CN117209480A - 一种甲状腺激素β受体调节剂的晶型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可作为甲状腺激素β受体调节剂的化合物的多晶型以及其制备方法，用途和包含该多晶型的药物组合物，用途是用于制备治疗甲状腺相关的各种疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及化合物的多晶型以及其制备方法，用途和包含该多晶型的药物组合物。
背景技术
甲状腺激素为人体正常生长发育所必需，其分泌不足或过量都可引起疾病。甲状腺功能不足时，躯体与智力发育均受影响，可致呆小病(克汀病)，成人甲状腺功能不全时，则可引起粘液性水肿。甲状腺功能亢进时，出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。
甲状腺激素的生物活性是通过甲状腺激素受体(TRs)介导的。甲状腺激素受体属于细胞核受体的超家族。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域。TR有四种亚型，分别是TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2。其中心脏主要为TRα1，肝脏主要为TRβ1。TRβ2的mRNA表达多限于脑垂体和丘脑下部。TRα1、TRβ1、TRβ2可以结合甲状腺激素，并产生相应的生理效应。TRα2不结合甲状腺激素。
充分利用甲状腺激素在增加代谢率、氧消耗和放热上的优势，可以带来治疗益处，如治疗肥胖。甲状腺功能亢进症常常伴有食物摄取但是还伴有基础代谢率(BMR)总体增加，同时伴有体重减少约15％；而甲状腺功能减退症则常常伴有体重增加25-30％。用T3治疗甲状腺功能减退，多数患者存在体重增加的现象。此外，甲状腺激素还能降低血清低密度脂蛋白(LDL)(Journal of Molecular and Celluar Cardiology 37(2004):1137-1146)。现有研究表明，甲状腺功能亢进能明显降低血清总胆固醇，其原因主要是甲状腺激素增加肝脏LDL受体表达，从而促进了胆固醇向胆汁酸代谢的过程；甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有关。所以，甲状腺激素可能降低动脉粥样硬化以及其他心血管疾病的发生。
采用甲状腺激素治疗疾病，由于个体差异的存在，常常出现超生理剂量的副作用出现，包括心脏问题(主要是心动过速)、肌无力以及体重过度降低等，而且长期使用还伴有骨丢失。通过对甲状腺激素进行改造，通过降低由拟甲状腺激素本身带来不的良效果，保留其有益的效果，从而开发出适宜的药物，并治疗相应的疾病：肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)、以及其他相关的疾病。
WO2021244582A1公开的化合物2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮是具有式I的结构的新型甲状腺激素β受体调节剂，
该化合物可用于治疗甲状腺激素相关的疾病，例如肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)。目前，尚未有对该化合物晶体形态的公开报道。
发明内容
本申请的目的之一在于提供式I化合物(2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮)的多晶型。本申请制备的各种晶型可以借助其特征X射线粉末衍射(XRPD)图谱、DSC曲线、TGA曲线等常规的晶型表征手段进行鉴定并与其它晶型区分。通过对本申请所述的晶型的性质研究，意外地发现本申请的各种晶型具有较好的溶解性、引湿性较小、稳定性好、生物利用度良好，长期储存稳定性好等优势，适合作为药用晶型。
本申请的另一个目的在于提供包含上述多晶型的药物组合物。
本申请的另一个目的在于提供上述多晶型或药物组合物在制备用于预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病中药物中的用途。
本申请的另一个目的在于提供上述多晶型或药物组合物在制备用于预防或治疗甲状腺激素相关的疾病，例如肥胖、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、甲状腺癌、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、或甲状腺功能减退疾病或病症的药物中的用途。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型A，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在4.65±0.2°、6.27±0.2°、6.98±0.2°、7.65±0.2°、25.28±0.2°、26.41±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在4.65°±0.2°、6.27°±0.2°、6.98°±0.2°、7.65°±0.2°、12.33°±0.2°、14.08°±0.2°、14.64°±0.2°、15.81°±0.2°、18.96°±0.2°、20.61°±0.2°、25.28°±0.2°、26.41°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型A在热重分析测试中显示在加热至约30℃-180℃时失重约2.48％。
在某些实施方式中，所述晶型A在差示扫描量热测试中显示在约175.1℃、205.6℃有吸热峰。
在某些实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图与图1基本上相同。
在某些实施方式中，所述晶型A的DSC图谱与图2基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型B，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在7.47±0.2°、13.27±0.2°、17.31±0.2°、18.75±0.2°、19.80±0.2°、23.55±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在7.47°±0.2°、8.53°±0.2°、13.27°±0.2°、15.84°±0.2°、17.31°±0.2°、18.75°±0.2°、19.80°±0.2°、21.80°±0.2°、23.55°±0.2°、24.29°±0.2°、24.96°±0.2°、25.70°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型B的X射线粉末衍射图与图3基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型C，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型C在7.84±0.2°、8.90±0.2°、11.80±0.2°、16.35±0.2°、17.37±0.2°、24.01±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型C在7.84°±0.2°、8.90°±0.2°、11.80°±0.2°、13.94°±0.2°、16.35°±0.2°、17.37°±0.2°、20.12°±0.2°、23.00°±0.2°、24.01°±0.2°、25.58°±0.2°、28.10°±0.2°、29.09°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射图与图4基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型D，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型D在7.78±0.2°，17.24±0.2°，19.13±0.2°，20.09±0.2°，23.98±0.2°，25.12±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型D在7.78°±0.2°、8.61°±0.2°、11.77°±0.2°、17.24°±0.2°、19.13°±0.2°、20.09°±0.2°、21.69°±0.2°、22.28°±0.2°、23.01°±0.2°、23.98°±0.2°、24.65°±0.2°、25.12°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射图与图5基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型E，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型E在7.59±0.2°、17.40±0.2°、19.93±0.2°、23.35±0.2°、24.23±0.2°、25.72±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型E在7.59°±0.2°、8.71°±0.2°、15.14°±0.2°、16.12°±0.2°、17.40°±0.2°、19.00°±0.2°、19.93°±0.2°、23.35°±0.2°、23.69°±0.2°、24.23°±0.2°、25.01°±0.2°、25.72°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型E的X射线粉末衍射图与图6基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型F，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型F在7.66±0.2°、17.33±0.2°、19.92±0.2°、23.03±0.2°、24.00±0.2°、25.31±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型F在7.66°±0.2°、8.69°±0.2°、11.52°±0.2°、13.84°±0.2°、17.33°±0.2°、19.06°±0.2°、19.92°±0.2°、21.77°±0.2°、23.03°±0.2°、24.00°±0.2°、24.70°±0.2°、25.31°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型F的X射线粉末衍射图与图7基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型G，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型G在7.63±0.2°、17.34±0.2°、23.25±0.2°、24.19±0.2°、25.49±0.2°、32.35±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型G在7.63°±0.2°、11.93°±0.2°、16.02°±0.2°、17.34°±0.2°、17.76°±0.2°、19.94°±0.2°、22.04°±0.2°、23.25°±0.2°、24.19°±0.2°、25.49°±0.2°、31.53°±0.2°、32.35°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型G的X射线粉末衍射图与图8基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型H，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型H在7.88±0.2°，8.59±0.2°，10.89±0.2°，19.84±0.2°，25.01±0.2°，25.43±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型H在7.88°±0.2°、8.59°±0.2°、10.89°±0.2°、12.41°±0.2°、14.02°±0.2°、15.86°±0.2°、17.40°±0.2°、19.84°±0.2°、22.69°±0.2°、25.01°±0.2°、25.43°±0.2°、27.18°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型H的X射线粉末衍射图与图9基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型J，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型J在5.73±0.2°、7.30±0.2°、7.46±0.2°、8.09±0.2°、9.33±0.2°、21.03±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型J在5.73°±0.2°、7.30°±0.2°、7.46°±0.2°、8.09°±0.2°、9.33°±0.2°、14.13°±0.2°、16.09°±0.2°、17.20°±0.2°、19.22°±0.2°、21.03°±0.2°、22.02°±0.2°、23.40°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型J的X射线粉末衍射图与图10基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型K，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型K在8.57±0.2°，10.90±0.2°，17.41±0.2°，19.86±0.2°，25.02±0.2°，25.43±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型K在8.57°±0.2°、10.90°±0.2°、12.41°±0.2°、15.87°±0.2°、17.41°±0.2°、19.86°±0.2°、22.22°±0.2°、22.69°±0.2°、25.02°±0.2°、25.43°±0.2°、27.19°±0.2°、27.80°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型K的X射线粉末衍射图与图11基本上相同。
本申请提供一种式I所示化合物的晶型L，
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型L在7.80±0.2°，8.78±0.2°，17.37±0.2°，20.05±0.2°，24.03±0.2°，25.33±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，所述晶型L在7.80°±0.2°、8.78°±0.2°、16.12°±0.2°、17.37°±0.2°、19.24°±0.2°、20.05°±0.2°、21.79°±0.2°、23.04°±0.2°、24.03°±0.2°、24.74°±0.2°、25.33°±0.2°处显示出特征衍射峰。
在某些实施方式中，所述晶型XVI的X射线粉末衍射图与图12基本上相同。
在某些实施方式中，上述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L是基本上纯净的。
例如上述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L的纯度可以是至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约91％，或至少约92％，或至少约93％，或至少约94％，或至少约95％，或至少约96％，或至少约97％，或至少约98％，或至少约99％，或至少约99.1％，或至少约99.2％，或至少约99.3％，或至少约99.4％，或至少约99.5％，或至少约99.6％，或至少约99.7％，或至少约99.8％，或至少约99.9％。
另一方面，本申请提供前述的式I所示化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L的制备方法。
在某些实施方式中，所述方法包括：使式I所示化合物溶解于溶剂中，室温挥发干燥后得到所述晶型A，其中所述溶剂为水或者有机溶剂，例如乙腈、醇类、酯类、酮类和醚类。
在某些实施方式中，其中所述溶剂包括甲基叔丁基醚、四氢呋喃、石油醚、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、仲丁醇、异丁醇、乙腈、正己烷、甲醇、乙醇、水中的一种或多种混合。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含前述的式I所示化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L的其中一种或多种和一种或多种药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供前述的式I所示化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L或前述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病。所述β受体激动剂作用有关的疾病进一步优选为肥胖、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、甲状腺癌、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、或甲状腺功能减退疾病或病症。
另一方面，本申请提供了一种方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的式I所示化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L或前述的药物组合物。
在某些实施方式中，所述的受试者患有β受体激动剂作用有关的疾病。
另一方面，本申请提供一种用于预防和治疗β受体激动剂作用有关的疾病的药物，所述药物包含前述的式I所示化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型J、晶型K、晶型L或前述的药物组合物。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请晶型A的XRPD图；
图2显示的是本申请晶型A的DSC曲线；
图3显示的是本申请晶型B的XRPD图；
图4显示的是本申请晶型C的XRPD图；
图5显示的是本申请晶型D的XRPD图；
图6显示的是本申请晶型E的XRPD图；
图7显示的是本申请晶型F的XRPD图；
图8显示的是本申请晶型G的XRPD图；
图9显示的是本申请晶型H的XRPD图；
图10显示的是本申请晶型J的XRPD图；
图11显示的是本申请晶型K的XRPD图；
图12显示的是本申请晶型L的XRPD图；
图13显示的是本申请无定形的XRPD图。
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
本申请所使用的术语“多晶型”、“多晶型物”、“晶体变化形式”、“晶型”、“结晶变化形式”、“多晶型形式”和“结晶形式”被理解为是同义的，在本申请中是指化合物或复合物的固体晶体形式，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。
可用本领域技术人员所熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(SSNMR)、傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)法、拉曼光谱(Raman spectrum)法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。可以将晶型描绘成具体的化合物以不同晶体变化形式结晶同时维持相同化学结构式的能力。给定物质的多晶型物为化学等同的，其含有以相同方式互相键合的相同原子，但它们的晶体变化形式不同，这会影响一种或多种物理性质，诸如溶出速率、熔点、堆积密度、稳定性、流动性质等等。这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于本领域技术人员是公知的。尽管如此，本领域技术人员能够比较本申请图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。
除非另有说明，当本申请提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、IR、拉曼和NMR谱)时，术语“峰”是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。
正如在X射线粉末衍射(XRPD)领域中所熟知的，对任何指定的晶型而言，获得X-射线粉末衍射图时所用装置、湿度、温度、粉末晶体的取向以及其它参数均可能引起衍射图中峰的外观、强度和位置的一些变异性。在目前的情况中，±0.2°2θ峰位的变异性考虑到了这些可能的变化，而不会妨碍所示晶型的明确鉴定。晶型的鉴别可以基于任意独特的差别峰(以°2θ单位计)或其组合，典型地是更显著的峰。因此，在一些实施方案中，本申请的结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本申请附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本申请所用仪器状况，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。例如，与本申请提供的图1“基本一致”的X-射线粉末衍射图可与附图中的XRPD图相同，或更可能其可稍微不同。这样的XRPD图可不必要显示本申请所呈现的衍射图中的每个峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、强度或位移的轻微变化。本领域技术人员通过比较它们的XRPD图，能够确定结晶化合物的样品是否具有与本申请公开的晶型相同的晶型或不同的晶型。类似地，本领域技术人员能够确定给出的得自XRPD图的衍射峰位置(以°2θ表示)是否在与本申请呈现的数值大致相同的位置。在本申请的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
同样，正如差示扫描量热(DSC)领域中所熟知的，DSC曲线的熔融峰高取决于样品的制备和测试仪器条件等许多有关的因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本申请的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本申请附图中提供的DSC图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，熔融温度存在±3℃，±4℃或±5℃的误差容限。
X-射线粉末衍射图、DSC曲线图、TGA曲线图和“实质上相同”或“基本上相同”通常是指X-射线粉末衍射图、DSC曲线图中至少有约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％的峰显示在图中。
术语“基本上纯净的”通常是指化学纯度和晶型纯度，更具体地讲，一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约93％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.6％，或至少约99.7％，或至少约99.8％，或至少约99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于约30％，或少于约20％，或少于约10％，或少于约5％，或少于约3％，或少于约1％，或少于约0.5％，或少于约0.1％，或少于约0.01％。
本申请的晶体的纯度可以通过，例如已知方法诸如X-射线粉末衍射学、热分析等来测定。本申请的晶体或混合晶体的纯度不需要是100％，并且可以不低于约70％，或不低于约80％，或不低于约90％，或不低于约95％，或不低于约98％，且在该范围内的纯度可以保证质量。
本申请所用的术语“约”和“大约”通常是指在给定的值或范围的±10％以内，适当地在±5％以内，特别是在±1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”和“大约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。
本申请所使用的术语“溶液”通常是指含有至少一种溶剂以及至少一种化合物的一个混合物，该化合物在该溶剂中至少部分地溶解。
引湿性是原料药物的重要物理性能，它直接影响到药物的储存稳定性，可加工性和工艺制备过程。采用动态水吸附仪(DVS)对样品在25℃的温度下，考察其在0～95％相对湿度对水份的吸附与解吸实验，以确定各种不同晶型的引湿性能。
术语“药物组合物”通常是指一种或多种本申请所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的辅料、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，以及附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
像本申请所描述的，本申请药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本申请所应用的，包括任何溶剂，固体赋形剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，或其他液体赋形剂，分散剂，矫味剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。除了任何常规的辅料与本申请的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本申请所考虑的范围。
本申请的药物组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“注射给药”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。例如，本申请的药物组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。又例如，本申请的药物组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本申请的式I的化合物显示甲状腺激素β受体激动剂作用，并能够为对β受体激动剂作用有关的疾病的预防或治疗，如用于预防、减少和/或治疗以下疾病的药物：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、甲状腺癌、甲状腺功能减退症、潜在的甲状腺功能减退症、动脉粥样硬化、代谢综合症、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、抑郁症、痴呆症、骨质疏松症、秃头症、指甲疾病、皮肤病、肾脏疾病、慢性肾功能衰竭和/或癌症等，尤其是高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症等。
术语“施用”是指当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“施用”可以指治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的施用包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“施用”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。当应用于人、兽医学或研究受试者时，“施用”是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
本申请所使用的术语"治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和/或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)生理学上(例如稳定身体的参数)或前述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“受试者”是指动物。在某些实施方式中，所述动物是哺乳动物。例如，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个非限制性实例中，该受试者是人。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的晶型、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
以下将通过具体实施例还阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
IR：红外光谱
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
HPLC：高效液相色谱
RH：相对湿度
仪器和方法
1.X射线粉末衍射(XRPD)
1.1检测条件
PXRD由Empyrean X射线衍射仪在室温下测定，采用的是铜靶Cu Kα射线(IKα1:IKα2＝0.5，λ1＝1.540598，λ2＝1.544426)，具体仪器参数见表1。
表1仪器参数
2.差式扫描量热分析(DSC)
2.1检测条件
DSC采用耐驰的DSC 214Nevio差式扫描量热仪测定，具体检测条件如下：温度范围：40℃—250℃，升温速率：10℃/min，铝坩埚，气体氛围：N2，气体流速：50mL/min。
3.热重分析(TGA)
3.1检测条件
TGA由梅特勒的TGA 2热重分析测定，具体检测条件如下：温度范围：30℃—800℃，升温速率：10℃/min，氧化铝坩埚，气体氛围：N2，气体流速：50mL/min。
若实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例1
称取50mg式I化合物于称量瓶中，室温下加入2mL乙酸异丙酯震荡溶清，用薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得黄色固体，经表征为晶型A。
经XRPD检测，晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示，其衍射图如图1所示。
表2晶型A的X射线粉末衍射数据
/>
实施例2
称取50mg式I化合物于称量瓶中，室温下加入2mL甲基叔丁基醚震荡溶清，薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得黄色颗粒状晶体，经表征为晶型B。
经XRPD检测，晶型B的X射线粉末衍射数据如表3所示，其衍射图如图3所示。
表3晶型B的X射线粉末衍射数据
/>
实施例3
称取50mg式I化合物于称量瓶中，加入40mL石油醚和5mL乙醇，55℃搅拌溶清，0.45μm微孔滤膜过滤，薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得无色透明颗粒状晶体，经表征为晶型C。
经XRPD检测，晶型C的X射线粉末衍射数据如表4所示，其衍射图如图4所示。
表4晶型C的X粉末衍射数据
/>
实施例4
称取50mg式I化合物于称量瓶中，室温下加入2mL叔丁醇震荡溶清，薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得黄色颗粒状晶体，经表征为晶型D。
经XRPD检测，晶型D的X射线粉末衍射数据如表5所示，其衍射图如图5所示。
表5晶型D的X射线粉末衍射数据
/>
实施例5
称取50mg式I化合物于称量瓶中，室温下加入2mL的1,4-二氧六环震荡溶清，薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得黄色固体，经表征为晶型E。
经XRPD检测，晶型E的X射线粉末衍射数据如表6所示，其衍射图如图6所示。
表6晶型E的X射线粉末衍射数据
| 峰位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 7.59 | 83.55 |
| 8.71 | 13.43 |
| 11.74 | 15.44 |
| 12.01 | 11.24 |
| 13.91 | 23.38 |
| 14.53 | 5.83 |
| 15.14 | 17.43 |
| 15.72 | 15.50 |
| 16.12 | 22.07 |
| 17.40 | 100.00 |
| 18.05 | 21.95 |
| 19.00 | 27.85 |
| 19.93 | 50.01 |
| 21.61 | 17.88 |
| 21.92 | 18.38 |
| 22.22 | 22.62 |
| 23.35 | 61.79 |
| 23.69 | 30.83 |
| 24.23 | 79.66 |
| 24.71 | 27.16 |
| 25.01 | 31.10 |
| 25.72 | 56.78 |
实施例6
称取50mg式I化合物于称量瓶中，室温下加入2mL的仲丁醇震荡溶清，薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得黄色颗粒状晶体，经表征为晶型F。
经XRPD检测，晶型F的X射线粉末衍射数据如表7所示，其衍射图如图7所示。
表7晶型F的X射线粉末衍射数据
实施例7
称取50mg式I化合物于称量瓶中，室温下加入2mL的异丁醇震荡溶清，薄膜封口后于室温下静置缓慢挥发结晶，得黄色颗粒状晶体，经表征为晶型G。
经XRPD检测，晶型G的X射线粉末衍射数据如表8所示，其衍射图如图8所示。
表8晶型G的X射线粉末衍射数据
/>
实施例8
称取200mg式I化合物于圆底烧瓶中，50℃加入2mL的甲醇和1—1.5mL水搅拌溶清，转移至室温搅拌析出黄色固体，搅拌30min过滤，得到固体，经表征为晶型H。
经XRPD检测，晶型H的X射线粉末衍射数据如表9所示，其衍射图如图9所示。
表9晶型H的X射线粉末衍射数据
/>
实施例9
将式I化合物约59.010g于2.4L甲基叔丁基醚中加热溶解，外温设70℃。过滤，滤液中加入活性炭约30.023g，继续在外温70℃下回流脱色。过滤，滤液减压浓缩至约300mL，再缓慢加入1.8L正己烷，室温搅拌析晶过夜。过滤，所得滤饼于70℃减压干燥5h，得到固体40.701g，经表征为晶型J。
经XRPD检测，晶型J的X射线粉末衍射数据如表10所示，其衍射图如图10所示。
表10晶型J的X射线粉末衍射数据
/>
实施例10
将式I化合物8g用氢氧化钠溶液(约1％)溶解，再加入乙酸乙酯150mL×3萃取洗涤，收集水层。水层使用稀盐酸调PH＝6～7，再加入乙酸乙酯150mL×3萃取，收集有机层。有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。浓缩所得固体加入40mL乙醇溶解，再缓慢加入200mL水，室温搅拌析晶过夜。过滤，滤饼用40mL水洗涤，所得滤饼于60℃鼓风干燥14h，再于80℃减压干燥15h，得到固体3.15g，经表征为晶型K。经XRPD检测，晶型K的X射线粉末衍射数据如表11所示，其衍射图如图11所示。
表11晶型K的X射线粉末衍射数据
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实施例11
称取200mg式I化合物于圆底烧瓶中，80℃加入1mL乙醇和1mL正己烷搅拌溶清，缓慢滴加20mL正己烷，转移至室温继续搅拌30min后过滤，得黄色固体，经表征为晶型L。
经XRPD检测，晶型L的X射线粉末衍射数据如表12所示，其衍射图如图12所示。
表12晶型L的X射线粉末衍射数据
| 峰位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 7.80 | 100.00 |
| 8.78 | 24.74 |
| 9.05 | 5.34 |
| 11.59 | 7.20 |
| 11.84 | 14.44 |
| 13.91 | 20.20 |
| 16.12 | 29.34 |
| 17.37 | 73.92 |
| 19.24 | 18.43 |
| 20.05 | 30.81 |
| 21.79 | 23.68 |
| 23.04 | 47.12 |
| 23.29 | 22.45 |
| 24.03 | 64.57 |
| 24.74 | 49.39 |
| 25.33 | 38.87 |
实施例12
根据WO2021244582A1实施例6所记载的方法得到式I化合物，经XRPD表征为无定型，其衍射图如图13所示。
上述制备得到的各种晶型和无定形的TGA和DSC的检测结果如下表13所示。
表13各种晶型和无定型的TGA和DSC检测结果
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实施例13：引湿性测试
测试方法采用动态水蒸气吸附仪(DVS)进行引湿性考察，具体检测方法为称取20-50mg待测样品置入仪器中样品盘中，按程序进行环境相对湿度改变，从而测定水蒸气吸附与解吸附过程中质量变化。程序设置为相对湿度以10％为梯度从10％RH逐步增加至98％RH，再以10％为梯度从98％RH逐步降低至10％RH，平衡依据为质量变化率小于0.002，晶型A和无定形的引湿性研究结果见表14。
表14引湿性研究结果
| 晶型 | 引湿增重 |
| 晶型A | 1.043％ |
| 无定形 | 2.335％ |
Claims (13)
1.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型A，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在4.65±0.2°、6.27±0.2°、6.98±0.2°、7.65±0.2°、25.28±0.2°、26.41±0.2°处显示特征峰。
2.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型B，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.47±0.2°、13.27±0.2°、17.31±0.2°、18.75±0.2°、19.80±0.2°、23.55±0.2°处显示特征峰。
3.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型C，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.84±0.2°、8.90±0.2°、11.80±0.2°、16.35±0.2°、17.37±0.2°、24.01±0.2°处显示特征峰。
4.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型D，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.78±0.2°、17.24±0.2°、19.13±0.2°、20.09±0.2°、23.98±0.2°、25.12±0.2°处显示特征峰。
5.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型E，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.59±0.2°、17.40±0.2°、19.93±0.2°、23.35±0.2°、24.23±0.2°、25.72±0.2°处显示特征峰。
6.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型F，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.66±0.2°、17.33±0.2°、19.92±0.2°、23.03±0.2°、24.00±0.2°、25.31±0.2°处显示特征峰。
7.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型G，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.63±0.2°、17.34±0.2°、23.25±0.2°、24.19±0.2°、25.49±0.2°、32.35±0.2°处显示特征峰。
8.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型H，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.88±0.2°、8.59±0.2°、10.89±0.2°、19.84±0.2°、25.01±0.2°、25.43±0.2°处显示特征峰。
9.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型J，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在5.73±0.2°、7.30±0.2°、7.46±0.2°、8.09±0.2°、9.33±0.2°、21.03±0.2°显示特征峰。
10.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型K,其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在8.57±0.2°、10.90±0.2°、17.41±0.2°、19.86±0.2°、25.02±0.2°、25.43±0.2°处显示特征峰。
11.一种2-(3,5-二氯-4-((5-羟基-4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的晶型L，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的PXRD射线粉末衍射图谱中，在7.80±0.2°、8.78±0.2°、17.37±0.2°、20.05±0.2°、24.03±0.2°、25.33±0.2°处显示特征峰。
12.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1-11任一项所述的晶型。
13.权利要求1-11任一项所述的晶型和权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病中的用途；优选地，所述β受体激动剂作用有关的疾病为肥胖、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、甲状腺癌、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、或甲状腺功能减退疾病或病症。
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