RU2013137452A - Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона - Google Patents
Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2013137452A RU2013137452A RU2013137452/04A RU2013137452A RU2013137452A RU 2013137452 A RU2013137452 A RU 2013137452A RU 2013137452/04 A RU2013137452/04 A RU 2013137452/04A RU 2013137452 A RU2013137452 A RU 2013137452A RU 2013137452 A RU2013137452 A RU 2013137452A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- trypsin inhibitor
- alkyl
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Соединение, представляющее собой N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту (Соединение КС-8), представленную ниже:,или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.2. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль.3. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8.4. Композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-3.5. Композиция по п.4, включающая Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.6. Композиция по п.4, дополнительно содержащая трипсиновый ингибитор.7. Композиция по п.6, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой:(а) соединение формулы:,в которой:Qвыбирают из -О-Qили -Q-СООН, где Qявляется C-Cалкилом;Qпредставляет собой N или СН; иQпредставляет собой арил или замещенный арил;(b) соединение формулы:,в которой:Qпредставляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q-Q-SO-CH, гдеQпредставляет собой -(СН)-СООН;Qпредставляет собой -(СН)-СН;Qпредставляет собой NH;n является числом от нуля до 2;о равно нулю или единице;р является целым числом от одного до трех; иr является целым числом от одного до трех;(с) соединение формулы:,в которой:Qпредставляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q-Q-SO-CH, гдеQпредставляет собой -(СН)-СООН;Qпредставляет собой -(СН)-СН; ир является целым числом от одного до трех; иr является целым числом от одного до трех;(d) соединение формулы:в которой:Х является NH;n равно нулю или единице; иRвыбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещен
Claims (21)
2. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, представляющее собой Соединение КС-8.
4. Композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-3.
5. Композиция по п.4, включающая Соединение КС-8 или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.
6. Композиция по п.4, дополнительно содержащая трипсиновый ингибитор.
7. Композиция по п.6, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой:
(а) соединение формулы:
в которой:
Q1 выбирают из -О-Q4 или -Q4-СООН, где Q4 является C1-C4 алкилом;
Q2 представляет собой N или СН; и
Q3 представляет собой арил или замещенный арил;
(b) соединение формулы:
в которой:
Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, где
Q6 представляет собой -(СН2)р-СООН;
Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5;
Q8 представляет собой NH;
n является числом от нуля до 2;
о равно нулю или единице;
р является целым числом от одного до трех; и
r является целым числом от одного до трех;
(с) соединение формулы:
в которой:
Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, где
Q6 представляет собой -(СН2)р-СООН;
Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5; и
р является целым числом от одного до трех; и
r является целым числом от одного до трех;
(d) соединение формулы:
в которой:
Х является NH;
n равно нулю или единице; и
Rt1 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый m независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;
(е) соединение формулы:
в которой:
Х является NH;
n равно нулю или единице;
Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -О-(CH2)m-О-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3; и -NRt3-C(O)-;
Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;
Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу;
m является числом от 1 до 3; и
Rt2 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и -(СН2)o-С(O)-O-(CH2)o-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый о независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;
(f) соединение формулы:
в которой:
каждый Х представляет собой NH;
каждое n независимо равно нулю или единице;
Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -O-(СН2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3-; и NRt3-C(O)-;
Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;
Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу; и
m является числом от 1 до 3; или
(g) соединение, выбранное из
(S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
(S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
(S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;
(S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;
(S)-6-(4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-ил)-6-оксогексановой кислоты;
4-аминобензимидамида;
3-(4-карбамимидоилфенил)-2-оксопропановой кислоты;
(S)-5-(4-карбамимидоилбензиламино)-5-оксо-4-((R)-4-фенил-2-(фенилметилсульфонамидо)бутанамид)пентановой кислоты;
6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоата (Соединения 109); и
4,4'-(пентан-1,5-диилбис(окси))дибензимидамида.
8. Композиция по п.6, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой 6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоат (Соединение 109).
9. Композиция по п.5, дополнительно содержащая трипсиновый ингибитор.
10. Композиция по п.9, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой:
(а) соединение формулы:
в которой:
Q1 выбирают из -О-Q4 или -Q4-СООН, где Q4 является C1-C4 алкилом;
Q2 представляет собой N или СН; и
Q3 представляет собой арил или замещенный арил;
(b) соединение формулы:
в которой:
Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-С6Н5, где
Q6 представляет собой -(СН2)p-СООН;
Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5;
Q8 представляет собой NH;
n является числом от нуля до 2;
о равно нулю или единице;
р является целым числом от одного до трех; и
r является целым числом от одного до трех;
(с) соединение формулы:
в которой:
Q5 представляет собой -С(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, где
Q6 представляет собой -(СН2)p-СООН;
Q7 представляет собой -(СН2)r-С6Н5; и
р является целым числом от одного до трех; и
r является целым числом от одного до трех;
(d) соединение формулы:
в которой:
Х является NH;
n равно нулю или единице; и
Rt1 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-RnlRn2, где каждый m независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;
(e) соединение формулы:
в которой:
Х является NH;
n равно нулю или единице;
Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -O-(СН2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3-; и -NRt3-С(O)-;
Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;
Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу;
m является числом от 1 до 3; и
Rt2 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидиногруппы, карбамида, аминогруппы, замещенной аминогруппы, гидроксила, цианогруппы и - (CH2)o-C(O)-O-(CH2)o-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый о независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;
(f) соединение формулы:
в которой:
каждый Х представляет собой NH;
каждое n независимо равно нулю или единице;
Lt1 выбирают из -С(O)-O-; -О-С(О)-; -O-(СН2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -С(O)-NRt3-; и -NRt3-C(O)-;
Rt3 выбирают из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;
Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную арильную группу; и
m является числом от 1 до 3; или
(g) соединение, выбранное из
(S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
(S)-этил-4-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
(S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;
(S)-этил-1-(5-гуанидино-2-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонамидо)пентаноил)пиперидин-4-карбоксилата;
(S)-6-(4-(5-гуанидино-2-(нафталин-2-сульфонамидо)пентаноил)пиперазин-1-ил)-6-оксогексановой кислоты;
4-аминобензимидамида;
3-(4-карбамимидоилфенил)-2-оксопропановой кислоты;
(S)-5-(4-карбамимидоилбензиламино)-5-оксо-4-((R)-4-фенил-2-(фенилметилсульфонамидо)бутанамид)пентановой кислоты;
6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоата (Соединения 109); и
4,4'-(пентан-1,5-диилбис(окси))дибензимидамида.
11. Композиция по п.9, в которой трипсиновый ингибитор представляет собой 6-карбамимидоилнафталин-2-ил-4-(диаминометиленамино)бензоат (Соединение 109).
12. Соединение по любому из пп.1-3 или композиция по любому из пп.4-11, предназначенные для применения в медицинской терапии.
13. Соединение по любому из пп.1-3 или композиция по любому из пп.4-11, предназначенные для применения в лечении или предотвращении боли.
14. Соединение по любому из пп.1-3 или композиция по любому из пп.4-11, предназначенные для применения в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения боли.
15. Способ уменьшения потенциальной возможности злоупотребления композицией, содержащей соединение по любому из пп.1-3, включающий: комбинирование этого соединения с трипсиновым ингибитором, где указанный трипсиновый ингибитор снижает возможность потребителя высвободить оксикодон указанного соединения путем добавления трипсина.
16. Стандартная доза, содержащая композицию по любому из пп.6-11, где указанное соединение и трипсиновый ингибитор присутствуют в указанной стандартной дозе в количестве, эффективном для получения предварительно выбранной фармакокинетической (ФК) кривой после приема лекарства внутрь.
17. Стандартная доза по п.16, обеспечивающая предварительно выбранную ФК кривую после приема внутрь по меньшей мере двух стандартных доз.
18. Способ изготовления стандартной дозы, включающий:
объединение в стандартной дозе:
соединения по любому из пп.1-3; и
трипсинового ингибитора, способного взаимодействовать с трипсином, являющимся посредником ферментативно контролируемого высвобождения оксикодона из указанного соединения;
где указанное соединение и трипсиновый ингибитор присутствуют в стандартной дозе в количестве, эффективном для такого ослабления высвобождения оксикодона из соединения, что прием внутрь пациентом множества стандартных доз не приведет к пропорциональному высвобождению осикодона.
19. Способ выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы, включающий:
объединение соединения по любому из пп.1-3, трипсинового ингибитора и трипсина в реакционной смеси,; и
определение конверсии указанного соединения в оксикодон,
где снижение конверсии соединения в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией этого соединения в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что это соединение и трипсиновый ингибитор пригодны для изготовления стандартной дозы.
20. Способ выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы, включающий:
введение отличающемуся от человека животному соединения по любому из пп.1-3 и трипсинового ингибитора; и
определение конверсии указанного соединения в оксикодон,
где снижение конверсии соединения в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией этого соединения в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что это соединение и трипсиновый ингибитор пригодны для изготовления стандартной дозы.
21. Способ выбора соединения и трипсинового ингибитора, пригодных для изготовления стандартной дозы, включающий:
введение в ткани животного, которые были удалены из животного, соединения по любому из пп.1-3 и трипсинового ингибитора; и
определение конверсии указанного соединения, где снижение конверсии соединения в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией этого соединения в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что это соединение и трипсиновый ингибитор пригодны для изготовления стандартной дозы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161431781P | 2011-01-11 | 2011-01-11 | |
US61/431,781 | 2011-01-11 | ||
PCT/US2012/020649 WO2012096887A2 (en) | 2011-01-11 | 2012-01-09 | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013137452A true RU2013137452A (ru) | 2015-02-20 |
RU2609412C2 RU2609412C2 (ru) | 2017-02-01 |
Family
ID=46455749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013137452A RU2609412C2 (ru) | 2011-01-11 | 2012-01-09 | Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8569228B2 (ru) |
EP (1) | EP2663187B1 (ru) |
JP (1) | JP6016810B2 (ru) |
CN (1) | CN103384472B (ru) |
AU (1) | AU2012205733B2 (ru) |
BR (1) | BR112013017296B1 (ru) |
CA (1) | CA2814763C (ru) |
DK (1) | DK2663187T3 (ru) |
ES (1) | ES2584634T3 (ru) |
HK (1) | HK1189763A1 (ru) |
IL (1) | IL225904B (ru) |
RU (1) | RU2609412C2 (ru) |
TW (1) | TWI526209B (ru) |
WO (1) | WO2012096887A2 (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1765292T1 (en) | 2004-06-12 | 2018-04-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulations of medicines to discourage abuse |
UA102916C2 (ru) | 2009-07-02 | 2013-08-27 | Кемфарм, Інк. | Композиция на основе коньюгата гидрокодона с бензольной кислотой, производными бензойной кислот или гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способ лечения от злоупотреблений |
CA2773340C (en) | 2009-09-08 | 2019-07-23 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
US20110262359A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof |
ES2710617T3 (es) | 2010-04-21 | 2019-04-26 | Signature Therapeutics Inc | Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos |
RU2609412C2 (ru) * | 2011-01-11 | 2017-02-01 | Сигничер Терапьютикс, Инк. | Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона |
WO2012122420A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
EP2683394B1 (en) | 2011-03-09 | 2021-01-06 | Signature Therapeutics, Inc. | Active agent prodrugs with heterocyclic linkers |
WO2015081891A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Baikang (Suzhou) Co., Ltd | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
JP6400848B2 (ja) | 2014-11-25 | 2018-10-03 | ケムファーム・インコーポレーテッド | オキシコドンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体 |
US11634384B2 (en) | 2014-11-25 | 2023-04-25 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists |
US10335406B2 (en) | 2015-10-01 | 2019-07-02 | Elysium Therapeutics, Inc. | Opioid compositions resistant to overdose and abuse |
JP2018534269A (ja) | 2015-10-01 | 2018-11-22 | エリージウム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 過剰摂取および乱用に抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ |
EP3210630A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-08-30 | G.L. Pharma GmbH | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions |
CA3025268A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
US11541125B2 (en) | 2016-12-19 | 2023-01-03 | The Regents Of The University Of California | Noncrushable pill formulations |
WO2018118902A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | The Regents Of The University Of California | Dual-enzyme responsive peptides |
AU2018234911B2 (en) * | 2017-03-17 | 2024-04-18 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
EP3749697A4 (en) | 2018-02-05 | 2021-11-03 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE |
CN113166051A (zh) | 2018-07-27 | 2021-07-23 | 同心镇痛药物公司 | 酚类trpv1激动剂的聚乙二醇化前药 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU527371B2 (en) | 1980-09-16 | 1983-03-03 | Torii & Co., Ltd. | Amidine |
US5109118A (en) | 1989-07-06 | 1992-04-28 | Yutaka Mizushima | Modified biologically active proteins |
US5217987A (en) | 1989-10-30 | 1993-06-08 | Berger Stephen P | Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving |
CA2032420A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-06-23 | Akira Okuyama | Guanidinobenzene derivatives |
US6692766B1 (en) | 1994-06-15 | 2004-02-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Controlled release oral drug delivery system |
US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
ATE234090T1 (de) | 1998-11-13 | 2003-03-15 | Lilly Co Eli | Kombination von duloxetin mit nichtsteroid- entzündungshemmern für die behandlung von schmerz |
WO2000036098A1 (en) | 1998-12-15 | 2000-06-22 | Tropix, Inc. | Multiple enzyme assays |
US6849263B2 (en) | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
DE60011053T2 (de) | 1999-02-18 | 2005-05-25 | SuperGen, Inc., Dublin | An phosphocholin gebundene prodrug-derivate |
US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
CN1407884B (zh) * | 1999-10-29 | 2012-06-20 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
DE60239679D1 (de) | 2001-06-11 | 2011-05-19 | Medarex Inc | Methode für die ausarbeitung von cd10-aktivierten prodrug-verbindungen |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7375082B2 (en) | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
EP1531844B1 (en) | 2002-02-22 | 2014-08-20 | Shire LLC | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
US20100092562A1 (en) | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
US7230005B2 (en) * | 2003-03-13 | 2007-06-12 | Controlled Chemicals, Inc. | Compounds and methods for lowering the abuse potential and extending the duration of action of a drug |
EP1782834A3 (en) * | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
ATE545427T2 (de) | 2003-05-29 | 2012-03-15 | Shire Llc | Gegen missbrauch geschützte amphetamin- verbindungen |
KR100915284B1 (ko) | 2003-09-30 | 2009-09-03 | 샤이어 엘엘씨 | 과용 또는 남용을 예방하기 위한 제약 조성물 |
AU2004286238A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
US8163701B2 (en) * | 2005-08-19 | 2012-04-24 | Signature Therapeutics, Inc. | Prodrugs of active agents |
JP5276982B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-08-28 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | オキシトシンの投与による頭痛の処置のための方法 |
BRPI0617987A2 (pt) | 2005-10-06 | 2011-08-16 | Auspex Pharmaceuticals Inc | composição, composição farmacêutica, forma de dosagem efervescente, composição farmacêutica oral de comprimidos unitários múltiplos, forma de dosagem farmacêutica de liberação prolongada, forma de dosagem farmacêutica revestida entérica, forma de dosagem farmacêutica estável para administração oral a sujeitos mamìferos, método para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico, método para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori, processo para preparar um composto da fórmula 3, processo para preparar um composto da fórmula 5, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico, pela inibição de secreção de ácido gástrico, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relecionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico |
DK1959948T3 (da) | 2005-12-05 | 2012-08-20 | Xenoport Inc | Levodopa prodrug-mesylat, sammensætninger deraf og anvendelser deraf |
AU2007238858A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Shire Llc | Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions |
WO2007120864A2 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Shire Llc | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse |
JP5371746B2 (ja) | 2006-05-26 | 2013-12-18 | ファーマコフォア, インコーポレイテッド | フェノール性オピオイドの制御放出 |
TWI401237B (zh) | 2006-07-24 | 2013-07-11 | 3-〔(1r,2r)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基〕酚之製備 | |
EP2086986A4 (en) | 2006-09-14 | 2011-05-04 | Starfire Systems Inc | SYNTHETIC PROCESS FOR CYCLIC ORGANOSILANES |
US20120142718A1 (en) | 2007-02-16 | 2012-06-07 | Jenkins Thomas E | N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids |
US20110105381A2 (en) * | 2007-02-16 | 2011-05-05 | Pharmacofore, Inc. | Prodrugs of Peripheral Phenolic Opioid Antagonists |
RS55769B1 (sr) | 2007-11-23 | 2017-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Kompozicije tapentadola |
US9023860B2 (en) | 2007-11-26 | 2015-05-05 | Signature Therapeutics, Inc. | Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds |
WO2009080030A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Lifecycle Pharma A/S | Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus |
WO2009092073A2 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Shire Llc | Amino acid and peptide prodrugs of opioid analgesics with reduced gi side-effects |
TR201809734T4 (tr) | 2008-02-14 | 2018-07-23 | Alkermes Inc | Seçici opioid bileşikler. |
BRPI0908292B1 (pt) | 2008-05-05 | 2022-09-20 | Oramed Ltd | Métodos e composições para administração oral de exenatida |
CN102186467B (zh) | 2008-10-17 | 2014-06-04 | 特色疗法股份有限公司 | 具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物 |
WO2010100477A2 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
AU2010231126A1 (en) * | 2009-04-02 | 2011-10-13 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
CA2767987A1 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Shire Llc | Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
CA2773340C (en) * | 2009-09-08 | 2019-07-23 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
WO2011133178A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Pharmacofore, Inc | Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug |
US20110262359A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof |
US20130079364A1 (en) * | 2010-04-21 | 2013-03-28 | Signature Therapeutics, Inc. | Peripheral Opioid Agonists and Peripheral Opioid Antagonists |
US20110262360A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Phenol-Modified Opioid Prodrugs and Inhibitors Thereof |
JP2013525348A (ja) * | 2010-04-21 | 2013-06-20 | シグネーチャー セラピューティクス,インク. | 酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとそのインヒビターとを含んでなる組成物 |
ES2710617T3 (es) | 2010-04-21 | 2019-04-26 | Signature Therapeutics Inc | Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
WO2011133150A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Pharmacofore, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof |
WO2012096886A1 (en) | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
RU2609412C2 (ru) | 2011-01-11 | 2017-02-01 | Сигничер Терапьютикс, Инк. | Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона |
EP2683394B1 (en) | 2011-03-09 | 2021-01-06 | Signature Therapeutics, Inc. | Active agent prodrugs with heterocyclic linkers |
WO2012122420A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
-
2012
- 2012-01-09 RU RU2013137452A patent/RU2609412C2/ru active
- 2012-01-09 DK DK12734573.4T patent/DK2663187T3/en active
- 2012-01-09 AU AU2012205733A patent/AU2012205733B2/en active Active
- 2012-01-09 US US13/346,062 patent/US8569228B2/en active Active
- 2012-01-09 JP JP2013548605A patent/JP6016810B2/ja active Active
- 2012-01-09 ES ES12734573.4T patent/ES2584634T3/es active Active
- 2012-01-09 CA CA2814763A patent/CA2814763C/en active Active
- 2012-01-09 CN CN201280003814.XA patent/CN103384472B/zh active Active
- 2012-01-09 WO PCT/US2012/020649 patent/WO2012096887A2/en active Application Filing
- 2012-01-09 BR BR112013017296-7A patent/BR112013017296B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-09 EP EP12734573.4A patent/EP2663187B1/en active Active
- 2012-01-10 TW TW101100923A patent/TWI526209B/zh active
-
2013
- 2013-04-23 IL IL225904A patent/IL225904B/en active IP Right Grant
- 2013-09-24 US US14/035,871 patent/US8962547B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-19 HK HK14102754.6A patent/HK1189763A1/zh unknown
-
2015
- 2015-01-09 US US14/593,855 patent/US9499581B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2663187T3 (en) | 2016-08-29 |
BR112013017296B1 (pt) | 2021-02-17 |
US8569228B2 (en) | 2013-10-29 |
WO2012096887A2 (en) | 2012-07-19 |
CN103384472B (zh) | 2016-01-20 |
CA2814763C (en) | 2019-05-28 |
CN103384472A (zh) | 2013-11-06 |
US8962547B2 (en) | 2015-02-24 |
AU2012205733A1 (en) | 2013-05-09 |
ES2584634T3 (es) | 2016-09-28 |
EP2663187B1 (en) | 2016-06-01 |
CA2814763A1 (en) | 2012-07-19 |
WO2012096887A3 (en) | 2012-10-04 |
EP2663187A4 (en) | 2014-09-10 |
JP6016810B2 (ja) | 2016-10-26 |
US20150197544A1 (en) | 2015-07-16 |
TW201309297A (zh) | 2013-03-01 |
US20120178772A1 (en) | 2012-07-12 |
EP2663187A2 (en) | 2013-11-20 |
JP2014502972A (ja) | 2014-02-06 |
AU2012205733B2 (en) | 2015-10-08 |
RU2609412C2 (ru) | 2017-02-01 |
HK1189763A1 (zh) | 2014-06-20 |
US20140162935A1 (en) | 2014-06-12 |
US9499581B2 (en) | 2016-11-22 |
BR112013017296A2 (pt) | 2017-09-05 |
IL225904B (en) | 2020-03-31 |
TWI526209B (zh) | 2016-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2013137452A (ru) | Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона | |
RU2445312C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR | |
JP2017530984A5 (ru) | ||
JP2018524298A5 (ru) | ||
JP2018505169A5 (ru) | ||
RU2015133450A (ru) | Соединения имидазопиридина и их применение | |
RU2013121788A (ru) | Ингибиторы репликации вич | |
JP2009504763A5 (ru) | ||
RU2008144008A (ru) | Способ получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли | |
RU2016105581A (ru) | Способ лечения острого, хронического и подострого кашля и непреодолимого желания откашляться | |
JP2012520861A5 (ru) | ||
RU2012153164A (ru) | Производные мочевины и их терапевтическое применение при лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного пути | |
RU2014135436A (ru) | Комбинация ингибитора rtk с антиэстрогеном и ее применение для лечения рака | |
JP2014505107A5 (ru) | ||
JP2011518202A5 (ru) | ||
JP2017200931A (ja) | スルフォラファンの単離及び精製 | |
RU2011145054A (ru) | Кристаллические формы саксаглиптина | |
RU2019141734A (ru) | Терапевтические соединения и композиции и способы их применения | |
JP2018502101A5 (ru) | ||
JP2017513824A5 (ru) | ||
JP2013518036A5 (ru) | ||
BR112014001369A2 (pt) | derivados de ácido hidroxâmico de heteroarila e uso dos mesmos no tratamento, melhora ou prevenção de doença viral | |
RU2013136895A (ru) | Новое бициклическое соединение или его соль | |
ES2860949T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas radiomitigadoras | |
CA2923835C (en) | Novel anthranilic amides and the use thereof |