CN111635315A - 一种解热镇痛药物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种解热镇痛药物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111635315A
CN111635315A CN201910157251.3A CN201910157251A CN111635315A CN 111635315 A CN111635315 A CN 111635315A CN 201910157251 A CN201910157251 A CN 201910157251A CN 111635315 A CN111635315 A CN 111635315A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
antipyretic analgesic
analgesic drug
antipyretic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910157251.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111635315B (zh
Inventor
杨成
张起愿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi Synthetic Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shaanxi Synthetic Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Synthetic Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shaanxi Synthetic Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201910157251.3A priority Critical patent/CN111635315B/zh
Publication of CN111635315A publication Critical patent/CN111635315A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111635315B publication Critical patent/CN111635315B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，该解热镇痛药物结构为式I所示：

Description

一种解热镇痛药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
背景技术
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是一种对环氧化酶COX-1和COX-2均有抑制作用的消炎镇痛药。作为首个被合成的芳基丙酸类的前体型的非甾体抗炎药，洛索洛芬钠的疗效主要表现为镇痛作用显著，消炎、解热作用与其他同类药疗效相当。临床试验表现为口服后在人体内代谢为trans-OH型药物，同时在肝和血浆中浓度分布比其他部位高，之后便迅速转变为葡萄糖类结合物，最后以尿液的形式排出体外。洛索洛芬钠的镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10-20倍，还具有作用效果迅速且显著、毒副作用小、临床应用范围广等优点。
经过长期临床实践，早先被视为“完美”的COX-2特异性抑制剂也逐步暴露出如下：
问题：（1）疗效并未增加，（2）不良反应并未减少；（3）导致溃疡率短期内降低，长期使用无差异；（4）严重的心肌梗塞出现。因此，如何寻找毒副作用小的、生物利用度更高，更为安全有效的非甾体抗炎药成为业界研发的热点之一。
迄今为止关于洛索洛芬钠衍生物有很多种，如日本特开昭58-4699号公报、日本特开昭54-103852号公报、国际公开WO93/02999号、国内专利申请号为201680000788.3都发明了洛索洛芬钠衍生物，但都表现出各种不同的缺点。
所以改善药物吸收效率，提高代谢稳定性，降低其毒副作用，是目前临床上要解决的问题。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种新型解热镇痛药物，该解热镇痛药物有更优临床疗效，更大的生物利用度、更小的毒性，进而能够治疗解热镇痛类疾病。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种解热镇痛药物，该解热镇痛药物的结构通式为I所示：
Figure 90633DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
式I所示的结构，其中R1代表卤素、氢、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R2代表卤素、氢、甲酸基、乙酯基、丙酯基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R3代表氢、碱金属、甲基、乙基、异丙基、氨基酸、
Figure 439706DEST_PATH_IMAGE002
；
R4代表
Figure 408799DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 829416DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 708510DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 353118DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 684874DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 440340DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 406897DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 222406DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 41457DEST_PATH_IMAGE011
，其中R1代表卤素、氢、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R2代表卤素、氢、甲酸基、乙酯基、丙酯基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R5代表羟基、酮基、乙酯基、丙酯基、富马酸酯基、酒石酸酯基、磷酸酯基、磷酸酯盐。
式I所示的结构，其中包括如下化合物：
Figure 69456DEST_PATH_IMAGE012
化合物1
Figure 782197DEST_PATH_IMAGE013
化合物2
Figure 378395DEST_PATH_IMAGE014
化合物3
Figure 809376DEST_PATH_IMAGE015
化合物4
Figure 375487DEST_PATH_IMAGE016
化合物5
Figure 83680DEST_PATH_IMAGE017
化合物6
Figure 975412DEST_PATH_IMAGE018
化合物7
Figure 279310DEST_PATH_IMAGE019
化合物8
Figure 180270DEST_PATH_IMAGE020
化合物9
Figure 477390DEST_PATH_IMAGE021
化合物10
Figure 805603DEST_PATH_IMAGE022
化合物11
Figure 820964DEST_PATH_IMAGE023
化合物12
Figure 525615DEST_PATH_IMAGE024
化合物13
Figure 942821DEST_PATH_IMAGE025
化合物14
Figure 910777DEST_PATH_IMAGE026
化合物15
Figure 538067DEST_PATH_IMAGE027
化合物16
Figure 154731DEST_PATH_IMAGE028
化合物17
Figure 551077DEST_PATH_IMAGE029
化合物18
Figure 689935DEST_PATH_IMAGE030
化合物19
Figure 679887DEST_PATH_IMAGE031
化合物20
Figure 460762DEST_PATH_IMAGE032
化合物21
Figure 446035DEST_PATH_IMAGE033
化合物22
Figure 162318DEST_PATH_IMAGE034
化合物23
Figure 764201DEST_PATH_IMAGE035
化合物24
Figure 224132DEST_PATH_IMAGE036
化合物25
Figure 595071DEST_PATH_IMAGE037
化合物26
Figure 75731DEST_PATH_IMAGE038
化合物27
Figure 273232DEST_PATH_IMAGE039
化合物28
Figure 661488DEST_PATH_IMAGE040
化合物29
Figure 355774DEST_PATH_IMAGE041
化合物30
Figure 413860DEST_PATH_IMAGE042
化合物31
Figure 990335DEST_PATH_IMAGE043
化合物32
Figure 792069DEST_PATH_IMAGE044
化合物33
Figure 340862DEST_PATH_IMAGE045
化合物34
Figure 960062DEST_PATH_IMAGE046
化合物35
Figure 633620DEST_PATH_IMAGE047
化合物36
Figure 363678DEST_PATH_IMAGE048
化合物37
Figure 766978DEST_PATH_IMAGE049
化合物38
Figure 930981DEST_PATH_IMAGE050
化合物39
Figure 216469DEST_PATH_IMAGE051
化合物40
Figure 360005DEST_PATH_IMAGE052
化合物41
Figure 883390DEST_PATH_IMAGE053
化合物42
Figure 844393DEST_PATH_IMAGE054
化合物43
Figure 226964DEST_PATH_IMAGE055
化合物44
Figure 298825DEST_PATH_IMAGE056
对比化合物1
Figure 942296DEST_PATH_IMAGE057
对比化合物2
Figure 683987DEST_PATH_IMAGE058
对比化合物3
本发明还提供上述的解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在解热镇痛中应用。
本发明还提供一种解热镇痛药物组合物，其组分包括上述解热镇痛的药物（即式I结构的化合物），或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
上述具有羟基的解热镇痛药物与磷酸酯反应形成解热镇痛药物前体药物。这种前体药物比未形成前体药物的化合物具有更优异的溶解性；前体药物的溶解性大于100mg/ml，前体药物在水溶液中稳定，并通过血液中的酯酶和磷酸酯酶转化成活性成分，由此开发用于注射或口服的制剂。
本发明的组合物可以包括至少一种具有类似于解热镇痛药物功能的有效成分。
至于配制药物组合物，至少一种式Ⅰ的化合物可以与至少一种药物可接受载体混合。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、生理盐水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据用户需要，药物组合物可以含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂(soil cleaner)等。组合物也与稀释剂、崩解剂(diaintegrant)、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Remington'sPharmaceutical Science（最新版）(Mack Publishing Company，Easton PA等)所述的方法制备。
本发明的化合物可以口服或肠道外给药，例如静脉、皮下、腹内、局部给药等。化合物的剂量可以随使用的具体化合物、给药方式、所要治疗的病症的症状和严重性、以及与治疗个体相关的各种身体因素而变化。
在急性毒性测试中，解热镇痛药物的半致死剂量(LD50)显示大于300mg/kg，因此发现该解热镇痛药物是安全的。
本发明的解热镇痛药物显有更小的毒性、更高的生物利用度、更高的治愈率。通过具有羟基的化合物与磷酸酯反应制待的前体药物具有高水溶性。
因此，将含有该解热镇痛药物的组合物用于解热镇痛。
上述的抗厌氧菌的药物组合物可以包括式I所示的解热镇痛药物，式I所示的解热镇痛药物结构的立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物和药学上可接受的盐或前药中的至少一种与本领域己知的抗菌药物的联用。
本发明还提供上述的药物组合物在解热镇痛中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，显有更小的毒性、更高的生物利用度、更高的治愈率。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：化合物1的制备
取（S）-2-（3-氟-4 - （（（R）-2-氧代环戊基）甲基）苯基）丙酸10g、
（S）-2-（3-氟-4 - （（（1R，2S）-2-羟基环戊基）甲基）苯基）丙酸10g
硫酸0.35g和丙酮100ml，加热回流6小时，反应完成后减压蒸干，残余物过层析住分离，得化合物1 17.3g。
实施例2：化合物2的制备
取（S）-2-（4 - （（（1R，2S）-2-乙酰氧基环戊基）甲基）-3-氟苯基）丙酸10g、（S）-2-（3-氟-4 - （（（1R，2S）-2-羟基环戊基）甲基）苯基）丙酸10g、硫酸0.35g和丙酮100ml，加热回流6小时，反应完成后减压蒸干，残余物过层析住分离，得化合物1 18.5g。
实施例3：化合物3的制备
取化合物2 10g 乙酸-2-氯乙酯，加热回流6小时，反应完成后减压蒸干，残余物过层析住分离，得化合物3 7.2g。
实施例4：化合物4的制备
同化合物3制备方法，将乙酸-2-氯乙酯换为甘氨酸，得化合物4 9.3g。
实验实施例l药物引发的胃溃疡的形成
参考Biochemical Pharmacology，2004 (67)：575-585中记载的方法进行试验。
将试验用雄性大鼠(体重约200g)断食24h，口服给予试验化合物1-20，使给药剂量与对比化合物1-3相等的摩尔量，12h后摘除胃部，测定胃内部产生的溃疡面积。对全部溃疡的面积进行合计，作为溃疡系数。剂量是0.15mmol。结果如表1所示。
表1
Figure 944067DEST_PATH_IMAGE060
结果如下：洛索洛芬钠的溃疡系数为10.3(mm2)，对比化合物1-3的溃疡系数是3-4范围，本发明的化合物溃疡系数均小于为2(mm2)。这表明，本发明的化合物几乎不形成副作用的溃疡，胃部的溃疡面积很小，溃疡系数很低优于对比化合物。
实验实施例2镇痛试验
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。90只小鼠被分成了15个小组，每组6只。对照组，给空白制剂；对比化合物1-3、洛索洛芬和本发明化合物等摩尔量给药。在给药醋酸溶液60min前将被测化合物给药于小鼠，结果如表2所示。
表2扭体试验结果
Figure 927942DEST_PATH_IMAGE062
结果表明：本发明的化合物的镇痛作用好于对照化合物。
实验实施例3：本发明化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试
为测试本发明化合物和对比化合物的急性毒性，进行下述实验。
本发明化合物溶解到水中，对5只ICR小鼠给药（5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠）。静脉给药以确定半数致死量(LD50，mg/kg)。使用对比化合物1-3、洛索洛芬钠作为对照。结果如表3所示。
表3
Figure 425919DEST_PATH_IMAGE064
根据表3，本发明的化合物的毒性小于对照药物，表明本发明化合物具有优异的低毒性，安全性更高。
实验实施例4：本发明化合物的组合物生物利用度的效果的评估
对含有本发明的组合物生物利用度的效果评估如下。
步骤1．测试动物及样品的准备和处理
准备400只平均体重为23.55g的雄性ICR小鼠作为测试动物。将它们分为25组（4组对照组，21组测试组），每组各有16只。待以普通饲料喂养一周后，禁食12个小时，按照表4所述地将样品口服给药至小鼠。
表4
Figure DEST_PATH_IMAGE066
Figure 10000232911
步骤2．血液样本的采集和血清的分离
待口服给药10、20、30和60分钟及2、4、8和24小时后，使用扁平毛细管从小鼠的眼眶后静脉丛中采集血液。将每组16只小鼠再分成4小组，并且在每个时间周期(10分钟和2小时；20分钟和4小时；30分钟和8小时；60分钟和24小时)从4只小鼠中采集2次血液。所述血液在13000rpm下离心(Micro 12，Hanil，Korea) 10分钟，从而分离出用于分析的血清。
步骤3．药理分析
根据以前报道的方法(Wang BYG et.al，Biol .Pharm. Bull. 30 (9) 1657-1662)处理血清，以用于药理分析。利用UPLC/MS (SIR模式)分析待测化合物的含量。其量化精度为5ng/mL(检出限：1ng/mL)，而且使用作为内部标准。本发明化合物的生物利用度可以表示为Cmax、Tmax和AUC值。结果如表5所示。
表5
Figure DEST_PATH_IMAGE068
*Cmax(ng/mL)：从观察的血清浓度或浓度一时间曲线中计算或评价而得的最大血清浓度。
*Tmax(hr)：Cmax出现的时间点。
* AUC（ng·hr/ml）(曲线下方的面积；ng·hr/ml)：血清浓度一时间曲线下方的面积。
如表5所示，对照组2,3,4 Tmax都为0.4小时，对照组1和测试组1-21 Tmax都为0.8小时并无显著差异。然而，测试组与对照组相比，表示生物利用度的Cmax值和AUC值分别增长3倍和2倍。因此，这表明本发明化合物生物利用度明显优于对照组。
制剂实施例l：片剂
本发明化合物 100g
淀粉 100g
羟丙基纤维素 150g
硬脂酸镁 0.5g
制备工艺：将本发明化合物过100目筛，淀粉，羟丙甲纤维素过80目筛，将化合物与淀粉，羟丙甲纤维素混合均匀，制软材，30目制粒，60℃干燥1.5h，得干物料，加入硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。
制剂实施例2：片剂
本发明化合物 50g
淀粉 30g
微晶纤维素 150g
羧甲基淀粉钠 20g
1.5%羧甲基纤维素钠溶液 适量
硬酯酸镁 0.8g
制备工艺：将本发明化合物过100目筛，乳糖，淀粉，羧甲基淀粉钠过80目筛，将化合物与羧甲基淀粉钠，淀粉，乳糖，混合均匀，加入1.5%羧甲基纤维素钠溶液制得软材，30目制粒，60℃干燥1.5h，得干物料，加入硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。
制剂实施例3：颗粒剂
化合物 250mg
蔗糖 l00mg
玉米淀粉 150mg
以上述配方为基础，通过常规方法制备在500mg颗粒中含有50mg有效成分的颗粒。
制剂实施例4：注射剂
本发明化合物 60g
氯化钠 20g
PH调节剂 适量
注射用水 10L
制备方法：将配方量的化合物溶于70%注射用水，加入配方量的氯化钠，用pH调节剂调节溶液的pH=4.0-9.0，再用注射用水定容，向定容后的溶液中加入0.1%(g/ml)的活性炭吸附20min后过滤除炭，将溶液通过0.22um的滤膜精滤，中间体检测含量合格后灌装成l0ml每支，将灌装得到的半成品至于灭菌柜中121℃灭菌15min后，灯检合格后分装即得成品。

Claims (5)

1.一种解热镇痛药物，该解热镇痛药物结构为式I所示：
Figure 306244DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ。
2.根据权利要求l所述的解热镇痛药物，其特征在于：解热镇痛药物包括其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
3. 根据权利要求l所述的解热镇痛药物，其特征在于： 式I所示的结构中R1代表卤素、氢、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R2代表卤素、氢、甲酸基、乙酯基、丙酯基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R3代表氢、碱金属、甲基、乙基、异丙基、氨基酸、
Figure 259288DEST_PATH_IMAGE002
；
R4代表
Figure 901622DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005A
、
Figure 829082DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 265879DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 955487DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 135932DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 345328DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 953027DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 129930DEST_PATH_IMAGE012
，其中R1代表卤素、氢、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R2代表卤素、氢、甲酸基、乙酯基、丙酯基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R5代表羟基、酮基、乙酯基、丙酯基、富马酸酯基、酒石酸酯基、磷酸酯基、磷酸酯盐。
4.根据权利要求l所述的解热镇痛药物，其特征在于：所述解热镇痛药物包括如下化合物：
Figure 848487DEST_PATH_IMAGE013
化合物1
Figure 676504DEST_PATH_IMAGE014
化合物2
Figure 455104DEST_PATH_IMAGE015
化合物3
Figure 525828DEST_PATH_IMAGE016
化合物4
Figure 172710DEST_PATH_IMAGE017
化合物5
Figure 481332DEST_PATH_IMAGE018
化合物6
Figure 306199DEST_PATH_IMAGE019
化合物7
Figure 67482DEST_PATH_IMAGE020
化合物8
Figure 924580DEST_PATH_IMAGE021
化合物9
Figure 212341DEST_PATH_IMAGE022
化合物10
Figure 332744DEST_PATH_IMAGE023
化合物11
Figure 220804DEST_PATH_IMAGE024
化合物12
Figure 616013DEST_PATH_IMAGE025
化合物13
Figure 633647DEST_PATH_IMAGE026
化合物14
Figure 315164DEST_PATH_IMAGE027
化合物15
Figure 51039DEST_PATH_IMAGE028
化合物16
Figure 249939DEST_PATH_IMAGE029
化合物17
Figure 997447DEST_PATH_IMAGE030
化合物18
Figure 725231DEST_PATH_IMAGE031
化合物19
Figure 73036DEST_PATH_IMAGE032
化合物20
Figure 810048DEST_PATH_IMAGE033
化合物21
Figure 802275DEST_PATH_IMAGE034
化合物22
Figure 74862DEST_PATH_IMAGE035
化合物23
Figure 50908DEST_PATH_IMAGE036
化合物24
Figure 60452DEST_PATH_IMAGE037
化合物25
Figure 297399DEST_PATH_IMAGE038
化合物26
Figure 101407DEST_PATH_IMAGE039
化合物27
Figure 830328DEST_PATH_IMAGE040
化合物28
Figure 253350DEST_PATH_IMAGE041
化合物29
Figure 220169DEST_PATH_IMAGE042
化合物30
Figure 319713DEST_PATH_IMAGE043
化合物31
Figure 535930DEST_PATH_IMAGE044
化合物32
Figure 887277DEST_PATH_IMAGE045
化合物33
Figure 82504DEST_PATH_IMAGE046
化合物34
Figure 25052DEST_PATH_IMAGE047
化合物35
Figure 931828DEST_PATH_IMAGE048
化合物36
Figure 945921DEST_PATH_IMAGE049
化合物37
Figure 887332DEST_PATH_IMAGE050
化合物38
Figure 79410DEST_PATH_IMAGE051
化合物39
Figure 473482DEST_PATH_IMAGE052
化合物40
Figure 291265DEST_PATH_IMAGE053
化合物41
Figure 618342DEST_PATH_IMAGE054
化合物42
Figure 371534DEST_PATH_IMAGE055
化合物43
Figure 626804DEST_PATH_IMAGE056
化合物44。
5.一种解热镇痛药物组合物，其特征在于：组分包括权利要求l所述的解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物，药学上可接受的盐或前药。
CN201910157251.3A 2019-03-01 2019-03-01 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途 Active CN111635315B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910157251.3A CN111635315B (zh) 2019-03-01 2019-03-01 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910157251.3A CN111635315B (zh) 2019-03-01 2019-03-01 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111635315A true CN111635315A (zh) 2020-09-08
CN111635315B CN111635315B (zh) 2024-03-12

Family

ID=72327671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910157251.3A Active CN111635315B (zh) 2019-03-01 2019-03-01 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111635315B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022052936A1 (zh) * 2020-09-09 2022-03-17 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115557839A (zh) * 2021-12-23 2023-01-03 南京海融医药科技股份有限公司 一种包含芳基丙酸衍生物的脂肪乳剂及其制备方法
CN115836047A (zh) * 2021-12-24 2023-03-21 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1507870A (zh) * 2002-12-20 2004-06-30 沈阳华泰药物研究有限公司 解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备
CN101658486A (zh) * 1996-08-26 2010-03-03 第一三共株式会社 含有洛索丙芬的外用制剂
CN102333754A (zh) * 2009-02-26 2012-01-25 国立大学法人熊本大学 洛索洛芬衍生物和含有其的药品
CN106661061A (zh) * 2015-07-22 2017-05-10 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸类化合物及其制药用途
CN108785681A (zh) * 2018-09-05 2018-11-13 成都导飞科技有限公司 一种兽用的复方解热镇痛抗炎药组合物制剂及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101658486A (zh) * 1996-08-26 2010-03-03 第一三共株式会社 含有洛索丙芬的外用制剂
CN1507870A (zh) * 2002-12-20 2004-06-30 沈阳华泰药物研究有限公司 解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备
CN102333754A (zh) * 2009-02-26 2012-01-25 国立大学法人熊本大学 洛索洛芬衍生物和含有其的药品
CN106661061A (zh) * 2015-07-22 2017-05-10 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸类化合物及其制药用途
CN108785681A (zh) * 2018-09-05 2018-11-13 成都导飞科技有限公司 一种兽用的复方解热镇痛抗炎药组合物制剂及其应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022052936A1 (zh) * 2020-09-09 2022-03-17 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN115557839A (zh) * 2021-12-23 2023-01-03 南京海融医药科技股份有限公司 一种包含芳基丙酸衍生物的脂肪乳剂及其制备方法
CN115557839B (zh) * 2021-12-23 2024-02-13 南京海融医药科技股份有限公司 一种包含芳基丙酸衍生物的脂肪乳剂及其制备方法
CN115836047A (zh) * 2021-12-24 2023-03-21 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂
WO2023115511A1 (zh) * 2021-12-24 2023-06-29 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂
CN115836047B (zh) * 2021-12-24 2024-02-13 南京海融医药科技股份有限公司 一种芳基丙酸衍生物及其乳状制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN111635315B (zh) 2024-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111635309B (zh) 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途
TWI657826B (zh) Complex of angiotensin II receptor antagonist metabolite and NEP inhibitor and preparation method thereof
CN111635315B (zh) 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途
US8435962B2 (en) Triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine and its use for regulating blood fat
IE57793B1 (en) Orally administerable antidiabetic compositions
WO2007048332A1 (fr) Composition pharmaceutique pour le traitement de la goutte et sa preparation et son utilisation
TWI784276B (zh) 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新用途
EP3476854B1 (en) Antiviral precursor drug nucleoside cyclophosphate compound and use thereof
JPH02268178A (ja) ３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤
CN108451909B (zh) 一种酮咯酸氨丁三醇片剂
TWI668222B (zh) 5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用
JP2002293745A (ja) 慢性関節リウマチ治療剤
WO2022111493A1 (zh) Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途
JP6130595B2 (ja) ピロロキノリンキノンリチウム塩の結晶体及び調製方法と応用
JP2022541178A (ja) （ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド製剤
WO2021047525A1 (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
BR112021009270A2 (pt) sal de potássio mono-hidratado de um derivado de tienopiridona e seu processo de preparação
JP6574843B2 (ja) 化合物のａ結晶形およびその製造方法
KR20190090729A (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2021036495A1 (zh) 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN111393342B (zh) 一种蒜氨酸硫化氢供体化合物及其制备方法与运用
AU2019344541B2 (en) Erbumine salt of treprostinil
JP2010532767A (ja) 光学活性のＮ−（α−メルカプトプロピオニル）グリシン
GB2146529A (en) Oral dobutamine preparation
JPH0696525B2 (ja) バルプロ酸ナトリウム徐放錠

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No.30803, Haijia Road, hi tech District, Shaanxi Province

Applicant after: Huachuang Synthetic Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: No.30803, Haijia Road, hi tech District, Shaanxi Province

Applicant before: SHAANXI SYNTHETIC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant