JP4691500B2 - 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物 - Google Patents

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Description

発明の分野
処方薬及び店頭販売薬の偶発的及び意図的過剰摂取は、深刻な健康問題であり、毎年数千人の死亡者を出す結果となっている。本発明は、活性物質が過剰摂取を起こさせる又は乱用される潜在的可能性を実質的に低下させるような形で活性物質に対して付着される化学部分で構成された薬学組成物に関する。適正な投薬量で送達された場合、該薬学組成物は、親活性物質の治療的活性と類似した活性を提供する。しかしながら、該組成物がより高い用量で送達された場合、活性物質の生物学的利用能が遊離薬物として送達された場合に比べて制限されていることに起因して過剰摂取又は乱用の潜在的可能性は低減される。
背景
薬物の過剰摂取は重大でかつ増加し続けている問題である。これは、小児がその結果を理解せずに錠剤を嚥下した場合のように偶発的に、或いは自殺の試みといったように意図的に発生する可能性がある。その上、不法薬物利用者におけるストリートドラッグの異常に強力なバッチに起因する偶発的過剰摂取は頻繁に発生している。過剰摂取のケースにおいて見られる薬物の一般的な例としては、どこでも見られる店頭販売鎮痛薬アセトアミノフェン（パラセタモール）及びアスピリンがある。前者が、故意の自家中毒のケースで青少年が好んで用いる薬物（リフシッツ（Ｌｉｆｓｈｉｔｚ）ら、Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．、４（４）：２５２−４頁（２００２年））であるのに対して、アスピリンは、解毒剤が存在しないことから恐らくさらに危険なものである（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）、Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．９（３）：２４５−５７頁（２００２年））。
高齢者層では、中毒に関与することが非常に多い薬物としては、精神治療薬、心臓血管薬、鎮痛薬及び抗炎症薬、経口血糖降下薬及びテオフィリンが含まれる（クライン・シュワルツ（Ｋｌｅｉｎ−Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、Ｄｒｕｇ Ａｇｉｎｇ １（１）：６７−８９頁（１９９１年）。過剰摂取に起因する死亡が回避されている多くのケースにおいて、過剰摂取に付随する高度の疾病率が存在すると思われることを認識するが重要である（ワーナー・スミス（Ｗａｒｎｅｒ−Ｓｍｉｔｈ）ら、Ａｄｄｉｔｉｏｎ ９７（８）：９６３−７頁（２００２年））。
薬物乱用警告ネットワーク（ＤＡＷＮ）は、薬物乱用に関連する救命救急部（ＥＤ）外来の最近の傾向について２００３年６月に報告した。１９９４年から２００１年までの８ヵ年の傾向についてデータが紹介された。以下の概要が提供されている：
・ 「２００１年、米国本土内では６３８，０００件を超える薬物乱用に関連するＥＤ外来があった。これは、人口１００，０００人当たりの外来数２５２人、すなわち全ＥＤ外来の０．６パーセントにあたることを意味する。
・ ２００１年におけるＥＤの言及の８５％を７つのカテゴリーの薬物が占めていた。薬物乱用関連のＥＤ外来にはアルコール（言及の３４％）、マリファナ（１７％）、ベンゾジアゼピン（１６％）、麻酔性鎮痛剤の組合せ（１６％）、ヘロイン（１５％）、その他の鎮痛薬／組合せ（１２％）、及び抗うつ剤（１０％）が関与するものが最も多い。
・ ベンゾジアゼピンに関するＥＤの言及は、上位２つのベンゾジアザピン、アルプラゾラム（約１６％）及びベンゾジアゼピン−ＮＯＳ（約３５％）がそうであったように、２０００年から２００１年にかけて（９１，０７８件から１０３，９７２件へと）１４パーセント増加した。後者には、名称で識別されていないベンゾジアゼピンが含まれている。
・ 麻酔性鎮痛剤／組合せに関するＥＤの言及は、２０００年から２００１年にかけて（８２，３７３件から９９，３１７件へと）２１パーセント増加した。
・ 名称で識別されていない麻酔性鎮痛剤が最も頻繁に言及されており（麻酔性鎮痛剤−ＮＯＳ、言及３２，１９６件、２０００年から２００１年にかけて２４％増加）、その後にヒドロコドン（２１，５６７件）、オキシコドン（１８，４０９件、７０％増加）、メタドン（１０，７２５件、３７％増加）を含むものが続く。プロポキシフェン（５，３６１件）、コデイン（３，７２０件、３０％減少）及びモルヒネ（３，４０３件）を含む麻酔性鎮痛剤／組合せはその頻度がはるかに低く、増加もしていない。
救命救急部は、１９９４年から２０００年に実質的に増加した多くの薬物について報告している。これらには、アンフェタミン（１０，１１８件から１８，５５５件、８３．４％増加）、カルバマゼピンを含む抗けいれん剤（９，３５８件から１４，６４２件、５６．５％増加）、カリソプロドールを含む筋弛緩剤（１２，２２３件から１９，００１件、５５．５％増加）、ＳＳＲＩ抗うつ剤、３環式抗うつ剤及びその他の抗うつ剤を含む精神治療薬（１９０，４６７件から２２０，２８９件、１５．７％増加）。ベンゾジアゼピンを含む抗不安薬、鎮静剤及び催眠剤（７４，６３７件から１０３，９７２件、２７．７％増加）及びコデイン、ヒドロコドン、メタドン、オキシコドン、プロポキシフェン及びその他を含む麻酔性鎮痛剤（４４，５１８件から９９，３１７件、１２３．１％増加）。
ＥＤの言及件数は増えていないが、今なお１０，０００件を超える外来の原因となっているその他の薬物には、抗ヒスタミン剤を含む呼吸器製剤（１２，２３８件）、リスペリドンを含む抗精神病薬（２０，１８２件）、イブプロフェン及びナプロキセン含む非ステロイド系抗炎症薬（２２，６６３件）及びアセトアミノフェン（４２，０４４件）が含まれる。アスピリン及びサリチル酸塩−ＮＯＳは、２００１年にＥＤ外来８，４９９件を占めていた。
市販薬物ベンゾジアザピン（１６％）、ヘロイン以外の麻酔性鎮痛剤（１６％）、非麻酔性鎮痛剤（１２％）及び抗うつ剤（１０％）は、２００１年にＥＤ外来の５４％を占めていた。
アンフェタミンは、通常硫酸塩として５〜１５ｍｇの単一経口用量で投与されている。乱用の場合、常習者は、標準的に経口又は静脈内のいずれかで１日最高２０００ｍｇまでの量でアンフェタミンを使用する。アンフェタミンの正常な投薬量は、１０ｍｇの単一経口用量の摂取後２時間経過後に３５ｎｇ／ｍＬでピークに達する血中濃度を標準的に提供する（半減期１１−１３時間）。アンフェタミン３０ｍｇを経口投与した後、約１１１ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿レベルを２．５時間で観察できる。４．５時間後、該レベルは約８４ｎｇ／ｍＬまで降下する可能性がある。アンフェタミンの経口摂取後、吸収は４〜６時間で完了する。分布量が多いために治療的投薬後の血中又は血漿中濃度は低い。これに反して、一日平均１０００ｍｇのアンフェタミンを経口的に消費する常習者では、２０００〜３０００ｎｇ／ｍＬの定常状態血液レベルが観察された。心拍数の上昇などの末梢効果は２０ｎｇ／ｍＬの血液レベルで開始するものの、静脈内使用に由来する急速な寛容性が発現する。
同様にして、メタアンフェタミンが、２．５〜１５ｍｇの単一経口用量で肥満症の療に用いられている。１０ｍｇの単一用量のメタアンフェタミンを投与した後、１時間で３０ｎｇ／ｍＬの最大血中濃度を観察できる。１２．５ｍｇの用量では、２．５時間で約２０ｎｇ／ｍＬ、６時間で約１６ｎｇ／ｍＬそして２４時間で約１０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血液レベルが生成される可能性がある。１０ｍｇ投与後のメタアンフェタミンの尿中濃度は、最初の２４時間、標準的に５００〜４，０００ｎｇ／ｍＬである。メタアンフェタミン乱用者のメタアンフェタミン濃度は、２，４００〜３３，３００ｎｇ／ｍＬ（平均１４，２００ｎｇ／ｍＬ）及びアンフェタミン濃度は１，０００〜９，０００ｎｇ／ｍＬ（平均１，８００ｎｇ／ｍＬ）であることが報告されてきた。推定致死用量は、小児で１００ｍｇ及び成人で１ｇである。
オキシコドンは、ペルコダン、ペルコセト、ロキシセト及びタイロックスの１成分である。これは、テバインから誘導される半合成麻酔性鎮痛剤である。往々にしてアスピリン、フェナセチン及びカフェインと組合せた経口製剤の形で入手可能である。標準的な成人用量は、塩酸塩又はテトラフタル酸塩として６時間毎で２．５〜５ｍｇである。これは、標準的には穏やかなものから中程度の強さの疼痛を緩和するために使用されるが、モルヒネタイプの薬物依存を発生させる可能性もある。治療的血漿中濃度は１０〜１００ｎｇ／ｍＬであり、中毒性血漿中濃度は２００ｎｇ／ｍＬよりも高い。
ヒドロコドンは、オピオイド鎮痛薬かつ鎮咳薬であり、微細な白色の結晶又は結晶性粉末として生じる。ヒドロコドンは、コデインのものに定性的に類似の多重作用をもつコデインから調製された半合成麻酔性鎮痛剤である。これは主として、亜鎮痛用量（２．５〜５ｍｇ）で鎮咳薬として鎮咳シロップ及び錠剤中において使用される。その上、これは穏やかから中程度の強さの疼痛を緩和するために使用される。ヒドロモルホンは、１日４回、５〜１０ｍｇの用量で経口投与される。治療的血漿中濃度は、１〜３０ｎｇ／ｍＬで毒性血漿中濃度は１００ｎｇ／ｍＬより高い。
他の研究者らは、様々な処方を通して過剰摂取の潜在的有害効果を防止することを探求してきた。例えば、オピオイドは、製剤が経口投与前に分断されるか又は非経口的に与えられる場合にオピオイドを中和するように設計された特別な処方をしたアンタゴニストと特に組合せられてきた。徐放性コンセルタ（メチルフェニデート）は、経鼻吸引又は注射による投与を排除するためにペースト状で処方されてきた。組成物には、意図通り穏やかに投与された場合には嘔吐を全く発生させないが、過剰の量を消費した場合に嘔吐が誘発されかくして過剰摂取が防止されるような量で催吐薬がコーティングされていた。これらの方法並びに従来の制御放出処方は、巧みに逃れることが容易にできる。その結果、操作に強い過剰摂取の潜在的可能性の低い薬物を作るための改良された方法が必要とされている。
発明の詳細な説明
本発明は、共有結合修飾を通して活性物質の薬物動態及び薬理学的特性を変更することに関する。化学部分を活性物質に対して共有結合により付着することで、活性物質の吸収、代謝、分布及び除去の速度及び程度を変更することが可能である。正常な治療的用量で投与された場合、該活性物質の生物学的利用能（時間対濃度曲線下の面積；ＡＵＣ）は、親活性物質化合物のものと類似している。しかしながら、経口用量の増加につれて、親活性物質との関係における共有結合的に修飾された活性物質の生物学的利用能は下落し始める。薬理学的用量を超えると、活性物質共役物の生物学的利用能は、親活性物質に比較して実質的に低下する。より高い用量での生物学的利用能の相対的低下が、活性物質共役物の用量が意図された処方箋用量を超えて取り込まれた場合に得られる陶酔感を緩和する。これが今度は、非意図的なものであれ意図的に求められたものであれ乱用の潜在的可能性を減少させる。
処方箋薬物乱用者は、一般に薬物の経鼻吸引又は注射によってその陶酔感を増加させようと図る。これらの投与経路は、薬物吸収の速度と程度を増加させ、かつより急速でほぼ瞬間的な効果を提供する。これによって、効果を及ぼす中枢神経系に到達する薬物量が増加する。該発明の特定の実施形態において、共有結合的に修飾された活性物質の生物学的利用能は、親活性物質に比べ鼻腔内及び静脈内経路を通ることで実質的に低下している。かくして、薬物を吸い込む又は打つという不法な慣行はその利点を失う。
本発明に従いかつ本明細書中で使用されている以下の用語は、明示的に述べられている場合を除き、以下の意味を持って定義づけされる。活性物質を担体に付着させる付加的な方法については、その全体が本明細書中に参照により援用されている、米国特許出願第１０／１５６，５２７号明細書、及び／又はＰＣＴ／ＵＳ０３／０５５２４号明細書及び／又はＰＣＴ／ＵＳ０３／０５５２５号明細書及び／又はＰＣＴ／ＵＳ０４／１７２０４号明細書を参照のこと。
該発明は、活性物質の過剰摂取を起こす又は乱用される潜在的可能性を低下させるために活性物質の共有結合修飾を利用する。該活性物質は、例えばメーカーの使用説明書と整合しない用量といった治療的とみなされたものを超える用量では未修飾活性物質に比較してその薬理学的活性を低下させるような形で共有結合的に修飾されている。治療用として意図されているもののようなより低い用量で与えられた場合、該共有結合的に修飾された活性物質は、未修飾活性物質のものと類似の薬理学活性を保持する。該活性物質の共有結合修飾は、従来の化学反応を通して任意の化学部分の付着を含むことができる。
該発明の化合物、組成物及び方法は、過剰摂取の潜在的可能性の低減、乱用又は依存症の潜在的可能性の低減を提供し、かつ／又は高い毒性又は次善の最適放出プロファイルに関する活性物質の特徴を改善する。以下の理論に制約されるつもりはないが、発明者らは、一部の事例において（例えば、アンフェタミンによる）、過剰摂取保護は、治療用に処方されるのより多い量でプロドラッグから活性物質が放出されるのを制限する加水分解部位における天然のゲーティングメカニズムの結果であると考えている。従って、乱用耐性は、プロドラッグが放出する活性物質から得られる「高揚感（ラッシュ）」又は「恍惚感（ハイ）」を制限し、かつ代替的投与経路の有効性を制限することによって提供される。
「アンフェタミン」は、例えば、アンフェタミン、メタアンフェタミン、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミン及び３，４−メチレンジオキシメタアンフェタミンなど（ただしこれらに制限されるわけではない）の中枢神経系興奮剤活性を有する交感神経刺激性フェネチルアミン誘導体のいずれかを意味するものとする。
アンフェタミンのその他の実施形態は、以下の略号に従って記述される：
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン＝Ｌｙｓ−Ａｍｐ、Ｌｙｓ−Ａｍｐｈ、リジン−アンフェタミン、ＫＡＭＰ、Ｋ−アンフェタミン、又は：＝２，６−ジアミノヘキサン酸−（ｌ−メチル−２−フェニルエチル）−アミド
Ｐｈｅ−Ａｍｐ＝フェニルアラニン−アンフェタミン、ＦＡＭＰ、＝２−アミノ−３−フェニルプロパン酸−（ｌ−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、
Ｓｅｒ−Ａｍｐ＝セリン−アンフェタミン、ＳＡＭＰ＝２−アミノ−３−ヒドロキシルプロパン酸−（ｌ−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、Ｇｌｙ３−Ａｍｐ＝ＧＧＧ−アンフェタミン、ＧＧＧＡＭＰ＝２−アミノ−Ｎ−（｛［（ｌ−メチル−２−フェニル−エチルカルボミル）−メチル］−カルボミル｝−メチル）−アセタミド
本出願全体を通して、「オピオイド」という用語の使用は、脳、脊髄及び消化管中に見られるオピオイド受容体を活性化させるあらゆる薬物を内含するよう意図されている。オピオイドには、次の３つの大まかな種類がある：モルヒネ（プロトタイプのオピオイド）及びコデインといった天然に発生するアヘンアルカロイド；天然アヘンアルカロイドの修飾によって生成されかつ類似の化学構造を有するヘロイン、オキシコドン及びヒドロコドンといった半合成品；及びアヘンからは生成されず、かつ該アヘンアルカロイドとは非常に異なる化学構造を有し得るフェンタニル及びメタドンといった純粋合成品。その他のオピオイドには、ヒドロキシモルホン、オキシモルホン、メタドン、レボルファノール、ジヒドロコデイン、メペリジン、ジフェノキシレート、スフェンタニル、アルフェンタニル、プロポキシフェン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール、デゾシン及び薬学的に受容可能なその塩が含まれる。
本出願全体を通して「オキシオコドン」の使用には、麻酔剤アルカロイド（化学式Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４）及びオキシコドンの塩酸塩といったその誘導体を内含することが意図されている。オキシコドンはコデインに関係しており、鎮痛剤及び／又は鎮静剤として使用されている。オキシコドンは、テバインから合成された強力かつ潜在的に常習性のあるオピオイド鎮痛薬である。これはコデインに似ているが、それより強力でより強い依存の潜在的可能性がある。これは経口で有効であり、かつ痛みを緩和する目的でアスピリン（ペルコダン（Ｐｅｒｃｏｄａｎ）（登録商標））又はアセトアミノフェン（ペルコセト（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ）（登録商標））と組合せて販売されていることが多い。これは、オキシコンチン（登録商標）の商品名で持続放出形態ででも販売されている。オキシコドンのこれらの誘導体又は組合せ全てが、本発明により包含されている。
本出願全体を通して、「ヒドロコドン」という用語の使用は、コデインのものに定性的に類似である多重作用を備えたコデインから調製された半合成麻酔性鎮痛剤及び鎮咳剤を内含するよう意図されている。これは一般に穏やかから中程度の強さの疼痛を緩和するために使用される。商品名には、アネクシア（Ａｎｅｘｓｉａ）（登録商標）、ハイコダン（Ｈｙｃｏｄａｎ）（登録商標）、ハイコミン（Ｈｙｃｏｍｉｎｅ）（登録商標）、ローセット（Ｌｏｒｃｅｔ）（登録商標）、ロータブ（Ｌｏｒｔａｂ）（登録商標）、ノルコ（Ｎｏｒｃｏ）（登録商標）、タシオネックス（Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ）（登録商標）、タイロックス（Ｔｙｌｏｘ）（登録商標）、及びヴィコジン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）（登録商標）が含まれる。重酒石酸ヒドロコドン及びヒドロコドンポリスチレクスといったヒドロコドン誘導体も本発明によって包含される。
本出願全体を通して、「ペプチド」という用語の使用には、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド又は担体ペプチドを内含するよう意図されている。オリゴペプチドは、２アミノ酸から７０アミノ酸までを内含するよう意図されている。さらに、時として、該発明は、活性物質共役物についての特定の実施形態を例示するために、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドに付着した活性物質として記述されている。共役物の好ましい長さ及びその他の好ましい実施形態が本明細書中に記述されている。
本出願全体を通して、「化学部分」という用語の使用は、少なくともアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、炭水化物、脂質、ヌクレオシド又はビタミンを含むよう意図されている。
「炭水化物」には、砂糖、デンプン、セルロース、及び関連する化合物、例えばｎが２より大きい整数である（ＣＨ２Ｏ）ｎ、またはｎが５より大きいＣｎ（Ｈ２Ｏ）ｎ−１が含まれる。より特定的な例には、例えば、フルクトース、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリスロース、リボース、リブロース、キシルロース、ガラクトース、マンノース、セドヘプチュロース、ノイラミン酸、デキストリン及びグリコーゲンが含まれる。
「糖タンパク質」という用語は、タンパク質に共有結合的に連結された炭水化物（又はグリカン）を含む化合物である。該炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、或いはそれらの誘導体（例えば、硫黄又はリン置換された）の形をしていて良い。
「糖ペプチド」は、Ｌ−及び／又はＤ−アミノ酸で構成されたオリゴペプチドに連結された炭水化物から成る化合物である。グリコ−アミノ酸は、いずれかの種類の共有結合によって単一アミノ酸に付着された糖類である。グリコシル−アミノ酸は、グリコシル連結（Ｏ−、Ｎ−又はＳ−）を通してアミノ酸に連結された糖類から成る化合物である。
本明細書中で用いられている「組成物」というのは、記述されている分子共役物を含有するあらゆる組成物を広範に意味する。組成物は、乾燥製剤、水溶液、又は無菌組成物を含み得る。本明細書中に記述されている分子を含んで成る組成物は、凍結乾燥形態で貯蔵可能であり、炭水化物といった安定化剤と結び付けられていて良い。使用時に組成物を、例えばＮａＣｌなどの塩、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの洗剤、及びその他の構成要素を含有する水溶液中に分散させることができる。
「統制物質」とは、乱用の潜在的可能性又は確証を理由として；精神的又は生理的依存の潜在的可能性を理由として；公衆衛生上の危険を構成することを理由として；薬理学的効果の科学的証拠の存在を理由として；或いは、他の統制物質の前駆体としての役割を理由として、その製造、販売又は流通が連邦規制の対象となっている物質のことである。
立体化学に関する重要な注記：本発明は、その絶対配置の如何にかかわらず、論述されている全ての化合物を網羅するよう意図されている。従って、天然の、Ｌ−アミノ酸が論述されているが、Ｄ−アミノ酸の使用も同様に含まれる。
本出願中で以下の略号が使われる：
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース
ＤＩＰＥＡ＝ジ−イソプロピルエチルアミン
ｍｐ＝融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＳｕ＝ヒドロキシスクシンイミドエステル
Ｎｉａ＝ナイアシン
Ｂｉｏ＝ビオチン
付着された化学部分は、活性物質が放出されるまで薬理学活性を低下させるあらゆる化学物質であって良い。好ましくは、該化学部分は、単一アミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド又はヘキサペプチドである。該活性物質は、特定の部位に結合して様々な効果を生み出す（ホーベル（Ｈｏｅｂｅｌ）ら、１９８９年）。従って、ある種の化学部分の付着は、これらの生物学的標的部位への結合を減少させるか、または防止することができる。好ましくは、経口投与以外の経路で送達された場合、該組成物の脳内への吸収が防止されるか、又は実質的に減少されるか、かつ／又は遅延される。
化学部分の付着は、さらに、天然に発生する又は合成の物質を含み得る。これには、１つ以上のアミノ酸、ペプチド、脂質、炭水化物、糖ペプチド、核酸又はビタミンへの活性物質の付着が含まれることになるが、これらに制限されるわけではない。これらの化学部分は、特に非経口経路によって送達された場合、胃腸管内への徐放に影響を及ぼし、所望の活性の急速な開始を防止するものと予想することができる。（ヘーベル（Ｈｏｅｂｅｌ）Ｂ．Ｇ．、Ｌ．ヘルナンデス（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、（１９８９年）。「Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｇｅｓｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．」Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ５７５： １７１−９１頁）。
本明細書中に列記されている実施形態の各々について、アミノ酸又はペプチドは、天然に発生する（Ｌ−）アミノ酸、すなわちアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシン及びバリンのうちの１つ以上のもので構成され得る。もう１つの実施形態においては、アミノ酸又はペプチドは、天然に発生する（Ｄ）アミノ酸、すなわちアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシン及びバリンのうちの１つ以上のもので構成されている。もう１つの実施形態においては、該アミノ酸又はペプチドは、１つ以上の非天然、非標準又は合成アミノ酸、例えばアミノヘキサン酸、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、２，３−ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモチロシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６ペンタフルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、サルコシン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及びｔｅｒｔ−ロイシンで構成されている。もう１つの実施形態においては、該アミノ酸又はペプチドは、１つ以上のアミノ酸アルコールで構成されている。もう１つの実施形態においては、該アミノ酸又はペプチドは、１つ以上のＮ−メチルアミノ酸で構成されている。
もう１つの実施形態においては、塩基性短鎖アミノ酸配列として特定の担体が利用されており、末端又は側鎖に対して付加的なアミノ酸が付加されている。もう１つの実施形態においては、上述のアミノ酸配列は、天然に発生する２０種のアミノ酸のうちの１つで置換された該アミノ酸のうちのさらにもう１つを有していて良い。置換は、配列内のアミノ酸に比較して構造又は電荷が類似したものである１つのアミノ酸で行われるのが好ましい。例えば、イソロイシン（ＩＩｅ）［Ｉ］は、構造的にロイシン（Ｌｅｕ）［Ｌ］に極めて類似しており、一方チロシン（Ｔｙｒ）［Ｙ］は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）［Ｆ］に類似しており、セリン（Ｓｅｒ）［Ｓ］はトレオニン（Ｔｈｒ）［Ｔ］に類似しており、システイン（Ｃｙｓ）［Ｃ］はメチオニン（Ｍｅｔ）［Ｍ］に類似しており、アラニン（Ａｌａ）［Ａ］はバリン（Ｖａｌ）［Ｖ］に類似しており、リジン（Ｌｙｓ）［Ｋ］はアルギニン（Ａｒｇ）［Ｒ］に類似しており、アスパラギン（Ａｓｎ）［Ｎ］はグルタミン（Ｇｌｎ）［Ｑ］に類似しており、アスパラギン酸（Ａｓｐ）［Ｄ］はグルタミン酸（Ｇｌｕ）［Ｅ］に類似しており、ヒスチジン（Ｈｉｓ）［Ｈ］はプロリン（Ｐｒｏ）［Ｐ］に類似しており、かつグリシン（Ｇｌｙ）［Ｇ］はトリプトファン（Ｔｒｐ）［Ｗ］に類似している。変形形態においては、好適なアミノ酸置換は、２０種の必須アミノ酸に付随する親水性（すなわち極性）又はその他の共通の特徴に従って選択され得る。好ましい実施形態では、そのＧＲＡＳ特徴のために該２０種類の天然アミノ酸が用いられているが、アミノ酸の根本的な特徴をもたないアミノ酸鎖に沿った小さな置換も同様に考慮されるものと認識される。
１つの実施形態においては、担体の範囲は、１〜１２化学部分の間にあり、１〜８部分が好適である。もう１つの実施形態においては、付着している化学部分の数は、１、２、３、４、５、６又は７などから選択される。該発明のもう１つの実施形態においては、共役物の担体部分の分子量は約２，５００未満、より好ましくは約１，０００未満、そして最も好ましくは約５００未満である。
該発明の組成物及び方法は、様々な治療的に貴重な活性物質（例えば、薬物）に応用することができ、例えば、アンフェタミンといった興奮剤、抗けいれん剤、筋弛緩剤、抗うつ剤、抗不安薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、催眠剤、麻酔剤、ステロイド、抗ヒスタミン剤含む呼吸器製剤、リスペリドンを含む抗精神病薬及び非ステロイド系抗炎症薬を含み得る。
麻酔剤の例としては、オピオイド、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、ヒドロキシモルホン、オキシモルホン、メタドン、フェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、メペリジン、ジフェノキシレート、スフェンタニル、アルフェンタニル、プロポキシフェン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール、デゾシン又は薬学的に受容可能なその塩が含まれる。
ベンゾジアゼピンの例としては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム又はトリアゾラムが含まれる。
非ステロイド系抗炎症薬の例としては、イブプロフェン、ナプロキセン又はインドメタシン、アスピリン又はサリチル酸誘導体又はアセトアミノフェンが含まれる。
抗うつ剤の例としては、シタロプラム、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリイプチリン、ブプロピオン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン又はベンラファキシンが含まれる。
抗精神病薬の例としては、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、ケチアピン又はリスペリドンが含まれる。
アンフェタミンの例としては、アンフェタミン、ｍメタアンフェタミン、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミン及び３，４−メチレンジオキシメトアンフェタミンが含まれる。
該発明の組成物及び方法は、特に治療的レベル以上の用量で取り込まれた乱用された物質について、該化学部分に対して結合された時点で、改良された生物学的利用能曲線及び／又はより安全なＣｍａｘを通して、上に列記されている活性物質クラスについてより安全かつ／又はより効果的な投薬量を提供し、かつ／又は生物学的利用能について曲線下の面積を削減する、活性物質を提供する。その結果、該発明の組成物及び方法は、注意欠陥多動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ−関連症候群に付随する認知機能低下、うつ病、不安神経症及び不安神経症関連障害、精神病、ニコチン依存症、麻酔薬依存症、アルコール中毒、ナルコレプシー、及び／又は無痛覚症治療のための改良型の方法を提供し得る。
１つの実施形態においては、化学部分はアミノ酸又はポリペプチドで構成されている。好ましいアミノ酸及びペプチド化学部分には、例えば、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ（配列番号５）、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（配列番号３）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ（配列番号６）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（配列番号７）、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（配列番号８）、（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）２（配列番号９）、及び［（ｌ）−Ｌｙｓ−（ｄ）−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ］２が含まれる。一部の実施形態においては、活性物質は、先行する１つ以上の化学部分で脱置換されている。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を含んで成る、過剰摂取を防止するための組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された治療上有効な量の前記活性物質を提供する工程を含んで成る、活性物質を安全に送達するための組成物において、前記化学部分が、未結合活性物質に比較して活性物質の吸収速度を低減させる組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を患者に提供する工程を含んで成る、薬物毒性を低減させるための組成物において、前記化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に活性物質のクリアランス速度を増加させる組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を患者に提供する工程を含んで成る、薬物毒性を低減させるための組成物において、前記化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に前記活性物質の毒性レベルを超えて増加しない血清放出曲線を提供する組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を含んで成る、活性物質の生物学的利用能を低減させるための組成物において、前記結合した活性物質が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、治療上有効な生物学的利用能を提供するものの未結合活性物質に比較した血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線維持する組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を含み、治療上有効な生物学的利用能曲線をなおも提供しながら活性物質についてのＣｍａｘの急騰を防止するための組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を含み、前記結合活性物質が、治療上有効な生物学的利用能を提供するものの、未結合活性物質に比較した血清濃度急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する、患者における毒物放出プロファイルを防止ための組成物である。
該発明のもう１つの実施形態は、下記の構造式Ｉの化合物である：
Ａ−Ｘｎ−Ｚｍ
式中、Ａは、本明細書中に定義される通りの活性物質；Ｘは、本明細書中に定義される通りの化学部分で、かつｎは１〜５０の間及びその増分でありＺは、アジュバントとして作用するＸとは異なるさらなる化学部分でｍは１〜５０の間及びその増分である。もう１つの実施形態において、ｎは１〜１０の間でありｍは０である。この構造式の該化合物は、単独で又は該発明の列記されている実施形態のいずれかと組合せた形で使用され得ることを認識すべきである。
該発明実施形態は、活性物質が適正な投薬量で送達された場合に治療上有効となり得るが、該活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に該活性物質の吸収速度又は生物学的利用能の程度を低減させる組成物を提供する。該発明の実施形態は同様に、該活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、共有結合された化学部分が活性物質のクリアランス速度を増加させる組成物を提供する。
もう１つの実施形態においては、該組成物は、未結合活性物質に比較して実質的に低い毒性を有する。もう１つの実施形態において、該組成物は、経口投与による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす。もう１つの実施形態において、該組成物は、鼻腔内投与による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす。もう１つの実施形態において、該組成物は、注射による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす。
もう１つの実施形態においては、該発明の共役物は、少なくとも１つの親水性重合体及び少なくとも１つの非水溶性重合体を含んで成る重合体配合物をさらに含み得る。該重合体は、乱用耐性を低下させることなく、該活性物質共役物の持続放出特性をさらに強化するために工業基準に従って使用されれ得る。例えば、組成物は、重量で約７５％〜約９５％の活性物質共役物、約０．５％〜約１０％の親水性重合体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、約０．５％〜約２．５％の非水溶性重合体（例えばアクリル樹脂）、約０．４％〜約１．５％の添加物 （例えばステアリン酸マグネシウム）、及び重量で約０．０１％〜約１％の着色剤を含むことが考えられる。持続放出製剤中で使用するために適した親水性重合体は、１つ以上の天然の或いは部分的に又は完全に合成の親水性ゴム、例えばアカシア、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、グアールゴム、又はカラヤゴム、改質セルロース性物質、例えばメチルセルロース、ヒドロキソメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース； タンパク質様物質、例えば寒天、ペクチン、カラギーン及びアルギン酸塩；及びその他の親水性重合体、例えばカルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類、改質デンプン誘導体、及び当業者には既知のその他の親水性重合体又はかかる重合体の組合せを含む。
これらの親水性重合体はゲル化し、水性酸性媒質中で緩慢に溶解し、かくして活性物質共役物をゲルから胃内に拡散させる。ゲルは腸に達した時点で、持続放出できるようにより高いｐＨ媒質中に制御された量で溶解することになる。好ましい親水性重合体は、ダウケミカル社（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって製造され、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ１０Ｍといったメトセルエステルとして知られているヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
その他の製剤はさらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、硬化植物油、タルク、ポリエチレングリコール、及び鉱油；着色剤；バインダ、例えばスクロース、ラクトース、ゼラチン、デンプンペースト、アカシア、トラガカント、ポビドンポリエチレングリコール、プルラン及びコーンシロップ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素及びタルク；表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコール、及び第４アンモニウム塩；保存剤及び安定剤；賦形剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、塩化物、カルシウム、ナトリウム、マグネシウムの硫酸塩及びリン酸塩；及び／又は当業者には既知のその他のあらゆる薬学添加物を内含する薬学添加物を含み得るが、それらに制限されるわけではない。着色剤には、エメラルドグリーンレイク（Ｅｍｅｒａｌｄ Ｇｒｅｅｎ Ｌａｋｅ）、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、Ｄ＆Ｃ黄色１０号、又はＦＤ＆Ｃ青色１号及びその他様々な承認済着色添加物（連邦規則第２１条７４部（２１ＣＦＲ，Ｐａｒｔ７４）を参照のこと）が内含されるが、それらに制限されるわけではない。一つの好ましい実施形態では、持続放出製剤はさらに、ステアリン酸マグネシウム及びエメラルドグリーンレイクを含んで成る。
さらに賦形剤と共に処方される活性物質共役物を、医薬品製造の当業者には既知の任意の適正な方法に従って製造することができる。例えば、活性物質共役物及び親水性重合体を一定分量の水とミキサー中で混合して、湿潤顆粒を製造することができる。該顆粒を乾燥させて、活性物質−共役物顆粒をカプセル封入した親水性重合体が得られる。該結果として得られた顆粒は、粉末化、篩い分けを行い、その後様々な薬学添加物、非水溶性重合体及び付加的親水性重合体と配合し得る。次に、該処方を造粒し、胃液中で急速に溶解又は分散する保護コーティングでさらにフィルムコーティングしても良い。
しかしながら、該活性物質共役物は、即時放出の組合せと比較した場合に改善されたプロファイルをもたらす結果となる長時間にわたる消化管内への活性物質の放出を制御し、上述の添加物を付加することなく乱用を低減させる及び／又は防止するという点に留意すべきである。１つの好ましい実施形態においては、治療上有効な量の活性物質放出を達成しながら鈍化された又は低減された薬物動態曲線（例えば、陶酔効果の低減）を達成するためにさらなる持続放出添加物は全く必要とされない。
該発明の化合物は、様々な剤形で投与することが可能である。当業者にとっては既知のものである生物学的に受容可能なあらゆる剤形及びそれらの組合せが考慮されている。かかる剤形の例には、制限的な意味なく、チュアブル錠、急速溶解錠、発泡錠、再構成性粉末、エリキシル剤、液体、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、多層錠、２層錠、カプセル、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、カプレット、ロゼンジ、チュアブルロゼンジ、ビーズ、粉末、顆粒、粒子、ミクロ粒子、分散性顆粒、カシェ剤、洗浄液、座薬、クリーム、局所薬、吸入薬、エアゾル吸入薬、パッチ薬、粒子吸入薬、インプラント、デポーインプラント、摂取薬、注射薬（皮下、筋内、静脈内、及び皮内を含む）、輸液、ヘルスバー、糖剤、飼料、穀物、ヨーグルト、穀物コーティング、食品、栄養食品、機能食品及びそれらの組合せが含まれる。
しかしながら、該発明の乱用耐性化合物を送達するための最も有効な手段は、乱用耐性を維持しながら治療的効果及び／又は持続放出を提供するために活性物質の最大放出を許容するべく経口によるものである。経口経路によって送達された場合、該活性物質は、好ましくは活性物質単独に比較して長時間にわたり、循環内に放出される。
経口投与に適した該発明の製剤は、カプセル、カプレット又は錠剤といった個別単位としての体裁をとることができる。これらの経口製剤には、水性液体中又は非水性液体中の溶液或いは懸濁液も同様に含まれる。製剤は、水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤といった乳剤であっても良い。油剤は、調製された腸内処方に対して精製かつ滅菌された液体を添加することによって投与することができ、この処方はこのとき嚥下不能な患者の摂食チューブ内に導入される。
軟質ゲル又は軟質ゼラチンカプセルは、高粘度混合物を形成させるために、例えば適切なビークル（一般に植物油が用いられる）中に製剤を分散させることなどにより調製可能である。この混合物は次に、軟質ゲル業界の当業者にとっては既知の技術および機械を使用して、ゼラチンベースのフィルムでカプセル封入される。かくして形成された工業的単位は、その後一定の重量になるまで乾燥される。
例えばチュアブル錠は、飲み込むことよりもむしろ噛み砕くことを意図された比較的軟質で風味付けされた錠剤剤形を形成するように設計された賦形剤と製剤を混合することによって調製可能である。直接圧縮及び顆粒化の両方である（すなわち、又は圧縮前に詰め込む）、従来の打錠機械類及び手順、を利用することが可能である。チュアブル剤形は医薬品産業において極めて一般的な剤形であることから、薬学的固体剤形生産に関与している者は使用されるプロセス及び機械類に精通している。
例えばフィルムコーティングされた錠剤は、隣接したフィルム層を錠剤に被着させるべく回転パンコーティング法又空気懸濁法といった技術を用いて錠剤にコーティングすることによって調製され得る。
例えば圧縮錠は、該製剤を、崩壊性の品質に対して結合性の品質を付加することを意図された賦形剤と混合することによって調製可能である。混合物は、業界の当業者に既知の方法及び機械類を用いて、直接圧縮される又は圧縮された後に顆粒化されるのいずれかである。結果として得られた圧縮錠の投薬量単位は、その後に市場ニーズに従って、単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどで包装される。
該発明では同様に、広範囲の材料から調製され得る生物学的に受容可能な担体の使用も考慮されている。かかる材料には、希釈剤、バインダ及び接着剤、潤滑剤、可塑化剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、香味料、甘味料及び特定の薬用組成物を調製するための緩衝液及び吸着剤といったその他の材料が内含されるがそれらに制限されるわけではない。
バインダは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース又はその他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル及びメタクリル酸共重合体、製薬上薬、ガム、乳清などの牛乳誘導体、デンプン、及び誘導体、並びに当業者には既知のその他の従来のバインダといった広範囲の材料から選択され得る。制限的な意味のない溶剤の例としては、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せがある。制限的な意味のない増量物質の例としては、砂糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン及び二酸化ケイ素が含まれる。
好ましい可塑化剤は、制限的な意味なく、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クロン酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピレングリコール、フタル酸ブチル、セバシン酸ジブチル、ひまし油及びそれらの混合物から成る群から選択され得る。可塑化剤が、事実上疎水性であると同時に親水性でもある得ることは明白である。フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル及びひまし油といった非水溶性疎水性物質は、ビタミンＢ６及びビタミンＣといった水溶性ビタミンの放出を遅延させるために用いられる。これと対照的に、カプセル封入フィルムの溶解を補助する非水溶性ビタミンが使用される場合に親水性可塑化剤が用いられ、表面に流路を形成し、これが栄養組成物の放出を補助する。
特に上述されている成分に加えて本発明の製剤は、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤などといった適切な作用物質を内含できるということを理解すべきである。かかる酸化防止剤は、食品として受容可能なものであってかつビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又はその他の当業者には既知の酸化防止剤を含む可能性がある。
混合調剤によって内含され得るその他の化合物としては、例えば医学的に不活性な成分例えば錠剤又はカプセル用のラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウム、軟質カプセル用のオリーブ油又はオレイン酸エチル及び懸濁液又は乳剤用の水又は植物油といった固体及び液体希釈剤；ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム及び／又はポリエチレングリコールといった潤滑剤；コロイド状粘土といったゲル化剤；トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムといった増粘剤、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドンといった結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はグリコール酸ナトリウムデンプンなどの崩壊剤；沸騰性混合物；染料；甘味料；レクチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸といった湿潤剤；及び保湿剤、保存剤、緩衝液及び酸化防止剤といったかかる製剤用として既知の添加物であるその他の治療的に受容可能な副成分がある。
経口投与用としては、希釈剤、分散剤及び／又は表面活性剤を含有する微粉末又は顆粒は、ドラフト（ｄｒａｕｇｈｔ）中に、水又はシロップ中に、乾燥状態で個包又はカプセル中に、非水性懸濁液中に（この場合、懸濁剤が内含され得る）、或いは水又はシロップ内の懸濁液中に入った体裁をとることができる。望ましい或いは必要な場合には、着香剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含むことができる。
経口投与用の液体分散は、シロップ、乳剤又は懸濁液であって良い。シロップは、担体として、例えば、サッカロース或いはグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを伴うサッカロースを含有し得る。特に、糖尿病患者用シロップは、例えばグルコースに代謝されない又はきわめて少量のグルコースにしか代謝されないソルビトールといった生成物のみを担体として含有することができる。懸濁液及び乳剤は、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールといった担体を含有し得る。
成人向けの用量範囲は、年齢、体重及び患者の状態並びに投与経路を含む一定数の要素に左右されることになる。個別単位の形で提供される錠剤及びその他の体裁の形態は、本発明の化合物のうちの１つの一日用量又はその適当な一分量を適宜含有する。例えば、各単位は、本発明の化合物の１つを５ｍｇ〜５００ｍｇ、ただしより一般的には１０ｍｇ〜２５０ｍｇを含有し得る。
剤形が、当業者にとって既知のあらゆる放出形態を組合せていることも同様に可能である。これらには、即時放出性、徐放性、間歇放出性、変動放出性、制御放出性、時限放出性、持続放出性、遅延放出性、長期作用性及びそれらの組合せが含まれる。即時放出性、徐放性、間歇放出性、変動放出性、制御放出性、時限放出性、持続放出性、遅延放出性、長期作用性及びそれらの組合せを獲得する能力については、当該技術分野において既知である。
該発明の組成物は、部分用量、すなわち２４時間中に１回以上の分別用量で、２４時間の時限中の単一用量で、２４時間中２倍の用量で、又は２４時間中２倍以上の用量で投与され得る。分別的、２倍又はその他の多重用量は、２４時間中で同時に又は異なる回数摂取されて良い。用量は、異なる投与時間に、用量相互間で又は個々の構成要素間で不均等な用量であって良い。
同様にして、該発明の組成物は、ブリスターパック又はその他のこのような医薬品包装に入って提供され得る。さらに、本発明の対象である組成物は、所定の治療用の製品として組成物を個人が識別することのできる標示をさらに内含する又は伴っていてもよい。該標示はさらに付加的に、該組成物を投与するための以上に規定された時限の指示も内含する。例えば該標示は、該組成物の投与のための一日の内の特定の又は一般的な時間を示す時間標示であってもよいし、或いは該標示は、該組成物の投与のための曜日を示す曜日標示であっても良い。該ブリスターパック又は他の組合せ包装は、第２の医薬製品を内含し得る。
当該技術分野において既知の標準的な薬理学モデルを用いて該発明の組成物の薬理学的活性を実証できることがわかるだろう。さらに、発明力のある組成物が、部位特定的送達を目的として適切な重合体マトリックス又は膜内に包含される又はカプセル封入され得ること、或いは部位特定的送達をもたらす能力を有する特異的ターゲティング剤を用いて官能化され得るということがわかるだろう。これらの技術、並びにその他の薬物送達技術は、当該技術分野において周知である。
該発明のもう１つの実施形態においては、該組成物の溶解度及び溶出速度は、腸内、粘膜表面上、または血流内において遭遇する生理学的条件下で実質的に変化させられる。もう１つの実施形態においては、溶解度及び溶出速度は、特に治療用に意図されている用量を超えた用量で前記医薬品の生物学的利用能を実質的に低下させる。もう１つの実施形態においては、生物学的利用能の低下は経口投与の時点で発生する。もう１つの実施形態においては、生物学的利用能の低下は鼻腔内投与の時点で発生する。もう１つの実施形態において、生物学的利用能の低下は静脈内投与の時点で発生する。
該発明のもう１つの特定の実施形態では、共有結合的に修飾された活性物質は、（例えば、錠剤又はカプセルといった）形のある剤形での経口投薬用に提供された場合、操作に対して強いということになっている。錠剤を粉砕したり、カプセルを分断したりしても、該発明の組成物が摂取される時点で、吸収される活性物質の速度及び量を実質的に増加させることはない。
記述された実施形態の各々について、以下の特徴のうちの１つ以上を実現することができる。化合物の毒性は、未結合活性物質のものよりも実質的に低い。該共有結合された化学部分は、経口投与による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす。該共有結合された化学部分は鼻腔内投与による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす。該共有結合された化学部分は、注射による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす。
該発明はさらに、その乱用の潜在的可能性を低減させるような形で活性物質を改変させるための方法を提供する。該発明の方法は、異なる化学部分に対する活性物質の共有結合による付着を通して薬学的投薬量を調節する様々な途を提供する。１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を個体に対して投与する工程を含んで成る、過剰摂取を防止するための方法を提供する。
もう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された治療上有効な量の活性物質を提供する工程を含んで成る、活性物質を安全に送達する方法であって、該化学部分が未結合活性物質の送達に比較して活性物質の吸収速度を低減させる方法を提供する。
もう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を患者に提供する工程を含んで成る、薬物毒性を低減させる方法であって、該化学部分が活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に薬理学的に活性な活性物質のクリアランス速度を増加させる方法を提供する。
もう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を患者に提供する工程を含んで成る、薬物毒性を低減させる方法であって、該化学部分が未結合活性物質についての治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に該活性物質の毒性レベルを超えて上昇しない血清放出曲線を提供する方法を提供する。
もう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を提供する工程を含んで成る、活性物質の生物学的利用能を低減させる方法であって、治療上有効な生物学的利用能を提供するものの、該結合活性物質が、未結合活性物質についての治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に未結合活性物質に比較した血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する方法を提供する。もう１つの実施形態は、化学部分に共有結合された活性物質を提供する工程を含み、治療上有効な生物学的利用能曲線をなおも提供しながら活性物質についてのＣｍａｘの急騰を防止するための方法を提供する。もう１つの実施形態において、該発明の方法は、図１〜１９５に見られるものと類似の生物学的利用能曲線を提供する。
もう１つの実施形態は、患者に対して化学部分に共有結合された活性物質を投与する工程を含む、患者における毒物放出プロファイル防止するための方法であって、前記結合活性物質が、治療上有効な生物学的利用能を提供するものの、未結合活性物質に比較した血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する方法を提供する。
該発明のもう１つの実施形態は、必要としているヒトに対して組成物を提供、投与又は処方する工程を含んで成る、薬学組成物の乱用を低減させるか、または防止するための方法であって、組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含んでいる方法である。該発明のもう１つの実施形態は、前記組成物を消費する工程を含んで成る、薬学組成物の乱用を低減させるか、または防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含んでいる方法である。
該発明のもう１つの実施形態は、必要としているヒトに対して薬学組成物を提供、投与又は処方する工程を含んで成る、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、前記組成物が、活性物質由来の過剰摂取の潜在的可能性が実質的に低下するような形で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を含んでいる方法である。該発明のもう１つの実施形態は、薬学組成物を消費する工程を含んで成る、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、前記組成物が、活性物質由来の過剰摂取の潜在的可能性が実質的に低下するような要領で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を含んでいる方法である。
該発明のもう１つの実施形態は、必要としているヒトに対して組成物を提供、投与又は処方する工程を含んで成る、薬学組成物の陶酔効果を低減させるか、または防止するためのにおいて、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含んでいる方法である。該発明のもう１つの実施形態は、組成物を消費する工程を含んで成る、該薬学組成物の陶酔効果を低減又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を該組成物が含んでいる方法である。
該発明のもう１つの実施形態は、前記薬学組成物が経口投与用として適合されており、かつ該組成物が鼻腔内又は静脈内といったように非経口投与を受けた場合に、前記活性物質が前記化学部分からの放出に対して耐性を持つ、前述の方法のいずれかである。好ましくは、前記活性物質は、胃、腸管又は血清中に存在する酸及び／又は酵素の存在下で前記化学部分から放出され得る。任意には、前記組成物は、錠剤、カプセル、経口薬剤又は経口懸濁液の形をしていてよい。
該発明のもう１つの実施形態は、前記化学部分がアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、糖ペプチド、核酸又はビタミンである、前述の方法のいずれかである。好ましくは、前記化学部分は、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドである。該化学部分がポリペプチドである場合、好ましくは、前記ポリペプチドは、７０個未満のアミノ酸、５０個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、６個未満のアミノ酸を含む。
該発明のもう１つの実施形態は、前記共有結合による付着が、エステル又は炭酸（カーボネート）結合を含んで成る、前述の方法のいずれかである。該発明のもう１つの実施形態は、前記活性物質が、薬学的に受容可能な経口剤型でケトン及び／又はヒドロキシルを通して化学部分に共有結合により付着している、前述の方法のいずれかである。
該発明のもう１つの実施形態は、前記組成物が実質的な陶酔感なく治療的効果を生み出す前述のいずれかの方法である。好ましくは、前記活性物質は、作用物質単独の場合と比較したときに、治療上生物学的に同等なＡＵＣ活性を提供するが、陶酔感を結果としてもたらすＣｍａｘをまさに提供する。
該発明のもう１つの実施形態は、必要としているヒトに対して組成物を経口的に投与する工程を含んで成る、薬学組成物の乱用を低減させるか、または防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で活性物質に対して共有結合により付着させられたアミノ酸又はペプチドを前記組成物が含んでいる方法である。
もう１つの実施形態は、必要としているヒトに対して薬学組成物を経口的に投与する工程を含んで成る、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、前記組成物が過剰摂取という結果に至る潜在的可能性を実質的に低下させるような要領で活性物質に対して共有結合により付着させられたアミノ酸又はペプチドを含んでいる方法である。
もう１つの実施形態は、必要としているヒトに対して組成物を経口的に投与する工程を含んで成る、該薬学組成物の陶酔効果を低減させるか、または防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で活性物質に共有結合により付着させられたアミノ酸又はペプチドを前記組成物が含んでいる方法である。
該発明の列記されている方法の各々について、以下の特性は、該化学部分に対する活性物質の結合を通して達成され得る。１つの実施形態においては、該化合物の毒性は、それが未結合状態で又はその塩として送達された場合該活性物質のものよりも実質的に低い可能性がある。もう１つの実施形態においては、経口投与による過剰摂取の可能性は低減させる又は無くなる。もう１つの実施形態において、鼻腔内投与による過剰摂取の可能性は低減されるか又は無くなる。もう１つの実施形態においては、注射投与による過剰摂取の可能性は低減されるか又は無くなる。
該発明のもう１つの実施形態は、それぞれの疾患又は疾病のために一般的に処方される活性物質をさらに含む該発明の化合物又は組成物を投与する工程を含んで成る、様々な疾病又は症状を治療する方法であって、該アンフェタミンが化学部分に共有結合により付着させられている方法を提供する。例えば、該発明の１つの実施形態は、患者に対して化学部分に共有結合されたアンフェタミンを投与する工程を含む、注意欠陥多動性を治療する方法を含む。もう１つの実施形態は、化学部分に共有結合されたアンフェタミンといった該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法を提供する。もう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物、化学部分に共有結合されたアンフェタミンを患者に対して投与する工程を含んで成る、注意欠陥障害（ＡＤＤ）を治療する方法を提供する。
該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群に付随する認知機能低下を治療する方法を提供する。
該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、うつ病を治療する方法を提供する。該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、不安神経症及び不安神経症関連障害を治療する方法を提供する。該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、精神病を治療する方法を提供する。
該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、ニコチン依存症を治療する方法を提供する。該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、麻酔剤依存症を治療する方法を提供する。該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含む、アルコール中毒を治療する方法を提供する。
該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、ナルコレプシーを治療する方法を提供する。該発明のもう１つの実施形態は、該発明の化合物又は組成物を患者に対して投与する工程を含んで成る、無痛覚を提供する方法を提供する。
該発明のより完全な理解を容易にするために、以下に実施例が提供されている。しかしながら、例示のみを目的とするこれらの実施例中で開示されている特定の実施形態に該発明の範囲が制限されることはない。
実施例
該発明は、個々のアミノ酸、ジ−、トリ−及びペンタペプチドといった特定短鎖アミノ酸配列、又はリボースといった炭水化物などの様々な部分への付着によって共有結合的に修飾されたアンフェタミン、ヒドロコドン、及びオキシコドンを用いた薬物動態研究によって例示されている。研究には経口、鼻腔内及び静脈内経路によって投与される様々な薬物共役物の薬物動態評価が内含されている。集合的に、該化合物は、活性物質が様々な部分に対する共有結合による付着によって修飾され得、かつ経口投与による過剰摂取の潜在的可能性を防止しながら同時に鼻腔内及び静脈内投与を介した乱用を防止しながら、正常な用量での治療的価値を保持し得ることを実証している。
担体結合アンフェタミン
実施例１〜３２は、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させるための活性物質に対して共役された化学部分の使用及びその有効性を実証するものであり、ここで該アミノ酸リジン（Ｋ）は、該活性物質アンフェタミン（Ｋ−アンフェタミン）に対して共役されている。しかしながら、該実施例は、あらゆる種類の化学部分に対するアンフェタミンの付着を例示するものである。さらに、アンフェタミン付着の実施例は、例えば実施例１〜３２及び本明細書全体を通して記述されているものと類似の手順を含み、これらを通して合成され得る。
Ａ．アンフェタミン組成物の合成
実施例１．アミノ酸−アンフェタミン共役物の一般的合成
図１〜５に記述されている一般的方法によりアミノ酸共役物を合成した。
実施例２．Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの合成
下記の方法によりＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを合成した（図２参照）：
ａ．カップリング
不活性雰囲気下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（１５．５８ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ｄ−アンフェタミン遊離塩基（４．７５ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（０．９ｇ、１．２２ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、室温で一晩撹拌させた。溶剤及び余剰の塩基を、その後に減圧蒸発を用いて除去した。粗製生成物を酢酸エチル中で溶解させ、フラッシュカラム（幅７ｃｍ、ケイ素を２４ｃｍまで充填）上に投入し、酢酸エチルで溶出させた。生成物を単離し、溶剤を回転蒸発により削減し、精製された保護アミドを超高真空により乾燥させ、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２−１．１１（ｍ，２Ｈ，Ｌｙｓγ−ＣＨ２）、δ１．０４（ｄ，３Ｈ，Ａｍｐ α−ＣＨ３）、δ１．２２−１．４３（ｍ，４Ｈ，Ｌｙｓ−β及びδ−ＣＨ２）、δ１．３７（１８Ｈ，Ｂｏｃ，６ｘ ＣＨ３）、δ２．６０−２．７２（２Ｈ，Ａｍｐ ＣＨ２）、δ３．７５−３．８３、（ｍ，１Ｈ，Ｌｙｓ α−Ｈ）δ３．９−４．１（ｍ，１Ｈ，Ａｍｐα−Ｈ）、δ６．５４−６．６１（ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ）、δ６．７−６．７７（ｍ，１Ｈ，アミドＮＨ）、δ７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、δ７．６５−７．７１（ｍ，１，アミドＮＨ）；ｍｐ＝８６〜８８℃。
ｂ．脱保護試薬
該保護アミドを５０ｍＬの無水ジオキサン中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン５０ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌し、かつ一晩室温で撹拌した。次に溶剤を回転蒸発により減らし、粘性の油を得た。１００ｍＬのＭｅＯＨの添加とそれに続く回転蒸発の結果、金色の固体材料が得られ、それをさらに、超高真空下の室温で貯蔵により乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ０．８６−１．１６（ｍ，２Ｈ，Ｌｙｓ γ−ＣＨ２）、δ１．１（ｄ，３Ｈ，Ａｍｐ α−ＣＨ３）、δ１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ，Ｌｙｓ−β及びδ−ＣＨ２）、δ２．５４−２．７８（ｍ，２Ｈ，Ａｍｐ ＣＨ２，２Ｈ，Ｌｙｓ ε−ＣＨ２）、３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ，Ｌｙｓα−Ｈ）、δ４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｍｐα−Ｈ）、δ７．１２−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ａｍｐ ＡｒＨ）、δ８．１３−８．３３（ｄ，３Ｈ，Ｌｙｓアミン）δ８．７０−８．７８（ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ）；ｍｐ＝１２０−１２２℃。
実施例３．Ｓｅｒ−Ａｍｐの合成
該アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＳｕでありＨＣｌの代わりにトリフルオロ酢酸溶液を用いて脱保護が行われたという点を除き、類似の方法（図３参照）によりＳｅｒ−Ａｍｐを合成した。
実施例４．Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成
該アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕである点を除き類似の方法（図４参照）によりＰｈｅ−Ａｍｐを合成した。
実施例５．Ｇｌｙ３−Ａｍｐの合成
該アミノ酸出発材料がＢｏｃ−ＧＧＧ−ＯＳｕである点を除き類似の方法（図５参照）によりＧｌｙ３−Ａｍｐを合成した。
Ｂ．Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態
ＥＬＩＳＡ分析
実施例６．硫酸ｄ−アンフェタミンに比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて、強制経口投与によりＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミンを投薬した。全ての研究において、用量は、同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿ｄ−アンフェタミン濃度を測定した（アンフェタミン・ウルトラ（Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ Ｕｌｔｒａ）、１０９３１９、ネオゲン社（Ｎｅｏｇｅｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ケンタッキー州レキシントン）。該検定は、最小限の主要ｄ−アンフェタミン代謝産物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）反応度（０．６％）しかなく、ｄ−アンフェタミンに対して特異的である。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンも同様に、ＥＬＩＳＡ中において基本的に非反応性である（＜１％）ものと判定された。
ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線が図６に示されている。徐放性は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投薬を受けた４匹の動物全てにおいて観察され、Ｃｍａｘは硫酸ｄ−アンフェタミンの投薬を受けた動物に比較して実質的に低下した。ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンについての個別動物の血漿ｄ−アンフェタミン濃度は、表１に示されている。平均血漿ｄ−アンフェタミン濃度は表２に示されている。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについてのピーク濃度に至る時間は、ｄ−アンフェタミンのものと類似であった。ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与についての薬物動態パラメータは、表３に要約されている。
実施例６は、リジンが活性物質アンフェタミンに共役されている場合、生物学的利用能がアンフェタミンにほぼ等しく維持される一方でアンフェタミンのピークレベルが低下することを例示している。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンから放出されるアンフェタミンの該生物学的利用能は、同等の用量で硫酸アンフェタミンのものと類似しており、かくしてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンはその治療的価値を維持する。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンからのアンフェタミンの段階的放出及びピークレベルの低下が、過剰摂取の可能性を低減させる。
実施例７．治療的ヒト用量の範囲を近似する様々な用量でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
ｄ−アンフェタミンとＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線が、図７、８及び９中でそれぞれ１．５、３及び６ｍｇ／ｋｇの経口投与を受けたラットについて示されている。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投薬を受けた動物について３種類の用量全てで徐放性が観察された。１．５、３及び６ｍｇ／ｋｇについての平均血漿中濃度は、それぞれ表４、５及び６に示されている。様々な用量でのｄ−アンフェタミンとＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与についての薬物動態パラメータは、表７に要約されている。
実施例８．超薬理学（ｓｕｐｒａｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ）用量に比較した治療的ヒト用量の範囲を近似する様々な用量でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて、同等量のｄ−アンフェタミンを含有する１．５、３、６、１２及び６０ｍｇ／ｋｇの硫酸アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを強制経口投与により投薬した。ｄ−アンフェタミンの濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。
リジンが活性物質ｄ−アンフェタミンに対して共役されている場合、投与後３０分でのｄ−アンフェタミンのレベルは、１．５〜１２ｍｇ／ｋｇの用量範囲全体にわたり約５０％低下することが実証された。しかしながら、超薬理学用量（６０ｍｇ／ｋｇ）が与えられた場合、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの該レベルは、硫酸ｄ−アンフェタミンについて見られたものの８％にしか達しなかった（表８及び９、図１０）。高用量での経口生物学的利用能の該実質的低下は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン乱用の潜在的可能性を大幅に低減させる。
実施例９．高用量でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能の低減
図１１に例示されている付加的な経口ＰＫ研究は、８時間の経過時間にわたる６０ｍｇ／ｋｇ用量のｄ−アンフェタミンの血中レベルを示している。ｄ−アンフェタミンの場合、血中レベルは非常に高いレベルに急速に到達し、１２匹中８匹の動物は、急性毒性症状のために死亡するか或いは屠殺された。一方、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投与を受けた動物の血中レベル（表１０−１１）は、５時間経過するまでピークに達せず、アンフェタミンが与えられた動物のレベルのわずか数分の一のレベルにしか達しなかった（註：動物の死亡及び屠殺に起因して、ｄ−アンフェタミンについての３時間以降の有効データを判定することは不可能であった。）
実施例１０．徐放性処方（そのまま又は粉砕されたもの）又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投与後のｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
硫酸ｄ−アンフェタミンの徐放性製剤（デキサドリンスパンスルカプセル）の用量をそのままの状態のカプセル又は粉砕されたカプセルとしてラットに対し経口的に投与し、同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの１用量と比較した（図１４）。粉砕されたカプセルは、そのままの状態のカプセルに比較してＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆのそれぞれ８４及び１３パーセントの増加を示した（表１２〜１３）。これと対照的に、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、そのままの状態のカプセルのものと類似しており、これは徐放性が化合物自体に固有のものでありかつ単純な操作によりそれを回避するのは不可能であることを例示している。
実施例１０は、ｄ−アンフェタミンの従来の制御放出製剤と比べた該発明の利点を例示している。
実施例１１．Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン対アンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能の低減
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、同等量のｄ−アンフェタミンを含有する３ｍｇ／ｋｇの硫酸アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンヒドロクロリドを鼻腔内投与によって投薬した。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、ＩＮ（鼻腔内）投与によって循環血液中に有意な量のｄ−アンフェタミンを全く放出しなかった。アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿アンフェタミン濃度曲線が図１２に示されている。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのＩＮ投与に関する薬物動態パラメータは表１４に要約されている。
実施例１１は、リジンが活性物質ｄ−アンフェタミンに対して共役されている場合、鼻腔内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくしてこの経路による薬物の乱用能力を減少させることを例示している。
実施例１２．アンフェタミンとＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内生物学的利用能の関係
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、同等量のアンフェタミンを含有する１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを尾静脈へ静脈内注入することによって投薬した。ＩＮ投薬でみられたものと同様に、共役物は有意な量のｄ−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミンとＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線が図１３に示されている。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのＩＶ（静脈内）投与に関する薬物動態パラメータは表１５に要約されている。
実施例１２は、リジンが活性物質アンフェタミンに共役された場合、静脈内経路によるアンフェタミンの生物学的利用能が実質的に低下し、かくしてこの経路による薬物の乱用能力を減少させることを例示している。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
実施例１３．段階的増加用量でのｄ−アンフェタミンに比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能
図１５〜１９に示すように、ラットにおいて経口投与後に吸収されたそのままの状態のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの分量は、１．５〜１２ｍｇ／ｋｇ（ｄ−アンフェタミン塩基）の段階的に増加する用量に比例して非線形的に増加した。１．５ｍｇ／ｋｇで吸収された分量はわずか２．６パーセントであったが、１２ｍｇ／ｋｇまでに２４．６パーセントまで増加した。６０ｍｇ／ｋｇの高用量では、吸収された分量は９．３パーセントまで降下した。Ｔｍａｘは０．２５〜３時間の範囲内にあり、ピーク濃度は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投薬を受けたラットにおいてｄ−アンフェタミンの場合よりも早い時点で発生した。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、ｄ−アンフェタミンより急速に消失し、最低の用量で８時間までに濃度はほぼ検知不能であった。
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンについてのＴｍａｘは、硫酸ｄ−アンフェタミン投与後の０．５〜１．５時間に比較して１．５〜５時間の範囲であった。最大濃度に至るまでの時間差は、より高い用量の場合よりも大きかった。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを経口送達した後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘは、治療的範囲内のヒト同等用量（ＨＥＤｓ）（ＨＥＤ硫酸ｄ−アンフェタミン；１９．９〜３９．９ｍｇ）を近似する１．５〜６ｍｇ／ｋｇの用量で硫酸ｄ−アンフェタミンを投与した後のＣｍａｘに比較して約半分にまで低減された。ＨＥＤは、該動物モデルの体表面積に従った体重６０ｋｇのヒトについての同等用量として定義されている。ラットについての調整係数は６．２である。ｄ−アンフェタミン１．５ｍｇ／ｋｇというラット用量についての該ＨＥＤは、例えば、１．５／６．２ｘ６０＝１４．５２のｄ−アンフェタミン塩基と同等であり、これは塩含有量について調整された場合、１４．５２／．７２８４＝１９．９ｍｇの硫酸ｄ−アンフェタミンと同等である。
標的とされた治療的範囲内（１２及び６０ｍｇ／ｋｇ；ＨＥＤ硫酸ｄ−アンフェタミン７９．８及び３９９ｍｇ）のＨＥＤを超える用量で、Ｃｍａｘは、硫酸ｄ−アンフェタミンに比較してそれぞれ７３及び８４パーセントだけ低減された。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを経口投与した後のｄ−アンフェタミンのＡＵＣは、より低用量で硫酸ｄ−アンフェタミンのものと類似であった。しかしながら、Ｃｍａｘで観察された通り、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンについてのＡＵＣは、より高い用量での硫酸ｄ−アンフェタミンのものに比較して実質的に低下し、最高の用量（６０ｍｇ／ｋｇ；ＨＥＤ硫酸ｄ−アンフェタミン３９９ｍｇ）でＡＵＣｉｎｆが７６％だけ低減した。
要約すると、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの経口生物学的利用能は、ラットにおいてより高い用量である程度低下した。しかしながら、用量に関する薬物動態は、１．５〜６０ｍｇ／ｋｇの用量（ＨＥＤ硫酸ｄ−アンフェタミン；１９．９〜７９７．２ｍｇ）でＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンについてほぼ線形的であり、吸収された分量が５２〜８１パーセント（外挿形態１．５ｍｇ／ｋｇ用量）の範囲であった。硫酸ｄ−アンフェタミン薬物動態も同様に、１．５〜６ｍｇ／ｋｇのより低い用量（ＨＥＤ；１９．９〜７９．７）でほぼ線形的であり、吸収された分量の範囲は６２〜８４であった。しかしながら、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンとは対照的に、硫酸ｄ−アンフェタミンについては、パラメータはより高い用量で比例せずに増加し、吸収された該分量は１２及び６０ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ硫酸ｄ−アンフェタミン；１５９．４及び７９７．２ｍｇ）の超薬理学用量について、それぞれ１０１及び２２３パーセント（外挿形態１．５ｍｇ／ｋｇ用量）と計算された。
結果は、ｄ−アンフェタミンのクリアランス能力が、硫酸塩として送達された場合により高い用量で飽和状態になるのに対して、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの漸進的加水分解はより高い用量でのｄ−アンフェタミン除去の飽和を排除するということを示唆している。ｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンについての生物学的利用能に対する用量比例度（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の差は、図２０〜２２に例示されている。より高い用量でのｄ−アンフェタミンに比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態特性は、用量を段階的に増加させる能力を低下させている。これが、安全性を改善しかつＡＤＨＤ又はその他の示された症状の治療用にｄ−アンフェタミンを送達する方法としてのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの乱用傾向を低減させる。
実施例１４．ｄ−アンフェタミンに比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能
図２３〜２４に示されるように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンをボーラス鼻腔内投与した後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ５６及び１０３２というＡＵＣｉｎｆ値で、同等の硫酸ｄ−アンフェタミン用量のもののおよそ５パーセントであった。鼻腔内経路によりＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを投与した後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘも同様に、それぞれ７８．６ｎｇ／ｍＬ及び１９６２．９ｎｇ／ｍＬという値で、同等量の硫酸ｄ−アンフェタミンのものの約５パーセントであった。静脈内投与の場合と同様に、ｄ−アンフェタミン濃度のＴｍａｘは、硫酸ｄ−アンフェタミンのＴｍａｘ（５分）に比べ、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについては実質的に遅延され（６０分）、再びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの該漸進的加水分解を反映していた。そのままの状態のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンが、鼻腔内投薬の後に高濃度で検知され、ｄ−アンフェタミンの生物学的利用能の大幅な低下が、この経路によって送達された場合のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの最小加水分解に起因することを示唆していた。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの鼻腔内投与によって、最少量のｄ−アンフェタミンしか送達され得ないものと思われる。
実施例１５．ｄ−アンフェタミンに比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内生物学的利用能
図２５〜２６に示されるように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンをボーラス静脈内投与した後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ２３７．８及び４２０．２のＡＵＣｉｎｆ値で、同等の硫酸ｄ−アンフェタミン用量のおよそ半分であった。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣｍａｘは、それぞれ９９．５及び４２０．２の値で、同等量のｄ−アンフェタミンの約４分の１でしかなかった。ｄ−アンフェタミン濃度のＴｍａｘは、硫酸ｄ−アンフェタミンのＴｍａｘ（５分）に比べてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンについて実質的に遅延され（３０分）、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの漸進的加水分解反映していた。結論として、静脈内経路によるｄ−アンフェタミンの該生物学的利用能は実質的に低下させられ、かつＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンとして与えられた場合に遅延させられる。その上、生物学的利用能は、同等用量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与によって得られるものよりも少ない。
ラットにおけるＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生物学的利用能データの要約
以下の表は、実施例１３〜１５中で論述されている実験において収集された生物学的利用能データを要約している。表１５〜１７は、ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを経口、鼻腔内又はボーラス静脈内投与した後のｄ−アンフェタミンの薬物動態パラメータを要約している。
表１８〜２０は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口、ボーラス静脈内又は鼻腔内投与後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態パラメータを要約している。
表２１及び２２は、硫酸ｄ−アンフェタミンに比較したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを経口、鼻腔内又は静脈内投与した後のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能パーセントを要約している。
表２３〜２８は、ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンのいずれかを経口、鼻腔内又は静脈内投与した後のｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度の経時変化を要約している。
実施例１９．イヌにおける生物学的利用能のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
実験設計例：
これは、非無作為化、二処置交叉研究であった。全ての動物を、通常の食餌状態に維持し、各用量の投与に先立ち一晩絶食させた。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン用量は、各投薬日の朝に測定された体重に基づいていた。送達された実際の用量は、投薬前後のシリンジ重量に基づいていた。抗凝血剤としてヘパリンナトリウムが入ったバキュテイナーチューブを用いた頚静脈直接静脈穿刺によって、各動物から連続血液試料を得た。誘導された血漿試料を、クエスト・ファルマソーティカル・サービス（Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．）デラウエア州ニューアーク）に出荷するまでの間冷凍貯蔵した。該血漿検定結果の薬物動態分析は、カルバート（Ｃａｌｖｅｒｔ）により実施された。動物は以下の通りに処置した。
試験品目の投与：
経口：試験品目を単一経口強制投与を介して各動物に投与する。１日目、経口用量を、シリンジに取り付けられた食道チューブを用いて動物に強制投与した。所要の投薬溶液が確実に送達されるようにするため、投薬チューブをおよそ２０ｍＬの水道水で洗い流した。
静脈内：８日目に、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを橈側皮静脈内への単一３０分間静脈内輸液として動物に与えた。
試料収集：
投薬処方：投薬後、残った投薬処方を保存し冷凍貯蔵した。
血液：ヘパリンナトリウムの入った静脈穿刺チューブを用いて連続血液試料（２ｍＬ）を収集した。血液試料は、経口投薬から０、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、４８及び７２時間後に採取した。血液試料を、静脈内輸液開始から０、０．１６７、０．３３、０．４９（輸液の停止前）、０．５８３、０．６６７、０．７５、１、２、３、４、８、１２及び２３時間後に収集した。収集した血液試料を直ちに冷却した。
血漿：血液試料遠心分離により血漿試料を得た。事前にラベルを貼ったプラスチック製バイアル中にデュプリケート血漿試料（各々約０．２ｍＬ）を移し、およそ−７０℃で冷凍貯蔵した。
試料検定：
有効性を確認されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用い、両方の分析物について１ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱで、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ− アンフェタミンについて血漿試料を分析した
平均血漿中濃度の計算及び血漿中濃度−時間データのグラフ作成用として、マイクロソフトのエクセル（バーション６、マイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）、ワシントン州レッドモンド）を用いた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウエアプログラム（バージョン４．１、ファルサイト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｉｎｃ．）カリフォルニア州マウテンビュー）を用いて薬物動態解析（ノンコンパートメント）を実施した。最大濃度、Ｃｍａｘ及びＣｍａｘに至る時間、Ｔｍａｘは観察された値であった。線形対数台形公式を用いて血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算定した。λｚの計算のための適正ポイント数（最低３データポイント）を決定するべくデータの目視検査と併せて線形最小二乗回帰を用いて見かけの終末速度定数（λｚ）を導出した。Ｃｐｒｅｄを定量可能な最終濃度の時点における予測濃度として、ＡＵＣ（０−ｔ）及びＣｐｒｅｄ／λｚの合計としてＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を計算した。血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、用量／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の比として決定した。ＡＵＭＣ（０−ｉｎｆ）をゼロから無限までの時間の１次モーメント曲線下面積として、平均滞留時間（ＭＲＴ）を、ＡＵＭＣ（０−ｉｎｆ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の比として計算した。定常状態での分布体積（Ｖｓｓ）をＣＬ＊ＭＲＴとして推定した。半減期はｌｎ２／λｚとして計算した。静脈内投薬後のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対する経口投薬後のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の比として経口生物学的利用能（Ｆ）を計算した。薬物動態パラメータ記述的統計（平均及び標準偏差）は、マイクロソフトのエクセルを用いて計算した。
この研究の目的は、オスのビーグル犬におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン投与後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの薬物動態を特徴付けすることにあった。図２７に示されるように、交叉設計において、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを、３匹のオスのビーグル犬に対して、経口的に（２ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内に（２ｍｇ／ｋｇ、輸液３０分）投与した。静脈内及び経口投薬からそれぞれ最長で２４及び７２時間後に血液試料を収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検定を用いて血漿試料を分析し、こうして両方の分析物について１ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱが得られた。
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを静脈内又は経口投薬した後の平均Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミン血漿中濃度時間プロファイルは、それぞれ図２９及び３０に表されている。両経路後のｄ−アンフェタミンに対するＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの比較プロファイルは、図２７〜２８に描写されている。個々のプロットは、図３１〜３２中に描かれている。薬物動態パラメータは、表２９〜３７中で要約されている。
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを静脈内に３０分間輸液した後、輸液の終了時に血漿中濃度はピークに達した。輸液後、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの濃度は、投薬後およそ８時間で、定量化限界（１ｎｇ／ｍＬ）より低くまで二成分指数関数的に急速に降下した。ノンコンパートメント薬物動態解析の結果は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンが、合計体内水分量（０．７Ｌ／ｋｇ）を近似する穏やかな分布体積（Ｖｓｓ）を有する高クリアランス化合物であることを示している。平均クリアランス値は、２０８７ｍＬ／ｈ・ｋｇ（３４．８ｍＬ／ｍｉｎ・ｋｇ）であり、イヌにおける肝血流量（４０ｍＬ／ｍｉｎ・ｋｇ）に類似するものであった。従って、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、経口投与後の有意な初回通過効果（ｄ−アンフェタミンへの転換を含む）を伴う中乃至高の肝抽出化合物である。
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、３匹のイヌ全てにおいて経口投与後に０．５時間でのＴｍａｘで急速に吸収された。平均絶対経口生物学的利用能は３３％であった。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについては有意な初回通過効果が期待されることから、３３％という生物学的利用能は、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンがイヌにおいて非常に良好に吸収されることを示唆している。見かけの終末半減期は、０．３９時間であり、静脈内投与後に観察されたものと同様に急速な除去を示している。
Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを静脈内又は経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度時間プロファイルは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣの値が両方の経路についての基本的に同一であり、非常に類似していた。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの２ｍｇ／ｋｇの経口用量では、ｄ−アンフェタミンの平均Ｃｍａｘは１０４．３ｎｇ／ｍＬであった。ｄ−アンフェタミンの半減期は３．１〜３．５時間と、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンと比較した場合にはるかに長時間であった。
この研究では、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを３０分間の時限にわたり輸液した。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンのクリアランスが急速であることに起因して、類似の用量が静脈内ボーラス注射によって与えられた場合には、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能が低下する可能性がある。たとえ輸液として与えられた場合であっても、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの生物学的利用能が経口的に与えられた類似の用量のものを超過したことはなく、ピーク濃度にいたる時間は実質的に遅延した。このデータはさらに、静脈内注射によるｄ−アンフェタミン乱用傾向における低下をＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンが生み出すことを裏付けている。
実施例２０．静脈内輸液後のｄ−アンフェタミンに比較した、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの遅延した心臓血管効果
収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）は、治療的用量であってもｄ−アンフェタミンによって上昇する。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは全身的代謝の結果としてｄ−アンフェタミンを（たとえ緩慢にでも）放出することが予期されることから、４匹のイヌ（オス２匹、メス２匹）に対して等モル用量のｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン用いて予備研究が行われた。結果は、アミドプロドラッグが不活性であること、及び初回投薬の２０分後に始まって一部のｄ−アンフェタミンの低速放出が発生することを示唆している。しかしながらｄ−アンフェタミンに比較して、効果の旺盛度は低い。例として、平均血圧は図３５でグラフ表示されている。これまで公表されたデータ（コーリ（Ｋｏｈｌｉ）及びゴルベルグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）、１９８２年）と違わず、少用量のｄ−アンフェタミンが血圧に対して急速な効果を有することが観察された。最低用量（０．２０２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンと等モル）で、平均ＢＰの急激な倍増が発生し、その後３０分以上にわたる緩慢な回復が続いた。
これと対照的に、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、注射後およそ３０分に至るまで、平均ＢＰのきわめて僅かな変化しか発生させなかった。その時点で、血圧は約２０〜５０％上昇した。実験の残りの期間全体にわたる緩慢かつ安定した血圧上昇は、ｄ−アンフェタミンの連続的放出に恐らくその原因がある。その後の注射の時点で、ｄ−アンフェタミンは、用量に依存しない形でその効果を反復させることがわかる。すなわち、初回注射から用量を１０倍増やすと、同じ最大血圧までの上昇が生成された。これは、ｄ−アンフェタミンボーラス注射の継続的刺戟に及ぼす神経末端におけるカテコールアミンレベルの状態を反映している可能性がある。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの継続的投薬の後に見られる平均血圧の上昇（図３５）は、より漸進的でかつ比較的弱い影響を発生させることに留意されたい。類似の結果が、左心室内圧についても観察された（図３６）。これらの結果はさらに、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンとして与えられた場合の、静脈内経路によるｄ−アンフェタミンの生物学的利用能の有意な低下を立証している。その結果、薬物を注射する者が求めるｄ−アンフェタミンの薬理学的効果の急速な発現が起こらない。
実施例２１．経口投与によるアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対する薬力学（自発運動）応答
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて同等量のｄ−アンフェタミン含有する６ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを強制経口投与により投薬した。光電池活性チャンバ（サンディエゴインスツルメンツ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いて明サイクルの間に水平自発運動活性（ＨＬＡ）を記録した。試験の持続期間中、１２分毎に合計計数を記録した。３つの別々の実験において、それぞれ５、８及び１２時間ラットを監視した。ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについての時間対ＨＬＡ計数が図３７〜３８に示されている。各々の実験において、ｄ−アンフェタミンに比べてＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンについては、ピーク活性までの時間は遅延され、薬力学効果は長時間にわたり明白であった。Ｌｙｓ−Ａｍｐの投薬を受けたラットのＨＬＡについての合計活性計数は、３つの全ての実験においてｄ−アンフェタミンにより誘発されたもの比べて増加した（１１〜４１％）（表４０及び４１）。
実施例２２．鼻腔内投与によるアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対する薬力学応答の関係
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、同等量のｄ−アンフェタミンを含有する１．０ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを鼻腔内投与によって投薬した。類似の形で投薬された２組目の動物では、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を６２．６ｍｇ／ｍｌの濃度（Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度の約２倍でｄ−アンフェタミン含有量の５倍）で薬物溶液に添加した。ＣＭＣ薬物混合物を、各用量の送達前に徹底的に懸濁させた。実施例７という表題の節で記述された手順を用いて自発運動活性を監視した。図３９〜４０に示されるように、活性対時間（１時間又は２時間）がアンフェタミン／ＣＭＣ対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについて示され、アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンＣＭＣのものと比較されている。図３９に見られるように、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対するＣＭＣの添加は、ＩＮ投薬されたラットの活性応答を水／ＣＭＣ対照に類似するレベルまで低下させ、ＣＭＣの添加によって、アンフェタミン活性に対する効果は全く見られなかった。ＣＭＣを伴うＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの基線を超える活性の増加は、ｄ−アンフェタミンの投薬を受けた動物について観察された活性に比較した場合、ＣＭＣを伴わないＬｙｓ−Ａｍｐについての３４％に比べて僅かに９％であった（表４２）。ＣＭＣは、ＩＮ投与によって誘発されるｄ−アンフェタミン活性に対して目立った効果を全く有していなかった。
実施例２３．静脈内（ＩＶ）投与によるアンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンに対する薬力学応答の関係
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに同等量のアンフェタミンを含有する１．０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンを静脈内投与によって投薬した。活性対時間（３時間）の関係は、ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについて示されている（図４１）。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンによって誘発された活性は、実質的に低下し、ピーク活性までの時間は遅延された。３時間の時限にわたる合計活性計数として表現された活性は、図４１に示されている。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの基線を超える活性の増加は、ｄ−アンフェタミンが投薬された動物について観察された活性に比較した場合Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンについて３４％であった（表４３）。
実施例２４．経口投与を受けたＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの毒性の低下
１グループあたり３匹のオスの及び３匹のメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンを０．１、１．０、１０、６０、１００又は１０００ｍｇ／ｋｇで単一経口投与した（表４４）。１〜７日目まで毒性及び死亡の兆候について各動物を観察し（投薬日を第１日目とする）、各グループ各性別あたり１匹のラットを死亡時点で剖検した（計画通り又は計画外）。
この研究の重要な所見には以下のものが含まれる：
・ グループ１〜３内の全ての動物は、研究の実施全体を通して目立った兆候を全く示さなかった。
・ グループ４〜６内の全ての動物は、投薬後２時間以内に増加した運動活性を表示し、これは第２日目まで持続した。
・ １０００ｍｇ／ｋｇの投薬を受けた１匹のメスラットは２日目に死亡しているのが発見された。剖検により、色素涙、色素鼻漏、膨張した胃（ガス）、腫大した副腎、及び浮腫性で膨張した腸が明らかにされた。
・ 合計で４匹のラットが、３日目に、重傷度にばらつきのある皮膚病変を有していた。
・ 腹側頚部の開放皮膚病変が原因で、１０００ｍｇ／ｋｇの投薬を受けた１匹のオスラットを３日目に安楽死させた。
・ 残りの動物は全て、４日目から７日目までを通して正常であるように見えた。
投薬後１、２及び４時間目並びに投薬後７日間毎日１回の割合で毒性の兆候について動物を観察し、症状所見を記録した。死亡状態で発見された又は瀕死状態で屠殺された動物は剖検して廃棄した。各グループ各性別１匹ずつの動物の合計を、計画通り又は計画外の死亡時点で剖検した。
症状所見及び大まかな剖検調査結果は、表５に要約されている。データは、致死用量を確定するには不十分であるが、該研究は６匹の動物グループ中１匹にしか死亡が発生しなかったことから、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン致死経口用量は１０００ｍｇ／ｋｇ超であることを示している。この用量グループ内で第２の動物が３日目に安楽死させられたが、それは人道的理由から行われたものであり、この動物は完全に回復したはずであったとも感じられた。所見は、グループ４〜６中の薬物誘発ストレスが、アンフェタミン毒性の特徴であることを示唆していた（ＮＴＰ、１９９０；米国国立労働安全衛生研究所登録番号（ＮＩＯＳＨ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲ）：ＳＩ１７５００００；グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら、１９８５年）。全ての動物は、４〜７日目で異常な兆候を全く示さず、各処置レベルで全面的な回復を示唆していた。
確定した致死用量を裏付けるデータの欠如は、アンフェタミンとリジンを共役させる推定的保護効果に原因があると考えられる。そのままの状態のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、不活性であることが示されたが、非共役形態（ｄ−アンフェタミン）へと代謝された時点で活性になる。従って、高い用量では、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンから非共役形態への代謝の飽和によって、硫酸ｄ−アンフェタミンと一貫性ある１００ｍｇ／ｋｇを超える用量についても予想されている観察された毒性の欠如の説明がつく可能性がある（ＮＴＰ、１９９０）。ｄ−アンフェタミンの形成速度及びアンフェタミンの形成程度は両方とも低い毒性のせいであり得る。代替的には、Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口吸収がこのような高い濃度で飽和される可能性があり、これがＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの限定的な生物学的利用能に起因する低い毒性を示唆している可能性がある。
実施例２５．Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン薬力学活性のインビトロ査定
本明細書中で論述されているアミノ酸共役物内のような、アンフェタミンのアシル化は、親薬物の興奮剤活性を有意に低減させるであろうと予想された。例えば、マルボラ（Ｍａｒｖｏｌａ）（１９７６年）は、アンフェタミンのＮ−アシル化がマウスにおける自発運動活性の増加効果を完全に排除したことを示した。共役物が興奮剤として直接作用しないことを確認するために、発明者らは、標準放射性リガンド結合検定を用いて、ヒト組換え型ドーパミン及びノルエピネフリン輸送結合部位に対するＬｙｓ−Ａｍｐの特定的結合（１０−９から１０−５Ｍ）を試験した（ノバスクリーン（Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ）、メリーランド州ハノーバ）。結果（表４５参照）は、Ｌｙｓ−Ａｍｐがこれらの部位に対して結合しなかったことを示している。これらの結果に照らしてみて、共役物が興奮剤活性を保持しているとは考えられない（モルボラ、Ｍ．（１９７６年）、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ、ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｔｉｍｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．」 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ （Ｃｏｐｅｎｈ）３８（５）：４７４−８９）。
実施例２６．アンフェタミンを放出させるためのインビトロ査定「キッチン試験」
共役物から遊離アンフェタミンを放出させる容易にアクセス可能な様々な物理的及び化学的方法を用いて化合物を処理する試みが違法な化学者達によって行われるであろうということが予想された。乱用耐性調製物は、水、酸（食酢）、塩基（ベーキングパウダー及びベーキングソーダ）及び熱に暴露された場合にｄ−アンフェタミンを放出しないという付加的な特徴を有するであろう。Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びＧＧＧ−Ａｍｐを用いたいくつかの試験において、次のような処理の後に、アンフェタミンは全く検出されなかった：
実施例２７．経口、鼻腔内及び静脈内経路によって投与された様々なアミノ酸−アンフェタミン化合物の生物学的利用能
経口投与。オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して水を自由に与え、一晩絶食させ、強制経口投与により同等量のアンフェタミンを含有するアンフェタミン又はアミノ酸−アンフェタミン共役物を投薬した。
鼻腔内投与。オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対し、同等量のアンフェタミンを含有する１．８ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン又はリジン−アンフェタミンを鼻腔内投与によって投薬した。
様々なアミノ酸−アンフェタミン化合物の相対的インビボ性能が図４２〜５０に示され、表４６に要約されている。Ｓｅｒ−Ａｍｐ由来のアンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能は、遊離アンフェタミンとの関係においてある程度低下した。しかしながら、この化合物は、経口投与経路ではアンフェタミンと生物学的に同等でなかった。フェニルアラニンは、経口投与経路ではアンフェタミンと生物学的に同等であったが、非経口投与経路では生物学的利用能の低下が殆ど又は全く観察されなかった。Ｇｌｙ３−Ａｍｐは、経口経路でＣｍａｘの低下（７４％）を伴い、ほぼ等しい生物学的利用能（９０％）を有していた。さらに、Ｇｌｙ３−Ａｍｐは、鼻腔内及び静脈内経路でアンフェタミンとの関係において生物学的利用能の低下を示した。
Ｃ．乱用耐性アンフェタミン共役物インビボ試験方法
実施例２８．ｄ−アンフェタミン共役物の経口Ｃｍａｘの低下
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりアンフェタミン共役物又は硫酸ｄ−アンフェタミンを投薬した。全ての用量は、同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有していた。血漿ｄ−アンフェタミン濃度をＥＬＩＳＡにより測定した（アンフェタミン・ウルトラ、１０９３１９、ネオゲン社（Ｎｅｏｇｅｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ケンタッキー州レキシントン）。検定はｄ−アンフェタミン対して特異的であり、主要ｄ−アンフェタミン代謝産物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の最低限の反応度（０．６％）しか発生しない。実施例中に指示されている場合、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿ｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度を測定した。
実施例２９．ｄ−アンフェタミン共役物の鼻腔内生物学的利用能の低下（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、アンフェタミン共役物又は硫酸ｄ−アンフェタミンを含有する０．０２ｍｌの水を鼻腔フレアに置くことによって用量を投与した。全ての用量は、同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿ｄ−アンフェタミン濃度を測定した（アンフェタミン・ウルトラ、１０９３１９、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定はｄ−アンフェタミン対して特異的であり、主要ｄ−アンフェタミン代謝産物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の最低限の反応度（０．６％）しか発生しない。実施例中に指示されている場合、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿ｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度を測定した。
実施例３０．ｄ−アンフェタミン共役物の鼻腔内生物学的利用能の低下（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、アンフェタミン共役物又は硫酸ｄ−アンフェタミンを含有する０．１ｍｌの水を尾静脈へ静脈内注入することによって用量を投与した。全ての用量は、同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿ｄ−アンフェタミン濃度を測定した（アンフェタミン・ウルトラ、１０９３１９、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定はｄ−アンフェタミンに対して特異的であり、主要ｄ−アンフェタミン代謝産物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）の最低限の反応度（０．６％）しか発生しない。実施例中に指示されている場合、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿ｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度を測定した。
実施例３１．様々な化学部分に対するアンフェタミンの付着
上術の実施例は、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させるのに有用な、アミノ酸といった化学部分に共役されたアンフェタミンの使用を実証している。化学部分にアンフェタミンを結合することの有効性はリジン（Ｋ）に対するアンフェタミンの付着を通して実証されたが、上述の実施例は例示のみを意図されたものにすぎない。任意の様々な化学部分（例えば、ペプチド、糖ペプチド、炭水化物、ヌクレオシド又はビタミン）に対するアンフェタミンの付着は、実施例全体を通して記述されている類似の手順を通して達成可能である。例えば下記の部分は、実施例２に記述されているものと類似の方法を用いてアンフェタミンに付着され得る。
アンフェタミンの合成例
Ｇｌｙ２−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕである点を除き、類似の方法によりＧｌｙ２−Ａｍｐを合成した。
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ出発薬物共役物がＰｈｅ−Ａｍｐである（Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成を参照）点を除き、類似の方法によりＧｌｕ２−Ｐｈｅ−Ａｍｐを合成した。
Ｈｉｓ−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＳｕである点を除き、類似の方法によりＨｉｓ−Ａｍｐを合成した。
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであり、かつ出発薬物共役物がＧｌｙ−Ａｍｐ（Ｇｌｙ−Ａｍｐの合成を参照）である点を除き類似の方法によりＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｍｐを合成した。
Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであり、かつ出発薬物共役物がＧｌｕ−Ａｍｐである点を除き類似の方法によりＬｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｍｐを合成した。
Ｇｌｕ−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕである点を除き、類似の方法によりＧｌｕ−Ａｍｐを合成した。
（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ａｍｐの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕである点を除き、類似の方法により（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ａｍｐを合成した。
グロン酸−Ａｍｐの合成
炭水化物出発材料がグロン酸−ＯＳｕである点を除き類似の方法によりＧｕｌ−Ａｍｐを合成した。
実施例３２．経口投与後の脳組織内でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの検出欠如
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミンを投薬した。全ての用量は、同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有していた。図５１Ａ〜Ｂに示されるように、硫酸ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの投与後の血清中と同様脳組織中でも類似のレベルのｄ−アンフェタミンが、検出された。しかしながら、共役物Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミンは、血清中にかなりの量が存在したものの、脳組織内では検出されず、共役物が枢神経系作用部位にアクセスする血液脳関門を横断しないことを示している。
担体結合麻酔剤
実施例３３〜８３．ヒドロコドン
ヒドロコドンの使用を通して実証された乱用耐性の麻酔性鎮痛剤向けの応用性
実施例３３〜８３は、ペプチドが活性物質ヒドロコドン（ＨＣ）に共役されている、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させる上での一定数のペプチド−活性物質組成物の応用性を例示している。ヒドロコドンの６位置で置換された化合物の例はＥＥＦＦＩ−ＨＣ（配列番号５）、ＥＥＦＦＦ−ＨＣ（配列番号３）、ＹＹＩ−ＨＣ、ＤＤＩ−ＨＣ、及びＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣと呼ばれる。
ヒドロコドン及びヒドロコドン共役物の経口、鼻腔内及び静脈内生物学的利用能研究を、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。同等量のヒドロコドンを含有する重酒石酸ヒドロコドン及びヒドロコドン共役物の用量を、脱イオン水中で投与した。経口投与は、強制投与針により０．５ｍｌで行った（ただし、ゼラチンカプセル中の固体として送達されたＹＹＩ−ＨＣは例外である）。イソフルランを用いて麻酔を施したラットの鼻腔フレア内に２０マイクロリットルを置くことによって鼻腔内用量を投与した。静脈内投与は、尾静脈注射により０．１ｍ単位であった。イソフルラン麻酔下での後眼窩洞穿刺により血漿を収集した。ヒドロコドン及びヒドロモルホン（主要活性代謝産物）の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。
以下の実施例は、単に例示的なものであり、ヒドロコドンに付着された下記のアミノ酸配列は、制限的な意味を持たない。かくして、ヒドロコドンの合成及び付着は、例えば下記の典型的な方法を参考として達成できる。
ヒドロコドンの合成例の炭水化物
実施例３３．ガラクト−ヒドロコドン
図５２は、ガラクト−ヒドロコドンの調製を例示している。
ガラクト−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のヒドロコドンの溶液に対してシリンジを介してＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２を加えた。溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次にＤＭＦ中のクロロギ酸ガラクトースをシリンジを介して加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＴＬＣを採取した（９：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；ＵＶ及びＭｅＯＨ中５％のＨ２ＳＯ４；Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝約０．５）。反応を、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ７まで中和した。溶剤を除去した。最終生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中０〜１０％中のＭｅＯＨ）を用いて精製した。白色の粉末として固形物を収集した（０．１８０ｇ、収量４１％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（２ｓ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（３，３Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｄｔ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、４．２６（ｄｔ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ計算質量＝５８５．６ 実際値＝５８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
保護されたガラクトース中間体に対して、１ＭのＨＣｌ３０ｍｌとアセトン２０ｍｌを加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。白色の固体として固形物を収集した：ＭＳ計算質量＝５０５．５ 実際値＝５０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
図５３は、遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドン炭水化物共役物の経口生物学的利用能を描いている（ＥＬＩＳＡによる測定済血漿レベルを伴う）。
実施例３４．リボ−ヒドロコドン
図５４は、リボ−ヒドロコドンの調製を例示している。
リボ−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のヒドロコドンの溶液に対してシリンジを介してＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２を加えた。溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次にＤＭＦ中のクロロギ酸リボースをシリンジを介して加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＴＬＣを採取した（９：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；ＵＶ及びＭｅＯＨ中５％のＨ２ＳＯ４；Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝約０．５）。反応を、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ７まで中和した。溶剤を除去した。ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中で粗製生成物を採取し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し溶剤を除去した。最終生成物を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ；０−２０分：８０／２０→０／１００）を用いて精製した。固体を無色透明のガラスとして収集した（０．０９５ｇ、収量７％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ計算質量＝５２９．２ 実際値＝５３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
保護されたリボース中間体に対して１ＭのＨＣｌ１０ｍｌを加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。ロウ質で僅かに黄色い固体として固形物を収集した（０．０９２ｇ、定量的）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（ｔ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，１Ｈ）、２．４１（ｄｔ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８２−４．３４（ｂｒ ｍ，１２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
図５５は、遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドン炭水化物共役物の鼻腔内生物学的利用能を例示している（ＥＬＩＳＡによる測定済血漿レベルを伴う）。
単一アミノ酸
実施例３５．Ｌｅｕ−ヒドロコドン
図５６は、Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製を例示している。
Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ＴＨＦ中のヒドロコドンの溶液に対して、ＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２をシリンジを介して加えた。溶液を周囲温度で５分間撹拌し、次にＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＳｕを加えた。結果として得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応を、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ７まで中和した。溶剤を除去した。粗製材料をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中で取込み、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して溶剤を除去した。黄色の粉末として固形物を収集した（１．９８ｇ、収量９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｄｄ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｔ，１Ｈ）、２．０７（ｄｔ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄｔ，１Ｈ）、４．０３（ｄｔ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）。
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンに対してジオキサン中４ＮのＨＣｌ２５ｍｌを加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い固体として固形物を収集した（１．９６ｇ、収量９７％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｄｔ，１Ｈ）、２．３４（ｄｔ，１Ｈ）、２．６４（ｑ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、８．７３ｂｒ ｓ、３Ｈ）。
実施例３６．Ｇｌｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕである点を除き実施例３５と類似の方法によりＧｌｕ−ヒドロコドンを調製した。
実施例３７．Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＳｕである点を除き実施例３５と類似の方法によりＩｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
ジペプチド
図５７は、Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドンの調製を例示している。
実施例３８．Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン
Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のＰｒｏ−ヒドロコドンの溶液に対して、ＮＭＭとそれに続いてＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕを加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配：１００ 水／０ ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した（０．３０７ｇ、収量８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８６−２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン（０．１００ｇ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ１０ｍｌを加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い固体として固形物を収集した（０．５６ｇ、収量７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，１Ｈ）、１．８０−２．２９（ｍ，８Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，ｌＨ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例３９．Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｕ−ヒドロコドンである点を除き実施例３８と類似の方法によりＧｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４０．（ピロ）Ｇｌｕ−ＧＩｕ−ヒドロコドン
（ピロ）Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−ピログルタミン酸−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｕ−ヒドロコドンである点を除き実施例３８と類似の方法により化合物（ピロ）Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンを調製した。
トリペプチド
図５８は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製を例示している。
実施例４１．Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のＬｅｕ−ヒドロコドンの溶液に対して、ＮＭＭとそれに続きＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００A；勾配：９０ 水／１０ ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した（２．０８ｇ、収量７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄｄ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．５３−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、９．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（２．０８ｇ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ５０ｍｌを加えた。結果として得られた混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い固体として固形物を収集した（１．７２ｇ、収量８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄｄ，６Ｈ）、１．５０−１．８７（ｍ，５Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９７（ｍ，５Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｍ，５Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例４２．Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｕ−ヒドロコドンである点を除き実施例４１と類似の方法によりＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４３．Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＳｕである点を除き実施例４１と類似の方法によりＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４４．Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＳｕである点を除き実施例４１と類似の方法によりＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４５．Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＩｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例４１と類似の方法によりＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４６．Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＳｕである点を除き類似の方法によりＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４７．Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＩｌｅ−ヒドロコドンである点を除き類似の方法によりＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４８．Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＩｌｅ−ヒドロコドンである点を除き類似の方法によりＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
実施例４９．Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＩｌｅ−ヒドロコドンである点を除き類似の方法によりＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
ペンタペプチド
実施例５０．Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（配列番号１）−ヒドロコドン
図５９は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（配列番号１）−ヒドロコドンの調製を例示している。
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（配列番号１）−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの溶液に対して、ＮＭＭとそれに続いてＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００A；勾配：８５ 水／１５ ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→５０／５０；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した（０．３０４ｇ、収量３７％）。
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（配列番号１）−ヒドロコドン（０．３０４ｇ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ２５ｍｌを加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い固体として固形物を収集した（０．２４７ｇ、収量９７％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｍ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．５１−１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８４（ｍ，１０Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，２Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例５１．Ｇｌｕ５（配列番号１１）−ヒドロコドン
Ｇｌｕ５（配列番号１１）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｕ３−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ５−ヒドロコドンを調製した。
実施例５２．Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１２）−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１２）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１２）−ヒドロコドンを調整した。
実施例５３．Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ（配列番号１３）−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ（配列番号１３）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｙ２−Ｌｅｕ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ（配列番号１５）−ヒドロコドン調整した。
実施例５４．Ｇｌｙ４−Ｉｌｅ（配列番号１４）−ヒドロコドン
Ｇｌｙ４−Ｉｌｅ（配列番号１４）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ４−Ｉｌｅ（配列番号１４）−ヒドロコドンを調製した。
実施例５５．Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ３（配列番号３）−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ３（配列番号３）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＰｈｅ３−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ２−Ｐｈｅ３（配列番号３）−ヒドロコドンを調製した。
実施例５６．Ｌｙｓ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１５）−ヒドロコドン
Ｌｙｓ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１５）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＬｙｓ２−Ｇｌｙ２−ｌｌｅ（配列番号１５）−ヒドロコドンを調製した。
実施例５７．Ｌｙｓ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１６）−ヒドロコドン
Ｌｙｓ２−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ（配列番号１６）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＰｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＬｙｓ２−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ（配列番号１６）−ヒドロコドンを調製した。
実施例５８．Ｔｙｒ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１７）−ヒドロコドン
Ｔｙｒ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１７）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＴｙｒ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ（配列番号１７）−ヒドロコドンを調製した。
実施例５９．Ｇｌｙ２−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ（配列番号１８）−ヒドロコドン
Ｇｌｙ２−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ（配列番号１８）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｙ２−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＰｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｙ２−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ（配列番号１８）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６０．Ａｓｐ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ（配列番号１９）−ヒドロコドン
Ａｓｐ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ（配列番号１９）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＰｈｅ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＡｓｐ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ（配列番号１９）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６１．Ｇｌｕ２−Ａｓｐ２−Ｉｌｅ（配列番号２０）−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ａｓｐ２−Ｉｌｅ（配列番号２０）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＡｓｐ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き、実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ２−Ａｓｐ２−Ｉｌｅ（配列番号２０）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６２．Ｌｙｓ２−Ａｓｐ２−Ｉｌｅ（配列番号２１）−ヒドロコドン
Ｌｙｓ２−Ａｓｐ２−Ｉｌｅ（配列番号２１）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＡｓｐ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＬｙｓ２−Ａｓｐ２−Ｉｌｅ（配列番号２１）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６３．Ｔｙｒ２−Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ（配列番号２２）−ヒドロコドン
Ｔｙｒ２−Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ（配列番号２２）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｕ２−ｌｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＴｙｒ２−Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ（配列番号２２）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６４．Ａｓｐ４−Ｉｌｅ（配列番号２３）−ヒドロコドン
Ａｓｐ４−Ｉｌｅ（配列番号２３）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＡｓｐ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＡｓｐ４−Ｉｌｅ（配列番号２３）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６５．Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ（配列番号５）−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ（配列番号５）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＰｈｅ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＧｌｕ２−Ｐｈｅ２−Ｉｌｅ（配列番号５）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６６．Ｌｙｓ２−Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ（配列番号２４）−ヒドロコドン
Ｌｙｓ２−Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ（配列番号２４）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＧｌｕ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＬｙｓ２−Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ（配列番号２４）−ヒドロコドンを調製した。
実施例６７．Ｔｙｒ２−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ（配列番号１０）−ヒドロコドン
Ｔｙｒ２−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ（配列番号１０）−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＳｕであり、かつ共役物出発材料がＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンである点を除き実施例５０と類似の方法によりＴｙｒ２−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ（配列番号１０）−ヒドロコドンを調製した。
ＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣ
実施例６８．Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ（配列番号６）−（６−Ｏ）−ヒドロコドン
Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ（配列番号６）−（６−Ｏ）−ヒドロコドンの調製
重酒石酸ヒドロコドン（４８．３８ｇ）を１ＮのＮａＯＨ５００ｍｌ中で５分間撹拌した。懸濁液を２つのバッチに分割し、ＣＨＣｌ３（２×２５０ｍｌ）用いて抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて有機物を乾燥させかつろ過した。溶剤を除去し、白色の粉末として生成物を得た（２９．０５ｇ）。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍｌ）中のヒドロコドン遊離塩基（７．１２ｇ）の溶液に対して、ＴＨＦ（１Ｍ、３６．０ｍｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２をシリンジを介して加えた。溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次にＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＳｕ（１１．７ｇ）を加えた。結果として得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応を、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ７まで中和し１０分間撹拌した。溶剤を除去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に粗製材料を取込み、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてからろ過し、溶剤を除去した。黄色の粉末として固形物を収集した（１１．１ｇ）。
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン（１１．１ｇ）に対してジオキサン中４ＮのＨＣｌを１２５ｍｌ加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した（１０．４３ｇ）。
アセトン（３００ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０．０ｇ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（３．０６ｇ）の懸濁液に対してジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（４．９９ｇ）を加えた。溶液をアルゴン下周囲温度で１８時間撹拌した。固体ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液から溶剤を除去した。粗製材料をアセトンとヘキサンの系を用いて再結晶化させた。溶剤をろ過し、白色の粉末として固形物を収集した（１２．２ｇ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍｌ）中のＩｌｅ−ＨＣ・２ＨＣｌ（６．００ｇ）の溶液に対して、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（６．７９ｍｌ）とそれに続いてＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（６．９３ｇ）を加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を合計体積でおよそ１／４に低減させ、飽和ＮａＨＣＯ３（約１００ｍｌ）に加え、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄した。固体材料を真空中で乾燥させ、少量の酢酸エチル中に溶解させ、ろ過した。僅かに黄色い粉末として生成物を得た（８．３９ｇ）。
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−ＨＣ（２．９９ｇ）に対して、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを５０ｍｌ加えた。結果として得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を除去し、生成物を乾燥させた。黄色の固体として生成物を得た（２．６０ｇ）。
１５ｍｌのＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１．００ｇ）の溶液に対して、Ｏ−（Ｎ−スクシニミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）（０．８９２ｇ）及びＮＭＭ（０．６５ｍｌ）を加えた。１０分間の活性化後、４０ｍｌのＤＭＦ中のＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（０．８４４ｇ）：ジオキサン：水（２：２：１）を加えた。結果として得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌した。この時間の後、水（１５ｍｌ）を加え、結果として得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶剤体積を１／４に低減させ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、水中の５％酢酸（２×１５０ｍｌ）、水（３×１５０ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過しかつ溶剤を除去した。ＩＰＡＣ／ヘキサン溶剤系での再結晶化を用いて粗製生成物を精製した。最終生成物を白色の固体として単離した（１．０２５ｇ）。
アセトン（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（７．３２ｇ）及びＮＨＳ（１．５４ｇ）の懸濁液に対して、ＤＣＣ（２．５１ｇ）を加えた。溶液をアルゴン下周囲温度で１８時間撹拌した。固体ＤＣＵをろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液から溶液を除去した。粗製材料を暖めたヘキサンで洗浄した。白色の粉末として固形物を収集した（６．６５ｇ）。
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−ＨＣ・２ＨＣｌ（２．６３ｇ）の溶液に対して、ＮＭＭ（３．７０ｍｌ）とそれに続いてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＳｕ（４．４１ｇ）を加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を合計体積でおよそ１／４に低減させ、飽和ＮａＨＣＯ３（約１００ｍｌ）に添加し、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄した。固体材料を真空中で乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（２．７７ｇ）で精製した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（約５０ｍｌ）を用いて生成物を脱保護した。
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−ＨＣ・２ＨＣｌ（５．００ｇ）の溶液に対して、ＮＭＭ（３．５２ｍｌ）とそれに続いてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＳｕ（４．６１ｇ）を加えた。溶液を周囲温度で６時間撹拌した。溶剤を合計体積でおよそ１／４に低減させ、飽和ＮａＨＣＯ３（約５００ｍｌ）に添加し、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄した。固体材料を真空中で一晩乾燥させ、メタノール中に溶解させ、あらゆる残留固体材料をろ過した。溶剤をろ液から蒸発させ、エタノール（約６０ｍｌ）を用いて生成物を再結晶化させた。沈殿物をろ過し、真空中で一晩乾燥させた。薄茶色の粉末として生成物を収集した（４．５７ｇ）。
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（約１００ｍｌ）用いてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−ＨＣ（３．５３ｇ）を脱保護した。この材料を周囲温度で約１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、僅かに黄色い粉末として生成物を収集した（３．６４ｇ）。
図６０〜８５は、実施例３５〜６８に記述されている様々な化合物のＥＬＩＳＡによって測定された血漿レベルを実証している。
糖ペプチド
図８６は、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースの調製を例示している。
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのクロロギ酸塩
トルエン中の２０％ホスゲンの撹拌した溶液に対して、不活性雰囲気下でシリンジを介して１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースを加えた。結果として得られた無色透明の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。撹拌の後、溶液を通してＡｒ（ｇ）をおよそ２０分間バブリングさせ余剰のホスゲンを除去した。次に溶剤を除去し、生成物を真空下で１８時間乾燥させた。生成物をさらなる精製又は特徴付けなく使用した。
実施例６９．ガラクトース−ＣＯ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ガラクトース−ＣＯ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの合成
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のガラクトースのクロロギ酸塩（１．５当量）に対して、Ｌｅｕ−ヒドロコドン（１当量）及び４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（６当量）を加えた。反応を周囲温度で１８時間撹拌した。反応を水の添加により急冷し、溶剤を除去し、逆相ＨＰＬＣを用いた精製によって粗製生成物を単離した。
１ＭのＨＣｌ：ＴＨＦ（ｌｍｌ／０．１ｍｍｏｌ）を１：１で用いて３時間で生成物を脱保護した。逆相ＨＰＬＣにより生成物を再精製した。
実施例７０．ガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
ガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを共役された出発材料として用いる点を除き実施例６９と類似の要領でガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
実施例７１．ガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの合成
Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ−ヒドロコドンを共役された出発材料として用いる点を除き実施例６９と類似の要領でガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ−ヒドロコドンを調製した。
図８７は、遊離ヒドロコドンとして測定された乱用耐性ヒドロコドン糖−ペプチド共役物の経口生物学的利用能を例示している。
実施例７２．グロン酸−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
グロン酸−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの合成
Ｉｌｅ−ヒドロコドンを共役された出発材料として用い及びグロン酸−ＯＳｕを炭水化物出発材料として用いる点を除き実施例６９と類似の要領でグロン酸−Ｉｌｅ−ヒドロコドンを調製した。
図８８は、遊離ヒドロコドンとして測定された乱用耐性ヒドロコドンアミノ酸−炭水化物共役物の経口生物学的利用能を例示している。
Ｄ−アミノ酸
実施例７３．（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンの調製
ＤＭＦ中のＩｌｅ−ヒドロコドンの溶液に対して、ＮＭＭとそれに続きＢｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（１）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕを加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００A；勾配：９０ 水／１０ ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した。Ｂｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ヒドロコドンに対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を除去し最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い固体として固形物を収集した。
ヌクレオシド
図８９は、ヌクレオシド及び共役部位を例示している。実施例７４〜８３は同様に、図９０〜１２８を通して記述されている（血漿レベルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定）。
実施例７４．治療的ヒト用量を近似する用量（１ｍｇ／ｋｇ）及び高用量でのペプチド−ヒドロコドン共役物の経口生物学的利用能
実施例７４は、ペプチドＥＥＦＦＩ（配列番号５）（表４６、図９０）、ＥＥＦＦＦ（配列番号３）（表４７、図９１）、ＹＹＩ（表４８、図９２）、ＤＤＩ（表４９、図９３）及びＹＹＦＦＩ（配列番号６）（表５０、図９４）が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、同等のヒドロコドン用量が１ｍｇ／ｋｇとして投与された時点で、経口生物学的利用能は同等のヒドロコドン用量に維持されるか又は増加するということを例示している。この用量は、チョウ（Ｃｈｏｕ）らによれば、体重７０ｋｇ（１４８ｌｂｓ）の個人について１０〜１４ｍｇのヒト用量と同等である。しかしながら、５ｍｇ／ｋｇの経口投与を受けた場合、ＥＥＦＦＩ（配列番号５）−ＨＣ（表５１、図９５）、ＹＹＩ−ＨＣ（表５２、図９６）、ＤＤＩ−ＨＣ（表５３、図９７）及びＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣ（表５４、図９８）のピークレベル及び生物学的利用能は、実質的に低下する。ラットにおける５ｍｇ／ｋｇの用量は、８０ｍｇのヒト同等用量（ＨＥＤ）の重酒石酸ヒドロコドンに近似し、これは致命的過剰摂取の潜在的可能性も含めて即時放出形態では投薬経験の無い患者にとっては有害である確率が高い思われる用量である。ヒト同等用量は、動物モデルの体表面積に対して調整された６０ｋｇのヒトのための同等用量として定義づけされている。ラットについて調整係数は、６．２である。ヒドロコドン塩基５ｍｇ／ｋｇのラット用量に対するＨＥＤは、例えばヒドロコドン塩基４８．３９ｍｇ（５／６．２×６０）と同等であり、これは、塩成分について調整された場合、重酒石酸ヒドロコドン７９．９８（４８．３９／．６０５）ｍｇと同等である。
従って、ペプチド−ヒドロコドン共役物は、低用量（１ｍｇ／ｋｇ）でもその治療的価値を維持し、一方安全レベル（５ｍｇ／ｋｇ）を超える用量で与えられた場合、ヒドロコドンに比較して生物学的利用能は低下し、かくして経口摂取による過剰摂取の潜在的可能性は低下する。ヒドロコドンに比較したペプチドヒドロコドン共役物由来のヒドロコドンの生物学的利用能の低下は、９〜７０パーセンの範囲内であった（表５５）。
実施例７５．鼻腔内経路によるペプチド−ＨＣ共役物の生物学的利用能
実施例７５は、ペプチドＥＥＦＦＦ（配列番号３）（表５６、図９９）、ＹＹＩ（表５７、図１００）、ＤＤＩ（表５８、図１０１）及びＹＹＦＦＩ（配列番号６）（表５９、図１０２）が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物が経鼻吸引により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
実施例７６．静脈内経路によるペプチド−ＨＣ共役物の生物学的利用能
実施例７６は、ペプチドＥＥＦＦＩ（配列番号５）（表６０、図１０３）、ＥＥＦＦＦ（配列番号３）（表６１、図１０４）、ＹＹＩ（表６２、図１０５）及びＹＹＦＦＩ（配列番号６）（表６３、図１０６）が、活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物がこの意図されたものでない経路により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
実施例７７．ヒドロコドン共役物
重酒石酸ヒドロコドンのものに比較した様々なペプチド−ヒドロコドン共役物の生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）が表６４に示されている。該発明は、ＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣのインビボ性能によって充分に例示されている（図１０７〜１２８）。１及び２ｍｇ／ｋｇ（重酒石酸ヒドロコドン１６及び３２ｍｇのヒト同等用量（ＨＥＤ））という比較的低い用量で、ＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣは、重酒石酸ヒドロコドンのものに匹敵する生物学的利用能を示した（表６５、図１２９〜１３４）。５及び２５ｍｇ／ｋｇの高用量で、ヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能は、ヒドロコドンのものに比較して実質的に低下した（表６６、図１３５〜１５０）。これらの用量（重酒石酸ヒドロコドンで８０及び４００ｍｇのＨＥＤ）は、２．５〜１０ｍｇという範囲内の入手可能な重酒石酸ヒドロコドン処方箋用量をかなり超える量と同等である。静脈内及び鼻腔内投与の非経口経路によって送達された場合、重酒石酸ヒドロコドンに比較してＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣ由来のヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能が、実質的に低下することが観察された。これらの実施例は、ペプチドの付着を経由したｏｐｉｏｄの共有結合修飾が、正常な処方用量を近似する用量で与えられた場合に生物学的同等用量を送達する方法を提供するということを立証している。非経口経路で又は意図された処方箋を超える経口用量で投与された場合、生物学的利用能は実質的に低下する。全体として、実施例は、ｏｐｉｏｄｓ乱用の潜在的可能性を低減させるための該発明の有用性を明瞭に例示している。
乱用耐性ヒドロコドン共役物のインビボ試験の要約。ヒドロコドン共役物のインビボ試験は、例えば、ヒドロコドン共役物の鼻腔内鎮痛剤応答低下、静脈内鎮痛剤応答低下、低下した皮下鎮痛剤応答、経口Ｃｍａｘ低下、鼻腔内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）低下、及び静脈内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）低下を実証しており、以下でさらに詳細に記述されている。
実施例７８．ヒドロコドン共役物に対する鼻腔内鎮痛剤応答の低下
ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する０．０２ｍｌの水を鼻腔フレア内に置くことによってオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。鎮痛剤効果の尺度として、脚舐め潜時までの時間（秒）を用いた。基線応答を判定するべくラットを馴化した。ホットプレート試験を５５℃で実施した。組織の損傷を避けるため、全ての試験において４５秒の制限を用いた。試験後に全ての動物を人道的に屠殺した。図１１２及び１１４に示されている脚舐め潜時（鎮痛剤効果）−時間曲線は、重酒石酸ヒドロコドンの等モル（ヒドロコドン塩基）用量に比べた、ヒドロコドン共役物によって生み出された無痛覚の低下を表している。ホットプレート試験によって判定される鎮痛剤応答は、ヒドロコドンの薬理学効果の薬力学測定である。これらの実施例は、ヒドロコドン共役物が、重酒石酸ヒドロドンに比較して鼻腔内投与経路による鎮痛剤効果を低下させることを例示している。
実施例７９．ヒドロコドン共役物に対する静脈内鎮痛剤応答の低下
ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する０．１ｍｌの水を尾静脈注射することによってオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。鎮痛剤効果の尺度として、脚舐め潜時までの時間（秒）を用いた。基線応答を判定するべくラットを馴化した。ホットプレート試験を５５℃で実施した。組織の損傷を避けるため全ての試験において４５秒の制限を用いた。試験後に全ての動物を人道的に屠殺した。図６７に示されている脚舐め潜時（鎮痛剤効果）−時間曲線は、重酒石酸ヒドロコドンの等モル（ヒドロコドン塩基）用量に比べた、ヒドロコドン共役物によって生み出された無痛覚の低下を表している。ホットプレート試験によって判定される鎮痛剤応答は、ヒドロコドンの薬理学効果の薬力学測定である。この実施例は、ヒドロコドン共役物が、重酒石酸ヒドロコドンに比較して静脈内投与経路による鎮痛剤効果を低下させたことを例示している。
実施例８０．ヒドロコドン共役物に対する皮下鎮痛剤応答の低下
ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する０．１ｍｌの水を皮下注射することによってオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。鎮痛剤効果の尺度として、脚舐め潜時までの時間（秒）を用いた。基線応答を決定するべくラットを馴化した。ホットプレート試験を５５℃で実施した。組織の損傷を避けるため全ての試験において４５秒の制限を用いた。試験後に全ての動物を人道的に屠殺した。図６２に示されている脚舐め潜時（鎮痛剤効果）−時間曲線は、重酒石酸ヒドロコドンの等モル（ヒドロコドン塩基）用量に比べた、ヒドロコドン共役物によって生み出された無痛覚の低下を表している。ホットプレート試験によって判定される鎮痛剤応答は、ヒドロコドンの薬理学効果の薬力学測定である。この実施例は、ヒドロコドン共役物が、重酒石酸ヒドロコドンに比較して皮下投与経路による鎮痛剤効果を低下させたことを例示している。
実施例８１．ヒドロコドン共役物の経口Ｃｍａｘの低下
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿ヒドロコドン濃度を測定した（ヒドロモルホン、１０６６１９−１、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定はヒドロモルホン（主要ヒドロコドン代謝産物、反応性１００％）及びヒドロコドン（反応性６２．５％）に対して特異的である。様々なヒドロコドン共役物対重酒石酸ヒドロコドンの血漿中濃度−時間曲線は図５３、７６、８４及び８５に示されている。これらの実施例は、ヒドロコドン共役物が、経口投与経路によって与えられた場合に重酒石酸ヒドロコドンの等モル（ヒドロコドン塩基）用量が生み出すものに比較して、ヒドロコドン＋ヒドロモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）を低下させることを例示している。
実施例８２．ヒドロコドン共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する０．０２ｍｌの水を鼻腔フレア内に置くことによって用量を投与した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿ヒドロコドン濃度を測定した（ヒドロモルホン、１０６６１９−１、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定はヒドロモルホン（主要ヒドロコドン代謝産物、反応性１００％）及びヒドロコドン（反応性６２．５％）に対して特異的である。様々なヒドロコドン共役物対重酒石酸ヒドロコドンの血漿中濃度−時間曲線は図５５、６０、６４〜６６、６９〜７３、７５、７７〜８５に示されている。これらの実施例は、ヒドロコドン共役物が、鼻腔内投与経路によって与えられた場合に重酒石酸ヒドロコドンの等モル（ヒドロコドン塩基）用量が生み出すものに比較して、ヒドロコドン＋ヒドロモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）及び合計吸収（ＡＵＣ）を低下させることを例示している。
実施例８３．ヒドロコドン共役物の静脈内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する０．１ｍｌの水を尾静脈へ静脈内注射することにより用量を投与した。全ての用量は同等量のｄ−アンフェタミン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿ヒドロコドン濃度を測定した（ヒドロモルホン、１０６６１９−１、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定はヒドロモルホン（主要ヒドロコドン代謝産物、反応性１００％）及びヒドロコドン（反応性６２．５％）に対して特異的である。ヒドロコドン共役物対重酒石酸ヒドロコドンの血漿中濃度−時間曲線は図７４に示されている。この実施例はヒドロコドン共役物の用量が、鼻腔内投与経路で与えられた場合に重酒石酸ヒドロコドンの等モル（ヒドロコドン塩基）用量が生み出すものに比較して、ヒドロコドン＋ヒドロモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）及び合計吸収（ＡＵＣ）を低下させることを例示している。
実施例８４〜１１８ オキシコドン
実施例８４〜１１８は、活性物質オキシコドン（ＯＣ）が化学部分に対して共有結合により付着させられている、治療的価値を維持しながら過剰摂取及び乱用についての潜在的可能性を低減させるための化合物及び組成物を例示している。オキシコドンの６及び１４位置で２置換される化合物は、ＰＰＬ（２）−ＯＣと呼ばれている。
オキシコドン及びオキシコドン共役物の経口、鼻腔内及び静脈内生物学的利用能研究をオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて実施した。当量のオキシコドンを含有する塩酸オキシコドン及びオキシコドン共役物の用量を脱イオン水中で投与した。経口投与は、強制投与針により０．５ｍｌで行なわれた。イソフルランでの麻酔が施されたラットの鼻腔フレア内に２０マイクロリットルを置くことによって鼻腔内用量を投与した。静脈内投与は、尾静脈注射により０．１ｍｌで行われた。イソフルラン麻酔下で、後眼窩洞穿刺により血漿を収集した。オキシコドン及びオキシモルホン（主要活性代謝産物）濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。
下記の実施例は、例示的なものにすぎず、ＰＰＬ（２）−ＯＣは制限的な意味を持たない。このため、オキシコドンの合成及び付着は、例えば下記の方法例を参考にして達成可能である。さらに、実施例８４〜９６は、アミノ酸又は様々な長さのペプチドをオキシコドンに対して付着させるための方法を記述している。
オキシコドン合成の実施例
実施例８４：［Ｂｏｃ−Ｘ］２−オキシコドンの合成
ＴＨＦ（約３５ｍｌ）中のオキシコドン遊離塩基（２．０４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対してＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍｌ、１９．４１ｍｍｏｌ）を加え、約３０分間撹拌した。これに対して固体Ｂｏｃ−Ｘ−ＯＳｕ（Ｘ＝アミノ酸、２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌを用いて中和し、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ部分をＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。シリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上での精製により化合物を得た。
［Ｂｏｃ−Ｘ］２−オキシコドンの脱保護：
脱保護の一般的方法：上述の化合物を室温で４時間４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ／ｇｍ）と反応させた。溶剤を蒸発させ、真空上で乾燥させてＸ２−オキシコドン−３ＨＣｌを得た。
例：
１． （Ｖａｌ）２−オキシコドン
２． （Ｉｌｅ）２−オキシコドン
３． （Ｌｅｕ）２−オキシコドン
４． （Ｌｙｓ）２−オキシコドン
５． （Ｐｈｅ）２−オキシコドン
６． （Ｇｌｕ）２−オキシコドン
実施例８５．［Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ］２−オキシコドンの合成［Ｘ、Ｙ及びＺはアミノ酸］
ＤＭＦ（１５〜２０ｍＬ）中のＸ２−オキシコドン・３ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）の溶液に対してＮＭＭ（１０−１２当量）及びＢｏｃ−Ｚ−Ｙ−ＯＳｕ（２．６当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３（約３０ｍＬ）を加え、１〜２時間撹拌した。白色／淡黄色の残渣をろ過し、水で徹底的に洗浄して、室温にて真空オーブン内で乾燥させた。
［Ｂｏｃ−Ｘ−Ｙ−Ｚ］２−オキシコドンの脱保護：
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。１００〜２００ｍｇのトリペプチド誘導体に対して１０〜１５ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを用いる。脱保護を一晩行ない、［Ｘ−Ｙ−Ｚ］２−オキシコドン・３ＨＣｌを得る。
トレオニン及びセリンを含有するトリペプチド誘導体の脱保護：
最初に、トリペプチド誘導体を９５％ＴＦＡ（５％水）に溶解させ、室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンと共に２回同時蒸発させ、真空上で乾燥させた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加えて一晩撹拌した。残渣を乾燥に至るまで蒸発させ、真空上で乾燥させた。
例：
１． （Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ）２−オキシコドン
２． （Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）２−オキシコドン
３． （Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ）２−オシコドン
４． （Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ）２−オキシコドン
５． （Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ）２−オキシコドン
６． （Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ）２−オキシコドン
７． （Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ）２−オキシコドン
実施例８６．［Ｂｏｃ−Ｘ］−Ｏ６−オキシコドンの合成：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキシコドン（１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後にＢｏｃ−Ｘ−ＯＳｕ（１１ｍｍｏｌ）を加え、その後反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌで中和した。有機溶剤を蒸発させ、残渣に対してＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水（１５０ｍＬ）を加え１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上で精製し、表題化合物を得た。
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドンの脱保護：
４ＮのＨＣ１／ジオキサン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の［Ｂｏｃ−Ｘ］−オキシコドンの溶液を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させてＸ−Ｏ６−オキシコドン−２ＨＣｌを得た。
例：
１． Ｖａｌ−オキシコドン
２． Ｉｌｅ−オキシコドン
３． Ｌｅｕ−オキシコドン
実施例８７．Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドンの合成
ＤＭＦ中のＸ−Ｏ６−オキシコドン−２ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｚ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドンの脱保護：
脱保護は、上述されている一般的方法と同一であり、Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン２ＨＣｌが得られる。
例：
１． Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−オキシコドン
２． Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−オキシコドン
３． Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−オキシコドン
実施例８８．Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ａｃの合成：
ピリジン（１５ｍＬ）中の［Ｂｏｃ−Ｘ］−Ｏ６−オキシコドン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＭＡＰ（７５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間６５℃で加熱した。暗褐色の溶液を室温まで冷却しＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で残渣を採取し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
実施例８９．Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏｌ４−ＣＯ２Ｅｔの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［Ｂｏｃ−Ｘ］−Ｏ６−オキシコドン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して０℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、クロロギ酸エチル（１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、室温で１時間撹拌した。溶液を２％の酢酸水（氷冷）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分を水、ＮａＨＣＯ３水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｒ（Ｒ＝Ａｃ、ＣＯ２Ｅｔ）の脱保護：
脱保護は上述されている一般的方法と同一であり、Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｒ・２ＨＣｌ（Ｒ＝Ａｃ、ＣＯ２Ｅｔ）を得る。
例：
１． （Ｖａｌ）−オキシコドン−（ＣＯ２Ｅｔ）
２． （Ｖａｌ）−オキシコドン−（ＯＡｃ）
実施例９０．Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｒの合成（Ｒ＝Ａｃ、ＣＯ２Ｅｔ）：
ＤＭＦ中のＸ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｒ・２ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ、Ｒ＝Ａｃ、ＣＯ２Ｅｔ）の溶液に対して、ＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｚ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄し乾燥させて表題化合物を得た。
Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏｌ４−Ｒの脱保護（Ｒ＝Ａｃ、ＣＯ２Ｅｔ）：
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。脱保護を一晩行い、Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｒ・２ＨＣｌを得る。
例：
１． （Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）−オキシコドン−（ＣＯ２Ｅｔ）
２． （Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）−オキシコドン−（ＯＡｃ）
実施例９１．Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂｏｃの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｘ−オキシコドン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌し、その後Ｂｏｃ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌで中和して有機部分を蒸発させた。残渣に対してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。有機部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂｏｃの脱保護：
上述されている脱保護のための一般的方法に従ってＢｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂｏｃを脱保護し、Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ・３ＨＣｌを得た。
例：
Ｖａｌ−オキシコドン−Ｇｌｙ
実施例９２．Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂ−Ａ−Ｂｏｃの合成（Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ＝アミノ酸）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＸ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ・３ＨＣ（１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−ＯＳｕ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、残渣を水で徹底的に洗浄し乾燥させた。
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂ−Ａ−Ｂｏｃの脱保護：
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。脱保護を一晩行い、Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂ−Ａ−３ＨＣｌを得る。
例：
１． （Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）−オキシコドン−（Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ）
２． （Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）−オキシコドン−（Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ）
実施例９３．Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚの合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｘ−オキシコドン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．１ｍｍｏｌ）を加え溶液を３０分間撹拌し、その後Ｃｂｚ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌで中和し、有機部分を蒸発させた。残渣に対してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。害有機部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ・２ＨＣｌの脱保護：
上述されている脱保護のための一般的方法に従ってＢｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚを脱保護し、Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ・２ＨＣｌを得た。
実施例９４．Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＸ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ−２ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−ＯＳｕ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、２〜３時間勢いよく撹拌した。沈殿物をろ過し残渣を水で徹底的に洗浄して、乾燥させた。
実施例９５．Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−ＮＨ２の合成：
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ／ｇｍ）及びシクロヘキサン（１０ｍｌ／ｇｍ）中のＢｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ及びＰｄ／Ｃ（２５Ｗｔ％）の懸濁液を、還流下で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を乾燥に至るまで蒸発させて、表題化合物を得た。
実施例９６．Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃ−Ｄ−Ｂｏｃの合成（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙ＝アミノ酸）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−ＮＨ２（１ｍｍｏｌ）の溶液に対してＮＭＭ（５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｄ−Ｃ−ＯＳｕ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３を加えて１時間撹拌した。白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃ−Ｄ−Ｂｏｃの脱保護：
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。脱保護を一晩行い、Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃ−Ｄ・３ＨＣｌを得る。
例：
１． （Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）−オキシコドン−（Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ）
２． （Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）−オキシコドン−（Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ）
１置換された単一アミノ酸（エノールエステル）
図１５１は、オキシコドンを描いている。
実施例９７．Ｐｈｅ−オキシコドン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のオキシコドン−遊離塩基（１．０当量）の溶液に対して、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（３．５当量）を加えた。５分後にＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（３．５当量）を加えた。反応を周囲温度で１８時間撹拌し、水で急冷して溶剤を除去した。粗製保護生成物を逆相ＨＰＬＣ用いて精製した。ジオキサン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌで脱保護が発生し、Ｐｈｅ−オキシコドンを得た。
実施例９８．Ｉｌｅ−オキシコドンの合成
アミノ酸出発材料としてＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＳｕ用いる点を除き実施例９７と類似の要領でＩｌｅ−オキシコドンを調製した。
１−置換トリペプチド（エノールエステル）
実施例９９．Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ−オキシコドン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／０．１ｍｍｏｌ）中のＬｅｕ−オキシコドン（１．０当量）の溶液に対して４−メチルモルホリン（１０当量）及びＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＳｕ（２当量）を加えた。反応を周囲温度で１８時間撹拌し、水で急冷し、溶剤を除去した。粗製保護生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ジオキサン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを用いて脱保護を発生させ、Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ−オキシコドンを得た。
実施例１００．Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−オキシコドンの合成
共役された出発材料としてＩｌｅ−オキシコドンを用いる点を除き実施例９９と類似の要領でＰｒｏ２−Ｉｌｅ−オキシコドンを調製した。
実施例１０１．オキシコドン分布型トリペプチド
一般合成手順
［Ｂｏｃ−Ｖａｌ］２−ＯＣの合成：
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（約３５ｍｌ）中のＯＣ（２．０４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍｌ、１９．４１ｍｍｏｌ）を加え約３０分間撹拌した。これに対して固体Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（６．７２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌを用いて中和し、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ部分をＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。粗製生成物をいずれかのシリカゲルカラムで精製した（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
脱保護：２．５ｇの［Ｂｏｃ−Ｖａｌ］２−ＯＣの脱保護用として、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン７５〜８０ｍＬを用いた。反応は３〜４時間以内で完了した。ジオキサン蒸発させて、真空上で少なくとも２４時間乾燥させた。
カップリング：ＤＭＦ（１０〜１２ｍｌ）中のＶａｌ２−ＯＣ・３ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＭＭ（１０−１２当量）及びＢｏｃ−Ｘ−Ｙ−ＯＳｕ（２．６当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣に対して飽和ＮａＨＣＯ３（約３０ｍＬ）を加え１時間撹拌した。白色／淡黄色の残渣をろ過し、水で徹底的に洗浄して、真空オーブン中にて室温で乾燥させた。
脱保護：脱保護は上述の方法と同一であった。１００〜２００ｍｇのトリペプチド誘導体に対して４ＮのＨＣｌ／ジオキサン１０−１５ｍｌを用いた。脱保護は１８時間持続する。
トレオニン及びセリンを含有するトリペプチド誘導体の脱保護：トリペプチド誘導体を９５％ＴＦＡ（５％水）中に溶解させて室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンと共に２回同時蒸発させ真空上で乾燥させた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加え、一晩撹拌した。生成物を乾燥に至るまで蒸発させ、かつ真空上で乾燥させた。
実施例１０２．オキシコドン有枝されたアミノ酸鎖
一般的合成
図１５２は、リジン有枝ペプチドを伴うオキシコドンを描いている。
実施例１０３．（Ｌｙｓ）２−オキシコドン
アミノ酸出発材料としてＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕを用いる点を除きその他の単一アミノ酸誘導体と類似であった。
実施例１０４．ＸＸ−Ｌｙｓ（ＸＸ）−オキシコドン
ジメチルホルムアミド（ｌｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｌｙｓ）２−オキシコドン（１．０当量）の溶液に対して、４−メチルモルホリン（５．５当量）それに続いてＢｏｃ−ＸＸ２−ＯＳｕ（４．１）を加えた。反応を周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を除去し、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１０５．［Ｇｌｙ２−Ｌｙｓ（−Ｇｌｙ２）］２（配列番号４）−オキシコドンの合成
アミノ酸出発材料としてＢｏｃ−Ｇｌｙ２−ＯＳｕを用いる点を除き実施例１０４と類似の要領で［Ｇｌｙ２−Ｌｙｓ（−Ｇｌｙ２）］２（配列番号４）−オキシコドンを調製した。
実施例１０６．オキシコドンＤ−アミノ酸
一般的合成
アミノ酸出発材料として非天然Ｄ−アミノ酸を用いる点を除き２置換トリペプチド共役物と類似の要領で２置換Ｄ−アミノ酸トリペプチドを調製した。
［（１）−Ｌｙｓ−（ｄ）−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ］２−オキシコドン
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｌｅｕ）２−オキシコドン（１．０当量）の溶液に対して、４−メチルモルホリン（１０当量）に続きＢｏｃ−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（３当量）を加えた。反応を周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を除去し、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１０７．合成アミノ酸
［Ｂｏｃ−Ｚ］２−ＯＣの合成［Ｚが、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、ジプロピルグリシン（Ｄｐｇ）、ｔｅｒｔ−ロイシン（Ｔｌｅ）又はその他のあらゆる合成アミノ酸と等しくなり得る場合］。ＴＨＦ中のＯＣ（６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍｍｏｌ）を加え、約３０分間撹拌した。これに対して固体Ｂｏｃ−Ｚ−ＯＳｕ（２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌを用いて中和し、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ部分をＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥に至るまで蒸発させた。粗製生成物を、いずれかのシリカゲルカラムで精製した（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
実施例１０８．非標準アミノ酸（天然に発生する、非標準２０）
［Ｂｏｃ−Ｎ］２−ＯＣの合成［Ｎがノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅ）又はその他のいずれかの非標準アミノ酸に等しくなり得る場合］。
ＴＨＦ中のＯＣ（６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍｍｏｌ）を加え、約３０分間撹拌した。これに対して固体Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＳｕ（２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌを用いて中和し、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ部分をＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥に至るまで蒸発させた。粗製生成物をいずれかのシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。
その他のオキシコドン共役物
実施例１０９．糖ペプチド
ガラクトース及び一定数のトリペプチドを用いて、糖ペプチドが生成されることになる。
生成すべき初期糖ペプチド
１． （Ｇａｌ−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ）２−ＯＣ
２． （Ｇａｌ−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ）２−ＯＣ
３． （Ｇａｌ−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ）２−ＯＣ
４． （Ｇａｌ−Ｐｒｏ２−Ｌｅｕ）２−ＯＣ
実施例１１０．オキシコドンのグリコシル化
図１５３は、グリコシル化されたオキシコドンを描いている。
炭水化物を用いたオキシコドンのグリコシル化反応を試みることになる。生成された連結は、基本的に化学的に分割させることが困難なエノルエーテルとなる思われるが、それでもグリコシド結合は一般にインビボで分解される。いずれかの部位又は両方が共役され得る。
実施例１１１．セリンによるエノルエーテルの形成
図１５４は、セリンによるエノルエーテルの形成を描いている。
セリン及びＯＣを用いてエノルエーテル共役物が生成されることになる。この共役物は、大部分の加水分解条件で安定していると思われる。エノルエーテルのみがこの反応で形成されるはすである。
実施例１１２．ビタミン
図１５５は、ナイアシン及びビオチンを描いている。
ビタミンは、ペプチド鎖をキャップ又はさらに官能化させるために使用することができる。ナイアシン及びビオチンは、４つの異なるジペプチドに対して共役されることになる。
調製すべき共役物
１． （Ｎｉａ−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ）２−ＯＣ
２． （Ｎｉａ−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ）２−ＯＣ
３． （Ｂｉｏ−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ）２−ＯＣ
４． （Ｂｉｏ−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ）２−ＯＣ
図１５６−１９２は、ＥＬＩＳＡによって測定されたオキシコドンの血漿レベルを実証している。
実施例１１３．オキシコドン共役物の低下した経口Ｃｍａｘ
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりオキシコドン共役物又はオキシコドンＨＣｌ投薬した。全ての用量は当量のオキシコドン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿オキシコドン濃度を測定した（オキシモルホン、１０２９１９、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定は、オキシモルホン（主要オキシコドン代謝産物）及びオキシコドンに対して特異的である。血漿中濃度−時間曲線が図１５６〜１７４に示されている。これらの実施例は、オキシコドン共役物の用量が、経口投与経路よって与えられた場合にオキシコドンＨＣｌの等モル（オキシコドン塩基）用量によって生み出されるものに比較して、オキシコドン＋オキシモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）を低下させることを例示している。
実施例１１４．治療的ヒト用量を近似する用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）でのペプチド−オキシコドン共役物の経口生物学的利用能
この実施例は、ペプチドＰＰＬ（表７４、図１９３）が活性物質オキオシコドンに共役されている（６及び１４位置で２置換されている）場合、投与された用量が１ｍｇ／ｋｇである場合の等モルのオキシオコドン用量に比較して、経口生物学的利用能が維持されることを例示している。この用量は、チューらに従い、体重７０ｋｇ（１４８ｌｂｓ）の固体について２５〜３５ｍｇのヒト用量と同等である。
実施例１１５．鼻腔内経路によるＰ２Ｌ（２）−オキシコドンの生物学的利用能
この実施例は、ＰＰＬ（２）が活性物質オキシコドンに共役されている場合、鼻腔内経路による生物学的利用能は実質的に低下し、かくして過剰摂取の可能性が減少することを例示している（表７５、図１９４）。
表７５．オキシオコドンとＰ２Ｌ（２）−ＯＣ（１ｍｇ／ｋｇ用量）の鼻腔内薬物動態の関係
実施例１１６．静脈内経路によるＰ２Ｌ（２）−オキシコドンの生物学的利用能
この実施例は、Ｐ２Ｌ（２）が活性物質オキシコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能は実質的に低下し、かくして過剰摂取の可能性が減少することを例示している（表７６、図１９５）。
乱用耐性オキシコドン共役物のインビボ試験の要約
オキシコドン共役物のインビボ試験は、例えば、経口Ｃｍａｘの低下、鼻腔内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下、及び静脈内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下を実証し、さらに詳細に以下で記述している。
実施例１１７．オキシコドン共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、オキシコドン共役物又は重酒石酸オキシコドンを含有する０．０２ｍｌの水を鼻腔フレア内に置くことによって用量を投与した。全ての用量は当量のオキシコドン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿オキシコドン濃度を測定した（オキシモルホン、１０２９１９、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定は、オキシモルホン（主要オキシコドン代謝産物）及びオキシコドンに対して特異的である。様々なオキシコドン共役物対オキシコドンＨＣｌの血漿中濃度−時間曲線が図１７５〜１９２に示されている。これらの実施例は、オキシコドン共役物が、鼻腔内投与経路によって与えられた場合にオキシコドンＨＣｌの等モル（オキシコドン塩基）用量が生み出すものに比較して、オキシコドン＋オキシモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）及び合計吸収（ＡＵＣ）を低下させることを例示している。
実施例１１８．オキシコドン共役物の静脈内生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに水を自由に与え、オキシコドン共役物又はオキシコドンＨＣｌを含有する０．１ｍｌの水を静脈内尾静脈注射することによって用量を投与した。全ての用量は当量のオキシコドン塩基を含有していた。ＥＬＩＳＡにより血漿オキシコドン濃度を測定した（オキシモルホン、１０２９１９、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン）。検定は、オキシモルホン（主要オキシコドン代謝産物）及びオキシコドンに対して特異的である。オキシコドン共役物対オキシコドンＨＣｌの血漿中濃度−時間曲線が図１９５に示されている。この実施例は、オキシコドン共役物が、静脈内投与経路により与えられた場合に、オキシコドンＨＣｌの等モル（オキシコドン塩基）用量が生み出すものに比較して、オキシコドン＋オキシモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）及び合計吸収（ＡＵＣ）を低下させることを例示している。
全体として、実施例３３〜１１８は、麻酔性鎮痛剤の過剰摂取の潜在的可能性を低減させるための該発明の応用を例示している。これらの実施例は、活性物質での経口、鼻腔内、又は静脈内投与経路による過剰摂取の可能性を無くすることはできないまでも実質的に低減させながら、正常な投薬範囲全体に比べて治療的価値を維持するような形で、化学部分の付着によって活性物質を共有結合的に修飾することが可能であるということを立証している。
図面の簡単な説明
アミノ酸アンフェタミン共役物の合成。 リジンアンフェタミン共役物の合成。 セリンアンフェタミン共役物の合成。 フェニルアラニンアンフェタミン共役物の合成。 トリグリシンアンフェタミン共役物の合成。 ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの経口投与を受けた個別動物由来のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度。 ラットに対して硫酸ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対して硫酸ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対して硫酸ｄ−アンフェタミン又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 段階的に増加する用量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン投薬後３０分でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を鼻腔内投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）をボーラス静脈内投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対してデキサドリンスパンスルカプセル、粉砕デキサドリンスパンスルカプセル又はＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度レベル（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後の、ｎｇ／ｍＬ単位（図１５Ａ）及びｕＭ単位（図１５Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後の、ｎｇ／ｍＬ単位（図１６Ａ）及びｕＭ単位（図１６Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後の、ｎｇ／ｍＬ単位（図１７Ａ）及びｕＭ単位（図１７Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（１２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｎｇ／ｍＬ単位（図１８Ａ）及びｕＭ単位（図１８Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対して又は硫酸ｄ−アンフェタミン（６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｎｇ／ｍＬ単位（図１９Ａ）及びｕＭ単位（図１９Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットにおける段階的に増加する用量のヒト同等用量（ｄ−アンフェタミン塩基ｍｇ／ｋｇ）に比例したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの比較用生物学的利用能（Ｃｍａｘ）。 ラットにおける段階的に増加する用量（ｄ−アンフェタミン塩基ｍｇ／ｋｇ）に比例したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの比較用生物学的利用能（ＡＵＣｉｎｆ）。 ラットにおける段階的に増加する用量のヒト同等用量（ｄ−アンフェタミン塩基ｍｇ／ｋｇ）に比例したＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの比較用生物学的利用能（ＡＵＣｉｎｆ）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を鼻腔内投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を鼻腔内投与した後の、ｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンのｎｇ／ｍＬ単位（図２４Ａ）及びμＭ単位（図２４Ｂ）での血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）をボーラス静脈内投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を鼻腔内投与した後のｎｇ／ｍＬ単位（図２６Ａ）及びμＭ単位（図２６Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）。 意識のあるオスのビーグル犬（ｎ＝３）におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの３０分間静脈内還流（２ｍｇ／ｋｇ）又は経口投与（２ｍｇ／ｋｇ）後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度時間プロファイル。 意識のあるオスのビーグル犬（ｎ＝３）におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の３０分間静脈内還流又は経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度時間プロファイル。 意識のあるオスのビーグル犬（ｎ＝３）における３０分間の静脈内還流（２ｍｇ／ｋｇ）後の、ｎｇ／ｍＬ単位（図２９Ａ）及びｕＭ単位（図２９Ｂ）でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンレベルの平均血漿中濃度時間プロファイル。 意識のあるオスのビーグル犬（ｎ＝３）におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）経口投与後のｎｇ／ｍＬ単位（図３０Ａ）及びｎＭ単位（図３０Ｂ）でのＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンレベルの平均血漿中濃度時間プロファイル。 意識のあるオスのビーグル犬におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン静脈内投与（図３１Ａ）又は経口投与（図３１Ｂ）後のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの個別血漿中濃度時間プロファイル。使用された経口製剤は、溶液及び水中０．２ｍｇ／ｍＬを含む。 意識のあるオスのビーグル犬におけるＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図３２Ａ）又は経口投与（図３２Ｂ）後のｄ−アンフェタミンの個別血漿中濃度時間プロファイル。 オスのイヌに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（１．８ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度。 メスのイヌに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（１．８ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度。 オス及びメスのイヌにおいて増加する量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを静脈内ボーラス注射した後の平均血圧。 オス及びメスのイヌにおいて増加する量のＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを静脈内ボーラス注射した後の左心室血圧。 Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを経口投与した後のラットの自発運動活性（経時変化５時間）。 Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを経口投与した後のラットの自発運動活性（経時変化１２時間）。 Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを鼻腔内投与した後のラットの自発運動活性（経時変化１時間）。 Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを（カルボキシメチルセルロースと共に）鼻腔内投与した後のラットの自発運動活性（経時変化２時間）。 Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミンを静脈内投与した後のラットの自発運動活性（経時変化３時間）。 乱用耐性アンフェタミンアミノ酸−、ジ−及びトリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミンアミノ酸−、ジ−及びトリ−ペプチド共役物の経口生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミントリ−ペプチド共役物の静脈内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミンアミノ酸共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミンアミノ酸共役物の経口生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミンアミノ酸−、ジ−及びトリ−ペプチド共役物の静脈内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミンアミノトリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 乱用耐性アンフェタミンアミノ酸−及びジ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 Ｄ−及びＬ−アミノ酸異性体を含む乱用耐性アンフェタミンジ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能（ＥＬＩＳＡ分析）。 ラットに対してＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン又は硫酸ｄ−アンフェタミン（５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基）を経口投与した後の、血清レベルについてはｎｇ／ｍＬ単位（図５１Ａ）及び脳組織についてはｎｇ／ｇ単位（図５１Ｂ）でのｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度。血清及び脳組織のｄ−アンフェタミン及びＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（カッコ内に示された化合物）により測定された。 ガラクト−ヒドロコドンの調製を例示している。 （ＥＬＩＳＡによる測定上の血漿レベルで）遊離ヒドロコドンとして測定された乱用耐性ヒドロコドン炭水化物共役物の経口生物学的利用能。 リボ−ヒドロコドンの調製を例示している。 （ＥＬＩＳＡによる測定上の血漿レベルで）遊離ヒドロコドンとして測定された乱用耐性ヒドロコドン炭水化物共役物の鼻腔内生物学的利用能。 Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製を例示している。 Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドンの調製を例示している。 Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製を例示している。 Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（配列番号１）−ヒドロコドンの調製を例示している。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンアミノ酸、ジ−及びトリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、鼻腔内投与後の乱用耐性ヒドロコドントリ−ペプチド共役物の鎮痛効果。 遊離ヒドロコドンとして測定された、皮下投与後の乱用耐性ヒドロコドントリ−及びペンタ−ペプチド共役物の鎮痛効果。 遊離ヒドロコドンとして測定された、鼻腔内投与後の乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鎮痛効果。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−及びペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−及びペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンアミノ酸−炭水化物ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、静脈内投与後の乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鎮痛効果。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−及びペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−ペプチド共役物の静脈内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドントリ−ペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、Ｄ−及びＬ−異性体を含む乱用耐性ヒドロコドントリ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンペンタ−ペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 １，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースの調製を例示している。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドン糖−ペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、乱用耐性ヒドロコドンアミノ酸−炭水化物共役物の経口生物学的利用能。 ヌクレオシド及び共役部位を例示している。 遊離ヒドロコドンとして測定された、治療的ヒト用量当量を近似する用量（１ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＥＥＦＦＦＩ（配列番号２）−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、治療的ヒト用量当量を近似する用量（１ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＥＥＦＦＦ（配列番号３）−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、治療的ヒト用量当量を近似する用量（１ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＹＹＩ−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、治療的ヒト用量当量を近似する用量（１ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＤＤＩ−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、治療的ヒト用量当量を近似する用量（１ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ヒト過剰摂取当量に接近する用量（５ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＥＥＦＦＩ（配列番号５）−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ヒト過剰摂取当量に接近する用量（５ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＹＹＩ−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ヒト過剰摂取当量に接近する用量（５ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＤＤＩ−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ヒト過剰摂取当量に接近する用量（５ｍｇ／ｋｇ）でのヒドロコドン対ＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣについてのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離ヒドロコドンとして測定された、鼻腔内投与経路によるヒドロコドンに比較したＥＥＦＦＦ（配列番号３）−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、鼻腔内投与経路によるヒドロコドンに比較したＹＹＩ−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、鼻腔内投与経路によるヒドロコドンに比較したＤＤＩ−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、鼻腔内投与経路によるヒドロコドンに比較したＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、静脈内投与経路によるヒドロコドンに比較したＥＥＦＦＩ（配列番号５）−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、静脈内投与経路によるヒドロコドンに比較したＥＥＦＦＦ（配列番号３）−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、静脈内投与経路によるヒドロコドンに比較したＹＹＩ−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、静脈内投与経路によるヒドロコドンに比較したＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣの生物学的利用能の低下。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後の用量に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（ＡＵＣ０−４ｈ）（濃度対用量）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後のヒト同等用量（ＨＥＤ）に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（ＡＵＣ０−４ｈ）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後の用量に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（Ｃｍａｘ）（濃度対用量）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後のヒト同等用量（ＨＥＤ）に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（Ｃｍａｘ）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホン及びＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣの静脈内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの静脈内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの静脈内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの鼻腔内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの鼻腔内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの鼻腔内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの経口生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後の用量に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（ＡＵＣ０−４ｈ）（濃度対用量）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後のヒト同等用量（ＨＥＤ）に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（ＡＵＣ０−４ｈ）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後の用量に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（Ｃｍａｘ）（濃度対用量）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを段階的に増加する用量（１、２、５及び２５ｍｇ／ｋｇ−同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で投与した後のヒト同等用量（ＨＥＤ）に比例したヒドロコドン＋ヒドロモルホンの経口生物学的利用能（Ｃｍａｘ）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホン及びＹＹＦＦＩ（配列番号８）−ＨＣの静脈内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの静脈内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの静脈内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドン＋ヒドロモルホンの鼻腔内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロコドンの鼻腔内生物学的利用能（濃度対時間）。 遊離ヒドロコドンとして測定された、ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（同等のヒドロコドン塩基含有量を伴う等モル用量）で重酒石酸ヒドロコドン又はＹＹＦＦＩ（配列番号６）−ＨＣを投与した後のヒドロモルホンの鼻腔内生物学的利用能（濃度対時間）。 オキシコドンを描いている。 リジン有岐ペプチドを伴うオキシコドンを描いている。 グリコシル化オキシコドンを描いている。 セリンとのエノルエーテルの形成を描いている。 ナイアシン及びビオチンを描いている。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、乱用耐性オキシコドン２置換トリペプチド共役物の鼻腔内生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、治療的ヒト用量当量を近似する用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）でのオキシコドン対Ｐ２Ｌ（２）−オキシコドンのラットにおける経口生物学的利用能。 遊離オキシコドンとして測定された、用量２．５ｍｇ／ｋｇでの鼻腔内投与経路によるオキシコドンに比較したＰ２Ｌ（２）−オキシコドンの生物学的利用能の低下。 遊離オキシコドンとして測定された、用量０．５ｍｇ／ｋｇでの静脈内投与経路によるオキシコドンに比較したＰ２Ｌ（２）−オキシコドンの生物学的利用能の低下。

Claims (8)

  1. Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンで表される化合物であって、前記ヒドロコドンの６位でＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＩｌｅのＣ末端に共有結合している、化合物。
  2. 担体ペプチドに共有結合したヒドロコドンを含む医薬組成物であって、前記担体ペプチドはＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅであり、前記ヒドロコドンの６位でＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＩｌｅのＣ末端に共有結合している、医薬組成物。
  3. 前記結合ヒドロコドンは、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＩｌｅのＣ末端がヒドロコドンの６位に共有結合していないヒドロコドンの治療効果範囲内の用量を超えた用量で与えられた際、ヒドロコドンの毒性レベルを超えて上昇しない血清放出曲線を提供する、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記結合ヒドロコドンは、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＩｌｅのＣ末端がヒドロコドンの６位に共有結合していないヒドロコドンと比較して、治療に有効な生物学的利用能を提供するが、血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＩｌｅのＣ末端がヒドロコドンの６位に共有結合していないヒドロコドンの治療効果範囲内の用量を超えた用量で、前記結合ヒドロコドンが与えられた際、前記血清濃度の急騰又は増加が防止される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記組成物が経口投与された際、前記ヒドロコドンの生物学的利用能が維持され、静脈内投与又は鼻腔内投与された際、前記ヒドロコドンの生物学的利用能が低減される、請求項２ないし５のうち何れか一項に記載の組成物。
  7. 対象にヒドロコドンを送達させる経口投与医薬の製造のための、請求項２ないし６のうち何れか一項に記載の組成物の使用。
  8. 疼痛治療用経口投与医薬の製造のための、請求項２ないし６のうち何れか一項に記載の組成物の使用。
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20070060500A1 (en) * 2000-08-22 2007-03-15 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US6825229B2 (en) 2002-03-07 2004-11-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement
US20050065205A1 (en) 2002-03-07 2005-03-24 Daniel Alkon Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US8133881B2 (en) * 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
BRPI0410792B8 (pt) * 2003-05-29 2021-05-25 New River Pharmaceuticals Inc compostos de anfetamina resistentes à dependencia
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
BRPI0414876A (pt) 2003-09-30 2006-11-21 New River Pharmaceuticals Inc compostos e composições farmcêuticas para prevenção de overdose ou abuso e respectivos usos
TW201207390A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Method for screening agent for antidepressant activity
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
JP2008535860A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 ニュー リヴァー ファーマシューティカルズ インク． 乱用抵抗性アンフェタミンプロドラッグ
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1991248B1 (en) * 2006-02-24 2012-04-11 Shire LLC Antidepressant prodrugs
EP2007360B1 (en) 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
AU2007238625A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-25 Shire Llc Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007267510B2 (en) * 2006-05-26 2013-01-31 Signature Therapeutics, Inc. Controlled release of phenolic opioids
KR20090048462A (ko) * 2006-07-17 2009-05-13 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 통증완화용 ｇａｂａ 접합체
CA2674773A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Therapeutic effects of bryostatins, bryologs, and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury
WO2008103538A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Connected Health Systems, Llc Treating adhd and other diseases involving inflammation
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
CA2731801C (en) * 2007-07-23 2013-11-26 Kingsway Pharmaceuticals Inc. Therapeutic formulations for the treatment of cold and flu-like symptoms
CA2923102C (en) 2007-08-13 2019-10-15 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
WO2009092071A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
EP2252578B1 (en) 2008-02-11 2012-08-01 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149278A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2373296B1 (en) 2008-12-03 2016-08-03 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US10849981B2 (en) 2009-07-02 2020-12-01 KemPham, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
US20120142720A1 (en) 2009-07-02 2012-06-07 Kempharm, Inc. Phenylethanoic Acid, Phenylpropanoic Acid and Phenylpropenoic Acid Conjugates and Prodrugs of Hydrocodone, Methods of Making and Use Thereof
RU2012105460A (ru) 2009-07-17 2013-08-27 ШАЙЕ ЭлЭлСи Новые карбаматные и пептидные пролекарства опиоидов и их использование
CA2773340C (en) * 2009-09-08 2019-07-23 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
MX2012006566A (es) 2009-12-09 2012-11-29 Univ Ramot Metodo para mejorar las funciones cognoscitivas.
EP2519101B1 (en) 2009-12-31 2015-08-19 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
US9125867B2 (en) * 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
AU2011302006A1 (en) 2010-09-15 2013-03-07 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8916610B2 (en) 2010-09-22 2014-12-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same
US8569228B2 (en) 2011-01-11 2013-10-29 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
BR112013022946A2 (pt) 2011-03-09 2017-07-18 Signature Therapeutics Inc pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos
CN105749294A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 凯姆制药公司 氢吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014146093A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
KR20190049944A (ko) 2014-11-25 2019-05-09 켐팜 인코포레이티드 옥시코돈의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트
EP3226907A1 (en) 2014-12-02 2017-10-11 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof
WO2016094358A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US10449190B2 (en) 2015-04-27 2019-10-22 John K. Thottathil Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of opioids and uses thereof
US10017519B2 (en) 2015-04-27 2018-07-10 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS based prodrugs of oxycodone and uses thereof
US9987269B2 (en) 2015-04-27 2018-06-05 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of oxymorphone and uses thereof
US10226456B2 (en) 2015-04-27 2019-03-12 3St Research Llc Methods and compositions for preventing opioid abuse
EP3386944A4 (en) * 2015-12-11 2019-08-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF LISDEXAMPHETAMINE
US11324707B2 (en) 2019-05-07 2022-05-10 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CN110200947A (zh) * 2019-06-27 2019-09-06 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
WO2022106947A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Liechti Matthias Emanuel Mdma prodrugs to assist psychotherapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1493824A1 (de) 1964-01-27 1969-05-22 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsaeureamiden
CH406567A (de) 1964-02-10 1966-01-31 Inventio Ag Einrichtung zur Steuerung der Sollwertgrösse während des Verzögerungsvorganges bei Aufzügen mit drehzahlgeregeltem Antrieb
AU414154B2 (en) 1965-02-03 1971-06-16 fuji SHISHIN FILM KABUSHIKI KAISHA Direct positive photographic materials
GB1112347A (en) 1965-08-20 1968-05-01 Pierre Wirth Salts of organic bases with n-carbamyl-l-glutamic acid
US3846399A (en) * 1969-04-10 1974-11-05 Merck & Co Inc Process for controlled stepwise synthesis of polypeptides
US3975342A (en) * 1972-05-15 1976-08-17 Biological Developments, Inc. Tyrosyl-class antigenic conjugates, their preparation and antibodies raised thereto
US3884898A (en) * 1972-08-18 1975-05-20 Syva Co Normorphine derivatives bonded to proteins
US3843696A (en) * 1972-09-05 1974-10-22 Syva Co Methadone analog compounds
US3878187A (en) * 1972-09-11 1975-04-15 Syva Co Polypeptide derivatives of amphetamine and analogs for immunoassays
US3998799A (en) * 1973-11-02 1976-12-21 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa
US4040907A (en) * 1974-06-20 1977-08-09 Syva Company Iodothyronine enzyme conjugates
US4025501A (en) * 1975-03-20 1977-05-24 Syva Company Polypeptide propoxyphene derivatives for immunoassay reagents
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
DE3008265A1 (de) * 1980-03-04 1981-09-17 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Verfahren zum sichtbarmachen von stationaeren waermeuebergangskoeffizientenfeldern auf photochemischem wege
US4399121A (en) * 1981-11-04 1983-08-16 Miles Laboratories, Inc. Iodothyronine immunogens and antibodies
US4427660A (en) * 1982-03-03 1984-01-24 Research Corporation Formyl-methionyl chemotatic peptide antibiotic conjugates useful in treating infections
HU185535B (en) * 1982-05-25 1985-02-28 Mta Koezponti Hivatala Process for preparing new gonadoliberin derivatives
US4457907A (en) * 1982-08-05 1984-07-03 Clear Lake Development Group Composition and method for protecting a therapeutic drug
US4650675A (en) * 1983-08-18 1987-03-17 The Children's Medical Center Corporation Oligonucleotide conjugates
ATE60340T1 (de) * 1984-10-19 1991-02-15 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
GB8500209D0 (en) 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4801575A (en) * 1986-07-30 1989-01-31 The Regents Of The University Of California Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
US4902505A (en) * 1986-07-30 1990-02-20 Alkermes Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
IN165717B (ja) * 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5026827A (en) * 1988-09-02 1991-06-25 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Amphetamine-protein complex as immunogen for obtaining antibodies specific to methamphetamine
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
DE4006076C1 (ja) * 1989-08-12 1990-12-13 Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen, De
US5767227A (en) * 1989-11-03 1998-06-16 Lotus Biochemical Corp. Iodothyronine polymers
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
EP0477931B1 (en) * 1990-09-28 1994-08-17 Mercian Corporation Novel adriamycin derivatives
US5238714A (en) * 1990-10-02 1993-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Efficient microcapsule preparation and method of use
US5863899A (en) * 1991-04-01 1999-01-26 Cortech, Inc. Bradykinin antagonists
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
GB9215780D0 (en) * 1992-07-24 1992-09-09 Univ London Pharmacy Peptide compounds
US6093391A (en) * 1992-10-08 2000-07-25 Supratek Pharma, Inc. Peptide copolymer compositions
IL107400A0 (en) 1992-11-10 1994-01-25 Cortech Inc Bradykinin antagonists
US5891459A (en) * 1993-06-11 1999-04-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity
AU5722694A (en) 1993-11-05 1995-05-23 Astra Aktiebolag Novel amino acid derivatives
AU5825094A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Astra Aktiebolag Novel dipeptide derivatives
GB9401891D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5716614A (en) * 1994-08-05 1998-02-10 Molecular/Structural Biotechnologies, Inc. Method for delivering active agents to mammalian brains in a complex with eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid-conjugated polycationic carrier
US5910569A (en) * 1994-11-22 1999-06-08 Lotus Biochemical Corporation Iodothyronine polymers
CA2210500A1 (en) * 1995-01-16 1996-07-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Therapeutic compound - fatty acid conjugates
US5846743A (en) * 1995-02-22 1998-12-08 Brigham And Women's Hospital, Inc. Polyphoshoinositide binding peptides for intracellular drug delivery
US5670477A (en) * 1995-04-20 1997-09-23 Joseph F. Poduslo Method to enhance permeability of the blood/brain blood/nerve bariers to therapeutic agents
JP4256932B2 (ja) * 1995-06-07 2009-04-22 ジョエル ケイ． スワデッシュ 抗原プロセシング細胞標的複合体
US5762909A (en) * 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
US5851536A (en) * 1995-11-22 1998-12-22 University Of Washington Therapeutic delivery using compounds self-assembled into high axial ratio microstructures
KR100561788B1 (ko) * 1996-03-12 2006-09-20 피지-티엑스엘 컴파니,엘.피. 수용성파클리탁셀전구약물을포함하는조성물및이러한조성물을포함하는이식가능한의료장치
GB9606975D0 (en) 1996-04-02 1996-06-05 Univ Birmingham Anti-tumor agent
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5952294A (en) * 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
US6013633A (en) * 1997-08-07 2000-01-11 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm
US5948750A (en) * 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
PL337033A1 (en) * 1997-05-21 2000-07-31 Univ Leland Stanford Junior Composition for and methods of enhancing transport through permeable biological membranes
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
WO1999030727A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
JP2002501923A (ja) * 1998-01-29 2002-01-22 モナシュ ユニバーシティ 治療用化合物
US6048736A (en) * 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
US6473669B2 (en) * 1998-07-03 2002-10-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Controlling web tension, and accumulating lengths of web, by actively controlling velocity and acceleration of a festoon
US6652864B1 (en) 1998-12-21 2003-11-25 Asilomar Pharmaceuticals, Inc. Compounds for intracellular delivery of therapeutic moieties to nerve cells
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6309633B1 (en) * 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
WO2003020200A2 (en) * 2000-11-16 2003-03-13 New River Pharmaceuticals Inc. A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same
WO2002028882A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile acid prodrugs of l-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism
EP1343805A4 (en) * 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION
US20020098999A1 (en) * 2000-10-06 2002-07-25 Gallop Mark A. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
US6740641B2 (en) * 2001-07-27 2004-05-25 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
AU2003210454A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 New River Pharmaceuticals, Inc. Dendritic encapsulation of active agents
JP2005527505A (ja) * 2002-02-22 2005-09-15 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬物血清レベルの患者間変動性を低減するためのペプチド−薬物複合体の使用
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
ES2500117T3 (es) * 2002-02-22 2014-09-30 Shire Llc Novedosos compuestos farmacéuticos de liberación sostenida para prevenir el abuso de sustancias controladas
WO2004082620A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
BRPI0410792B8 (pt) * 2003-05-29 2021-05-25 New River Pharmaceuticals Inc compostos de anfetamina resistentes à dependencia
BRPI0414876A (pt) 2003-09-30 2006-11-21 New River Pharmaceuticals Inc compostos e composições farmcêuticas para prevenção de overdose ou abuso e respectivos usos
CA2654941C (en) 2006-07-04 2013-01-08 Kyosemi Corporation Panel-shaped semiconductor module

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2540678A1 (en) 2005-04-14
EP1675555A2 (en) 2006-07-05
IL174683A0 (en) 2006-08-20
CA2540678C (en) 2011-02-22
NZ546226A (en) 2009-03-31
SG147485A1 (en) 2008-11-28
JP2007507520A (ja) 2007-03-29
EA008864B1 (ru) 2007-08-31
WO2005032474A2 (en) 2005-04-14
EA200600696A1 (ru) 2007-02-27
MXPA06003619A (es) 2008-01-14
AU2009201552A1 (en) 2009-05-14
US20050176646A1 (en) 2005-08-11
KR100915284B1 (ko) 2009-09-03
WO2005032474A3 (en) 2006-09-21
NO20061925L (no) 2006-06-29
AU2004277400B2 (en) 2009-01-22
AU2004277400A1 (en) 2005-04-14
US7375083B2 (en) 2008-05-20
EP1675555A4 (en) 2011-03-09
BRPI0414876A (pt) 2006-11-21
KR20060102556A (ko) 2006-09-27

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US8343927B2 (en) Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7105486B2 (en) Abuse-resistant amphetamine compounds
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US7375082B2 (en) Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7338939B2 (en) Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070060500A1 (en) Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
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US20070066537A1 (en) Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
ZA200602598B (en) Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse

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