KR20170113644A - 화합물의 결정형 a 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물의 결정형 A에 관한 것이다. 본 발명은 상기 결정형 A의 제조방법과 약물 조성물을 더 공개한다. 상기 결정형 A는 비교적 강한 체내 당 강하 활성을 구비하여 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는 신규한 약물 활성 성분이 될 수 있다.

Description

화합물의 결정형 A 및 이의 제조방법
본 발명은 약물 화학 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산((R)-methyl-2-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-(2-cyanobenzyl)- 4-carbonyl-3,4-dihydrothiophene [3,2-d] pyrimidine-6-carboxylic acid) 결정체의 결정형 A 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병(Diabetes Mellitus, DM)은 여러 병인의 대사성 질환으로, 인체 인슐린 분비가 절대적 또는 상대적으로 부족하거나 표적 조직 세포가 인슐린에 대한 감수성 저하에 의해 야기된 단백질, 지방, 물과 전해질 등 일련의 대사 문란 종합증이다. 당뇨병의 급성 합병증은 당뇨병성 케토애시도시스(diabetic ketoacidosis), 당뇨병 고삼투성 혼미(diabetic hyperosmotic coma), 각종 급성 감염 및 유산 산중독 등을 포함한다. 이 외에 당뇨병 치료 과정에서 나타나는 저혈당증도 가장 흔히 보는 급성 합병증 중 하나이다. 당뇨병의 만성 합병증은 당뇨병 눈질환, 당뇨병 신장질환, 당뇨병 신경 병변, 당뇨병 심뇌혈관 병변, 당뇨병 족부 및 피부 병변 등을 포함한다.
II형 당뇨병은 체내 혈당 수준을 제어할 수 없어 야기된 대사 종합증이다. II형 당뇨병의 주요한 특징은 고혈당, 인슐린 내성 및 인슐린 분비 결핍이고, 통상적으로 혈지 장애, 고혈압 및 비만증과 관련된다. II형 당뇨병은 전세계적으로 유행성 질환이고, 현재 전세계의 6%의 인구가 II형 당뇨병을 앓고 있으며, 전세계에서 세번째로 인류의 건강을 위협하는 만성 비전염성 질환이 되었다. II형 당뇨병 환자 체내는 인슐린을 분비하여 생성할 수 있지만 양이 상대적으로 부족하거나 생성된 인슐린이 조직 감수성 저하 또는 인슐린 내성에 의해 효과적으로 작용을 발휘할 수 없으므로, 혈액 속의 포도당이 밀집되어 수준이 높아진다. 이러한 당뇨병 환자는 인슐린을 분비할 수 있기에 일반적으로 인슐린 치료가 필요하지 않고, 다만 음식으로 조절하거나 당 강하약을 복용하면 혈당을 제어할 수 있다.
2000년, 전세계적으로 약 1.71억명의 당뇨병 환자가 존재하고; 만약 효과적인 치료 조치를 취하지 않으면 2030년에 전세계 당뇨병 환자는 3억 6천만명에 도달할 것으로 예상되며, 여기서 90%를 초과하는 당뇨병 환자는 모두 II형 당뇨병 환자에 속한다. 중국 당뇨병 치료 비용은 매년 1734억원 인민폐에 달하고, 당뇨병이 야기한 직접적인 의료 지출은 이미 중국 의약 전체 지출의 13%를 차지한다. 2028년 미국 당뇨병 환자수는 5천만명에 도달할 것으로 예상되고, 매년 증가 속도는 5%이다. 중국 당뇨병 환자는 9250만명에 달하고, 2028년에 중국 당뇨병 환자수는 1억명에 도달할 것으로 예상되며, 매년 증가 속도는 4%이다. 복잡한 질환으로, II형 당뇨병 환자는 이질성이 강하고, 동양인은 서양인에 비하여 더 높은 II형 당뇨병 이환성을 구비하며, 개성화 치료 요구가 높다.
현재 II형 당뇨병의 치료 약물은 주로 인슐린, 설포닐유레아계(sulfonylureas), 메트포르민계(Metformins), 치아졸리딘디온계(thiazolidinediones), PPARα/γ 이중 작용제, DPP IV 억제제 및 GLP-1 유사체를 포함한다. 비록 종래의 약물이 혈당 수준을 제어하고 합병증의 발생 확율을 감소시킬 수 있지만, 대부분이 예를 들어 위장관 독성, 체중 증가, 부종, 저혈당 등과 같은 비교적 심각한 부작용을 구비하기에 근본적으로 II형 당뇨병을 제어 및 치유할 수 없다. 기존의 당뇨병 치료 약물은 효과가 제한되고 내성이 좋지 않는 동시에 현저한 부작용이 더 존재하므로, 인류 건강과 경제 이익의 측면으로부터 감안하여 안전하고 효과적인 당뇨병 치료 약물을 연구 개발하는 것이 중요한 연구 의미를 가진다.
DPP IV 억제제는 체내의 혈당 농도를 현저하게 저하시킬 수 있고, 포도당 내성을 증가시키며, 인슐린 분비를 촉진시키고, 글루카곤(Glocagon)의 수준을 저하시키며, 인슐린 내성을 지연시키고, II형 당뇨병 환자의 혈당이 증가될 경우의 인슐린의 응답 수준을 향상시킨다. DPP IV 억제제를 종래의 경구 당뇨병 약물과 비교하면 하기와 같은 특징이 있다. (1) DPP IV 억제제는 주사가 필요없고, 경구 투여 방식을 통하여 당화(glycosylation) 헤모글로빈(hemoglobin) 수준을 지속적으로 저하시키며; (2) DPP IV 억제제의 장기간 응용은 우수한 내약품성을 구비하고; (3) 인슐린 분비를 증강시키고 글루카곤의 분비를 향상시키며; (4) 인슐린 감수성을 개선하는 동시에 췌도 β세포 기능을 증가시키고; (5) 저혈당 발생률이 비교적 낮아 체중의 증가를 야기하지 않으며, 구역질 또는 구토 및 위장관 기능 불량이 나타나지 않고; (6) DPP IV 억제제와 기타 II형 당뇨병 약물 병용은 시너지 작용을 구비한다.
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(식I)은 신규한 DPP IV 억제제로, 비교적 강한 체내 당 강하 활성을 구비한다. 그러나, 종래의 각 결정형의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 종합 성능은 아직 사람들을 만족시킬 수 없다.
따라서, 본 분야는 더 우수한 성능을 구비하는 약물 활성 성분을 획득하도록 효능이 높고 독성이 낮으며 효과가 지속적인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 새로운 결정형 개발이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 효능이 높고 독성이 낮으며 효과가 지속적인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 제공함에 있다.
본 발명의 제1양태는 식I로 표시되는 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 제공하는데, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 20.67±0.2Å, 25.18±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 8.87Å, 14.18Å, 20.67Å, 25.18Å, 28.61Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 87.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 16.65±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.95±0.2Å, 25.18±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 16.65Å, 20.67Å, 21.95Å, 25.18Å, 28.61Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 16.65±0.2Å, 19.03±0.2Å, 20.01±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.95±0.2Å, 24.53±0.2Å, 25.18±0.2Å, 27.47±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 16.65Å, 19.03Å, 20.01Å, 20.67Å, 21.95Å, 24.53Å, 25.18Å, 27.47Å, 28.61Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 5.42±0.2Å, 7.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 15.59±0.2Å, 16.65±0.2Å, 17.84±0.2Å, 19.03±0.2Å, 20.01±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.72±0.2Å, 21.95±0.2Å, 22.49±0.2Å, 24.53±0.2Å, 25.18±0.2Å, 25.56±0.2Å, 27.47±0.2Å, 28.61±0.2Å, 33.09±0.2Å, 34.25±0.2Å, 37.86±0.2Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 5.42Å, 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 15.59Å, 16.65Å, 17.84Å, 19.03Å, 20.01Å, 20.67Å, 21.72Å, 21.95Å, 22.49Å, 24.53Å, 25.18Å, 25.56Å, 27.47Å, 28.61Å, 33.09Å, 34.25Å, 37.86Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도2에 도시된 바와 같은 XRD 그래프를 구비한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프의 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 특징적인 흡수 피크는 ±0.5의 편차가 존재하고, 바람직하게는 ±0.3의 편차가 존재하며, 보다 바람직하게는 ±0.1의 편차가 존재한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 하기로부터 선택되는 하나 또는 여러개의 특징을 구비한다.
1) 상기 결정형 A의 TG 그래프는 261±2℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 TG 그래프는 262.1℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
2) 상기 결정형 A의 TG 그래프는 323±5℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 TG 그래프는 324℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
3) 상기 결정형 A는 400℃에서 열중량 감소가 77~78wt％이고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 400℃에서 열중량 감소가 77.65wt％이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도3에 도시된 바와 같은 TG 그래프를 구비한다.
4) 상기 결정형 A의 DSC 그래프는 135±5℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 DSC 그래프는 135.67℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 흡열 변환 온도의 시작값은 131±2℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 흡열 변환 온도의 시작값은 131.84℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도4에 도시된 바와 같은 DSC 그래프를 구비한다.
5) 상기 결정형 A의 흡습성은 1％ 미만이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상대 습도 RH가 50％ 미만일 경우, 상기 결정형 A의 흡습성은 0.3％ 미만이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도5에 도시된 바와 같은 DVS 그래프를 구비한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 IR 그래프는 파장 λ로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 3368±2cm-1, 2940±2cm-1, 2848±2cm-1, 2222±2cm-1, 1729±2cm-1, 1672±2cm-1, 1564±2cm-1, 1529±2cm-1, 1470±2cm-1, 1454±2cm-1, 1387±2cm-1, 1298±2cm-1, 1203±2cm-1, 1105±2cm-1, 1075±2cm-1, 921±2cm-1, 781±2cm-1, 709 ±2cm-1를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 IR 그래프는 파장 λ로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 3368cm-1, 2940cm-1, 2848cm-1, 2222cm-1, 1729cm-1, 1672cm-1, 1564cm-1, 1529cm-1, 1470cm-1, 1454cm-1, 1387cm-1, 1298cm-1, 1203cm-1, 1105cm-1, 1075cm-1, 921cm-1, 781cm-1, 709cm-1를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도6에 도시된 바와 같은 IR 그래프를 구비한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도7에 도시된 바와 같은 Raman 그래프를 구비한다.
본 발명의 제2양태는 본 발명의 제1양태에 따른 결정형 A 결정체를 포함하거나 본 발명의 제1양태에 따른 결정형 A 결정레로부터 제조되는 결정체 조성물을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정체 조성물의 전체 중량에 대하여, 결정형 A 결정체의 중량%는 60~99.999％이고, 바람직하게는 80~99.999％이며, 보다 바람직하게는 90~99.999％이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정체 조성물은 비결정형 A의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체 및 무정형 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 더 포함한다.
본 발명의 제3양태는 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1)에 있어서, 제1용매와 상기 제1용매에 용해된 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 함유하는 제1용액을 제공하고, 여기서,
상기 제1용매는 좋은 용매로서 알코올계(alcohols), 케톤계(ketones), 에스테르계(esters), 클로로알칸(chloralkane) 또는 이들의 조합으로부터 선택되며;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 알코올계는 C1~C10의 알코올이고, 바람직하게는 C1~C8의 알코올이며, 보다 바람직하게는 C1~C5의 알코올이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 알코올계는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol), 네오펜틸알코올(neopentyl alcohol) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 케톤계는 C2~C8의 케톤이고, 바람직하게는 C3~C5의 케톤이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 케톤계는 아세톤(acetone), 이소부탄올부탄온(isobutanol butanone) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 에스테르계는 C1~C10의 에스테르이고, 바람직하게는 C1~C7의 에스테르이며, 보다 바람직하게는 C1~C5의 에스테르이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 에스테르계는 메틸포메이트(Methyl formate), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 이소부틸포메이트(isobutyl formate) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 클로로알칸은 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산은 무정형 화합물이다.
단계 2)에 있어서, 제2용매를 상기 제1용액에 첨가하고 결정화하여 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 얻고, 여기서,
상기 제2용매는 좋지 않은 용매이며, 물, 에테르계(ethers), 알칸계(alkanes), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 에테르계는 C1~C10의 에테르이고, 바람직하게는 C1~C8의 에테르이며, 보다 바람직하게는 C1~C6의 에테르이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 에테르계는 석유에테르(petroleum ether), tert-부틸메틸에테르(tert-Butyl Methyl Ether), 에틸에테르(ethyl ether), 이소프로필에테르(isopropyl ether), 디에틸에테르(diethyl ether) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 알칸계는 C2~C15의 알칸이고, 바람직하게는 C3~C10의 알칸이며, 보다 바람직하게는 C4~C8의 알칸이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 알칸계는 n-펜탄(n-pentane), n-헥산(n-hexane), n-헵탄(n-heptane) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 단계2) 이후에 하기와 같은 단계를 더 포함한다.
단계3)에 있어서, 단계2)에서 얻은 고체를 여과 및/또는 건조시켜 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 제조한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 건조의 온도는 10~70℃이고, 바람직하게는 20~80℃이며, 보다 바람직하게는 25~40℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 건조의 압력은 0~20KPa이고, 바람직하게는 0~10Kpa이며, 보다 바람직하게는 5~10KPa이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 건조의 시간은 5~150시간이고, 바람직하게는 30~100시간이며, 보다 바람직하게는 60~80시간이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 방법의 수율은 50%~99%이고, 바람직하게는 75%~99%이며, 보다 바람직하게는 85%~99%이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 제1용액에서, 용질인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 0.1g/L~포화 농도이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 제1용액에서, 용질인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 0.1g/L~100g/L이고, 바람직하게는 1g/L~870g/L이며, 보다 바람직하게는 10g/L~70g/L이고, 가장 바람직하게는 10g/L~50g/L이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 제1용액에서, 용질인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 비포화 농도이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정화는 0~50℃에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정화는 0~40℃에서 진행되고, 바람직하게는 20~30℃에서 진행되며; 바람직하게는 실온이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정화는 교반하에서 진행된다.
본 발명의 제4양태는 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 부형제는 충진제, 붕괴제, 접착제, 윤활제 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 충진제는 전분, 유당, 미세결정성 셀룰로오스(cellulose), 덱스트린(dextrin), 만니톨(mannitol), 산화마그네슘, 황산칼슘 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 붕괴제는 소듐카복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethycellulose) 및 이의 염, 가교 소듐카복시메틸셀룰로오스 및 이의 염, 가교 포비돈(Povidone), 카복시메틸스타치나트륨(Sodium carboxymethyl starch), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 접착제는 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose), 전분 슬러리 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 제5양태는 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 또는 본 발명의 제2양태에 따른 결정체 조성물 또는 본 발명의 제4양태에 따른 약물 조성물의 용도를 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 II형 당뇨병의 합병증은 관상동맥질환, 중풍, 고혈압, 신장질환, 말초혈관질환, 신경성질환, 시망막질환으로부터 선택된다.
본 발명의 제6양태는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 또는 본 발명의 제2양태에 따른 결정체 조성물 또는 본 발명의 제4양태에 따른 약물 조성물을 공급하는 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 범위내에서 본 발명의 상기 각 기술특징은 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 서술하는 각 기술특징과 서로 조합할 수 있음으로써 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 여기서 더 서술하지 않는다.
본 발명은 상기 결정형 A는 비교적 강한 체내 당 강하 활성을 구비하여 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는 신규한 약물 활성 성분이 될 수 있다.
도1은 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 편광 사진이다.
도2는 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 XRD 그래프이다.
도3은 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 TG 그래프이다.
도4는 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 시차 주사 열분석(DSC) 그래프이다.
도5는 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 흡습성 분석(DVS) 그래프이다.
도6은 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 적외선 분광(IR) 그래프이다.
도7은 본 발명 실시예1의 결정체의 결정형 A의 라만 분광(Raman) 그래프이다.
본 발명자는 장기간의 깊은 연구를 거쳐 더 우수한 약학적 성능을 구비하는 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 의외로 제조하였다. 상기 발견을 기반하여 발명자는 본 발명을 완성하였다.
무정형 분말
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(식I)은 신규한 DPP IV 억제제로, 비교적 강한 체내 당 강하 활성을 구비한다. 상기 화합물은 DPP IV의 선택적이고 가역 경쟁형 억제제이며, 억제 활성은 나노몰(nmol)에 도달하고, 체외 DPP IV 억제 활성과 선택성은 출시된 약물인 시타글립틴(Sitagliptin)과 빌다글립틴(vildagliptin)보다 우수하며; 동물 체내에서, 상기 화합물은 정상적인 마우스와 래트의 혈장 속의 DPP IV 활성을 효과적으로 억제하고, 이의 DPP IV 억제 활성은 출시된 약물인 알로글립틴(Alogliptin)보다 우수하며; 가능한 조제량은 정상ICR마우스의 경구 당분 내성을 의존적으로 향상시키고, 효과를 나타내는 조제량은 단지 0.1mg/kg이며, 효과는 알로글립틴보다 우수하고; 상기 화합물을 ob/ob마우스에게 만성적으로 투여하면, ob/ob마우스의 공복혈당을 효과적으로 저하시킬 수 있고, 양성 대조 약물인 알로글립틴보다 우수하며; 상기 화합물을 만성적으로 투여하면 유전자 결핍형 db/db마우스의 공복혈당을 저하시키고, 양성 대조 약물인 알로글립틴에 해당된다. 약동학과 안전성 연구 결과로부터 알 수 있는 바, 상기 화합물이 래트와 견에서의 약동학 성질 및 안전성은 양호하다. 여기서 상기 화합물이 래트와 견종에서의 반감기와 AUC0-t은 출시된 약물인 알로글립틴보다 우수하다. 안전성 실험으로부터 알 수 있는 바, 상기 화합물의 안전성은 양호하고, 여기서 ICR마우스의 급성 독성 실험으로부터 알 수 있는 바, 300mg/kg 투여군에서 동물이 죽지 않았고; 비글견 급성 독성 실험으로부터 알 수 있는 바, 1g/kg 투여군에서 동물이 죽지 않았으며; 래트 아급성 독성 실험으로부터 알 수 있는 바, 래트에게 경구로 150mg/kg을 투여한 군에서 현저한 독성 반응이 없었다. 체외 약효학 평가, 체내 약리학 평가, 약동학 연구 및 안전성 평가 등 연구 결과를 종합해보면, 상기 화합물의 체내 당 강하 작용은 현재 임상에서 사용되는 DPP IV 억제제보다 우수하므로, 상기 화합물은 새로운 II형 당뇨병 치료 약물로 개발될 수 있다.
Figure pct00002
약물 다형성(Drug Polymorphism)은 약물이 두 가지 또는 두 가지 이상의 다른 결정형을 구비하는 물질 상태를 지칭한다. 고체 화학 약물에 있어서, 이의 분자의 배열 형식 및 대칭 규칙이 다르기에, 동일한 약물은 여러가지 상이한 결정형 고체 물질 상태를 형성할 수 있고, 이러한 동일한 물질의 상이한 결정형 고체 상태는 통상적으로 “다형성 현상”이라고 불리운다. 다형성 현상은 고체 약물에서 보편적으로 존재하고, 다형성은 고체 약물의 품질과 치료 효과에 영향을 미치는 중요한 요인 중 하나이다.
특허 출원 번호 CN201210262331.3에서 서술된 제조방법을 사용하여 무정형 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 분말을 제조한다. 1H NMR(CDCl3): δ 7.76(s, 1H), 7.610 (d, 1H), 7.493 (t, 1H), 7.320 (t, 1H), 7.180 (d, 1H), 5.500 (quartet, 2H), 3.895 (s, 3H), 3.680 (d, 2H), 3.355 (m, 1H), 3.010 (m, 2H), 2.150 (m, 1H), 1.894 (m, 2H), 1.644 (m, 1H) ; LC-MS m/z 424.1 [M+H]+.
결정형 A
본 발명은 식I로 표시되는 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 제공하는데, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 20.67±0.2Å, 25.18±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함한다.
Figure pct00003
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 8.87Å, 14.18Å, 20.67Å, 25.18Å, 28.61Å를 포함한다.
전형적으로, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 16.65±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.95±0.2Å, 25.18±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 16.65Å, 20.67Å, 21.95Å, 25.18Å, 28.61Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 16.65±0.2Å, 19.03±0.2Å, 20.01±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.95±0.2Å, 24.53±0.2Å, 25.18±0.2Å, 27.47±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 16.65Å, 19.03Å, 20.01Å, 20.67Å, 21.95Å, 24.53Å, 25.18Å, 27.47Å, 28.61Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 5.42±0.2Å, 7.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 15.59±0.2Å, 16.65±0.2Å, 17.84±0.2Å, 19.03±0.2Å, 20.01±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.72±0.2Å, 21.95±0.2Å, 22.49±0.2Å, 24.53±0.2Å, 25.18±0.2Å, 25.56±0.2Å, 27.47±0.2Å, 28.61±0.2Å, 33.09±0.2Å, 34.25±0.2Å, 37.86±0.2Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 5.42Å, 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 15.59Å, 16.65Å, 17.84Å, 19.03Å, 20.01Å, 20.67Å, 21.72Å, 21.95Å, 22.49Å, 24.53Å, 25.18Å, 25.56Å, 27.47Å, 28.61Å, 33.09Å, 34.25Å, 37.86Å를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도2에 도시된 바와 같은 XRD 그래프를 구비한다.
본 발명에서, 상기 결정형 A의 XRD 그래프의 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 특징적인 흡수 피크는 ±0.5의 편차가 존재하고, 바람직하게는 ±0.3의 편차가 존재하며, 보다 바람직하게는 ±0.1의 편차가 존재한다.
구체적으로, 상기 결정형 A는 하기로부터 선택되는 하나 또는 여러개의 특징을 구비한다.
1) 상기 결정형 A의 TG 그래프는 261±2℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 TG 그래프는 262.1℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
2) 상기 결정형 A의 TG 그래프는 323±5℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 TG 그래프는 324℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
3) 상기 결정형 A는 400℃에서 열중량 감소가 77~78wt％이고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 400℃에서 열중량 감소가 77.65wt％이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도3에 도시된 바와 같은 TG 그래프를 구비한다.
4) 상기 결정형 A의 DSC 그래프는 135±5℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하고;
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 DSC 그래프는 135.67℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 흡열 변환 온도의 시작값은 131±2℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 흡열 변환 온도의 시작값은 131.84℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도4에 도시된 바와 같은 DSC 그래프를 구비한다.
5) 상기 결정형 A의 흡습성은 1％ 미만이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상대 습도 RH가 50％ 미만일 경우, 상기 결정형 A의 흡습성은 0.3％ 미만이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도5에 도시된 바와 같은 DVS 그래프를 구비한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 IR 그래프는 파장 λ로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 3368±2cm-1, 2940±2cm-1, 2848±2cm-1, 2222±2cm-1, 1729±2cm-1, 1672±2cm-1, 1564±2cm-1, 1529±2cm-1, 1470±2cm-1, 1454±2cm-1, 1387±2cm-1, 1298±2cm-1, 1203±2cm-1, 1105±2cm-1, 1075±2cm-1, 921±2cm-1, 781±2cm-1, 709 ±2cm-1를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A의 IR 그래프는 파장 λ로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 3368cm-1, 2940cm-1, 2848cm-1, 2222cm-1, 1729cm-1, 1672cm-1, 1564cm-1, 1529cm-1, 1470cm-1, 1454cm-1, 1387cm-1, 1298cm-1, 1203cm-1, 1105cm-1, 1075cm-1, 921cm-1, 781cm-1, 709cm-1를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도6에 도시된 바와 같은 IR 그래프를 구비한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 기본적으로 도7에 도시된 바와 같은 Raman 그래프를 구비한다.
본 발명의 결정형 A 화합물은 무정형 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 분말에 비하여, II형 당뇨병을 예방 또는 치료하는 측면에서 더 우수한 경구 당 강하 활성을 구비하고, 결정형 A는 화합물의 용해성을 향상시킬 수 있어 경구 흡수 능력을 증강시키며, 생물 활용도를 향상시킬 수 있어 II형 당뇨병 예방 또는 치료하는 측면에서 효과가 더 우수하다.
결정체 조성물
본 발명에서, 상기 결정체 조성물은 상기 결정형 A 결정체를 포함하거나 상기 결정형 A 결정체로부터 제조된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정체 조성물의 전체 중량에 대하여, 결정형 A 결정체의 중량%는 60~99.999％이고, 바람직하게는 80~99.999％이며, 보다 바람직하게는 90~99.999％이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 결정체 조성물은 비결정형 A의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체 및 무정형 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 더 포함한다.
결정형 A의 제조방법
본 발명에서, 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1)에 있어서, 제1용매와 상기 제1용매에 용해된 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 함유하는 제1용액을 제공하고, 여기서,
상기 제1용매는 좋은 용매로서 알코올계, 케톤계, 에스테르계, 클로로알칸 또는 이들의 조합으로부터 선택되며;
본 발명에서, 상기 알코올계, 케톤계, 에스테르계는 특별한 제한이 없고, 본 분야에서 통상적인 재료를 사용하거나 통상적인 방법으로 제조하거나 시장에서 구매하여 얻을 수 있다.
전형적으로, 상기 알코올계는 C1~C10의 알코올이고, 바람직하게는 C1~C8의 알코올이며, 보다 바람직하게는 C1~C5의 알코올이다.
대표적으로, 상기 알코올계는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 네오펜틸알코올 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
전형적으로, 상기 케톤계는 C2~C8의 케톤이고, 바람직하게는 C3~C5의 케톤이다.
대표적으로, 상기 케톤계는 아세톤, 이소부탄올부탄온 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
전형적으로, 상기 에스테르계는 C1~C10의 에스테르이고, 바람직하게는 C1~C7의 에스테르이며, 보다 바람직하게는 C1~C5의 에스테르이다.
대표적으로, 상기 에스테르계는 메틸포메이트, 에틸아세테이트, 이소부틸포메이트 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
대표적으로, 상기 클로로알칸은 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 조합을 포함하고(제한되지 않는다), 바람직하게는 디클로로메탄이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산은 무정형 화합물이다.
단계 2)에 있어서, 제2용매를 상기 제1용액에 첨가하고, 결정화하여 본 발명의 제1양태에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 얻고, 여기서,
상기 제2용매는 좋지 않은 용매이며, 물, 에테르계, 알칸계, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
전형적으로, 상기 에테르계는 C1~C10의 에테르이고, 바람직하게는 C1~C8의 에테르이며, 보다 바람직하게는 C1~C6의 에테르이다.
대표적으로, 상기 에테르계는 석유에테르, 메틸tert-부틸에테르, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 디에틸에테르 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
전형적으로, 상기 알칸계는 C2~C15의 알칸이고, 바람직하게는 C3~C10의 알칸이며, 보다 바람직하게는 C4~C8의 알칸이다.
대표적으로, 상기 알칸계는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
다른 하나의 바람직한 예에서, 단계2) 이후에 하기와 같은 단계를 더 포함한다.
단계3)에 있어서, 단계2)에서 얻은 고체를 여과 및/또는 건조시켜, 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 제조한다.
본 발명에서, 상기 건조 조건(예를 들어 온도, 압력, 시간 등)은 모두 특별한 제한이 없다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 건조의 온도는 10~70℃이고, 바람직하게는 20~80℃이며, 보다 바람직하게는 25~40℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 건조의 압력은 0~20KPa이고, 바람직하게는 0~10Kpa이며, 보다 바람직하게는 5~10KPa이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 건조의 시간은 5~150시간이고, 바람직하게는 30~100시간이며, 보다 바람직하게는 60~80시간이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 방법의 수율은 50%~99%이고, 바람직하게는 75%~99%이며, 보다 바람직하게는 85%~99%이다.
본 발명에서, 상기 제1용액에서, 용질인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 0.1g/L~포화 농도이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 제1용액에서, 용질인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 0.1g/L~100g/L이고, 바람직하게는 1g/L~870g/L이며, 보다 바람직하게는 10g/L~70g/L이고 가장 바람직하게는 10g/L~50g/L이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 제1용액에서, 용질 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 비포화 농도이다.
전형적으로, 상기 결정화는 0~50℃에서 진행된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정화는 0~40℃에서 진행되고, 바람직하게는 20~30℃에서 진행되며; 바람직하게는 실온이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정화 시간은 특별한 제한이 없고, 바람직하게는 0.05~72시간(또는 더 길다)이며, 더 바람직하게는 0.1~48시간이고, 보다 더 바람직하게는 1~24시간이며, 가장 바람직하게는 2~12시간이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 결정화는 교반하에서 진행된다.
약물 조성물과 응용
본 발명은 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 부형제는 특별한 제한이 없고, 본 분야에서 통상적인 재료를 사용하거나, 통상적인 방법으로 제조하거나, 시장에서 구매하여 얻을 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
대표적으로, 상기 부형제는 충진제, 붕괴제, 접착제, 윤활제 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
대표적으로, 상기 충진제는 전분, 유당, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린, 만니톨, 산화마그네슘, 황산칼슘 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
대표적으로, 상기 붕괴제는 소듐카복시메틸셀룰로오스 및 이의 염, 가교 소듐카복시메틸셀룰로오스 및 이의 염, 가교 포비돈, 카복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
대표적으로, 상기 접착제는 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 전분 슬러리 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
대표적으로, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘 또는 이들의 조합을 포함한다(제한되지 않는다).
본 발명은 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 또는 상기 결정체 조성물 또는 상기 약물 조성물의 용도를 제공한다.
대표적으로, 상기 II형 당뇨병의 합병증은 관상동맥질환, 중풍, 고혈압, 신장질환, 말초혈관질환, 신경성질환, 시망막질환을 포함한다(제한되지 않는다).
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 상기 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 또는 상기 결정체 조성물 또는 상기 약물 조성물을 공급하는 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 결정형 A 또는 이의 약물 조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 종족, 병세 등이 상이함에 따라 상이하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있고, 다른 약물 또는 활성 성분과 함께 또는 병용하여 투여할 수도 있다.
본 발명에서, 본 발명의 결정형 A 또는 약물 조성물의 사용 방식은 특별한 제한이 없다. 통상적인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산과 같거나 비슷한 투여 방식을 사용할 수 있고, 여기서 경구, 경피, 정맥내, 근육내, 부분 투여 등 방식을 포함한다(제한되지 않는다).
선행기술과 비교하면, 본 발명은,
(1) 본 발명의 방법을 사용하여 제조한 결정형 A는 더 높은 순도를 구비하고;
(2) 본 발명의 결정형 A는 더 우수한 안정성을 구비하고 특히 열안정성을 구비하며;
(3) 본 발명의 결정형 A는 더 낮은 흡습성을 구비하고, 상대 습도 RH가 50％ 미만일 경우, 상기 결정형 A의 흡습성은 0.3％ 미만이며;
(4) 본 발명의 결정형 A는 통상적인 조건하에서 쉽게 분해되지 않고;
(5) 본 발명의 결정형 A의 제조방법은 조작이 간단하고 제어가 용이하며 재현성이 좋고 공업화 생산에 적절한 등 장점을 구비한다.
이하 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표기하지 않은 실험방법은 통상적으로 통상의 조건 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한 백분율과 부수는 중량에 따라 산출한다.
달리 정의되지 않는 한, 명세서에 사용된 모든 전업과 과학 용어는 본 분야의 통상의 기술자가 숙지한 의미와 동일하다. 이 외에, 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 어떠한 방법과 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 명세서에서 서술한 바람직한 실시방법과 재료는 단지 예시적인 것이다.
일반적인 테스트 방법과 테스트 파라미터
본 발명에서, 상기 결정에 대하여 하기와 같은 일련의 일반적인 테스트를 진행하였다.
분말 X선 회절 분석(X-ray Diffraction, XRD)은 결정체를 이용하여 형성한 X선 회절으로, 물질에 대하여 내부 원자가 공간 분포 상황에 대한 구조 분석을 진행하는 방법이다. 일정한 파장을 구비하는 X선을 결정성 물질에 조사할 경우, X선은 결정 내부에서 규칙적으로 배열된 원자 또는 이온에 의해 산란을 발생하고, 산란된 X선은 일부 방향에서 위상(phase)이 보강됨으로써 결정 구조와 대응되는 특유한 산란 현상을 나타낸다.
본 발명에서, XRD의 테스트 파라미터는 하기와 같다. 측정기 모델: Bruker D8advance; 표적: Cu-Kα(40kV, 40mA); 샘플로부터 측정기 까지의 거리: 30cm; 스캔 범위: 3°~40°(2theta값); 스캔 경로: 0.1s.
열중량 분석법(Thermo Gravimetric Analysis, TGA)은 프로그램이 온도를 제어하는 조건하에서, 물질의 질량이 온도에 따른 변화를 측정하는 분석 기술이다. 열중량 분석법은 샘플 열변화에 의해 생성된 열을 획득할 수 있어, 결정형 물질 속의 결정 용매 또는 결정 물분자의 상실 또는 샘플 승화, 분해의 과정과 값을 검사하는데 적용되고, 물질에 결정 용매 또는 결정수가 함유되는 지의 여부를 효과적으로 구분할 수도 있다.
본 발명에서, TGA의 테스트 파라미터는 하기와 같다. 측정기 모델: Netzsch TG 209F3; 도가니: 산화알루미늄 도가니; 온도 범위: 30~400℃; 스캔 속도: 10K/min; 퍼지 가스: 25mL/min; 보호 가스: 15mL/min.
시차 주사 열분석법(Differential Scanning Calorimeter, DSC)은 프로그램을 이용하여 온도를 올러거나 온도를 낮추어 샘플과 불활성 기준 물질(통상적으로 α-Al2O3를 사용함) 사이의 열량 차이가 온도에 따른 변화를 측정하는 기술이다. DSC 검출은 샘플의 용융 분해 상태, 혼정 물질 상태, 결정 변환 물질 상태 등을 분석하는데 적용된다.
본 발명에서, DSC의 테스트 파라미터는 하기와 같다. 측정기 모델: Perkin Elmer DSC 8500; 도가니: 알루미늄 도가니; 질소 퍼징하에서 10℃/min의 승온 속도로 50℃로부터 280℃까지 스캔한다.
라만 분광법(Raman Spectroscopy, RM)은 라만 효과를 기반으로 분자 진동을 연구하는 방법으로, 적외선 흡수 스펙트럼과 상반되고, 라만 분광법 분자와 빛이 서로 작용하여 발생하는 산란광의 주파수를 연구한다. 일반적으로 적외선은 현저하지 않는 비극성 라디칼을 흡수하지만 라만 분광법은 흡수가 매우 현저하다.
본 발명에서, RM의 테스트 파라미터는 하기와 같다. 측정기 모델: Thermo DXR Raman Microscope; 레이저 파장: 532nm; 노출 시간: 1.0sec; 노출 회수: 10.
적외선 분광법(Infra-red Spectrometry, IR)은 최초로 결정형 물질을 인식 및 감정하기 위한 분석 방법이다. 상이한 결정형 분자의 공유결합의 전기환경이 같지 않기에, 공유결합은 변화가 있을 수 있고, 공유결합의 강도도 변화가 있을 수 있으며, 공유 결합의 경도의 변화는 반드시 상이한 결정형의 IR 스펙트럼의 상이함을 야기할 수 있다.
본 발명에서, IR의 테스트 파라미터는 하기와 같다. 측정기 모델: Nicolet 6700형 FT-IR 분광계(Fourier transform infrared photoacoustic spectrometer); 싱글 포인트 ATR 방법(Single point average real volatility), 해상도: 4.0cm-1.
동적 증기 흡수(DVS) 테스트/흡수성 테스트는 신속한 측정을 통하여 상대 습도(RH)의 유동 캐리어 가스가 유발한 샘플 수분의 증가와 유실을 설정하고, 샘플을 셀프 현가 상태의 고감도 및 고안정성의 디지털 미량 천평에 놓은 후, 재료 질량의 증가/감소에 대한 측정을 통하여 수증기의 흡수/탈착을 검출함으로써, 샘플의 흡습성을 결정한다.
본 발명에서, DVS의 테스트 파라미터는 하기와 같다. 측정기 모델: SMS DVS Intrinsic; 무수화물: 0~95%~0% RH; 온도: 25℃; 수화물: 40~95%~0% RH, 온도: 25℃.
실시예1
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A(No.1) 제조
200mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 1mL의 에탄올에 용해시키고, 12mL의 석유에테르를 넣어, 실온 교반하에서 더 이상 고체가 석출되지 않을 때까지 결정화시키며, 결정화 시간은 약 2시간이다. 여과하고, 얻은 고체 재료를 진공 건조 오븐에 넣어 25℃, 5Kpa 조건하에서 70시간 동안 진공 건조시켜, 110mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체 A를 얻는다.
결과
실시예1에서 제조된 결정체의 결정형 A에 대하여 편광, XRD, TGA, DSC, DVS, IR와 Raman 등 테스트를 진행한다.
도1은 실시예1의 결정체의 결정형 A의 편광 사진이고, 도1로부터 알 수 있는 바, 결정형 A는 분말 상태의 결정이다.
도2는 실시예1의 결정체의 결정형 A의 XRD 그래프이고, 도2로부터 알 수 있는 바, 결정형 A는 5.42Å, 7.25Å, 8.09Å, 8.87Å, 14.18Å, 15.59Å, 16.65Å, 17.84Å, 19.03Å, 20.01Å, 20.67Å, 21.72Å, 21.95Å, 22.49Å, 24.53Å, 25.18Å, 25.56Å, 27.47Å, 28.61Å, 33.09Å, 34.25Å, 37.86Å에서 흡수 피크가 존재한다.
도3은 실시예1의 결정체의 결정형 A의 TG 그래프이고, 도3으로부터 알 수 있는 바, 결정형 A는 210~400℃에서 77.65%의 중량 감소가 존재한다.
도4는 실시예1의 결정체의 결정형 A의 시차 주사 열분석(DSC) 그래프이고, 도4에서 알 수 있는 바, 결정형 A와 대응되는 DSC 표시 용융점은 131.84℃이다.
도5는 실시예1의 결정체의 결정형 A의 흡습성 분석 (DVS) 그래프이고, 도5에서 알 수 있는 바, 결정형 A는 약간의 흡습성이 있고, 통상적인 저장 습도 범위 내에서 습도 변화 폭은 작으며 2.0% 미만이다. 40% RH에서 0.26%의 수분을 함유하고, 65% RH에서 0.42%의 수분을 흡수하며, 80% RH에서 0.57%의 수분을 흡수한다.
도6은 실시예1의 결정체의 결정형 A의 적외선 분광(IR) 그래프이고, 도6으로부터 알 수 있는 바, 결정형 A는 3368cm-1, 2940cm-1, 2848cm-1, 2222cm-1, 1729cm-1, 1672cm-1, 1564cm-1, 1529cm-1, 1470cm-1, 1454cm-1, 1387cm-1, 1298cm-1, 1203cm-1, 1105cm-1, 1075cm-1, 921cm-1, 781cm-1, 709cm-1에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
도7은 실시예1의 결정체의 결정형 A의 라만 분광(Raman) 그래프이고, 도7로부터 알 수 있는 바, 결정형 A는 3375.5cm-1, 3300.3cm-1, 3081.8cm-1, 3074.7cm-1, 2961.9cm-1, 2839.7cm-1, 2224.1cm-1, 1711.9cm-1, 1676.6cm-1, 1596.8cm-1, 1554.5cm-1, 1521.6cm-1, 1474.6cm-1, 1373.5cm-1, 1267.8cm-1, 1209.1cm-1, 1157.4cm-1, 1039.9cm-1, 917.7cm-1, 812.0cm-1, 755.6cm-1, 633.4cm-1에서 특징적인 흡수 피크가 존재한다.
실시예2
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A(No.2) 제조
200mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 1mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 8mL의 석유에테르를 넣어, 실온 교반하에서 더 이상 고체가 석출되지 않을 때까지 결정화시키며, 여과하고, 얻은 고체 재료를 진공 건조 오븐에 넣어 25℃, 5Kpa 조건하에서 70시간 동안 진공 건조시켜, 100mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정체 A를 얻는다.
얻은 산물의 XRD 결과는 기본적으로 실시예1과 동일하다.
실시예3
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A(No.3) 제조
200mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 1mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 10mL의 에틸에테르를 넣어, 실온 교반하에서 더 이상 고체가 석출되지 않을 때까지 결정화시키며, 여과하고, 얻은 고체 재료를 진공 건조 오븐에 넣어 25℃, 5Kpa 조건하에서 70시간 동안 진공 건조시켜, 80mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정체 A를 얻는다.
얻은 산물의 XRD 결과는 기본적으로 실시예1과 동일하다.
실시예4
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A(No.4) 제조
200mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 1mL의 에탄올에 용해시키고, 10mL의 에틸에테르를 넣어, 실온 교반하에서 더 이상 고체가 석출되지 않을 때까지 결정화시키며, 여과하고, 얻은 고체 재료를 진공 건조 오븐에 넣어 25℃, 5Kpa 조건하에서 70시간 동안 진공 건조시켜, 60mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정체 A를 얻는다.
얻은 산물의 XRD 결과는 기본적으로 실시예1과 동일하다.
실시예5
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A(No.5) 제조
200mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 1mL의 아세톤에 용해시키고, 10mL의 석유에테르를 넣어, 실온 교반하에서 더 이상 고체가 석출되지 않을 때까지 결정화시키며, 여과하고, 얻은 고체 재료를 진공 건조 오븐에 넣어 25℃, 5Kpa 조건하에서 70시간 동안 진공 건조시켜, 80mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정체 A를 얻는다.
얻은 산물의 XRD 결과는 기본적으로 실시예1과 동일하다.
실시예6
(R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A(No.6) 제조
200mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 8mL의 석유에테르를 넣어, 실온 교반하에서 더 이상 고체가 석출되지 않을 때까지 결정화시키며, 여과하고, 얻은 고체 재료를 진공 건조 오븐에 넣어 25℃, 5Kpa 조건하에서 70시간 동안 진공 건조시켜, 100mg의 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정체 A를 얻는다.
얻은 산물의 XRD 결과는 기본적으로 실시예1과 동일하다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 모두 본원 발명에 인용되어 참조가 되고, 매 한편의 문헌이 단독으로 인용되어 참조가 되는 것과 마찬가지다. 이 외에, 본 발명의 상기 서술한 내용을 열독한 후, 본 분야의 기술자는 본 발명에 대하여 각종 변화 또는 보정을 할 수 있고, 이러한 등가 형식은 본원 발명의 특허청구범위가 한정한 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시되는 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산((R)-methyl-2-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-(2-cyanobenzyl)-4-carbonyl-3,4-dihydrothiophene [3,2-d] pyrimidine-6-carboxylic acid) 결정체의 결정형 A에 있어서,
    상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 20.67±0.2Å, 25.18±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함하는 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A.
    Figure pct00004
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 A의 XRD 그래프는 결정면 사이의 거리 d로 표시되는 하기 특징적인 흡수 피크: 7.25±0.2Å, 8.09±0.2Å, 8.87±0.2Å, 14.18±0.2Å, 16.65±0.2Å, 20.67±0.2Å, 21.95±0.2Å, 25.18±0.2Å, 28.61±0.2Å를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 A는,
    상기 결정형 A의 TG 그래프는 261±2℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하는 특징1);
    상기 결정형 A의 TG 그래프는 323±5℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하는 특징2);
    상기 결정형 A는 400℃에서 열중량 감소가 77~78wt％인 특징3);
    상기 결정형 A의 DSC 그래프는 135±5℃에서 특징적인 흡수 피크가 존재하는 특징4);
    상기 결정형 A의 흡습성은 1％ 미만인 특징5) 중 하나 또는 여러개의 특징을 구비하는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  4. 제1항에 따른 결정형 A 결정체를 포함하거나 제1항에 따른 결정형 A 결정체로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 결정체 조성물.
  5. 좋은 용매로서 알코올계(alcohols), 케톤계(ketones), 에스테르계(esters), 클로로알칸(chloralkane) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 제1용매와 상기 제1용매에 용해된 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 함유하는 제1용액을 제공하는 단계1);
    좋지 않은 용매로서 물, 에테르계(ethers), 알칸계(alkanes), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 제2용매를 상기 제1용액에 첨가하고 결정화하여 제1항에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A를 얻는 단계2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제1용액에서, 용질인 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산의 농도는 0.1g/L~포화 농도인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 결정화는 0~50℃에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  9. II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 또는 제4항에 따른 결정체 조성물 또는 제8항에 따른 약물 조성물의 용도.
  10. 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 (R)-메틸-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-4-카르보닐-3,4-디히드로티오펜[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 결정체의 결정형 A 또는 제4항에 따른 결정체 조성물 또는 제8항에 따른 약물 조성물을 공급하는 것을 특징으로 하는 II형 당뇨병 및/또는 II형 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는 방법.
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