RU2017130691A - Кристаллическая форма а соединения и способ ее получения - Google Patents

Claims (18)

1. Кристаллическая форма А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, где ПРД (порошковая рентгеновская дифрактограмма) кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2

, 14,18±0,2

, 20,67±0,2

, 25,18±0,2

, 28,61±0,2

.

.

2. Кристаллическая форма А по п. 1, где ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2

, 8,09±0,2

, 8,87±0,2

, 14,18±0,2

, 16,65±0,2

, 20,67±0,2

, 21,95±0,2

, 25,18±0,2

, 28,61±0,2

.

3. Кристаллическая форма А по п. 1, где кристаллическая форма А имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:

1) ТГ (термогравиметрический) профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 261±2°C;

2) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 323±5°C;

3) кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс. % при 400°C;

4) профиль ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135±5°C;

5) кристаллическая форма А имеет гигроскопичность меньше чем 1%.

4. Композиция кристалла, которая содержит кристалл кристаллической формы А по п. 1 или изготовлена из кристалла кристаллической формы А по п. 1.

5. Способ получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, где способ включает следующие стадии:

1) обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, который является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из спиртов, кетонов, сложных эфиров, хлоралканов и их комбинаций;

2) добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из воды, эфиров, алканов, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или их комбинаций.

6. Способ по п. 5, где в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.

7. Способ по п. 5, где кристаллизацию проводят при 0-50°C.

8. Фармацевтическая композиция, которая содержит кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

9. Применение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, или композиции кристалла по п. 4, или фармацевтической композиции по п. 8 для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа.

10. Способ лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, или композиции кристалла по п. 4, или фармацевтической композиции по п. 8.