DK153542B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ornithin- eller argininsalte af forgrenede alfa-keto-syrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ornithin- eller argininsalte af forgrenede alfa-keto-syrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK153542B DK153542B DK110879AA DK110879A DK153542B DK 153542 B DK153542 B DK 153542B DK 110879A A DK110879A A DK 110879AA DK 110879 A DK110879 A DK 110879A DK 153542 B DK153542 B DK 153542B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ornithine
- branched
- arginine
- keto
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 153542B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte arnithin- eller argininsalte af keto-analoger af forgrenede livsnødvendige aminosyrer af den i krav 1's indledning angivne art. Disse salte kan især anvendes 5 ved behandling af hyperammoniæmi.
Forskellige hepatiske lidelser kendetegnes ved hyperammoniæmi og portalsystemisk encephalopathi, der skyldes et højt indhold af ammoniak i blodet og cerebro-spinalvæsken. Tilstandene kommer klinisk til udtryk efter 1Q indtagelse af proteiner ved opkastning, ophidselse, le-thargi og svækkede mentale og fysiske funktioner. Tidligere har behandling af disse tilstande i almindelighed været baseret på forsøg på at nedsætte ammoniakproduk-tionen i tarmene og indskrænke mængden af protein i ko-15 sten·
Det har længe været kendt, at ornithin og arginin giver beskyttelse mod ammoniaksaltes toxiske virkninger.
Se Greenstein et al., Archives Of Biochemistry And Biophysics, 64:342 (1956); Gullino et al.,Archives Of Bio-20 chemistry And Biophysics,63:319 (1956); Najarian og
Harper, Proceedings Of The Society Of Experimental Biology And Medicine, 92:560 (1956); Salvatore et al., Archives Of Biochemistry And Biophysics,107:499 (1964); Roberge og Charbonneau, Life Sciences,8:369 (1969). Det har væ-25 ret forsøgt at anvende disse forbindelser terapeutisk hos hyperammoniæmiske patienter. Se Fahey, American Journal Of Medicine, 22:860 (1957); Cachin, La Presse Medicale,69:1473 (1961); og Michel, La Presse Medicale, 79:768 (1971). Imidlertid er administrering af ornithin 3Q og arginin i sig selv begrænset hos sådanne patienter på grund af deres nedsatte tolerance over for nitrogen.
Individer, der lider af hyperammoniæmi og portalsystemisk encephalopathi mangler i almindelighed protein grundet deres intolerance over for protein i kosten.
35 Derfor har man også anvendt nitrogenfrie livsnødvendige aminosyre-analoger terapeutisk hos hyperammoniæmiske patienter for at nedsætte ammoniak i blodet og samtidig 2
DK 153542B
fremme proteinsyntesen. US patenterne 4.100.293 og 4.100.160 udstedt den 11. juli 1978 beskriver anvendelsen af blandinger af keto- og/eller hydroxy-analoger af livsnødvendige aminosyrer ved behandling af hepatiske 5 lidelser. Se endvidere Maddrey et al./ Gastroenterology, 71:190 (1976); Batshaw et al., New England Journal Of Medicine,292:1085 (1975); og Batshaw et al., Pediatrics, 58:227 (1976). Imidlertid har de livsnødvendige amino-syrers nitrogenfrie analoger en noget ubehagelig smag 10 og har begrænset opløselighed i form af calciumsalte.
Kisfaludy,Mat.Med.Nordm.29 (1977), side 315-325 har behandlet en række patienter, der lider af hepati-tisk encephalophati, med doser på 20-40 g/dag af orni-thin-a-ketoglutarat og angiver at have opnået en gunstig 15 klinisk virkning, bl.a. en sænkning af plasmaammoniak sammenlignet med tilsvarende patienter, der blev behandlet konventionelt. Virkningen var især udtalt hos patienter med levercirrhose. Imidlertid har Chainuvati et al,
Acta Hepato-Gastroenterology 24 (1977), side 434-439 20 fundet, at anvendelse af ornithin-a-ketoglutarat og af en sukkeropløsning havde samme virkning.
Ifølge opfindelsen er der nu blevet tilvejebragt en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ornithin- og argininsalte af forgrenede a-ketosyrer, 25 hvilke forbindelser er meget opløselige i vand og har en rimeligt behagelig smag, især i modsætning til arginin, ornithin eller forgrenede ketosyrer (i form af natrium-eller calciumsalte) indgivet alene.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 30 ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
En eller flere af ornithin eller argininsaltene af forgrenede ketosyrer kan administreres peroralt eller parenteralt til patienter, der lider af hyperammoniæmi eller portalsystemisk encephalopathi for at lindre disse 35 tilstande. Det foretrækkes, at sådanne tilstande behandles med en blanding af ornithinsaltene af alle tre forgrenede ketosyrer, nemlig α-keto-analogerne af valin, 3
DK 153542 B
leucin og isoleucin.
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er salte, der er dannet ved omsætning mellem arginin eller ornithin og α-keto-analoger af forgre-5 nede livsnødvendige aminosyrer. Forbindelserne kan simpelt angives med formlen: AK.xH20 hvori A vælges fra gruppen bestående af arginin og ornithin, K er en α-keto-analog af en forgrenet livsnødven-10 dig aminosyre og udvælges blandt α-ketoisocapronsyre, α-ketoisovalerianesyre og a-keto-3-methylvalerianesyre, og x varierer fra 0 til ca. 1 med den begrensning, at x er 0, når A er ornithin. Fremstillingen foregår ved, at man omsætter forbindelsen A med forbindelsen K og, om 15 nødvendigt efter justering af den mængde vand, der er tilstede, udvinder den ønskede forbindelse.
Vandet fjernes ved inddampning. Omsætningen kan udføres ved standardbetingelser for temperatur og tryk, og hverken omsætningsmetoden eller vandinddampningsme-20 toden er kritiske.
I tilfældet af omithinsaltene er der ikke noget "krystalvand", og x er således lig med 0. Anhydride argininsalte er ikke blevet fremstillet, og det vides ikke, om vandet i den ovennævnte formel er "krystalvand" eller frit el-25 ler bundet vand, der skyldes ufuldstændig tørring af reaktionsproduktet.
De forgrenede livsnødvendige aminosyrer omfatter valin, leucin og isoleucin og deres tilsvarende a-keto-analoger er a-ketoisovaleriansyre, a-ketoisocapronsyre 30 og a-keto-p-methylvaleriansyre. Disse forgrenede keto-syrer er kommercielt tilgængelige som calcium- eller natriumsalte deraf. Fremgangsmåder til fremstilling af ketosyrerne er også velkendte. De frie syrer kan fremstilles af saltene ved tilsætning af et overskud af 35 saltsyre og efterfølgende ekstraktion med ether og inddampning .
4
DK 153542B
Arginin (også kendt som guanidinaminovaleriansyre eller 2-amino-4-guanidinovaleriansyre) er en semilivs-nødvendig aminosyre for rotter. Arginin forekommer naturligt i L(+)-formen og er kommercielt tilgængelig som 5 arginins frie base,som glutamatet (se US patent 2.851.482) og som hydrochloridet.
Ornithin (også kendt som 2,5-diaminovaleriansyre) er en ikke-livsnødvendig aminosyre, der fremstilles af legemet. Ornithin forekommer i to krystallinske former, 10 nemlig L(+)-ornithin og DL-ornithin, men kun L-formen er egnet til anvendelse ifølge opfindelsen. Ornithin er i almindelighed ikke kommercielt tilgængelig, men kan fremstilles som en sirup, der indeholder en lille mængde vand,ved at omsætte ornithinhydrochlorid med ammonium-15 hydroxid som beskrevet nedenfor.
Ornithinsaltene fremstilles ifølge opfindelsen ved at blande L-ornithinsirup med den ønskede forgrenede livsnødvendige ketosyre. Ketosyrerne anvendes også fortrinsvis i flydende form med en lille mængde vand.
20 Reaktionsproduktet krystalliseres derefter ved afkøling og tilsætning af ethanol.
De fremkomne hidtil ukendte forbindelser, som fremstilles ved de ovennævnte fremgangsmåder ifølge opfindelsen omfatter arginin-a-ketoisocapronat, arginin-25 α-ketoisovalerat, arginin-a-keto-3-methylvalerat, orni-thin-a-ketoisocapronat, ornithin-a-ketoisovalerat og ornithin-a-keto-3-methylvalerat. Disse forbindelsers kemiske identifikation er vist nedenfor i tabel 1.
5
DK 153542B
no no no η > n > . n > H 30 3 H jj N iQ H IQ· M (Q 4 k η· a μ- a η· a η· a h- a h· cr to it to rtro rt w Dm 3 to 3 H· W S“0 ifto Uip. Η-w h·#. p· 3 aw· a w- a w- a a a a a a &
IO aw 310 I I CD
ΟΙΟΙΟΙΟΡΟΡΟΡ H
cn pm pm pm i ui I in i w i i i · π · Λ* · w cd
X X" π O CD o CD ο CD
CD (D fl> ·- rf rt* ·» rt- rt rt rt wo WO coo Ο Ο Ο Ό I to H· w H· I η· w· cn to co cn co cn
TO 01 01 IOO
i o o a 3 a < a ci 3 < o to (i) to p to ¢) CD 3 P Ort OH 0¾ rt h »o a* ro a a* cd a a: a o ^ a ο h a a h a a < rt- a <! rt- a a rt a rt μ
H CD
cd a a a a rt rt . t3 i a ‘nw'ntaaitiJ'Tidtricu'tibJ . o* acDacDaroacoacDacD cd aaaaaaaaaaaa . h
Qj CD QiCD CbCD Qj CD Qi CD D. CD
CD cQ CD cQ CD cQ CD cQ CD cQ CD iQ : H
(tartartartartarta
cd CD CD a CD CD
rt rt rt rt rt rt uun itiji U1 Ul iti 42> OOOOOOOOOlUIrfii&O^n
roo^H^tOti^'JOO -SO-H HM
*
CD
0000 0000 0000 00 00 CO -J 00 00 3- μΐ{ σι .f* ΜΗ σι (Ρ». ^ Η Η 00 .t* W Μ ** ro a: CO U) CO CO coco no no to to tO CO a oo to to O O -JOO CO to -J CO o a t—1 oo cn cn to out o co co >fc» ο h ui a.
H
HH HH Η I—1 HH HH Η H — OO H*H OO ΌΌ slOO si sj 3 < *1 S S » S S *» N S 1 S S ^
JisJ HCO ifc>sl tool Ulsl iMJl IQ
rt
tiP
OO OO WO COCO COCO .t* *t>. K
oo oo OO cn co it* to co -ο o a
DK 153542B
6
Ornithin- og argininsaltene af a-ketosyre-analoger af de forgrenede, livsnødvendige aminosyrer eksisterer ikke i vandig.;Opløsning, da de dissocierer fuldstændigt, formodentlig til aminosyrekationen og ketosyreanionen.
5 Derudover kan de almindelige identifikationskriterier for organiske forbindelser ikke anvendes til at fastslå, at et salt er til stede i modsætning til en fysisk blanding på grund af, at de fleste sådanne metoder, såsom infrarøde spektre, simpelthen giver komponenternes addi-10 tive spektre, når de anvendes ved disse salte. På samme måde kunne smeltepunkter ikke bestemmes, da disse forbindelser undergår en irreversibel dekomposition ved temperaturer på ca. 136-142°C. Denne dekomposition består Øjensynlig af tabet af 1 mol vand og dannelsen af 15 de tilsvarende Schiff'ske baser.
Imidlertid bekræfter røntgenkrystallografiske data, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virkeligt er organiske salte og ikke blot fysiske blandinger. F.eks. kan de røntgenkrystallografiske data på ornithin-a-keto-β-20 methylvalerat sammenfattes som følger: krystallerne klassificeres som rumgruppe C222^. Celledimensionerne er a=8,03±0,02 Å, b=9,69±0,02 Å og c=39,52±0,05 Å. Antal af molekyler pr. celle 8. Den målte massefylde er 3 3 1,147 g/cm . Enhedscellens rumfang er 3075 Å . Den asym- 25 metriske enheds vægt er 265,4 g pr. mol (beregnet som 253 g pr. mol for et 1:1 salt).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser beskrives nærmere under henvisning til de følgende udførelseseksempler: 30
Fremstilling af ornithin-a-ketoisocapronat.
Leucins α-keto-analog, nemlig a-ketoisocapronsyre fremstilles først ud fra keto-analogens calciumsalt, der fremskaffedes fra "REXIM", Paris, Frankrig. Calciumsaltet suspenderes i vand, så der dannes en opslæmning, hvortil 35 der sættes et overskud af saltsyre. Den fremkomne klare opløsning filtreres derpå, og filtratet ekstraheres med 7
DK 153542 B
ether. Etherekstraktet, der indeholder den frie syre, fjernes og inddampes ved reduceret tryk og 30°C. Afdampning af etheren efterlader den frie ketosyre, der er en væske.
5 Ornithins frie base opnås ved at hælde en koncen treret opløsning af kommercielt tilgængeligt ornithin- hydrochlorid gennem en stor søjle, der indeholder en <& kationbytterresin, her Dowex 50 på hydrogenform. Efter vask med vand for at fjerne alle spor af chlorid, 10 elueres ornithin derpå ved tilsætning af 2N ammonium-hydroxid. Eluatet inddampes derpå ved reduceret tryk ved ca. 40°C. Derved fjernes det meste af det indeholdte frie ammoniak og det meste af vandet, hvorved der fremkommer en sirup, der er ornithins frie base.
15 1 Mol ren a-ketoisocapronsyre (130 g) sættes lang somt under omrøring til et afkølet reaktionskar, der indeholder 1 mol af ornithins frie base (132 g), der opnås som en sirup. Der tilsættes tilstrækkeligt med vand (ca. 100 ml), således at der opstår en klar opløs-20 ning. Derpå tilsættes tilstrækkeligt med absolut ethanol (ca. 1 liter) under omrøring, indtil der begynder at dannes et bundfald, der ikke genopløses ved omrøring. Blandingen henstilles natten over ved ca. 50°C. Det hvide krystallinske bundfald, der er ornithin-a-keto-25 isocapronat, frafiltreres - og tørres i luften i 24 timer. Fremstilling af arginin-a-keto-isocapronat.
1 Mol kommercielt tilgængeligt arginin fri base (174 g) opløses i ca. 100 ml vand og afkøles. Til denne opløsning sættes langsomt under omrøring 1 mol a-keto-30 isocapronsyre (130 g), der er fremstillet efter den ovennævnte fremgangsmåde. Vandet fjernes derpå ved ind-dampning under reduceret tryk ved ca. 40°C, til der opnås en glasagtig rest. Der tilsættes tilstrækkelig ethanol (ca. 250 ml) til at opløse denne rest. Den frem-35 komne opløsning inddampes derpå til tørhed under reduceret tryk ved 40°C. Dette efterlader et hygroskopisk hvidt pulver, der er arginin-a-ketoisocapronat.
DK 153542B
8
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er anvendelige ved behandling af hyperammoni-æmi og portalsystemisk encephalopathi, der er karakteristiske for forskellige former for hepatiske (lever) 5 lidelser. Ved anvendelse af de hidtil ukendte forbindelser ved behandling af disse lidelser opnås fordelagtige virkninger ved at administrere dem i effektive doser, enten som de enkelte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen eller en blanding af de hidtil ukendte forbin-10 delser, såsom en blanding af alle tre argininsalte. Det foretrækkes at anvende en blanding af ornithin-a-ketoiso-capronat, ornithin-a-ketoisovalerat og ornithin-a-keto-β-methylvalerat ved behandlingen.
Den daglige effektive dosis af de hidtil ukendte 15. forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen vil variere alt efter patientens vægt, lidelsens alvorlighed og andre faktorer. En middel daglig dosis på 30-40 mmol af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen eller af en total blanding af forbindelser fremstillet ifølge op-20 findelsen er fundet effektiv. Når der anvendes en blanding af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, foretrækkes det, at forbindelserne er til stede i blandingen i omtrent ækvimolære mængder.
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindel-25 sen kan adninistreres enten peroralt eller parenteralt. De eneste hidtil kendte forbindelser, der havde god værdi ved behandling af hyperammoniæmi, var de nitrogenfrie (keto og hydroxy) analoge af livsnødvendige aminosyrer, der administreres i form af natrium- eller calciumsalte.
30 De omhandlede forbindelser har den fordel i forhold til disse kendte forbindelser, at de er.yderst opløselige i vand (ønskeligt ved fremstilling af vandige, parente-rale opløsninger) og har en meget mere behagelig smag (ønskeligt ved peroral administration). De omhandlede 35 forbindelser kan administreres peroralt i tør form, såsom tabletter eller pulver.
9
DK 153542 B
Den terapeutiske virkningsfuldhed ved behandling af mennesker med de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen illustreres nedenfor.
5 Forsøg 1
En patient, der led af alvorlig portalsystemisk encephalopathi, behandledes peroralt med en blanding af de tre argininsalte af de forgrenede livsnødvendige ke-tosyrer fremstillet ifølge opfindelsen. Efter en kontrolperi-10 ode på 6 dage modtog patienten en blanding af de tre salte med en total dosis på 17 mmol pr. dag i 3 på hinanden følgende dage. I de følgende 12 på hinanden følgende dage fik patienten en total dosis på 34 mmol af blandingen pr. dag, efterfulgt af en anden kontrolperiode på 15 6 dage. Under behandlingen og kontrolperioderne umiddel bart før og efter behandlingen forblev nitrogenindtagelsen gennem kosten konstant.
Tabel 2 sammenfatter behandlingen af denne patient og viser resultaterne af en kontrolleret nitrogenbalan-20 ceundersøgelse under behandlingen og kontrolperioderne. Nitrogenbalancen var negativ i den første kontrolperiode, såvel- som i de første 3 dage af behandlingen med den mindre mængde af blandingen. Imidlertid var nitrogenbalancen positiv i de næste 12 dage af behandlingen 25 med de større mængder af blandingen. Ved afslutning af behandlingen blev nitrogenbalancen igen negativ. Som det ses faldt plasmaammoniakindholdet under behandlingen.
Derudover fandt der en væsentlig forbedring sted i de kliniske tegn på portalsystemisk encephalopathi i løbet 30 af behandlingsperioden.
10
DK 153542 B
# X HOJ>HD>H 03
3 ,P t-J -j ti 3 (D
p P* p σι ua ua iQ tQ P*
ti ω 4 - (D 3h-3h-(D P
iQ iQLn 3 § 3 3 3 3 P
H· 3 Η· O P- O P- G*
3333 t—1 3 t—1 3 H
p* o p* 3 \ ?r \ ?r p·
3 P* 3 O Dj(D ΡΦ P
I IP· P ft P rt ua
p p P iQ O IQ O
i ti i p in in
X 1¾ i ti ^ ’C
CD P· (0 iQ ti ti
rt 3 rt P- (D P
OH* 0 3 ti »i p* 3 P* P* - *·
tn 1 in 3 4t* X
ΟΡΟΙ < I < P
p ?S* P I
H .ro H ** Λ .
ro rt ro ro ro* >
ti O ti rt Η P P
P P* P O σi to U) tn iQ rt
rt in rt p* ro P
• O · in H
O O
P Ω
Ό P
ti . *0 *> ·& O 4 - » * * i-h & ft! O Ut CT> O Ό rt 3 ni p.
o p 1+ 1+ 1+1+ 01 H
rt p, p, H 'i O O O O p-rt O ^ N N cu ni ui p* to t—1 to {+ $ t-3
Is i, & 0 3 in ®
H O ro H
H Hl - ω 4 to ti P & ua ua ti ot->oo |_i \ p- ua » * w ro* 3 p. O ID ID O ua p p- 3 oouio g ua 3 h* μι P ro* p i ro* 1 p P,
i^r i H
ro ** rt ro
0 & "J vo HJ
I o σι to p·
XD I Ό 00 Ti P
i xd λ. i+ *b* l+ S tn 3 i 3
(D 3 σι Η P
rt ro ° _, ro* ct 3
t< 3* W
i_* < p* P <
Η P
ro p* ti ro i + i i _
ft! ti p* o O O S
tt p · M
*. (i*p>ooioiouaW
- \ P
0 1+ 1+ 1+1+ G. P* ua o p p ua o o o o ua 3 P* n · i · Ω
pj σι ω ω σι U) (D
“ ^ 1 Ul o · 3 H 3 o P* 11
DK 153542 B
Forsøg 2 5 En kvinde, der led af portalsystemisk encephalo- pathi,behandledes peroralt med arginin-a-ketoisocapro-nat, og resultaterne er anført i tabel 3. I løbet af de første 5 dage af kontrolperioden var hun i stand til at spise, men apatisk og havde asterixis (nervøs skælven) og et abnormt encephalogram. I løbet af dagene 6-9 blev hun nærmest fraværende og fra tid til anden semi-stuporøs. Proteinindtagelsen faldt og nitrogenbalancen, der allerede var negativ, blev mere negativ, da nitrogenekskre-tionen ikke ændredes. Middeltallet for blodammoniak i løbet af kontrolperioden var 90 ± 15 μΜ.
I løbet af behandlingens første 4 dage (dagene 10-13) bemærkedes kun minimale forbedringer i de kliniske tegn, men blodammoniakken faldt noget (til 73 μΜ). Nitrogenekskretionen faldt med en mængde, der var næsten 20 lig med nitrogenindholdet i lægemidlet, således at nitrogenbalancen ikke ændredes.
I løbet af lægemiddelbehandlingens næste 7 dage (dagene 14-20) forbedredes de kliniske symptomer hurtigt, asterixis forsvandt og elektroencephalogrammets 25 abnormiteter formindskedes. Patienten blev i stand til at spise, og nitrogenbalancen blev positiv (0,1 ί 0,5 g/dag), dog ikke statistisk signifikant. Blodammoniakken faldt til 50 og 55 μΜ.
Under de sidste 4 dages kontrolperiode (dagene 3Q
21-24) bemærkedes ingen forværring.
35 12
DK 153542B
Η ω Ο > Η Κ 3 νο ro ι-{ 3 Π> iQ s »3 iQ = iQ 3" ro 3 ii η· row 3 . 303 3 3 Ο 3 Η- Ο» Η· W 3 Ι-* 1+ I Η· tJ - Ρ 3 (D I Φ ro cl li- ro ο
iQ I
Μ Η Η Di > Μ ο σ> η ro 3 I I I I ι iD ri- to to η in cn ro ro o ω Η i+ i+ i+ i+ r+ $ ro g O*· O OO OH O U) _ _ _ Qj
»> >· " " ' ^ ^ U.U
H oo toto to <J1 σι Η »fe· Sy π- pj rt ro
uQ
H ^ s ® Ϊ fif* to to ‘S \ ω 3 Pj to to P-. ju aq & ro
H
1+ l+ 1+ 1+ 1+ ^2 o*» o a\ o cn o ω o »fe- Di ro ·« ^ ·» ·* ^ · » ro U1VO U) O LO U1 CO ID U) U Ipw ?**
H
ro rt H- 0 3 vQ 2 1+1 1+ 1+ I 1+ I »+ i > „
Di CT
oo oo oto oto oo roro
* ·» ··. · ^ ·«-. s · iQ H
(Jlto UlH to (Ti Æ» U1 >£*»£> ro 3 o ro
DK 153542 B
13
Forsøg 3
En 58-årig mand med portalsystemisk encephalopathi efter en porto-caval-anastomoseoperation havde alvorlige symptomer efter konventionel behandling inkluderende be-5 grænsning af protein i kosten til 30 g pr. dag, 30 ml lactulose 3 gange om dagen og tilstrækkelige laxativa til at opretholde to tarmbevægelser pr. dag. Han undersøgtes ved en konstant diæt gennem en 26 dages periode.
Efter de første 8 dages kontrolobservation modtog han 10 en blanding af 13 mmol ornithin-a-ketoisocapronat, 10 mmol ornithin-a-keto-3-methylvalerat og 11 mmol orni-thin-a-ketoisovalerat dagligt gennem munden i 3 delte doser i 10 dage efterfulgt af yderligere en kontrolperiode på 8 dage.
15 Under den første kontrolperiode vurderedes hans elektroencephalogram som grad 3 abnorm på en skala, der strakte sig fra 1 (normal) til 6 (yderst abnorm). I løbet af behandlingsperioden vurderedes hans elektroencephalogram som grad 1,25. Under den påfølgende kontrol-20 periode blev det igen grad 3.
Under den første kontrolperiode udviste han udtalt asterixis (nervøs skælven), ataxia, langsom sløret tale, og manglende evne til at læse avisen. Under behandlingsperioden forsvandt asterixis ved den 3. dag, ataxia for-25 bedredes, tale og evne til at læse vendte tilbage til normal eller næsten normal. I den anden kontrolperiode vendte asterixis tilbage den 2. dag, gangarten blev igen ataxisk, og patienten tabte atter interesse for sine omgivelser.
20 Der var ingen signifikante ændringer i plasmaammo- niakværdierne (55 og 50 yM før behandling, 49, 49 og 61 μΜ under behandling og 52 og 52 μΜ efter behandlingen) på trods af den forøgede nitrogenindtagelse (fra 4,8 g/dag afledt af diæten til 5,8 g/dag afledt af diæ-ten plus nitrogenindholdet af medicinen). Der fandtes heller ikke nogen signifikante ændringer i plasmaurinstof nitrogenværdierne (13 mg/dl før behandlinge, 14 og 12 mg/dl under behandlingen og 11 og 9 mg/dl efter be-
DK 153542 B
14 handlingen) hvilket angiver, at den ekstra nitrogen tilbageholdtes til anaboliske formål fremfor at blive eks-kreteret.
5 Forsøg 4
Tre patienter, der var under langtidsbehandling for portalsystemisk encephalophati med ornithinsalte af forgrenede ketosyrer (10 g/dag) blev i stedet behandlet med ornithin-a-ketoglutarat (samme mængde N/dag). Ingen 10 af patienterne led af mave-tarmblødninger, aktiv infektion, manglende elektrolytbalance eller aktiv hepatocel-lulær dysfunktion. Patienterne fortsatte uændret med proteinrestriktion og lactulose.
Inden for en uge forværredes patienternes til-15 stand sig, og to blev dybt comatøse. Den kliniske en- cephalopathi og EEG-abnormiteten blev vurderet af neutrale observatører ved hjælp af en 0-5 skala, og plasmaammoniak blev målt. Behandlingen med ornithinsalte af forgrenede ketosyrer blev så genoptaget, og tilstanden for-20 bedredes igen hos alle tre patienter.
Middelværdier af forskellen i henholdsvis klinisk grad af encephalopathi, EEG-abnormitet og plasmaammoniak var:
Klinisk ene. 3,2 + 0,2 (p<0,01) 25 EEG-abn. 2,07 + 0,46 (p<0,05)
Plasmaammoniak (ym) 93,8 + 23,2 (p<0,06) Årsagen til den forværrede tilstand efter behandling med ornithin-a-ketoglutarat er ikke sikkert bestemt, idet serum aminogrammer ikke udviste nogen konsistent 30 forværring, men der var i hvert fald en forstærket hyper-ammoniæmi.
Det antages, at de omhandlede salte dissocierer i legemsvæskerne og danner forgrenede ketosyrer plus 35 arginin og/eller ornithin. De forgrenede ketosyrer supplerer derpå legemets lagre af forgrenede aminosyrer (leuein, valin og isoleuein) på bekostning af labile ni 15
DK 153542B
trogenholdige forbindelser, fremmer proteinsyntesen og formindsker overdreven optagelse af aromatiske aminosyrer i hjernen, hvilket ses hos patienter med leverli-delser.
5 De daglige virkninger af at anvende arginin- eller ornithin-a-ketoisocapronat alene (se eksempel 2 ovenfor) menes at have forbindelse med den regulerende funktion som den livsnødvendige aminosyre leucin har i proteinsyntesen. Et fornyligt fremkommet sammendrag af Sherwin 10 og Felig viser, at leucin alene i doser på ca. 15 g pr. dag vil inducere nitrogentilbageholdelse hos fede patienter, der er under total faste. Yderligere har jeg fundet, at ketosyreanalogen af leucin muligvis kan have anaboliske egenskaber, der ikke deles af leucin alene.
15 De mekanismer, hvorved arginin og ornithin frem bringer gavnlige virkninger på grund af deres tilstedeværelse i forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er ikke fuldtud kendte eller forståede. Det er imidlertid kendt, at ornithin kræves ved og anvendes katalytisk i 20 urinstofcyklusen. Urinstofcyklusens sidste trin er spaltningen af arginin til ornithin og urinstof. Det vides også, at ornithin ikke findes i protein og derfor udelukkende kan opnås ved spaltningen af arginin fra kosten eller af arginin fra nedbrydning af væv.
25 Der er nyligt fremkommet beviser for, at ornithin ødelægges af et enzym (ornithintransaminase) næsten lige så hurtigt,som det finder adgang til mitochondrions indre, hvor det anvendes ved urinstofcyklusen (se J.D. McGivan et al. Biochemistry Journal 162:147-156 30 (1977)). Yderligere kan ornithins transporthastighed ind i mitochondrion være hastighedsbestemmende for urinstofdannelsen. Derfor er det muligt,skønt ornithin er en katalysator, som hverken produceres eller forbruges ved urinstofcyklusen, at det under visse omstæn-35 digheder kan være nødvendigt med overskud af ornithin for at kompensere for det ornithin, der nedbrydes af
DK 153542 B
16 dette enzym, der ikke er en del af cyklusen.
Der er også fornyligt ved studiet af neonatal citrub linsmi opnået beviser for, at abnormt store mængder ar-ginin (og formodentlig også ornithin) kræves for at 5 forhindre hyperammoniæmi ved denne lidelse. Således kan man på trods af den stadigt dårligt forståede stimula-toriske virkning af ornithin på urinstofcyklusen konkludere, at et højt indhold af arginin (som kilde for ornithin) eller et højt indhold af ornithin selv vil 10 føre til en relativt højere hastighed i urinstofproduk-tionen ved et givent niveau af urinstofprecursor (inkluderende ammoniak) koncentration i legemsvæskerne.
Bortset fra de ovenfor teoretiserede mekanismer synes det som om, administration af de omhandlede for-15 bindeiser giver større synergistiske effekter end totaleffekterne ved administrering af enten arginin eller ornithin alene eller administrering af forgrenede keto-syrer alene. Denne synergistiske effekt kan forklares ved den mekanisme, hvorved ornithin (givet som sådan 20 eller afledt fra arginin),der nedbrydes af ornithin-transaminase, frembringer nitrogen i form af glutamat, som derpå omsættes med ketosyren, hvorved der fremkommer livsnødvendige aminosyrer, som derpå anvendes i protein-25 syntesen. I modsætning hertil oxideres de tidligere anvendte arginin- og ornithinsalte af organiske syrer, såsom malaterne eller a-ketoglutaraterne eller citraterne, alle meget hurtigt i legemet til carbondioxid og vand.
Det er grundet på gisning, om disse sidste organiske 30 syrer alene ville have nogen gavnlig virkning ved behandlingen af hyperammoniæmi.
Som det ses af forsøg 4, er ornithinsalte af forgrenede ketosyrer fremstillet ifølge opfindelsen da også tydelig overlegen ved behandling af portalsystemisk ente-35 phalophati sammenlignet med ornithin-a-ketogluterat,
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af argi-nin- eller ornithinsalte af forgrenede α-ketosyrer med formlen AK.xH20 5 hvori A er valgt blandt gruppen bestående af arginin og ornithin, K er en α-keto-analog af en forgrenet livsnød-vendig aminosyre, og udvælges blandt a-ketoisocapron-syre, α-ketoisovaleriansyre og a-keto-3-methyl-valerian-syre, og x er et tal, der .varierer fra 0 til ca. 1, 10 med den begrænsning, at x er 0, når A er ornithin, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelsen A med forbindelsen K og, om nødvendigt efter justering af den mængde vand, der er tilstede, udvinder den ønskede forbindelse.
2. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, ken detegnet ved, at A er ornithin og x er 0.
3. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man blander en vandig opløsning af L-arginin med en støkiometrisk ækvivalent mængde af en 20 vandig opløsning af den ønskede forgrenede livsnødvendige ketosyre, og at vandet derpå fjernes ved inddamp-ning.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at L-ornithinsirup blandes med 25 den ønskede forgrenede livsnødvendige ketosyre og det ønskede reaktionsprodukt udvindes ved krystallisation.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/887,570 US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1978-03-17 | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
| US88757078 | 1978-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK110879A DK110879A (da) | 1979-09-18 |
| DK153542B true DK153542B (da) | 1988-07-25 |
| DK153542C DK153542C (da) | 1988-12-05 |
Family
ID=25391422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK110879A DK153542C (da) | 1978-03-17 | 1979-03-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ornithin- eller argininsalte af forgrenede alfa-keto-syrer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4228099A (da) |
| JP (1) | JPS5838421B2 (da) |
| AU (1) | AU517505B2 (da) |
| BE (1) | BE874900A (da) |
| CA (1) | CA1115729A (da) |
| DE (1) | DE2910221A1 (da) |
| DK (1) | DK153542C (da) |
| ES (1) | ES478710A1 (da) |
| FI (1) | FI72118C (da) |
| FR (1) | FR2419723A1 (da) |
| GB (1) | GB2017094B (da) |
| IE (1) | IE48336B1 (da) |
| IT (1) | IT1202904B (da) |
| LU (1) | LU81057A1 (da) |
| NL (1) | NL7902136A (da) |
| NO (1) | NO151119C (da) |
| SE (1) | SE446724B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4296127A (en) * | 1979-04-18 | 1981-10-20 | The Johns Hopkins University | Mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs thereof |
| DE3438455A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-06-26 | Institut Dr. Ziegler, Bettingen | L-lysin- und l-histidinpyruvat |
| US4677121A (en) * | 1985-01-22 | 1987-06-30 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting muscle protein degradation |
| US4752619A (en) * | 1985-12-23 | 1988-06-21 | The Johns Hopkins University | Nutritional supplement for treatment of uremia |
| US4744990A (en) * | 1986-09-25 | 1988-05-17 | W. R. Grace & Co. | Hydantoins as animal food supplements |
| US4871552A (en) * | 1986-09-25 | 1989-10-03 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Hydantoins as animal food supplements |
| US5639731A (en) * | 1987-05-22 | 1997-06-17 | Pripps Bryggerier Ab | Amino acids for the preparation of a beverage |
| FR2615734B1 (fr) * | 1987-05-27 | 1989-12-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un melange de sels de cetoacides et d'amino-acides utiles pour le traitement de l'uremie |
| FR2618331B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1991-10-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie |
| AT393080B (de) * | 1988-11-25 | 1991-08-12 | Lubec Gert | Pharmazeutische verwendung von arginin (salzen) |
| AT393079B (de) * | 1989-03-06 | 1991-08-12 | Lubec Gert | Pharmazeutische verwendung von agmatin |
| SE462463B (sv) * | 1988-12-02 | 1990-07-02 | Decken Alexandra V D | Livs- och fodermedel innehaallande ketosyror |
| JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
| US5210098A (en) * | 1990-09-21 | 1993-05-11 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of pyruvate to treat acute renal failure |
| US5234696A (en) * | 1991-12-27 | 1993-08-10 | Abbott Laboratories | Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same |
| CA2177380A1 (fr) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Godefridus Van Den Ouweland | Compositions aromatisantes et procede d'aromatisation |
| US5591736A (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-07 | The Johns Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
| WO2002081020A2 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Critical Therapeutics, Inc. | Method for preventing acute renal failure |
| WO2006051940A1 (ja) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Ｌ－オルニチン結晶およびその製造方法 |
| DK2319581T3 (da) * | 2004-11-26 | 2015-06-01 | Ucl Business Plc | Sammensætninger omfattende ornithin og phenylacetat eller phenylbutyrat til behandling af hepatisk encephalopati |
| GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
| ES2652187T3 (es) | 2009-04-03 | 2018-01-31 | Ocera Therapeutics, Inc. | Fenilacetato de l-ornitina y métodos para elaborar el mismo |
| SG176675A1 (en) | 2009-06-08 | 2012-01-30 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
| KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
| NZ732632A (en) | 2014-11-24 | 2021-07-30 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
| US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| CN106674057A (zh) * | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 江西乐维生物药业有限公司 | L-精氨酸a-酮基异己酸盐的制备方法 |
| US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
| WO2017090007A1 (en) * | 2015-11-29 | 2017-06-01 | Rao M Surya | Compositions and methods for the treatment of urea cycle disorders and hepatic diseases |
| WO2018208677A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making l-ornithine phenylacetate |
| EP3716966A4 (en) | 2017-11-29 | 2021-08-18 | Hull, Edgar, L., Jr. | ALPHA-KETOACID COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HYPOALBUMINEMIA |
| US11484579B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-11-01 | Edgar L Hull | Vitamins and alpha keto acid compositions for use in a treatment program for chronic kidney disease patients |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA814483A (en) * | 1969-06-03 | Abe Kyuji | L-ornithine-l-aspartate | |
| GB1034358A (en) | 1963-05-01 | 1966-06-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Body-protein-biosynthesis promoting composition |
| FR1432756A (fr) | 1965-02-11 | 1966-03-25 | D Opochimiotherapie Lab | Pyruvates d'amino-acides et leur procédé de préparation |
| US3441650A (en) * | 1965-07-23 | 1969-04-29 | Lab Jacques Logeais Sa | Therapy of ammonical intoxications by di-l-ornithine alpha-ketoglutarate |
| DE2335215B2 (de) * | 1972-07-13 | 1979-04-05 | The Johns Hopkins University, Baltimore, Md. (V.St.A.) | Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen |
| US4100161A (en) * | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body by keto analogs of essential amino acids |
| US3950529A (en) * | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
-
1978
- 1978-03-17 US US05/887,570 patent/US4228099A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-14 FR FR7906533A patent/FR2419723A1/fr active Granted
- 1979-03-15 AU AU45154/79A patent/AU517505B2/en not_active Expired
- 1979-03-15 DE DE19792910221 patent/DE2910221A1/de active Granted
- 1979-03-16 JP JP54030069A patent/JPS5838421B2/ja not_active Expired
- 1979-03-16 ES ES478710A patent/ES478710A1/es not_active Expired
- 1979-03-16 LU LU81057A patent/LU81057A1/xx unknown
- 1979-03-16 DK DK110879A patent/DK153542C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 NO NO790903A patent/NO151119C/no unknown
- 1979-03-16 SE SE7902401A patent/SE446724B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 GB GB7909350A patent/GB2017094B/en not_active Expired
- 1979-03-16 IT IT21071/79A patent/IT1202904B/it active
- 1979-03-16 FI FI790901A patent/FI72118C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 BE BE0/194065A patent/BE874900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 CA CA323,574A patent/CA1115729A/en not_active Expired
- 1979-03-19 NL NL7902136A patent/NL7902136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-08-08 IE IE993/79A patent/IE48336B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI790901A (fi) | 1979-09-18 |
| NO790903L (no) | 1979-09-18 |
| FI72118B (fi) | 1986-12-31 |
| JPS5838421B2 (ja) | 1983-08-23 |
| JPS54163518A (en) | 1979-12-26 |
| GB2017094A (en) | 1979-10-03 |
| IT1202904B (it) | 1989-02-15 |
| FI72118C (fi) | 1987-04-13 |
| GB2017094B (en) | 1982-07-07 |
| DK110879A (da) | 1979-09-18 |
| SE7902401L (sv) | 1979-10-16 |
| DK153542C (da) | 1988-12-05 |
| US4228099A (en) | 1980-10-14 |
| FR2419723B1 (da) | 1982-10-29 |
| SE446724B (sv) | 1986-10-06 |
| ES478710A1 (es) | 1980-01-16 |
| CA1115729A (en) | 1982-01-05 |
| IE790993L (en) | 1979-09-17 |
| NO151119B (no) | 1984-11-05 |
| DE2910221A1 (de) | 1979-09-20 |
| BE874900A (fr) | 1979-07-16 |
| NL7902136A (nl) | 1979-09-19 |
| DE2910221C2 (da) | 1988-04-28 |
| IE48336B1 (en) | 1984-12-12 |
| AU517505B2 (en) | 1981-08-06 |
| LU81057A1 (fr) | 1979-09-07 |
| FR2419723A1 (fr) | 1979-10-12 |
| NO151119C (no) | 1985-02-13 |
| IT7921071A0 (it) | 1979-03-16 |
| AU4515479A (en) | 1979-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153542B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ornithin- eller argininsalte af forgrenede alfa-keto-syrer | |
| US5582839A (en) | Magnesium taurate and other mineral taurates | |
| McMurray et al. | Citrullinuria | |
| PT867179E (pt) | Composicao de esteres de l-dopa | |
| EP1908757A1 (en) | Choline salt crystal of azulene compound | |
| KR20110042165A (ko) | 혈당 제어용 신규한 메트포르민 글리시네이트 염 | |
| JPS58135870A (ja) | チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| ES2970361T3 (es) | Sales de ácido tartárico de [2-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenoxi)etil](propil)amina | |
| US20080064739A1 (en) | Creatine pyroglutamic acid salts and methods for their production and use in individuals | |
| IE921699A1 (en) | L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating¹myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting¹proteolysis | |
| CN111635315A (zh) | 一种解热镇痛药物及其制备方法和应用 | |
| US4187315A (en) | N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase | |
| NO762352L (da) | ||
| PT1409449E (pt) | Alfa-cetoglutaratos de componentes activos e composições que os contêm | |
| TW201400447A (zh) | ３－（１５－羥基十五烷基）－２，４，４－三甲基－２－環己烯－１－酮之共結晶 | |
| JP4181406B2 (ja) | Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルｌ−カルニチンとタウリンクロリドおよびグリシンクロリドとの非吸湿性塩を含有する経口投与に好適な固形組成物 | |
| NL7906914A (nl) | Hydroxamzuurverbindingen, een werkwijze voor de be- reiding daarvan en farmaceutische preparaten die de hydroxamzuurverbindingen bevatten. | |
| EP2170809A2 (en) | Methods for the preparation and formulation of l-carnitine valproate salts | |
| JPH03118334A (ja) | 肝障害抑制剤 | |
| Laouari et al. | Efficiency of substitution of 2-ketoisocaproic acid and 2-ketoisovaleric acid in the diet of normal and uremic growing rats | |
| Iezhitsa et al. | Comparative study of the efficacy of potassium magnesium L-, D-and DL-aspartate stereoisomers in overcoming digoxin-and furosemide-induced potassium and magnesium depletions | |
| JP5376785B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2008019594A1 (fr) | Dihydrate de sulfate d'agmatine, et son utilisation médicale | |
| US5068228A (en) | Use of a metal chelate of an alkylaminoester of phosphoric acid for prophytlaxis or therapy of a neuropathy | |
| CN114349665B (zh) | 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |