JP6574843B2 - 化合物のa結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Description
そのため、本分野では、より優れた性能を有する薬物活性成分を得るには、効率的で、毒性が低く、長期的に有効な(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の新規な結晶形の開発が切望されている。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、16.65 A、20.67 A、21.95 A、25.18 A、28.61 Aの特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、16.65 A、19.03 A、20.01 A、20.67 A、21.95 A、24.53 A、25.18 A、27.47 A、28.61 Aの特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で5.42 A、7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、15.59 A、16.65 A、17.84 A、19.03 A、20.01 A、20.67 A、21.72 A、21.95 A、22.49 A、24.53 A、25.18 A、25.56 A、27.47 A、28.61 A、33.09 A、34.25 A、37.86 Aの特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示の特徴吸収ピークは±0.5の偏差、好ましくは±0.3の偏差、より好ましくは±0.1の偏差が存在する。
1)前記A結晶形のTGグラフでは、261±2℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のTGグラフでは、262.1℃に特徴吸収ピークが存在する。
2)前記A結晶形のTGグラフでは、323±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のTGグラフでは、324℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形の400℃における熱重量減少は77.65wt%である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図3で示されるようなTGグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のDSCチャートでは、135.67℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形の吸熱転移温度の開始値は131±2℃である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形の吸熱転移温度の開始値は131.84℃である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図4で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、相対湿度RHが50%未満の場合、前記A結晶形の吸湿性は0.3%未満である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図5で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のIRスペクトルでは、波長λ表示で、3368 cm-1、2940 cm-1、2848 cm-1、2222 cm-1、1729 cm-1、1672 cm-1、1564 cm-1、1529 cm-1、1470 cm-1、1454 cm-1、1387 cm-1、1298 cm-1、1203 cm-1、1105 cm-1、1075 cm-1、921 cm-1、781 cm-1、709 cm-1の特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図7で示されるようなラマンスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶組成物の全重量で計算すると、A結晶形の結晶の重量百分率含有量は60〜99.999%、好ましくは80〜99.999%、より好ましくは90〜99.999%である。
もう一つの好適な例において、前記結晶組成物は、さらに、非A結晶形の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶、無定形の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を含む。
1)第1の溶媒および前記第1の溶媒に溶解した(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を含有する第1の溶液を提供する。
前記第1の溶媒は良溶媒で、アルコール系、ケトン系、エステル系、塩化アルカン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記アルコール系はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ネオペンチルアルコール、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記ケトン系はアセトン、イソブタノールブタノン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記エステル系は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸は無定形の化合物である。
前記第2の溶媒は貧溶媒で、水、エーテル形、アルカン系、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記エーテル系は石油エーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記アルカン系はn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
3)工程2)で得られた固体をろ過および/または乾燥し、本発明の第一の側面に記載の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形を得る。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の温度は、10〜70℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは25〜40℃である。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の圧力は0-20KPa、好ましくは0-10Kpa、より好ましくは5-10KPaである。
もう一つの好適な例において、前記方法の収率は50%〜99%、好ましくは75%〜99%、より好ましくは85%〜99%である。
もう一つの好適な例において、前記第1の溶液において、溶質である(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の濃度は0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜870 g/L、より好ましくは10 g/L〜70 g/L、最も好ましくは10 g/L〜50 g/Lである。
もう一つの好適な例において、前記第1の溶液において、溶質である(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の濃度は非飽和濃度である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は0〜40℃で行われ、好ましくは20〜30℃で行われ、室温が好適である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は撹拌しながら行われる。
もう一つの好適な例において、前記賦形剤は充填剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記充填剤はデンプン、乳糖、微晶質セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記バインダーはポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンペースト、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症からなる群から選ばれる。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸(式I)は新規なDPP IV阻害剤で、強い体内血糖低下活性を有する。当該化合物はDPP IVの選択性の可逆的な競合阻害剤で、抑制活性はナノモル級に達し、体外DPP IV抑制活性および選択性は市販薬のシタグリプチンおよびビルダグリプチンよりも良い。動物体内において、当該化合物は有効に正常のマウスおよびラットの血漿におけるDPP IVの活性を抑制することができ、そのDPP IV抑制活性は市販薬のアログリプチンよりも良い。投与量依存的に正常ICRマウスの経口投与耐糖能を向上させることができ、効果が現れ始める投与量は0.1 mg/kgだけで、効果はアログリプチンよりも良い。当該化合物をob/obマウスに慢性投与すると、有効にob/obマウスの空腹血糖を低下させることができ、陽性コントロール薬のアログリプチンよりも良い。当該化合物の慢性投与よる遺伝子欠失型db/dbマウスの空腹血糖の低下は、陽性コントロール薬のアログリプチンに相当する。薬物動態学および安全性の研究結果から、当該化合物のラットおよびイヌにおける薬物動態学的性質および安全性が良いことが示された。中では、当該化合物のラットおよびイヌにおける半減期およびAUC0-tは市販薬のアログリプチンよりも良い。安全性実験では、当該化合物の安全性が良いことが示され、中では、ICRマウス急性毒性実験では、300 mg/kg投与群で動物の死亡が見られなかったことが示された。ビーグル犬急性毒性実験では、1 g/kg投与群で動物の死亡が見られなかったことが示された。ラット亜急性毒性実験では、ラット経口投与150 mg/kg群で顕著な毒性反応がなかったことが示された。体外薬効学の評価、体内薬理学の評価、薬物動態学の研究および安全性の評価などの研究結果をまとめると、当該化合物の体内血糖低下作用は現在臨床で使用されるDPP IV阻害剤よりも良いため、当該化合物は新規な2型糖尿病治療薬への開発が期待されている。
特許出願番号CN201210262331.3に記載の製造方法によって無定形の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を製造した。1H NMR(CDCl3): δ 7.76(s, 1H), 7.610 (d, 1H), 7.493 (t, 1H), 7.320 (t, 1H), 7.180 (d, 1H), 5.500 (quartet, 2H), 3.895 (s, 3H), 3.680 (d, 2H), 3.355 (m, 1H), 3.010 (m, 2H), 2.150 (m, 1H), 1.894 (m, 2H), 1.644 (m, 1H) ; LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
本発明は、式Iで表される(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形であって、XRDスペクトルでは面間隔d表示で8.87±0.2 A、14.18±0.2 A、20.67±0.2 A、25.18±0.2 A、28.61±0.2 Aの特徴吸収ピークが含まれるA結晶形を提供する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、16.65 A、20.67 A、21.95 A、25.18 A、28.61 Aの特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、16.65 A、19.03 A、20.01 A、20.67 A、21.95 A、24.53 A、25.18 A、27.47 A、28.61 Aの特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で5.42 A、7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、15.59 A、16.65 A、17.84 A、19.03 A、20.01 A、20.67 A、21.72 A、21.95 A、22.49 A、24.53 A、25.18 A、25.56 A、27.47 A、28.61 A、33.09 A、34.25 A、37.86 Aの特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図2で示されるようなXRDスペクトルを有する。
具体的に、前記A結晶形は、以下の群から選ばれる1つまたは複数の特徴を有する。
1)前記A結晶形のTGグラフでは、261±2℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のTGグラフでは、262.1℃に特徴吸収ピークが存在する。
2)前記A結晶形のTGグラフでは、323±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のTGグラフでは、324℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形の400℃における熱重量減少は77.65wt%である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図3で示されるようなTGグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のDSCチャートでは、135.67℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形の吸熱転移温度の開始値は131±2℃である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形の吸熱転移温度の開始値は131.84℃である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図4で示されるようなDSCチャートを有する。
もう一つの好適な例において、相対湿度RHが50%未満の場合、前記A結晶形の吸湿性は0.3%未満である。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図5で示されるようなDVSグラフを有する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形のIRスペクトルでは、波長λ表示で、3368 cm-1、2940 cm-1、2848 cm-1、2222 cm-1、1729 cm-1、1672 cm-1、1564 cm-1、1529 cm-1、1470 cm-1、1454 cm-1、1387 cm-1、1298 cm-1、1203 cm-1、1105 cm-1、1075 cm-1、921 cm-1、781 cm-1、709 cm-1の特徴吸収ピークが含まれる。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図6で示されるようなIRスペクトルを有する。
もう一つの好適な例において、前記A結晶形は、基本的に図7で示されるようなラマンスペクトルを有する。
本発明において、前記結晶組成物は前記のA結晶形の結晶を含むか、または前記のA結晶形の結晶から製造される。
もう一つの好適な例において、前記結晶組成物の全重量で計算すると、A結晶形の結晶の重量百分率含有量は60〜99.999%、好ましくは80〜99.999%、より好ましくは90〜99.999%である。
もう一つの好適な例において、前記結晶組成物は、さらに、非A結晶形の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶、無定形の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を含む。
本発明において、前記の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形の製造方法であって、以下のような工程を含む方法を提供する。
1)第1の溶媒および前記第1の溶媒に溶解した(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を含有する第1の溶液を提供する。
前記第1の溶媒は良溶媒で、アルコール系、ケトン系、エステル系、塩化アルカン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
典型的に、前記アルコール系はC1-C10のアルコール、好ましくはC1-C8のアルコール、より好ましくはC1-C5のアルコールである。
代表的に、前記アルコール系はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ネオペンチルアルコール、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記ケトン系はアセトン、イソブタノールブタノン、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
典型的に、前記エステル系はC1-C10のエステル、好ましくはC1-C7のエステル、より好ましくはC1-C5のエステルである。
代表的に、前記エステル系はギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸は無定形の化合物である。
前記第2の溶媒は貧溶媒で、水、エーテル形、アルカン系、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
典型的に、前記エーテル系はC1-C10のエーテル、好ましくはC1-C8のエーテル、より好ましくはC1-C6のエーテルである。
代表的に、前記エーテル系は石油エーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記アルカン系はn-ペンタン、n-ヘキサン、n−ヘプタン、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
3)工程2)で得られた固体をろ過および/または乾燥し、前記の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形を得る。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の温度は、10〜70℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは25〜40℃である。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の圧力は0-20KPa、好ましくは0-10Kpa、より好ましくは5-10KPaである。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
もう一つの好適な例において、前記方法の収率は50%〜99%、好ましくは75%〜99%、より好ましくは85%〜99%である。
もう一つの好適な例において、前記第1の溶液において、溶質である(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の濃度は0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜870 g/L、より好ましくは10 g/L〜70 g/L、最も好ましくは10 g/L〜50 g/Lである。
もう一つの好適な例において、前記第1の溶液において、溶質である(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の濃度は非飽和濃度である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は0〜40℃で行われ、好ましくは20〜30℃で行われ、室温が好適である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出の時間は特に制限されず、好ましくは0.05〜72時間(またはそれ以上)、より好ましくは0.1〜48時間、さらに好ましくは1〜24時間、最も好ましくは2〜12時間である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は撹拌しながら行われる。
本発明は、前記の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
もちろん、本発明において、前記賦形剤は特に制限されず、本分野の通常の材料を使用してもよく、または通常の方法で製造してもよく、または市場から購入してもよい。
代表的に、前記充填剤はデンプン、乳糖、微晶質セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記バインダーはポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンペースト、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症を含むが、これらに限定されない。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいはほかの薬物または活性成分といっしょにまたは併用して投与してもよい。
本発明において、本発明のA結晶形または薬物組成物の施用様態は特に限定されない。通常の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸と同様または類似の投与形態を使用してもよいが、経口投与、経皮、静脈内、筋肉内、局部投与などを含むが、これらに限定されない。
(1)本発明方法で製造されるA結晶形はより高い純度を有する。
(2)本発明A結晶形はより優れた安定性、特に熱安定性を有する。
(3)本発明A結晶形はより低い吸湿性を有し、相対湿度RHが50%未満の場合、前記A結晶形の吸湿性は0.3%未満である。
(4)本発明A結晶形は通常の条件で分解しにくい。
(5)本発明A結晶形の製造方法は操作が簡単で、制御しやすく、再現性が良く、工業化生産に適する。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
本発明において、前記結晶に対して一連の共通の測定を行った。
粉末X線回折分析(X-ray Diffraction、XRD)は結晶によるX線回折を利用し、物質に対して内部の原子の空間における分布状況の構造分析を行う方法である。所定波長を持つX線を結晶性物質に照射させると、X線は結晶内で規則的に配列する原子またはイオンに当たって散乱し、散乱したX線はある方向で位相が強くなることで、結晶の構造に相応する特有の回折現象を示す。
本発明において、XRDの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Bruker D8advance、ターゲット:Cu-Kα (40 kV, 40 mA)、サンプルから検出器までの距離:30 cm、走査範囲:3o〜40o(2θ値)、走査ステップ:0.1 s。
本発明において、TGAの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Netzsch TG 209F3、坩堝:酸化アルミニウム坩堝、温度範囲:30〜400℃、走査速度:10 K/min、吹付ガス:25 mL/min、保護ガス:15 mL/min。
本発明において、DSCの測定パラメーターは以下の通りである。 装置型式:Perkin Elmer DSC 8500、坩堝:アルミニウム坩堝。窒素ガスで振り付けながら10℃/minの昇温速度で、50℃から280℃まで走査した。
本発明において、RMの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Thermo DXR Raman Microscope共焦点顕微ラマン分光計、レーザー波長:532 nm、露出時間:1.0 sec、露出回数:10。
本発明において、IRの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:Nicolet 6700型フーリエ変換赤外分光計、単点ATR法、分離度4.0cm-1。
本発明において、DVSの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式:SMS DVS Intrinsic、無水和物:0〜95%−0% RH、温度:25 ℃、水和物:40〜95%−0% RH、温度:25 ℃。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形(No.1)の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を1 mLのエタノールに溶解させ、12 mLの石油エーテルを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、結晶析出の時間は約2時間であった。ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 KPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のA結晶を110 mg得た。
実施例1で得られた結晶のA結晶形に対して偏光、XRD、TGA、DSC、DVS、IRおよびRamanなどの測定を行った。
図2は実施例1の結晶のA結晶形のXRDスペクトルで、図2からA結晶形は5.42 A、7.25 A、8.09 A、8.87 A、14.18 A、15.59 A、16.65 A、17.84 A、19.03 A、20.01 A、20.67 A、21.72 A、21.95 A、22.49 A、24.53 A、25.18 A、25.56 A、27.47 A、28.61 A、33.09 A、34.25 A、37.86 Aに吸収ピークがあることがわかる。
図3は実施例1の結晶のA結晶形のTGグラフで、図3からA結晶形は210〜400 ℃に77.65%の重量減少があることがわかる。
図4は本発明の実施例1の結晶のA結晶形の示差走査熱量測定(DSC)チャートで、図4からA結晶形に相応するDSCで示された融点は131.84であることがわかる。
図5は実施例1の結晶のA結晶形の吸湿性分析(DVS)グラフで、図5からA結晶形はやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、2.0%未満であることがわかる。40%RHで水分を0.26%含有し、65%RHで水分を0.42%、80%RHで水分を0.57%吸収した。
図6は実施例1の結晶のA結晶形の赤外(IR)スペクトルで、図6からA結晶形は3368 cm-1、2940 cm-1、2848 cm-1、2222 cm-1、1729 cm-1、1672 cm-1、1564 cm-1、1529 cm-1、1470 cm-1、1454 cm-1、1387 cm-1、1298 cm-1、1203 cm-1、1105 cm-1、1075 cm-1、921 cm-1、781 cm-1、709 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
図7は実施例1の結晶のA結晶形のラマン(Raman)スペクトルで、図7からA結晶形は3375.5 cm-1、3300.3 cm-1、3081.8 cm-1、3074.7 cm-1、2961.9 cm-1、2839.7 cm-1、2224.1 cm-1、1711.9 cm-1、1676.6 cm-1、1596.8 cm-1、1554.5 cm-1、1521.6 cm-1、1474.6 cm-1、1373.5 cm-1、1267.8 cm-1、1209.1 cm-1、1157.4 cm-1、1039.9 cm-1、917.7 cm-1、812.0 cm-1、755.6 cm-1、633.4 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形(No.2)の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を1 mLの酢酸エチルに溶解させ、8 mLの石油エーテルを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 KPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のA結晶を100 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形(No.3)の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を1 mLの酢酸エチルに溶解させ、10 mLのエチルエーテルを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 KPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のA結晶を80 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形(No.4)の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を1 mLのエタノールに溶解させ、10 mLのエチルエーテルを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 KPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のA結晶を60 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形(No.5)の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を1 mLのアセトンに溶解させ、10 mLの石油エーテルを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 KPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のA結晶を80 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形(No.6)の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を1 mLのジクロロメタンに溶解させ、8 mLの石油エーテルを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 KPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のA結晶を100 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
Claims (10)
- 式Iで表される(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形であって、XRDスペクトルでは面間隔d表示で8.87±0.2 A、14.18±0.2 A、20.67±0.2 A、25.18±0.2 A、28.61±0.2 Aの特徴吸収ピークが含まれることを特徴とするA結晶形。
- 前記A結晶形のXRDスペクトルでは面間隔d表示で7.25±0.2 A、8.09±0.2A、8.87±0.2 A、14.18±0.2 A、16.65±0.2 A、20.67±0.2 A、21.95±0.2 A、25.18±0.2 A、28.61±0.2 Aの特徴吸収ピークが含まれることを特徴とする請求項1に記載のA結晶形。
- 以下の群から選ばれる任意の1つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1または2に記載のA結晶形:
1)前記A結晶形のTGグラフでは、261±2℃に特徴吸収ピークが存在する;
2)前記A結晶形のTGグラフでは、323±5℃に特徴吸収ピークが存在する;
3)前記A結晶形の400℃における熱重量減少は77-78wt%である;
4)前記A結晶形のDSCチャートでは、135±5℃に特徴吸収ピークが存在する;
5)前記A結晶形の吸湿性は1%未満である。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載のA結晶形の結晶を含むことを特徴とする結晶組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形の製造方法であって、以下のような工程を含むことを特徴とする方法:
1)第1の溶媒および前記第1の溶媒に溶解した(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を含有する第1の溶液を提供する;
前記第1の溶媒は良溶媒で、アルコール系、ケトン系、エステル系、塩化アルカン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる;
2)第2の溶媒を前記第1の溶液に入れ、結晶析出させて請求項1に記載の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形を得る;
前記第2の溶媒は貧溶媒で、水、エーテル系、アルカン系、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、前記エーテル系はC1-C10のエーテルである。 - 前記第1の溶液において、溶質である(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の濃度は0.1 g/L〜飽和濃度であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記結晶析出は0〜50℃で行われることを特徴とする請求項5または6に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形と薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
- 2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を治療または予防するための、請求項8に記載の薬物組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のA結晶形または請求項4に記載の結晶組成物または請求項8に記載の薬物組成物の使用であって、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防または治療する薬物の製造に使用されることを特徴とする使用。
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