit Wasser zur Entfernung aller Spuren des Chlorids wurde das Ornithin dann durch Zugabe von 2N Ammoniumhydroxid eluiert. Das Eluat wurde dann unter vermindertem Druck bei etwa 40 0C eingedampft. Hierdurch erfolgte die Entfernung des enthaltenen, freien Ammoniaks und des größten Teils des Wassers, wobei ein Sirup zuriickblieb, bei welchem es sich um die freie Ornithinbase handelte.
1 mol = 130 g reine alpha-Ketoisocapronsäure wurde langsam unter Rühren in einen gekühlten Behälter gegeben, welcher 1 mol = 132 g freie Ornithinbase, die als Sirup erhalten worden war, enthielt. Es wurde ausreichend Wasser, etwa 100 ml, zugesetzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Dann wurde ausreichend absolutes Äthanol (etwa 1 1) unter Rühren zugesetzt, bis die Bildung eines Niederschlages ohne erneute Wiederauflösung beim Rühren erfolgte. Das Gemisch wurde über Nacht bei etwa 50 0O aufbewahrt. Der Niederschlag in Form weißer Kristalle, wobei es sich um das Ornithin-a-ketoisocaproat handelte, wurde abfiltriert und 24 Stunden an Luft getrocknet.
Herstellung von ArKxnin-a-ketoisocaproat
1 mol = 174 g der im Handel erhältlichen, freien Argxninbase wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und stark abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam unter Rühren 1 mol = I30 g alpha-Ketoisocapronsäure, welche entsprechend der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war, zugesetzt. Das Wasser wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei etwa 40 C entfernt, wobei ein glasartiger Rückstand erhalten wurde. Es wurde ausreichend Äthanol (etwa 250 ml) zum Auflösen des Rückstandes zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann zur Trockne unter vermindertem Druck bei 40 0C eingedampft. Hierbei blieb ein hygroskopisches, weißes Pulver zurück, bei welchem es sich um Arginin-a-ketoisocaproat handelte.
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Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen in anderen Formen außer den einfachen, organischen Salzen verwen*- det werden. Beispielsweise liefern die Verbindungen beim Erhitzen die entsprechenden Schiff'sehen Basen. Im Gegensatz zu den Salzen als solchen sind die Schiff'sehen Basen in wäßriger Lösung stabil. Die Schiff'sehen Basen werden wahrscheinlich im Körper hydrolysiert, wobei Arginin oder Ornithin und die entsprechenden, verzweigtkettigen Ketosäuren entstehen. In ähnlicher Weise können das Hydrochlorid oder andere Säuresalze aus den AK.x^O-Salzen, ge nach Wunsch, hergestellt werden* Diese wurden selbstverständlich bei der Auflösung in Wasser eine saure Lösung ergeben, im Gegensatz zu den annähernd neutralen Lösungen, welche beim Auflösen der AE.xiLjO-Salze in Wasser erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von Hyperammoniämie und systemischer Encephalopathie der Pfortader vorteilhaft, wobei dies charakteristische Merkmale von verschiedenen Formen von hepatitischen Störungen (Leber— störungen) sind. Die günstigen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung dieser Zustände werden erreicht, indem die wirksamen Dosismengen entweder von einzelnen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Gemisches der neuen Verbindungen, beispielsweise ein Gemisch von allen drei Argininsalzen, appliziert werden. Ein Gemisch von Ornithin-a-ketoisocaproat, Ornithin-a-ketoisovalerat und Ornithin-a-keto-ß-methylvalerat ist bei der Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
Die wirksamen täglichen Dosismengen der erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen variieren in Abhängigkeit von dem Gewicht des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderer Faktoren. Eine durchschnittliche tägliche Dosis von 30 bis 4-Ö mmol einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Gesamtgemisches der
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erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich als wirksam herausgestellt. Wenn ein Gemisch von erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt wird, liegen die Verbindungen in dem Gemisch vorzugsweise in annähernd äquimolaren Mengen vor.
Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen können entweder oral oder parenteral appliziert werden. Die einzigen vorbekannten Zusammensetzungen, welche von einem gewissen Wert bei der Behandlung von Hyperammoniämie waren, waren die stickstofffreien Analogen (Keto- und Hydroxy-analogen) von essentiellen Aminosäuren, appliziert als Natrium- oder Calciumsalze. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber diesen vorbekannten Zusammensetzungen den Vorteil, daß sie in Wasser sehr stark löslich sind, was für die Herstellung von wäßrigen, parenteralen Lösungen vorteilhaft is'7, und daß sie einen sehr viel angenehmeren Geschmack besitzen, was für die orale Applikation erwünscht ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in trockener Form, ζ. B. als Tabletten oder Pulver, appliziert werden.
Die therapeutische Wirksamkeit zur Behandlung beim Menschen mit den erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen wird anhand der folgenden, spezifischen Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Ein Patient, der an einer schweren systemischen Encephalopathie der Pfortader litt, wurde oral mit einem Gemisch der drei Argininsalze von verzweigtkettigen, essentiellen Ketosäuren gemäß der Erfindung behandelt. Im Anschluß an eine Kontrollperiode von sechs Tagen erhielt der Patient ein Gemisch der drei Salze bei einer Gesamtdosierung von 17 mmol pro Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Mir die folgenden zwölf aufeinanderfolgenden Tage erhielt der Patient eine Gesamtdosis von 34- mmol des Gemisches pro Tag, hieran schloß sich eine zweite Kontrollperiode von sechs Tagen an. Während der Behandlung und der Kontrollperioden unmittelbar vor der Behandlung
90 9 8 3 8/08 8 0
und unmittelbar im Anschluß an die Behandlung "blieb die Diätstickstoff auf nähme konstant.
Die folgende Tabelle II zeigt summarisch die Behandlung dieses Patienten und die Ergebnisse der kontrollierten Stickstoffgleichgewi chtsunt ersuchung während der Behandlung und der Eontrollperioden. Das Stickstoffgleichgewicht war in der ersten Eontrollperiode ebenso wie in den ersten drei Tagen der Behandlung mit den kleineren Mengen des Gemisches negativ. Während der nächsten zwölf Tage der Behandlung mit den größeren Mengen des Gemisches war das Stickstoffgleichgewicht jedoch positiv. Beim Absetzen der Therapie wurde das Stickstoffgleichgewicht wiederum negativ. Wie in der Tabelle gezeigt, nahm der Gehalt an Plasmaammoniak während der Therapie ab. Zusätzlich zeigten sich wesentliche Verbesserungen bei den klinischen Anzeichen der systemischen Encephalopathie der Pfortader während der Therapieperiode,
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Tabelle II
Behandlung
keine Arginin-ketos äuren 17 mmol/Tag Arginin-ketosäuren 34 mmol/Tag keine
Zahl der Η-Auf nähme (g/Tag) Tage Diät Arzneimittel
Plasma- HH.
12 6
4,7*0,2 0,00
0,95
4,6±0,2 1,90
4,5*0,
0,00
i 6
74
N-Gleich-
fewicht ft/Tap;) ± 10 -0,9 - 0,3
-0,9 ± 0,6
+0,8 2 0,3 -1,1 2 0,3
* 6,5 mmol Arginin-a-ketoisocaproat, 5 mmol Arginin-a-keto-ß-methylvalerat und
5,5 mmol Arginin-or-ketoisovalerat
** 13 mmol Arginin-o^-ketoisocaproat, 10 mmol Arginin-oc-keto-ß-methylvalerat und 11 mmol Arginin-oo-ke to is ovalerat
Beispiel 2
Eine an systemischer Encephalopathie der Pfortader leidende Jfrau wurde oral lediglich mit Arginin-oc-ketoisocaproat behandelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt. Während der ersten fünf Tage der Kontrollperiode war die Patientin in der Lage zu essen, jedoch war sie apathisch und zeigte Asterixis ( Flügelschlagentremor ) und ein abnormales Encephalogramm. Während des 6. bis 9· Tages wurde sie beinahe teilnahmslos und intermittierend halb-benommen. Die Proteinaufnahme fiel ab und das Stickstoffgleichgewicht, das bereits negativ war, wurde noch stärker, da sich der Stickstoffausstoß nicht änderte. Der mittlere Blutammoniakwert während der Kontrollper-iode betrug 90 - 15 ΛΐΜ·
Während der ersten vier Tage der Therapie, d. h. dem 10. bis 13. Tag, wurde nur eine minimale Verbesserung der klinischen Anzeichen festgestellt, jedoch fiel der Blutammoniakwert etwas ab, auf 73 ;uii. Der Stickstoffausstoß stieg um eine nahezu gleiche Menge zu dem Stickstoffgehalt des Arzneimittels an, so daß das Stickstoffgleichgewicht sich nicht veränderte.
Während der nächsten sieben Tage, d. h. dem 14. bis 20. Tag, der Behandlung mit dem Arzneimittel verbesserten sich die klinischen Anzeichen sehr stark, die Asterixis verschwand und die Abnormalitäten des Elektroencepahlogramms nahmen ab. Die Patientin war wieder in der Lage zu essen, und das Stickstoffgleichgewicht wurde positiv (0,1 - 0,5 g/Tag), obwohl dies nicht statistisch signifikant war. Der Blutammoniakwert fiel auf 50 und 55 nM ab.
Während der restlichen vier Tage dauernden Eontrollperiode, d. h. dem 21. bis 24. Tag, wurde keine Verschlechterung beobachtet.
Ö09838/088Ö
Tabelle III
Behandlung Tag Nr. N-Aufnahme (g/Tag) ΕΓ-Ausstoß (g/Tag) JT-Gleich-
Diät Arznei- gewicht mittel _____ Cß/Tag)
keine keine
Arginin-oc-ketoisocaproat 39 mmol pro Tag
Arginin-oc-ketoisocaproat 39 mmol pro Tag
keine
1- 5 3 ,4*0,4
6- 9 1 ,1±0,6
10-13 O ,5^,2
14-20 4 ,2±0,2
21-24 4 .8±0.1
4,3 ± 0,3 3,9 ± 0,8
5,5 ± 0,3
-0,9 ± 0,4 -2,5 ± 0,4
-2,6 ± 0,2
6,0 + O ,3 0 ,1 i 0 ,5 CD
4,9 + O ,5 -0 ,2 + 0 ,5 I
Beispiel 3
Ein männlicher Patient mit einem Alter von 58 Jahren mit einer portal-systemischen Encephalopathie war im Anschluß an eine portal-kava-Verschiebungsoperation schwer mit einer konventionellen !Therapie zu "behandeln, einschließlich der Einschränkung des Diätproteins auf 30 g/Tag, 30 ml Lactulose dreimal pro Tag und ausreichend Laxantien zur Aufrechterhaltung von zwei Stuhlgängen pro Tag. Er wurde bei konstanter Diät während einer Periode von 26 Tagen beobachtet. Im Anschluß an die ersten acht Tage der Kontrollbeobachtung erhielt er ein Gemisch von 13 mmol Ornithin-cx-ketoisocaproat, 10 mmol Ornithin-a-keto-ß-methylvalerat und 11 mmol Omithina-ketoisovalerat täglich auf oralem Weg in drei unterteilten Dosen während 10 Tagen. Eine zusätzliche Kontrollperiode von 8 Tagen schloß sich an.
Während der ersten Kontrollperiode wurde sein Elektroencephalogramm als Stufe 3 abnorm ^eingestuft, bezogen auf eine Bewertung von 1 (normal) bis 6 (stau abnormal). Während der Behandlungsperiode wurde sein Elektroencephalogramm als Stufe 1,25 eingestuft. Während der anschließenden Kontrollperiode näherte es sich wieder der Stufe 3·
Während der ersten Kontrollperiode zeigte der Patient ausgeprägte Asterixie (Flügelsehlagentremor), Ataxie, langsames, undeutliches Sprechen und er war unfähig, Zeitung zu lesen. Während der Behandlungsperiode verschwand die Asterixis am dritten Tag. die Ataxie verbesserte sich, und das Sprechen und die Fähigkeit zu lesen wurden in einem normalen oder nahezu normalen Ausmaß wieder erreicht. Bei der zweiten Kontrollperiode kehrte die Asterixis am zweiten Tag zurück, der Gang wurde wiederum at axis ch und der Patient verlor wiederum das Interesse an seiner Umgebung.
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Es traten keine signifikanten Änderungen bei den Plasmaammoniakwerten auf, d. h. 55 und 50 #M vor der Behandlung, 49, 49 und 61 yuM während der Behandlung, und 52 und 52yuM nach der Behandlung, trotz der Zunahme der Stickst off auf nähme von 4,8 g/Tag, herrührend aus der Diät, auf 5»8 g/Tag, herrührend aus Diät plus dem Stickstoffgehalt der Arzneimittel. Ebenfalls waren keine signifikanten Änderungen in den Plasmaharnstoff-Stickstoff werten vorhanden, nämlich 13 mg/dl vor der Behandlung, 14 und 12 mg/dl während der Behandlung und 11 und 9 mg/dl nach der Behandlung, was bedeutet, daß der zusätzliche Stickstoff für anabolische Vorgänge zurückgehalten wurde und nicht ausgeschieden wurde.
Irgendeine besondere Theorie kann nicht aufgestellt werden, es wird jedoch angenommen, daß die erfindungsgemäßen Salze in Körperflüssigkeiten unter Bildung der verzweigtkettigen Ketosäuren plus Arginin und/oder Ornithin dissoziieren. Die verzweigtkettigen Ketosäuren füllen dann die Körperlager der verzweigtkettigen Aminosäuren (Leucin, Valin und Isoleucin) auf Kosten von labilen, stickstoffhaltigen Verbindungen auf, fördern die Proteinsynthese und hemmen eine übermäßige Aufnahme von aromatischen Aminosäuren im Gehirn, die bei Patienten mit Leberstörungen gefunden wird.
Die günstigen Einflüsse der Verwendung von Arginin- oder Ornithin-ocr-ketoisocaproat alleine, siehe Beispiel 2, sind wohl einer regulatorischen Rolle zuzuschreiben, welche die essentielle Aminosäure Leucin bei der Proteinsynthese spielt. In einem neueren Abstract von Sherwin und Pelig wird gezeigt, daß Leucin alleine bei einer Dosis von annähernd 15 g/Tag eine Stickstoffeinsparung bei fettleibigen Patienten, welche eine vollständige Hungerkur unternehmen, induzieren. Weiterhin wurde gefunden, daß das Ketosäureanaloge von Leucin möglicherweise anabolische Eigenschaften besitzt, welche von Leucin alleine nicht geteilt werden.
9098 3 8/088Ö
Zusätzlich zu dem zuvor genannten Beispiel 2 wurde Ornithinoc-keto-isocaproat alleine "bei einem Patienten appliziert, der an einer schlimmen portal-systemisehen Encephalopathie litt. Der Patient war halb-comatös und sprach dramatisch auf orale Applikation von 10 g Ornithin-oc-ketoisocaproat, gegeben durch einen Magenschlauch, an. Der Patient war an den folgenden Tagen wach und munter, jedoch entwickelte sich unglücklicherweise eine Peritonitis, eine übliche Komplikation bei solchen Patienten, welche den Tod zur Folge hatte.
Die Mechanismen, nach welchen Arginin und Ornithin die günstigen Einflüsse als 3?olge ihrer Anwesenheit in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen, ist noch nicht vollständig bekannt oder verständlich. Jedoch ist es bekannt, daß Ornithin katalytisch für den Harnstoffzyklus erforderlich ist und hierbei eingesetzt wird, wobei die letzte Stufe des Harnstoffzyklus die Spaltung von Arginin zu Ornithin plus Harnstoff ist. Weiterhin ist bekannt, daß Ornithin nicht in Proteinen gefunden wird, und daß es daher nur aus der Spaltung von Diät-Arginin oder von aus dem Abbau von Gewebe stammendem Arginin erhalten werden kann.
Es gibt ein neueres Anzeichen dafür, daß Ornithin durch ein Enzym (Ornithin-transaminase) beinahe so rasch zerstört wird, wie es Zutritt zum Inneren des Mitochondrions erlangt, wo es im Harnstoffzyklus gebraucht wird, siehe J. D. McGivan et al., Biochemistry Journal, 162 (1977)» Λ Ψ?-Λ 56. Weiterhin kann die Transportgeschwindigkeit von Ornithin in das Mitochondrion die die Harnstoffbildung begrenzende Geschwindigkeit sein. Obwohl daher Ornithin ein Katalysator ist, der weder durch den Harnstoffzyklus gebildet noch verbraucht wird, ist es dennoch möglich, daß unter bestimmten Umständen überschüssiges Ornithin zur Kompensation des Ornithins erforderlich sein kann, welches durch dieses System, welches kein Teil des Zyklus ist, zerstört wird.
909838/088 0
Neuere Erkenntnisse wurden ebenfalls durch die Untersuchung von neonataler Citrullinämie erhalten, nämlich daß abnormal große Mengen an Arginin (und wahrscheinlich auch von Ornithin) erforderlich sind, um eine Hyperammoniämie bei dieser Krankheit zu verhüten. Trotz des noch immer schlecht zu verstehenden stimulierenden Effektes von Ornithin auf den Harnstoffzyklus kann daher geschlossen werden, daß ein hoher Pegel von Arginin (als Quelle von Ornithin) oder ein hoher Pegel von Ornithin selbst zu einer relativ höheren Rate der Harnstoffproduktion für einen vorgegebenen Wert der Konzentration von Harnstoffvorläufer (einschließlich Ammoniak) in Körperflüssigkeiten führt.
Abgesehen von den zuvor angegebenen, die Theorie betreffenden Mechanismen, scheint es so zu sein, daß die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen Synergistisehe Effekte ergibt, welche größer sind als die Gesamteffekte bei der Applikation von entweder Arginin oder Ornithin alleine oder der Applikation von verzweigtkettigen Ketosäuren alleine.. Dieser Synergistisehe Effekt kann durch den Mechanismus erklärt werden, durch welchen Ornithin (gegeben als solches oder aus Arginin herrührend), welches durch Ornithin-transaminase zerstört wird, Stickstoff in Form von Glutamat ergibt, welcher dann mit der Ketosäure unter Bildung von essentiellen Aminosäuren reagiert, welche dann für die Proteinsynthese verwendet werden. Im Gegensatz dazu werden vorbekannte Arginin- und Ornithinsalze von organischen Säuren, wie die Malate oder alpha-Ketoglutarate oder Citrate, sehr rasch im Körper zu Kohlendioxid und Wasser oxidiert. Es beruht auf Vermutungen, ob diese letztgenannten organischen Säuren alleine irgendwelche günstigen Einflüsse bei der Behandlung von Hyperammoniämie besitzen könnten.
§09 838/0 880

Claims (23)

DIPL-ING. HELMUT KOEPSELL PATENTANWALT 5 Köln 1 » 15.03.1979 Mittelstrasse 7 Telefon (0221) 219423 Telegrammadresse: Koepsellpatent Köln Ie/201 Reg.-Nr. bitte angeben The Johns Hopkins University (Maryland Corp.) Baltimore, Maryland 21218 (U.S.A.) Ornithin- und Argininsalze von verzweigtkettigen Xetosäuren und ihre Verwendung bei der Behandlung von hepatitischen und renalen Störungen Patentansprüche
1.j Ornithin- und Argininsalze der folgenden allgemeinen Formel:
worin "bedeuten: A Arginin oder Ornithin,
E ein alpha—Eetoanaloges einer verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäure, und
χ » 0 bis etwa 1.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die essentielle Aminosäure Valin, Leucin oder Isoleucin ist.
3- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß· das alpha-Ketoanaloge oc-Ketoisocapronsäure, a-Eetoisovaleriansäure oder a-Keto-ß-methylvaleriansäure ist.
909838/0880
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Ornithin bedeutet und χ « O ist.
5· Arginin-a-ketoisocaproat
6. Arginin-a-ketoisovalerat
7 · Arginin-a-keto-ß-methylvalerat
8. Ornithin-o-ketoisocaproat
9· Ornithin-a-ketoisovalerat
10. Ornithin-a-keto-ß-methylvalerat
11. Arzneimittel zur Behandlung von hepatitischen Störungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer Verbin dung der folgenden allgemeinen Formel:
AK.
worin bedeuten: A Arginin oder Ornithin
K ein alpha-Ketoanaloges einer verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäure, und
x=0 bis etwa 1.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch von Verbindungen, gebildet aus jeweils den alpha-Ketoanalogen von Valin, Leucin und Isoleucin enthält.
13· Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch von Arginin-a-ketoisocaproat, Arginin-aketoisovalerat und Arginin-a-keto-ß-methylvalerat enthält.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in annähernd äquimolaren Mengen vorliegen.
909838/0880
15· Verfahren zur Behandlung von hepatitischen Störungen, dadurch gekennzeichnet, daß den an einer solchen Störung leidenden Lebewesen ein Arzneimittel, das ein Gemisch von Arginin- und/oder Ornithinsalzen von alpha-Ketoanalogen von verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren enthält, oral oder parenteral appliziert wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch appliziert wird, welches Arginin-a-ketoisocaproat, Arginin-oc-ketoisovalerat und Arginin-a-keto-ßmethylvalerat enthält.
17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel appliziert wird, welches diese Salze in seiner Zusammensetzung in annähernd äquimolaren Mengen enthält.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze oral in trockener Form appliziert werden.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die tägliche Dosierung annähernd JO bis 40 mmol der Gesamtzusammensetzung beträgt.
20. Verfahren zur Behandlung von hepatitis chen Störungen, dadurch gekennzeichnet, daß einem an diesen Störungen leidenden Lebewesen eine effektive Dosismenge wenigstens einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
AK.xH20,
worin bedeuten: A Arginin oder Ornithin
K ein alpha-Ketoanaloges einer verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäure, und
χ * O bis etwa 1, oral oder parenteral appliziert wird.
909836/0880
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung Arginin-oc-ketoisocaproat appliziert wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung Ornithin-oc-ketoisocaproat appliziert wird.
23. Verfahren zur Behandlung von renalen Störungen, dadurch gekennzeichnet, daß einem an diesen Störungen leidenden Lebewesen eine wirksame Dosismenge wenigstens einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
AE.
worin bedeuten: A Arginin oder Ornithin
E ein alpha-Eetoanaloges einer verzweigtkettigen, essen tiellen Aminosäure, und
x=O bis etwa 1,
oral oder parenteral appliziert wird.
809838/088Q
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