JP6016810B2 - 酵素切断可能なオキシコドンプロドラッグを含んでなる組成物 - Google Patents
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Description
ヒドロコドンおよびオキシコドンなどのケトン含有オピオイドは、誤用、乱用、または過量服用され易い。従って、このような薬物の使用および入手手段を制限する必要がある。薬物の入手手段を制限すると投与費用が高額になり、また投薬のために来院できない患者が治療を受けられないことにつながり得る。例えば、急性痛を患う患者が、入院しない限りオピオイドによる治療を受けられないことになり得る。さらに、使用の制限は多くの場合に効果がなく、疾病率が高まって社会的に有害な影響が生じ得る。
本実施形態は、以下に示す化合物KC−8、N−1−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸:
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く利用可能である(例えば、Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照のこと)。
ここで様々な実施形態を詳細に参照する。本発明はこれらの実施形態に限定されないことは理解されるであろう。むしろ、認められる特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれ得るとおりの代替例、変形例、および均等物を網羅することが意図される。
本明細書に開示される化合物の代表的な合成スキームを以下に示す。化合物KC−8は、本開示物の方法を用いて合成することができる。
化合物S−104の代表的な合成をスキーム1に示す。スキーム1では、化合物KC−8について、nは3であり;第1および第3のジェミナルなR1およびR2は水素であり;第2のジェミナルなR1およびR2はメチルであり;R5はメチルであり;およびPG1はアミノ保護基である。
化合物S−503の代表的な合成をスキーム5に示す。スキーム5では、化合物KC−8について、nは3であり;第1および第3のジェミナルなR1およびR2は水素であり;第2のジェミナルなR1およびR2はメチルであり;R5はメチルであり;およびPG1およびPG2は任意選択のアミノ保護基である。
カルバメート形成試薬の存在下で、式:
式:
式:
本明細書に開示されるとおり、本開示物はまた、医薬組成物、およびその使用方法も提供し、ここで医薬組成物は、酵素切断後の分子内環化によるオキシコドンの制御放出を提供するプロドラッグである化合物KC−8と、プロドラッグからの酵素仲介性のオキシコドン放出を仲介する酵素と相互作用することによりプロドラッグの酵素切断を減弱させるトリプシンインヒビターとを含んでなる。このような開示物では、トリプシンである酵素が提供される。
Q1は−O−Q4または−Q4−COOHから選択され、式中Q4はC1−C4アルキルであり;
Q2はNまたはCHであり;かつ
Q3はアリールまたは置換アリールである。
Q5は−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であり、式中
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;
Q8はNHであり;
nは0〜2の数であり;
oは0または1であり;
pは1〜3の整数であり;かつ
rは1〜3の整数である。
Q5は−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であり、式中
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;かつ
pは1〜3の整数であり;かつ
rは1〜3の整数である。
Aは、以下の式の群を表し:
Rt8は、以下の式から選択される群を表し:
(1)水素原子、
(2)フェニル基、
(3)フェニル基により置換されたC1−4アルキル基、
(4)C1−10アルキル基、
(5)C1−10アルコキシル基、
(6)1〜3個の二重結合を有するC2−10アルケニル基、
(7)1〜2個の三重結合を有するC2−10アルキニル基、
(8)式:Rt15−C(O)XRt16の群、
式中、Rt15は単結合またはC1−8アルキレン基を表し、
Xは酸素原子またはNH基を表し、かつ
Rt16は、水素原子、C1−4アルキル基、フェニル基またはフェニル基により置換されたC1−4アルキル基を表す、または
(9)C3−7シクロアルキル基;
を表し、
構造
Rt14は、水素原子、フェニル基により置換されたC1−4アルキル基または式:COORt17の群を表し、式中Rt17は、水素原子、C1−4アルキル基またはフェニル基により置換されたC1−4アルキル基を表し;
ただし、Rt11、Rt12およびRt13が同時に水素原子を表すことはない、化合物
またはその非毒性の塩、酸付加塩もしくは水和物である。
XはNHであり;
Nは0または1であり;かつ
Rt1は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2から選択され、ここで各mは独立して0〜2であり;かつ;Rn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される。
XはNHであり;
nは0または1であり;L
t1は、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3は、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2は、独立して置換または非置換アリール基であり;
mは1〜3の数であり;かつ
Rt2は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2から選択され、ここで各mは、独立して0〜2であり;かつRn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される。
各XはNHであり;
各nは、独立して、0または1であり;L
t1は、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3は、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2は、独立して、置換または非置換アリール基であり;かつ
mは1〜3の数である。
上記に考察されるとおり、本開示物は、トリプシンインヒビターと、切断されるとオキシコドンの放出を促進するトリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるケトン修飾オキシコドンプロドラッグである化合物KC−8とを含んでなる医薬組成物を提供する。化合物KC−8とトリプシンインヒビターとを含有する組成物の例を以下に記載する。
本開示物は、医薬組成物中に含まれる化合物KC−8とさらなるプロドラッグまたは薬物とを提供する。このようなプロドラッグまたは薬物は、さらなる鎮痛または他の利益を提供し得る。例として、オピオイド、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)および他の鎮痛薬が挙げられる。一実施形態では、化合物KC−8が、オピオイド拮抗プロドラッグまたは薬物と組み合わされ得る。他の例として、鎮痛以外の、または鎮痛に加えて利益を有する薬物またはプロドラッグが挙げられる。本実施形態は、化合物KC−8およびアセトアミノフェン、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
本明細書に開示されるとおり、本実施形態は、化合物KC−8、N−1−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸を含んでなる組成物を提供する。本実施形態に従う医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口(バッカルおよび舌下を含む)投与に適切な形態で簡便に製剤化される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、1つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出の特徴を付与するため)、pH調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。
本実施形態は、(a)トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなるプロドラッグであって、トリプシンによるトリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、プロドラッグが化合物KC−8である、プロドラッグと(b)組成物の摂取後にプロドラッグからのオキシコドンの酵素制御放出を仲介するトリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物を含む。
本開示物は、所望の薬物動態(PK)プロファイルを提供することができるプロドラッグおよびインヒビターの用量単位を提供する。用量単位は、本明細書に開示されるとおりの基準PKプロファイルと比較して改変されたPKプロファイルを提供することができる。改変PKプロファイルが改変された薬力学的(PD)プロファイルをもたらし得ることは理解されるであろう。そのような用量単位の複数の摂取もまた、所望のPKプロファイルを提供し得る。
用量単位におけるプロドラッグとインヒビターとの組み合わせは、単一用量の摂取後に所望の(または「予め選択された」)PKプロファイル(例えば、濃度−時間PKプロファイル)を提供することができる。そのような用量単位のPKプロファイルは、予め選択された薬物Cmax、予め選択された薬物Tmaxまたは予め選択された薬物曝露量のうちの1つ以上により特徴付けることができる。用量単位のPKプロファイルは、インヒビターの非存在下でプロドラッグの等価投薬量(即ち、インヒビターを欠いていることを除いては用量単位と同じである用量)により達成されるPKプロファイルと比較して改変されたものであり得る。
本開示物の用量単位は、複数の用量単位(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、またはそれ以上の用量単位)を摂取した後に所望のPKプロファイル(例えば、濃度−時間PKプロファイルまたは濃度−用量PKプロファイル)をもたらすように適合され得る。濃度−用量PKプロファイルは、選択されたPKパラメータと摂取される単一用量単位の数との間の関係を指す。このプロファイルは用量に比例して線形(線形性のPKプロファイル)または非線形(非線形性のPKプロファイル)であり得る。改変濃度−用量PKプロファイルは、単一用量単位中に含まれるプロドラッグとインヒビターとの相対量を調整することにより、および/または異なるプロドラッグおよび/またはインヒビターを使用することにより、提供することができる。
所望のPKプロファイル、例えば所望の濃度−時間PKプロファイルおよび/または所望の濃度−用量PKプロファイルをもたらす用量単位は、プロドラッグとインヒビターとを、患者が摂取した後に所望の薬物PKプロファイルをもたらす薬物の放出を提供するのに有効な相対量で用量単位中に組み合わせることにより作製され得る。
本開示物の用量単位は、当該技術分野において利用可能な製造方法を用いて作製することができ、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経腸(経口、口腔および舌下を含む)投与に好適な様々な形態であり得る。用量単位は、医薬製剤における従来の成分、例えば1つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出特性を付与するため)、pH調整剤、香味剤(例えば、甘味剤)、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。本開示物の用量単位は、望ましい場合には、胃酸からの保護を促進する腸溶性コーティングまたは他の1つ以上の成分を含むことができる。
用量単位は、例えば本明細書に開示されるとおりのPKパラメータを抑制することによる、薬物を必要とする患者に対する薬物の副作用を低減し、および/または耐容性を向上する方法において利用が見出され、そのため有利である。従って本開示物は、薬物の投与に関連する副作用と比較したとき、および/またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき副作用の低減を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与することによる副作用の低減方法を提供する。本開示物はまた、薬物の投与と比較したとき、および/またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき耐容性の向上を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与するこによる薬物の耐容性の向上方法も提供する。
本開示物は、化合物KC−8とトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物であって、薬物乱用の可能性を低減する組成物を提供する。トリプシンインヒビターは、使用者がインビトロでケトン修飾オキシコドンプロドラッグの化合物KC−8からのオキシコドンの放出を生じさせるためにトリプシンを適用することができないよう妨げ得る。例えば、乱用者が、化合物KC−8とトリプシンインヒビターとを含む本実施形態の組成物と共にトリプシンをインキュベートしようと試みた場合、トリプシンインヒビターが添加されたトリプシンの作用を低減し得るため、乱用目的でオキシコドンを放出させようとする試みが妨げられ得る。
実施例1:オキシコドン6−(N−メチル−N−(2−アミノ)エチルカルバメート(化合物KC−19)の合成
2−(アミノエチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(2.0g、9.6mmol)を室温でジクロロエテン(DCE)(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(NEt3)(1.40mL、11.5mmol)を添加し、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC2O)(10.5g、48mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(120mg)を添加した。反応混合物を窒素(N2)下に室温で2時間、撹拌し、次いで、60℃で16時間、加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、4/1のヘキサン/EtOAcを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、86%収率で化合物A(3.4g、8.3mmol)を得た。MS:(m/z)計算値:408.2、実測値(M+Na+)431.9。
化合物A(1.3g、3.18mmol)をメタノール/EtOAc(それぞれ10mL/3mL)に溶解した。混合物を脱気し、N2で飽和させた。パラジウム炭素(Pd/C)(330mg、炭素上5%)を添加した。混合物をParrハイドロジェネーターフラスコ(50psi H2)において4時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、そして濾液を濃縮して、化合物B(1.08g、収量が定量値を超えた)を得た。化合物Bを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物B(500mg、1.82mmol)およびNEt3(0.4mL、2.74mmol)をジクロロメタン(4mL)中に共に混合した。混合物を、予め0℃に冷却したホスゲン溶液(5.5mL、トルエン中0.5M)に添加した。反応混合物を0℃で1時間、撹拌し、続いてエーテル(20mL)で希釈し、そして濾紙で濾過した。濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルカラム(10cm×3cm)に通過させ、3/1のヘキサン/EtOAcで溶離した。画分を濃縮して、無色の固体として定量的収率(615mg、1.82mmol)でN,N−ビス(tert−ブチル)N’−2−(クロロカルボニル(メチル)アミノ)エチルカルバメート(化合物C)を得た。MS:(m/z)計算値:336.1、実測値(M+Na+)359.8。
ACN(350mL)および水(7.8mL、436mmol)の混合物中N−メチルエチレンジアミン(27.0g、364mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(96.6mL、812mmol)の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、i−PrOH(3×100mL)と共に再エバポレートし、続いて加熱−冷却によりDCM(500mL)から結晶化させた。形成した結晶を濾過し、DCMで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体粉末として化合物D(88.3g、85%)を提供した。
THF(350mL)中化合物D(88.2g、311mmol)およびDIEA(54.1mL、311mmol)の溶液を氷浴で冷却し、続いてTHF(150mL)中N−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド(76.6g、307mmol)の溶液を、滴下で20分間の期間、添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに30分間継続した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をEtOAc(600mL)に溶解した。有機層を5%NaHCO3水溶液(2×150mL)および塩水(150mL)で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Eを提供した。LC−MS[M+H]305.1(C13H15F3N2O3+H、計算値:305.3)。化合物Eを、MeOH溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
MeOH(1.2L)中化合物E(約311mmol)の溶液に、水(120mL)中LiOH(14.9g、622mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の75%にまでエバポレートし、続いて水(400mL)で希釈した。溶液をEtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル(300mL)に溶解し、そして2NのHCl/エーテル(200mL)で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Fの塩酸塩(67.8g、89%)を提供した。LC−MS[M+H]209.0(C11H16N2O2+H、計算値:209.3)。化合物Fを、DMF溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
DMF(150mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(16.0g、約30.4mmol)、化合物F塩酸塩(8.2g、33.4mmol)およびDIEA(16.9mL、97.2mmol)の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、HATU(13.8g、36.4mmol)の溶液を、滴下で20分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに1時間、継続した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、そして水(3×200mL)および塩水(200mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物G(24.4g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]717.4(C35H52N6O8S+H、計算値:717.9)。化合物Gを、ジオキサン溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
化合物G(24.4g、約30.4mmol)をジオキサン(150mL)に溶解し、そして周囲温度で1時間、4NのHCl/ジオキサン(150mL、600mmol)で処置した。次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をi−PrOH(100mL)に懸濁し、そして混合物をエバポレートした(手順を2回反復した)。次いで、残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物H(21.1g、収量が定量値を超えた)を提供した。LC−MS[M+H]617.5(C30H44N6O6S+H、計算値:617.8)。化合物Hを、DMF溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
DMF(100mL)中化合物H(21.1g、約30.4mmol)、マロン酸モノ−tert−ブチル(5.9mL、36.7mmol)、BOP(16.2g、36.7mmol)およびDIEA(14.9mL、83.5mmol)の溶液を周囲温度で1時間、維持した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、そして水(500mL)、5%NaHCO3水溶液(500mL)、水(3×500mL)および塩水(500mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物I(24.5g、97%)を提供した。LC−MS[M+H]759.6(C37H54N6O9S+H、計算値:759.9)。化合物Iを、さらなる精製を伴わずに使用した。
化合物I(12.3g、16.7mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、続いて、水(2mL)中Pd/C(5%wt、2.0g)懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間、水素化(Parr装置、70psi H2)に供した。次いで、触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色の無定形固体として化合物J(10.0g、99%)を提供した。LC−MS[M+H]625.5(C29H48N6O7S+H、計算値:625.8)。化合物Jを、さらなる精製を伴わずに使用した。
塩酸オキシコドン(10.0g、28.5mmol)をクロロホルム(150mL)に溶解し、そして5%NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、一晩、減圧下で乾燥して、白色の固体としてオキシコドン遊離塩基(8.3g、93%)を提供した。
THF(400mL)中オキシコドン遊離塩基(6.6g、21.0mmol)の溶液を−20℃にまで冷却し、続いて、トルエン中KHMDSの0.5M溶液(46.3mL、23.1mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を、THF(100mL)中4−ニトロ−クロロギ酸フェニル(4.3g、21.0mmol)の溶液に−20℃において滴下で20分間の期間、添加した。反応物を−20℃でさらに1時間、維持し、続いて、−20℃でTHF(200mL)中化合物J(10.0g、16.1mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温させ、そして一晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、そしてエーテル(1L)で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物K(13.6g、87%)を提供した。LC−MS[M+H]966.9(C48H67N7O12S+H、計算値:966.2)。
化合物K(13.6g、14.1mmol)を、5%m−クレゾール/TFA(100mL)混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で1時間、維持し、続いてエチルエーテル(1L)で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物KC−3のTFA塩(11.4g、81%)を提供した。LC−MS[M+H]658.6(C31H43N7O9+H、計算値:658.7)。
THF(1.0L)中2,2−ジメチル−1,3−ジアミノプロパン(化合物L)(48.0g、470.6mmol)の溶液を、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸エチル(56mL、471mmol)を、シリンジを用いて30分間で添加した。混合物を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに14時間継続した。次いで、混合物を、その最初の容積の半分まで減圧下で濃縮すると、THF溶液として粗化合物Mが得られ、それを、次の反応においてさらなる精製を伴わずに使用した。LC−MS[M+H]199.6(C7H13F3N2O+H、計算値:199.1)。
THF(500mL)中の、かつ氷浴で冷却した(前の工程からの)化合物Mの粗溶液に、(Boc)2Oを少しの部分量ずつ15分間で添加した。混合物を周囲温度で15時間、撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、84%収率(2工程にわたる)(120.0g、402.4mmol)で、粘着性のオイルとして中間化合物Nを得た。LC−MS[M+H]299.2(C12H21F3N2O3+H、計算値:299.2)。化合物Nを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
化合物N(120g、403mmol)をCH3OH(500mL)に溶解し、そして周囲温度で撹拌した。NaOH(100mL、10N水溶液)を滴下で添加した。次いで、混合物を、予め加熱した油浴において50℃で3時間、撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして水(500mL)で希釈した。次いで、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をCHCl3(3×100mL)で抽出した。合わせたCHCl3溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、95%収率(77.0g、381mmol)で粗化合物Oを得た。LC−MS[M+H]203.8(C10H22N2O2+H、計算値:203.2)。化合物Oを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
化合物O(97.0g、480mmol)をCH2Cl2(750mL)に溶解した。これに、一分量でK2CO3(75.0g、542.6mmol)を添加し、続いて、部分量ずつ2−塩化ノシル(108.0g、487.3mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間、撹拌した。次いで、水(200mL)を添加し、そして層を分離した。水層を、再びCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。残渣を、3/1ヘキサン/EtOAcを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、83%収率(155.0g、400.5mmol)で白色固体として中間化合物Pを得た。LC−MS[M+H]388.8(C16H25N3O6S+H、計算値:388.1)。
化合物P(155.0g、400.5mmol)を周囲温度でDMF(500mL)に溶解した。K2CO3(83.0g、600mmol)を一分量で添加した。次いで、混合物を氷水浴で冷却した。MeI(37.0mL、593mmol)を、シリンジを用いて少しの部分量ずつ10分間で添加した。次いで、混合物を周囲温度にまで上昇させ、そしてこの温度でさらに2時間、撹拌した。混合物を、残りが約50mLになるまで、減圧下で濃縮した。中間化合物Qを含む残りの混合物を氷水浴で冷却した。撹拌しながら、シリンジを用いて、チオフェノール(100mL、978mmol)を添加した。得られた混合物を、周囲温度で6時間、撹拌した。水(500mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL、次に2×500mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、2N HCl(400mL、次に2×200mL)で抽出した。HCl抽出物をプールし、そしてDCM(500mL)で洗浄した。次いで、酸性溶液を氷水浴で冷却し、そして、pHが約13になるまで、10N NaOHを添加して塩基性化した。次いで、CHCl3(400mL、次に2×200mL)を使用して水溶液を抽出した。合わせたCHCl3溶液をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートさせて、67%収率(58.0g、268.5mmol)で、やや黄色がかったオイルとして化合物Rを得た。LC−MS[M+H]217.6(C11H24N2O2+H、計算値:217.2)。
オキシコドン遊離塩基(10.0g、31.75mmol)を乾燥THF(150mL)に溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴を使用して混合物を−70℃に冷却した。KHMDS(64.0mL、128.0mmol、トルエン中0.5M)を、シリンジを用いて15分間で添加した。混合物をN2下でさらに30分間、撹拌した(浴温−70℃)。別のフラスコに、4−ニトロフェニルクロロホルメート(6.4g、31.75mmol)およびTHF(10mL)を添加した。この混合物もまた、ドライアイス/アセトン浴を使用して−70℃に冷却した。次いで、第1のフラスコ(脱プロトン化されたオキシコドンを含む)の混合物を、カニューレを用いて第2のフラスコ(4−ニトロフェニルクロロホルメートを含む)に移した。移すのは、約30分間で行い、移している間、双方のフラスコの温度は−70℃に維持した。得られた反応混合物を、−70℃で30分間さらに撹拌した。次いで、THF(15mL)中化合物R(6.9g、31.94mmol)の溶液を、シリンジを用いて添加した。混合物を、−70℃で30分間、撹拌させ、次いで減圧下で濃縮して、ゲル様残渣を得た(約90%溶媒除去)。この残渣を、周囲温度で15時間、静置した。次いで、それをEtOAc(200mL)の中にとり、飽和NaHCO3水溶液(5×50mL)、水(3×40mL)および塩水(50mL)で洗浄した。次いで、濃縮EtOAc層からの残渣を、10/1のCH3Cl/MeOHを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、62%収率(11.0g、19.7mmol)で化合物Sを得た。LC−MS[M+H]559.1(C30H43N3O7+H、計算値:558.3)。
化合物S(11.0g、19.7mmol)の溶液を、TFAおよびDCM(30mL/30mL)の混合物により周囲温度で2時間処理した。次いで、残り約5mLの容積になるまで、溶媒を減圧下で取り除いた。Et2O(250mL)を添加して、生成物を沈殿析出させた。得られた沈殿物を濾過し、Et2O(50mL)で洗浄し、そして乾燥させて、97%収率(11.0g、19.2mmol、90%純度)で、白色固体として粗化合物KC−22を得た。LC−MS[M+H]458.9(C25H35N3O5+H、計算値:458.3)。化合物KC−22を、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
DMF(80mL)中Boc−Arg(Pbf)−OH(9.4g、17.8mmol)、化合物KC−22(11.0g、19.7mmol、90%純度)およびNEt3(10.0mL、71.7mmol)の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、HATU(6.8g、17.9mmol)を部分量ずつ10分間で添加した。次いで、氷浴を除去し、そして反応混合物を、さらに1時間、周囲温度で撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、そして水(3×50mL)および塩水(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した;溶媒を減圧下で取り除くと、粗化合物Uが得られた。化合物Uを、CH2Cl2およびMeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、79%収率(13.7g、14.2mmol)で、泡状固体として化合物Uを得た。LC−MS[M+H]967.5(C49H71N7O11S+H、計算値:966.5)。
化合物U(13.7g、14.2mmol)の溶液を、HCl(1,4−ジオキサン中4.0M溶液、40mL)により周囲温度で90分間、処理した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をEt2O(100mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Et2O(2×25mL)で洗浄し、そして乾燥させて、91%収率(12.1g、12.9mmol)で、白色固体として粗化合物Vを得た。LC−MS[M+H]867.8(C44H63N7O9S+H、計算値:866.4)。化合物Vを、さらなる精製を伴わずに次の反応において直接使用した。
0℃のDMF(500mL)中化合物V(73.3g、78.14mmol、HCl塩として)、N−カルボキシメチル−マロン酸tert−ブチルエステル(化合物W)(17.0g、78.34mmol)、およびNEt3(33.0mL、236.7mmol)の溶液に、HATU(30.6g、80.47mmol)を部分量ずつ10分間で添加した。反応混合物を周囲温度で1時間、撹拌した。水(500mL)を添加し、そして混合物をEtOAc(750mL)で抽出した。EtOAc抽出物を、水(2×250mL)、NaHCO3(2×200mL)および塩水(250mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶液を濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2中勾配1〜10%MeOHを使用してシリカゲルカラムにより精製し、43%収率(36.0g、33.8mmol)で、白色固体として化合物Xを提供した。LC−MS[M+H]1067.2(C53H76N8O13S+H、計算値:1065.5)。
化合物X(36.0g、33.8mmol)を、TFA(60mL)およびm−クレゾール(2.0mL)の混合物により周囲温度で処理した。LC/MSにより反応の進行をモニタリングした。4時間後、混合物を減圧下で濃縮して、揮発分のほとんどを取り除いた(約90%溶媒除去)。残渣をエチルエーテル(1L)で処理し、そして白色の沈殿物が形成された。透明な上清を取り除き、そして沈殿物をエチルエーテル(1L)で洗浄した。次いで、固体を濃縮し、HPLC精製に供した。[Nanosyn−Pack Microsorb(100−10)C−18カラム(50×300mm);流速:100mL/分;注入容積15mL;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;30分における0%〜20%Bの勾配溶離、30分における20%Bでの均一濃度溶離、35分における20%B〜45%Bの勾配溶離;254nmでの検出]。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をACN(60mL)および0.1N HCl(200mL)に溶解し、そして凍結乾燥して、69.6%収率(19.5g、23.5mmol、99.4%純度)で、白色の泡として化合物KC−8を提供した。LC−MS[M+H]758.5(C36H52N8O10+H、計算値:757.4)。
実施例4:ラットへのPO投与後の化合物KC−8の薬物動態
この例は、ラットに化合物KC−8を経口(PO)投与したときの血漿中へのオキシコドンの放出を示す。
この例は、化合物KC−8をイヌに経口(PO)投与したときの血漿中へのオキシコドンの放出を示す。この例はまた、そのような放出を、化合物KC−3の放出と比較する。化合物KC−3は、化合物KC−8と異なり、その環化可能なスペーサー脱離基にジェミナルなジメチル基を含まず、かつそのトリプシン切断可能部分にグリシンを欠くオキシコドンプロドラッグである。また、オキシコドンまたはOxyContin(登録商標)錠剤を投与したイヌにおけるオキシコドン血漿中濃度も比較する。
純血種雄若年成犬/成犬ビーグルを一晩絶食させた。漸増用量の化合物KC−8(表2Aに示すとおり)、4.15mg/kg(5.7μmol/kg)の化合物KC−3(各々、本明細書の例に記載のとおり調製することができる)、または2mg/kg(5.7μmol/kg)のオキシコドンHCl(Johnson Matthey Pharmaceutical Materials,West Deptford,NJ,USA)を、水での強制経口投与によって投与した(表2Aは、群あたりのイヌの数を示す)。加えて、4匹のイヌの1群に、イヌ1匹につき20mgのOxyContin(登録商標)錠剤(オキシコドンHCl制御放出)C−II(NDC 59011−420−10、Purdue Pharma,Stamford,CT,USA)を1錠投与した。錠剤投与の後、約5mLの水により嚥下を促進した。オキシコドンおよびOxyContin(登録商標)錠剤の用量は、ほぼ等量を提供するように選択した。各動物から、24時間の期間中の様々な時点で頸静脈から血液を採取し、遠心し、0.8mLの血漿を、8μLギ酸が入った新しいチューブに移した;サンプルをボルテックス撹拌し、次いで直ちにドライアイス中に置き、HPLC/MSによる分析まで−80℃のフリーザーに貯蔵した。
また化合物KC−8を、個別の実験において、表2Bに示す用量でイヌに投与し、48時間の期間中の様々な時点でサンプルを採取した。その他の点では、手順は試験Aについて記載した手順と同じであった。
この例は、オキシコドンプロドラッグ化合物KC−8を切断するトリプシンの能力を評価する。この例はまた、化合物KC−22による環化およびオキシコドン放出の速度も評価する。化合物KC−22がトリプシン切断可能部分を欠いていることを除き、化合物KC−22は化合物KC−8と同じである。
この例は、化合物KC−8がラットに経口投与されたときにオキシコドンを血漿中に放出する化合物KC−8の能力に作用するトリプシンインヒビターの能力を示す。
この例は、プロドラッグ化合物KC−8とトリプシンインヒビター化合物109とを含んでなる単一および複数用量単位のラットに対する経口投与の効果を示す。
この例は、化合物KC−8がイヌに経口(PO)投与されたときにオキシコドンを血漿中に放出する化合物KC−8の能力に作用するトリプシンインヒビターの能力を示す。
Claims (28)
- 以下に示すKC−8、即ち、N−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸:
- 以下に示すKC−8、即ち、N−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸:
- 医学的治療法において使用される請求項1に記載の化合物。
- 疼痛の治療または予防において使用される請求項1に記載の化合物。
- 疼痛の治療用または予防用医薬品の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- トリプシンインヒビターと、以下に示すKC−8、即ち、N−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸:
- 前記トリプシンインヒビターが、式:
式中:
Q1は−O−Q4または−Q4−COOHから選択され、式中Q4はC1−C4アルキルであり;
Q2はNまたはCHであり;かつ
Q3はアリールまたは置換アリールである、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが、式:
式中:
Q5は−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であり、式中
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;
Q8はNHであり;
nは0〜2の数であり;
oは0または1であり;
pは1〜3の整数であり;かつ
rは1〜3の整数である、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが式:
式中:
Q5は−C(O)−COOHまたは−NH−Q6−Q7−SO2−C6H5であり、式中
Q6は−(CH2)p−COOHであり;
Q7は−(CH2)r−C6H5であり;かつ
pは1〜3の整数であり;かつ
rは1〜3の整数である、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが式:
式中
XがNHであり;
nが0または1であり;かつ
Rt1が、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2(式中、各mは独立して0〜2であり;かつRn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される)から選択される、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが、式:
式中
XがNHであり;
nが0または1であり;
Lt1が、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3が、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2が、独立して、置換または非置換アリール基であり;
mが1〜3の数であり;かつ
Rt2が、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−(CH2)m−C(O)−O−(CH2)m−C(O)−N−Rn1Rn2(式中、各mは独立して0〜2であり;かつRn1およびRn2は、水素およびC1−4アルキルから独立して選択される)から選択される、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが、式:
式中
各XがNHであり;
各nが、独立して、0または1であり;
Lt1が、−C(O)−O−;−O−C(O)−;−O−(CH2)m−O−;−OCH2−Art2−CH2O−;−C(O)−NRt3−;および−NRt3−C(O)−から選択され;
Rt3が、水素、C1−6アルキル、および置換C1−6アルキルから選択され;
Art1およびArt2が、独立して、置換または非置換アリール基であり;かつ
mが1〜3の数である、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが、
(S)−エチル4−(5−グアニジノ−2−(ナフタレン−2−スルホンアミド)ペンタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−エチル4−(5−グアニジノ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド)ペンタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−エチル1−(5−グアニジノ−2−(ナフタレン−2−スルホンアミド)ペンタノイル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
(S)−エチル1−(5−グアニジノ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド)ペンタノイル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
(S)−6−(4−(5−グアニジノ−2−(ナフタレン−2−スルホンアミド)ペンタノイル)ピペラジン−1−イル)−6−オキソヘキサン酸;
4−アミノベンズイミドアミド;
3−(4−カルバムイミドイルフェニル)−2−オキソプロパン酸;
(S)−5−(4−カルバムイミドイルベンジルアミノ)−5−オキソ−4−((R)−4−フェニル−2−(フェニルメチルスルホンアミド)ブタンアミド)ペンタン酸;
6−カルバムイミドイルナフタレン−2−イル4−(ジアミノメチレンアミノ)ベンゾエート;および
4,4’−(ペンタン−1,5−ジイルビス(オキシ))ジベンズイミドアミド
から選択される、請求項6に記載の組成物。 - 前記トリプシンインヒビターが、下記式:
- 医学的治療法において使用される請求項6に記載の組成物。
- 疼痛の治療または予防において使用される請求項6に記載の組成物。
- 疼痛の治療用または予防用医薬品の製造における請求項6に記載の組成物の使用。
- 請求項1に記載の化合物を含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、N−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸またはその塩、溶媒和物、あるいは水和物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程を含んでなり、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによるN−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸からのオキシコドンの放出を低減する、方法。
- トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなるプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグがN−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸であるプロドラッグと、
組成物の摂取後に前記プロドラッグからのオキシコドンの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターと
を含んでなる組成物。 - 請求項19に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態(PK)プロファイルをもたらすために有効な量で前記用量単位中に存在する、用量単位。 - 前記予め選択されたPKプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量の前記プロドラッグを摂取した後に放出されるオキシコドンのPKパラメータ値より低い少なくとも1つのPKパラメータ値を含んでなる、請求項20に記載の用量単位。
- 前記PKパラメータ値が、オキシコドンCmax値、オキシコドン曝露値、および(1/オキシコドンTmax)値から選択される、請求項21に記載の用量単位。
- 少なくとも2用量単位を摂取した後に予め選択されたPKプロファイルをもたらす、請求項20に記載の用量単位。
- 前記予め選択されたPKプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量の前記プロドラッグを摂取した後のPKプロファイルと比べて改変される、請求項23に記載の用量単位。
- 前記PKパラメータ値が、オキシコドンCmax値、(1/オキシコドンTmax)値、およびオキシコドン曝露値から選択される、請求項23に記載の用量単位。
- 用量単位中に:
トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなるプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグがN−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸であるプロドラッグと、
前記プロドラッグからのオキシコドンの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターと
を組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したオキシコドン放出をもたらさないように、前記プロドラッグからのオキシコドンの放出を減弱させるために有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。 - 前記オキシコドンの放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによるオキシコドンの放出と比較して減少する、請求項26に記載の方法。
- プロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを組み合わせる工程であって、前記プロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグがN−l−[3−(オキシコドン−6−エノール−カルボニル−メチル−アミノ)−2,2−ジメチル−プロピルアミン]−アルギニン−グリシン−マロン酸である、工程;および
プロドラッグ変換を検出する工程、
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
前記トリプシンインヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
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RU2609412C2 (ru) * | 2011-01-11 | 2017-02-01 | Сигничер Терапьютикс, Инк. | Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона |
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EP3210630A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-08-30 | G.L. Pharma GmbH | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU527371B2 (en) | 1980-09-16 | 1983-03-03 | Torii & Co., Ltd. | Amidine |
US5109118A (en) | 1989-07-06 | 1992-04-28 | Yutaka Mizushima | Modified biologically active proteins |
US5217987A (en) | 1989-10-30 | 1993-06-08 | Berger Stephen P | Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving |
CA2032420A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-06-23 | Akira Okuyama | Guanidinobenzene derivatives |
US6692766B1 (en) | 1994-06-15 | 2004-02-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Controlled release oral drug delivery system |
US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
ATE234090T1 (de) | 1998-11-13 | 2003-03-15 | Lilly Co Eli | Kombination von duloxetin mit nichtsteroid- entzündungshemmern für die behandlung von schmerz |
WO2000036098A1 (en) | 1998-12-15 | 2000-06-22 | Tropix, Inc. | Multiple enzyme assays |
US6849263B2 (en) | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
DE60011053T2 (de) | 1999-02-18 | 2005-05-25 | SuperGen, Inc., Dublin | An phosphocholin gebundene prodrug-derivate |
US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
CN1407884B (zh) * | 1999-10-29 | 2012-06-20 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
DE60239679D1 (de) | 2001-06-11 | 2011-05-19 | Medarex Inc | Methode für die ausarbeitung von cd10-aktivierten prodrug-verbindungen |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7375082B2 (en) | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
EP1531844B1 (en) | 2002-02-22 | 2014-08-20 | Shire LLC | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
US20100092562A1 (en) | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
US7230005B2 (en) * | 2003-03-13 | 2007-06-12 | Controlled Chemicals, Inc. | Compounds and methods for lowering the abuse potential and extending the duration of action of a drug |
EP1782834A3 (en) * | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
ATE545427T2 (de) | 2003-05-29 | 2012-03-15 | Shire Llc | Gegen missbrauch geschützte amphetamin- verbindungen |
KR100915284B1 (ko) | 2003-09-30 | 2009-09-03 | 샤이어 엘엘씨 | 과용 또는 남용을 예방하기 위한 제약 조성물 |
AU2004286238A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
US8163701B2 (en) * | 2005-08-19 | 2012-04-24 | Signature Therapeutics, Inc. | Prodrugs of active agents |
JP5276982B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-08-28 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | オキシトシンの投与による頭痛の処置のための方法 |
BRPI0617987A2 (pt) | 2005-10-06 | 2011-08-16 | Auspex Pharmaceuticals Inc | composição, composição farmacêutica, forma de dosagem efervescente, composição farmacêutica oral de comprimidos unitários múltiplos, forma de dosagem farmacêutica de liberação prolongada, forma de dosagem farmacêutica revestida entérica, forma de dosagem farmacêutica estável para administração oral a sujeitos mamìferos, método para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico, método para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori, processo para preparar um composto da fórmula 3, processo para preparar um composto da fórmula 5, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico, pela inibição de secreção de ácido gástrico, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relecionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico |
DK1959948T3 (da) | 2005-12-05 | 2012-08-20 | Xenoport Inc | Levodopa prodrug-mesylat, sammensætninger deraf og anvendelser deraf |
AU2007238858A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Shire Llc | Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions |
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US20110105381A2 (en) * | 2007-02-16 | 2011-05-05 | Pharmacofore, Inc. | Prodrugs of Peripheral Phenolic Opioid Antagonists |
RS55769B1 (sr) | 2007-11-23 | 2017-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Kompozicije tapentadola |
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WO2009080030A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Lifecycle Pharma A/S | Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus |
WO2009092073A2 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Shire Llc | Amino acid and peptide prodrugs of opioid analgesics with reduced gi side-effects |
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WO2010100477A2 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
AU2010231126A1 (en) * | 2009-04-02 | 2011-10-13 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
CA2767987A1 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Shire Llc | Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
CA2773340C (en) * | 2009-09-08 | 2019-07-23 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
WO2011133178A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Pharmacofore, Inc | Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug |
US20110262359A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof |
US20130079364A1 (en) * | 2010-04-21 | 2013-03-28 | Signature Therapeutics, Inc. | Peripheral Opioid Agonists and Peripheral Opioid Antagonists |
US20110262360A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Phenol-Modified Opioid Prodrugs and Inhibitors Thereof |
JP2013525348A (ja) * | 2010-04-21 | 2013-06-20 | シグネーチャー セラピューティクス,インク. | 酵素切断可能なオピオイドプロドラッグとそのインヒビターとを含んでなる組成物 |
ES2710617T3 (es) | 2010-04-21 | 2019-04-26 | Signature Therapeutics Inc | Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos |
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