JP2007507520A - 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物 - Google Patents
過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007507520A JP2007507520A JP2006534093A JP2006534093A JP2007507520A JP 2007507520 A JP2007507520 A JP 2007507520A JP 2006534093 A JP2006534093 A JP 2006534093A JP 2006534093 A JP2006534093 A JP 2006534093A JP 2007507520 A JP2007507520 A JP 2007507520A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrocodone
- amphetamine
- composition
- chemical moiety
- oxycodone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
処方薬及び店頭販売薬の偶発的及び意図的過剰摂取は、深刻な健康問題であり、毎年数千人の死亡者を出す結果となっている。本発明は、活性物質が過剰摂取を起こさせる又は乱用される潜在的可能性を実質的に低下させるような形で活性物質に対して付着される化学部分で構成された薬学組成物に関する。適正な投薬量で送達された場合、該薬学組成物は、親活性物質の治療的活性と類似した活性を提供する。しかしながら、該組成物がより高い用量で送達された場合、活性物質の生物学的利用能が遊離薬物として送達された場合に比べて制限されていることに起因して過剰摂取又は乱用の潜在的可能性は低減される。
薬物の過剰摂取は重大でかつ増加し続けている問題である。これは、小児がその結果を理解せずに錠剤を嚥下した場合のように偶発的に、或いは自殺の試みといったように意図的に発生する可能性がある。その上、不法薬物利用者におけるストリートドラッグの異常に強力なバッチに起因する偶発的過剰摂取は頻繁に発生している。過剰摂取のケースにおいて見られる薬物の一般的な例としては、どこでも見られる店頭販売鎮痛薬アセトアミノフェン(パラセタモール)及びアスピリンがある。前者が、故意の自家中毒のケースで青少年が好んで用いる薬物(リフシッツ(Lifshitz)ら、Isr.Med.Assoc.J.、4(4):252−4頁(2002年))であるのに対して、アスピリンは、解毒剤が存在しないことから恐らくさらに危険なものである(ジョーンズ(Jones)、Am.J.Ther.9(3):245−57頁(2002年))。
・ 「2001年、米国本土内では638,000件を超える薬物乱用に関連するED外来があった。これは、人口100,000人当たりの外来数252人、すなわち全ED外来の0.6パーセントにあたることを意味する。
・ 2001年におけるEDの言及の85%を7つのカテゴリーの薬物が占めていた。薬物乱用関連のED外来にはアルコール(言及の34%)、マリファナ(17%)、ベンゾジアゼピン(16%)、麻酔性鎮痛剤の組合せ(16%)、ヘロイン(15%)、その他の鎮痛薬/組合せ(12%)、及び抗うつ剤(10%)が関与するものが最も多い。
・ ベンゾジアゼピンに関するEDの言及は、上位2つのベンゾジアザピン、アルプラゾラム(約16%)及びベンゾジアゼピン−NOS(約35%)がそうであったように、2000年から2001年にかけて(91,078件から103,972件へと)14パーセント増加した。後者には、名称で識別されていないベンゾジアゼピンが含まれている。
・ 麻酔性鎮痛剤/組合せに関するEDの言及は、2000年から2001年にかけて(82,373件から99,317件へと)21パーセント増加した。
・ 名称で識別されていない麻酔性鎮痛剤が最も頻繁に言及されており(麻酔性鎮痛剤−NOS、言及32,196件、2000年から2001年にかけて24%増加)、その後にヒドロコドン(21,567件)、オキシコドン(18,409件、70%増加)、メタドン(10,725件、37%増加)を含むものが続く。プロポキシフェン(5,361件)、コデイン(3,720件、30%減少)及びモルヒネ(3,403件)を含む麻酔性鎮痛剤/組合せはその頻度がはるかに低く、増加もしていない。
本発明は、共有結合修飾を通して活性物質の薬物動態及び薬理学的特性を変更することに関する。化学部分を活性物質に対して共有結合により付着することで、活性物質の吸収、代謝、分布及び除去の速度及び程度を変更することが可能である。正常な治療的用量で投与された場合、該活性物質の生物学的利用能(時間対濃度曲線下の面積;AUC)は、親活性物質化合物のものと類似している。しかしながら、経口用量の増加につれて、親活性物質との関係における共有結合的に修飾された活性物質の生物学的利用能は下落し始める。薬理学的用量を超えると、活性物質共役物の生物学的利用能は、親活性物質に比較して実質的に低下する。より高い用量での生物学的利用能の相対的低下が、活性物質共役物の用量が意図された処方箋用量を超えて取り込まれた場合に得られる陶酔感を緩和する。これが今度は、非意図的なものであれ意図的に求められたものであれ乱用の潜在的可能性を減少させる。
L−リジン−d−アンフェタミン=Lys−Amp、Lys−Amph、リジン−アンフェタミン、KAMP、K−アンフェタミン、又は:=2,6−ジアミノヘキサン酸−(l−メチル−2−フェニルエチル)−アミド
Phe−Amp=フェニルアラニン−アンフェタミン、FAMP、=2−アミノ−3−フェニルプロパン酸−(l−メチル−2−フェニルエチル)−アミド、
Ser−Amp=セリン−アンフェタミン、SAMP=2−アミノ−3−ヒドロキシルプロパン酸−(l−メチル−2−フェニルエチル)−アミド、Gly3−Amp=GGG−アンフェタミン、GGGAMP=2−アミノ−N−({[(l−メチル−2−フェニル−エチルカルボミル)−メチル]−カルボミル}−メチル)−アセタミド
BOC=t−ブチルオキシカルボニル
CMC=カルボキシメチルセルロース
DIPEA=ジ−イソプロピルエチルアミン
mp=融点
NMR=核磁気共鳴
OSu=ヒドロキシスクシンイミドエステル
Nia=ナイアシン
Bio=ビオチン
A−Xn−Zm
式中、Aは、本明細書中に定義される通りの活性物質;Xは、本明細書中に定義される通りの化学部分で、かつnは1〜50の間及びその増分でありZは、アジュバントとして作用するXとは異なるさらなる化学部分でmは1〜50の間及びその増分である。もう1つの実施形態において、nは1〜10の間でありmは0である。この構造式の該化合物は、単独で又は該発明の列記されている実施形態のいずれかと組合せた形で使用され得ることを認識すべきである。
該発明は、個々のアミノ酸、ジ−、トリ−及びペンタペプチドといった特定短鎖アミノ酸配列、又はリボースといった炭水化物などの様々な部分への付着によって共有結合的に修飾されたアンフェタミン、ヒドロコドン、及びオキシコドンを用いた薬物動態研究によって例示されている。研究には経口、鼻腔内及び静脈内経路によって投与される様々な薬物共役物の薬物動態評価が内含されている。集合的に、該化合物は、活性物質が様々な部分に対する共有結合による付着によって修飾され得、かつ経口投与による過剰摂取の潜在的可能性を防止しながら同時に鼻腔内及び静脈内投与を介した乱用を防止しながら、正常な用量での治療的価値を保持し得ることを実証している。
実施例1〜32は、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させるための活性物質に対して共役された化学部分の使用及びその有効性を実証するものであり、ここで該アミノ酸リジン(K)は、該活性物質アンフェタミン(K−アンフェタミン)に対して共役されている。しかしながら、該実施例は、あらゆる種類の化学部分に対するアンフェタミンの付着を例示するものである。さらに、アンフェタミン付着の実施例は、例えば実施例1〜32及び本明細書全体を通して記述されているものと類似の手順を含み、これらを通して合成され得る。
実施例1.アミノ酸−アンフェタミン共役物の一般的合成
図1〜5に記述されている一般的方法によりアミノ酸共役物を合成した。
下記の方法によりL−リジン−d−アンフェタミンを合成した(図2参照):
該アミノ酸出発材料がBoc−Ser(O−tBu)−OSuでありHClの代わりにトリフルオロ酢酸溶液を用いて脱保護が行われたという点を除き、類似の方法(図3参照)によりSer−Ampを合成した。
該アミノ酸出発材料がBoc−Phe−OSuである点を除き類似の方法(図4参照)によりPhe−Ampを合成した。
該アミノ酸出発材料がBoc−GGG−OSuである点を除き類似の方法(図5参照)によりGly3−Ampを合成した。
B.L−リジン−d−アンフェタミンの薬物動態
ELISA分析
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて、強制経口投与によりL−リジン−d−アンフェタミン又は硫酸d−アンフェタミンを投薬した。全ての研究において、用量は、同等量のd−アンフェタミン塩基を含有していた。ELISAにより血漿d−アンフェタミン濃度を測定した(アンフェタミン・ウルトラ(Amphetamine Ultra)、109319、ネオゲン社(Neogen,Corporation)、ケンタッキー州レキシントン)。該検定は、最小限の主要d−アンフェタミン代謝産物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)反応度(0.6%)しかなく、d−アンフェタミンに対して特異的である。L−リジン−d−アンフェタミンも同様に、ELISA中において基本的に非反応性である(<1%)ものと判定された。
d−アンフェタミンとL−リジン−d−アンフェタミンの平均(n=4)血漿中濃度曲線が、図7、8及び9中でそれぞれ1.5、3及び6mg/kgの経口投与を受けたラットについて示されている。L−リジン−d−アンフェタミンの投薬を受けた動物について3種類の用量全てで徐放性が観察された。1.5、3及び6mg/kgについての平均血漿中濃度は、それぞれ表4、5及び6に示されている。様々な用量でのd−アンフェタミンとL−リジン−d−アンフェタミンの経口投与についての薬物動態パラメータは、表7に要約されている。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて、同等量のd−アンフェタミンを含有する1.5、3、6、12及び60mg/kgの硫酸アンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンを強制経口投与により投薬した。d−アンフェタミンの濃度をELISAにより測定した。
図11に例示されている付加的な経口PK研究は、8時間の経過時間にわたる60mg/kg用量のd−アンフェタミンの血中レベルを示している。d−アンフェタミンの場合、血中レベルは非常に高いレベルに急速に到達し、12匹中8匹の動物は、急性毒性症状のために死亡するか或いは屠殺された。一方、L−リジン−d−アンフェタミンの投与を受けた動物の血中レベル(表10−11)は、5時間経過するまでピークに達せず、アンフェタミンが与えられた動物のレベルのわずか数分の一のレベルにしか達しなかった(註:動物の死亡及び屠殺に起因して、d−アンフェタミンについての3時間以降の有効データを判定することは不可能であった。)
硫酸d−アンフェタミンの徐放性製剤(デキサドリンスパンスルカプセル)の用量をそのままの状態のカプセル又は粉砕されたカプセルとしてラットに対し経口的に投与し、同等量のd−アンフェタミン塩基を含有するL−リジン−d−アンフェタミンの1用量と比較した(図14)。粉砕されたカプセルは、そのままの状態のカプセルに比較してCmax及びAUCinfのそれぞれ84及び13パーセントの増加を示した(表12〜13)。これと対照的に、L−リジン−d−アンフェタミン投与後のd−アンフェタミンのCmax及びAUCinfは、そのままの状態のカプセルのものと類似しており、これは徐放性が化合物自体に固有のものでありかつ単純な操作によりそれを回避するのは不可能であることを例示している。
オスのSprague−Dawleyラットに対して、同等量のd−アンフェタミンを含有する3mg/kgの硫酸アンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンヒドロクロリドを鼻腔内投与によって投薬した。L−リジン−d−アンフェタミンは、IN(鼻腔内)投与によって循環血液中に有意な量のd−アンフェタミンを全く放出しなかった。アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンの平均(n=4)血漿アンフェタミン濃度曲線が図12に示されている。L−リジン−d−アンフェタミンのIN投与に関する薬物動態パラメータは表14に要約されている。
オスのSprague−Dawleyラットに、同等量のアンフェタミンを含有する1.5mg/kgのd−アンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンを尾静脈へ静脈内注入することによって投薬した。IN投薬でみられたものと同様に、共役物は有意な量のd−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミンとL−リジン−d−アンフェタミンの平均(n=4)血漿中濃度曲線が図13に示されている。L−リジン−d−アンフェタミンのIV(静脈内)投与に関する薬物動態パラメータは表15に要約されている。
実施例13.段階的増加用量でのd−アンフェタミンに比較したL−リジン−d−アンフェタミンの経口生物学的利用能
図15〜19に示すように、ラットにおいて経口投与後に吸収されたそのままの状態のL−リジン−d−アンフェタミンの分量は、1.5〜12mg/kg(d−アンフェタミン塩基)の段階的に増加する用量に比例して非線形的に増加した。1.5mg/kgで吸収された分量はわずか2.6パーセントであったが、12mg/kgまでに24.6パーセントまで増加した。60mg/kgの高用量では、吸収された分量は9.3パーセントまで降下した。Tmaxは0.25〜3時間の範囲内にあり、ピーク濃度は、L−リジン−d−アンフェタミンの投薬を受けたラットにおいてd−アンフェタミンの場合よりも早い時点で発生した。L−リジン−d−アンフェタミンは、d−アンフェタミンより急速に消失し、最低の用量で8時間までに濃度はほぼ検知不能であった。
図23〜24に示されるように、L−リジン−d−アンフェタミンをボーラス鼻腔内投与した後のd−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ56及び1032というAUCinf値で、同等の硫酸d−アンフェタミン用量のもののおよそ5パーセントであった。鼻腔内経路によりL−リジン−d−アンフェタミンを投与した後のd−アンフェタミンのCmaxも同様に、それぞれ78.6ng/mL及び1962.9ng/mLという値で、同等量の硫酸d−アンフェタミンのものの約5パーセントであった。静脈内投与の場合と同様に、d−アンフェタミン濃度のTmaxは、硫酸d−アンフェタミンのTmax(5分)に比べ、L−リジン−d−アンフェタミンについては実質的に遅延され(60分)、再びL−リジン−d−アンフェタミンの該漸進的加水分解を反映していた。そのままの状態のL−リジン−d−アンフェタミンが、鼻腔内投薬の後に高濃度で検知され、d−アンフェタミンの生物学的利用能の大幅な低下が、この経路によって送達された場合のL−リジン−d−アンフェタミンの最小加水分解に起因することを示唆していた。L−リジン−d−アンフェタミンの鼻腔内投与によって、最少量のd−アンフェタミンしか送達され得ないものと思われる。
図25〜26に示されるように、L−リジン−d−アンフェタミンをボーラス静脈内投与した後のd−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ237.8及び420.2のAUCinf値で、同等の硫酸d−アンフェタミン用量のおよそ半分であった。L−リジン−d−アンフェタミン投与後のd−アンフェタミンのCmaxは、それぞれ99.5及び420.2の値で、同等量のd−アンフェタミンの約4分の1でしかなかった。d−アンフェタミン濃度のTmaxは、硫酸d−アンフェタミンのTmax(5分)に比べてL−リジン−d−アンフェタミンについて実質的に遅延され(30分)、L−リジン−d−アンフェタミンの漸進的加水分解反映していた。結論として、静脈内経路によるd−アンフェタミンの該生物学的利用能は実質的に低下させられ、かつL−リジン−d−アンフェタミンとして与えられた場合に遅延させられる。その上、生物学的利用能は、同等用量のL−リジン−d−アンフェタミンの経口投与によって得られるものよりも少ない。
ラットにおけるLC/MS/MS生物学的利用能データの要約
実験設計例:
これは、非無作為化、二処置交叉研究であった。全ての動物を、通常の食餌状態に維持し、各用量の投与に先立ち一晩絶食させた。L−リジン−d−アンフェタミン用量は、各投薬日の朝に測定された体重に基づいていた。送達された実際の用量は、投薬前後のシリンジ重量に基づいていた。抗凝血剤としてヘパリンナトリウムが入ったバキュテイナーチューブを用いた頚静脈直接静脈穿刺によって、各動物から連続血液試料を得た。誘導された血漿試料を、クエスト・ファルマソーティカル・サービス(Quest Pharmaceutical Services、Inc.)デラウエア州ニューアーク)に出荷するまでの間冷凍貯蔵した。該血漿検定結果の薬物動態分析は、カルバート(Calvert)により実施された。動物は以下の通りに処置した。
経口:試験品目を単一経口強制投与を介して各動物に投与する。1日目、経口用量を、シリンジに取り付けられた食道チューブを用いて動物に強制投与した。所要の投薬溶液が確実に送達されるようにするため、投薬チューブをおよそ20mLの水道水で洗い流した。
投薬処方:投薬後、残った投薬処方を保存し冷凍貯蔵した。
有効性を確認されたLC−MS/MS法を用い、両方の分析物について1ng/mLのLLOQで、L−リジン−d−アンフェタミン及びd− アンフェタミンについて血漿試料を分析した
収縮期及び拡張期血圧(BP)は、治療的用量であってもd−アンフェタミンによって上昇する。L−リジン−d−アンフェタミンは全身的代謝の結果としてd−アンフェタミンを(たとえ緩慢にでも)放出することが予期されることから、4匹のイヌ(オス2匹、メス2匹)に対して等モル用量のd−アンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミン用いて予備研究が行われた。結果は、アミドプロドラッグが不活性であること、及び初回投薬の20分後に始まって一部のd−アンフェタミンの低速放出が発生することを示唆している。しかしながらd−アンフェタミンに比較して、効果の旺盛度は低い。例として、平均血圧は図35でグラフ表示されている。これまで公表されたデータ(コーリ(Kohli)及びゴルベルグ(Goldberg)、1982年)と違わず、少用量のd−アンフェタミンが血圧に対して急速な効果を有することが観察された。最低用量(0.202mg/kg、0.5mg/kgのL−リジン−d−アンフェタミンと等モル)で、平均BPの急激な倍増が発生し、その後30分以上にわたる緩慢な回復が続いた。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて同等量のd−アンフェタミン含有する6mg/kgのアンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンを強制経口投与により投薬した。光電池活性チャンバ(サンディエゴインスツルメンツ(San Diego Instruments))を用いて明サイクルの間に水平自発運動活性(HLA)を記録した。試験の持続期間中、12分毎に合計計数を記録した。3つの別々の実験において、それぞれ5、8及び12時間ラットを監視した。d−アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンについての時間対HLA計数が図37〜38に示されている。各々の実験において、d−アンフェタミンに比べてL−リジン−d−アンフェタミンについては、ピーク活性までの時間は遅延され、薬力学効果は長時間にわたり明白であった。Lys−Ampの投薬を受けたラットのHLAについての合計活性計数は、3つの全ての実験においてd−アンフェタミンにより誘発されたもの比べて増加した(11〜41%)(表40及び41)。
オスのSprague−Dawleyラットに、同等量のd−アンフェタミンを含有する1.0mg/kgのアンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンを鼻腔内投与によって投薬した。類似の形で投薬された2組目の動物では、カルボキシメチルセルロース(CMC)を62.6mg/mlの濃度(L−リジン−d−アンフェタミン濃度の約2倍でd−アンフェタミン含有量の5倍)で薬物溶液に添加した。CMC薬物混合物を、各用量の送達前に徹底的に懸濁させた。実施例7という表題の節で記述された手順を用いて自発運動活性を監視した。図39〜40に示されるように、活性対時間(1時間又は2時間)がアンフェタミン/CMC対L−リジン−d−アンフェタミンについて示され、アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンCMCのものと比較されている。図39に見られるように、L−リジン−d−アンフェタミンに対するCMCの添加は、IN投薬されたラットの活性応答を水/CMC対照に類似するレベルまで低下させ、CMCの添加によって、アンフェタミン活性に対する効果は全く見られなかった。CMCを伴うL−リジン−d−アンフェタミンの基線を超える活性の増加は、d−アンフェタミンの投薬を受けた動物について観察された活性に比較した場合、CMCを伴わないLys−Ampについての34%に比べて僅かに9%であった(表42)。CMCは、IN投与によって誘発されるd−アンフェタミン活性に対して目立った効果を全く有していなかった。
オスのSprague−Dawleyラットに同等量のアンフェタミンを含有する1.0mg/kgのd−アンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンを静脈内投与によって投薬した。活性対時間(3時間)の関係は、d−アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンについて示されている(図41)。L−リジン−d−アンフェタミンによって誘発された活性は、実質的に低下し、ピーク活性までの時間は遅延された。3時間の時限にわたる合計活性計数として表現された活性は、図41に示されている。L−リジン−d−アンフェタミンの基線を超える活性の増加は、d−アンフェタミンが投薬された動物について観察された活性に比較した場合L−リジン−d−アンフェタミンについて34%であった(表43)。
1グループあたり3匹のオスの及び3匹のメスのSprague−Dawleyラットに、L−リジン−d−アンフェタミンを0.1、1.0、10、60、100又は1000mg/kgで単一経口投与した(表44)。1〜7日目まで毒性及び死亡の兆候について各動物を観察し(投薬日を第1日目とする)、各グループ各性別あたり1匹のラットを死亡時点で剖検した(計画通り又は計画外)。
・ グループ1〜3内の全ての動物は、研究の実施全体を通して目立った兆候を全く示さなかった。
・ グループ4〜6内の全ての動物は、投薬後2時間以内に増加した運動活性を表示し、これは第2日目まで持続した。
・ 1000mg/kgの投薬を受けた1匹のメスラットは2日目に死亡しているのが発見された。剖検により、色素涙、色素鼻漏、膨張した胃(ガス)、腫大した副腎、及び浮腫性で膨張した腸が明らかにされた。
・ 合計で4匹のラットが、3日目に、重傷度にばらつきのある皮膚病変を有していた。
・ 腹側頚部の開放皮膚病変が原因で、1000mg/kgの投薬を受けた1匹のオスラットを3日目に安楽死させた。
・ 残りの動物は全て、4日目から7日目までを通して正常であるように見えた。
本明細書中で論述されているアミノ酸共役物内のような、アンフェタミンのアシル化は、親薬物の興奮剤活性を有意に低減させるであろうと予想された。例えば、マルボラ(Marvola)(1976年)は、アンフェタミンのN−アシル化がマウスにおける自発運動活性の増加効果を完全に排除したことを示した。共役物が興奮剤として直接作用しないことを確認するために、発明者らは、標準放射性リガンド結合検定を用いて、ヒト組換え型ドーパミン及びノルエピネフリン輸送結合部位に対するLys−Ampの特定的結合(10−9から10−5M)を試験した(ノバスクリーン(Novascreen)、メリーランド州ハノーバ)。結果(表45参照)は、Lys−Ampがこれらの部位に対して結合しなかったことを示している。これらの結果に照らしてみて、共役物が興奮剤活性を保持しているとは考えられない(モルボラ、M.(1976年)、「Effect of acetylated derivatives of some sympathomimetic amines on the acute toxicity、locomotor activity and barbiturate anesthesia time in mice.」 Acta Pharmacol Toxicol (Copenh)38(5):474−89)。
共役物から遊離アンフェタミンを放出させる容易にアクセス可能な様々な物理的及び化学的方法を用いて化合物を処理する試みが違法な化学者達によって行われるであろうということが予想された。乱用耐性調製物は、水、酸(食酢)、塩基(ベーキングパウダー及びベーキングソーダ)及び熱に暴露された場合にd−アンフェタミンを放出しないという付加的な特徴を有するであろう。L−リジン−d−アンフェタミン及びGGG−Ampを用いたいくつかの試験において、次のような処理の後に、アンフェタミンは全く検出されなかった:
経口投与。オスのSprague−Dawleyラットに対して水を自由に与え、一晩絶食させ、強制経口投与により同等量のアンフェタミンを含有するアンフェタミン又はアミノ酸−アンフェタミン共役物を投薬した。
実施例28.d−アンフェタミン共役物の経口Cmaxの低下
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりアンフェタミン共役物又は硫酸d−アンフェタミンを投薬した。全ての用量は、同等量のd−アンフェタミン塩基を含有していた。血漿d−アンフェタミン濃度をELISAにより測定した(アンフェタミン・ウルトラ、109319、ネオゲン社(Neogen,Corporation)、ケンタッキー州レキシントン)。検定はd−アンフェタミン対して特異的であり、主要d−アンフェタミン代謝産物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の最低限の反応度(0.6%)しか発生しない。実施例中に指示されている場合、LC/MS/MSにより血漿d−アンフェタミン及びL−リジン−d−アンフェタミン濃度を測定した。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、アンフェタミン共役物又は硫酸d−アンフェタミンを含有する0.02mlの水を鼻腔フレアに置くことによって用量を投与した。全ての用量は、同等量のd−アンフェタミン塩基を含有していた。ELISAにより血漿d−アンフェタミン濃度を測定した(アンフェタミン・ウルトラ、109319、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定はd−アンフェタミン対して特異的であり、主要d−アンフェタミン代謝産物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の最低限の反応度(0.6%)しか発生しない。実施例中に指示されている場合、LC/MS/MSにより血漿d−アンフェタミン及びL−リジン−d−アンフェタミン濃度を測定した。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、アンフェタミン共役物又は硫酸d−アンフェタミンを含有する0.1mlの水を尾静脈へ静脈内注入することによって用量を投与した。全ての用量は、同等量のd−アンフェタミン塩基を含有していた。ELISAにより血漿d−アンフェタミン濃度を測定した(アンフェタミン・ウルトラ、109319、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定はd−アンフェタミンに対して特異的であり、主要d−アンフェタミン代謝産物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の最低限の反応度(0.6%)しか発生しない。実施例中に指示されている場合、LC/MS/MSにより血漿d−アンフェタミン及びL−リジン−d−アンフェタミン濃度を測定した。
上術の実施例は、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させるのに有用な、アミノ酸といった化学部分に共役されたアンフェタミンの使用を実証している。化学部分にアンフェタミンを結合することの有効性はリジン(K)に対するアンフェタミンの付着を通して実証されたが、上述の実施例は例示のみを意図されたものにすぎない。任意の様々な化学部分(例えば、ペプチド、糖ペプチド、炭水化物、ヌクレオシド又はビタミン)に対するアンフェタミンの付着は、実施例全体を通して記述されている類似の手順を通して達成可能である。例えば下記の部分は、実施例2に記述されているものと類似の方法を用いてアンフェタミンに付着され得る。
アンフェタミンの合成例
Gly2−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly−Gly−OSuである点を除き、類似の方法によりGly2−Ampを合成した。
Glu2−Phe−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ出発薬物共役物がPhe−Ampである(Phe−Ampの合成を参照)点を除き、類似の方法によりGlu2−Phe−Ampを合成した。
His−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−His(Trt)−OSuである点を除き、類似の方法によりHis−Ampを合成した。
Lys−Gly−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−OSuであり、かつ出発薬物共役物がGly−Amp(Gly−Ampの合成を参照)である点を除き類似の方法によりLys−Gly−Ampを合成した。
Lys−Glu−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−OSuであり、かつ出発薬物共役物がGlu−Ampである点を除き類似の方法によりLys−Glu−Ampを合成した。
Glu−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−OSuである点を除き、類似の方法によりGlu−Ampを合成した。
(d)−Lys−(l)−Lys−Ampの合成
アミノ酸出発材料がBoc−(d)−Lys(Boc)−(l)−Lys(Boc)−OSuである点を除き、類似の方法により(d)−Lys−(l)−Lys−Ampを合成した。
グロン酸−Ampの合成
炭水化物出発材料がグロン酸−OSuである点を除き類似の方法によりGul−Ampを合成した。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりL−リジン−d−アンフェタミン又は硫酸d−アンフェタミンを投薬した。全ての用量は、同等量のd−アンフェタミン塩基を含有していた。図51A〜Bに示されるように、硫酸d−アンフェタミン又はL−リジン−d−アンフェタミンの投与後の血清中と同様脳組織中でも類似のレベルのd−アンフェタミンが、検出された。しかしながら、共役物L−リジン−d−アンフェタミンは、血清中にかなりの量が存在したものの、脳組織内では検出されず、共役物が枢神経系作用部位にアクセスする血液脳関門を横断しないことを示している。
実施例33〜83.ヒドロコドン
ヒドロコドンの使用を通して実証された乱用耐性の麻酔性鎮痛剤向けの応用性
実施例33〜83は、ペプチドが活性物質ヒドロコドン(HC)に共役されている、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させる上での一定数のペプチド−活性物質組成物の応用性を例示している。ヒドロコドンの6位置で置換された化合物の例はEEFFI−HC、EEFFF−HC、YYI−HC、DDI−HC、及びYYFFI−HCと呼ばれる。
ヒドロコドンの合成例の炭水化物
図52は、ガラクト−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のヒドロコドンの溶液に対してシリンジを介してTHF中のLiN(TMS)2を加えた。溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次にDMF中のクロロギ酸ガラクトースをシリンジを介して加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。TLCを採取した(9:1 CHCl3:MeOH;UV及びMeOH中5%のH2SO4;Rf(product)=約0.5)。反応を、6MのHClを用いてpH7まで中和した。溶剤を除去した。最終生成物を分取TLC(CHCl3中0〜10%中のMeOH)を用いて精製した。白色の粉末として固形物を収集した(0.180g、収量41%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.28(2s,6H)、1.37(s,3H)、1.44(3,3H)、1.49(m,2H)、1.88(dt,1H)、2.08(m,2H)、2.29(s,4H)、2.40(m,2H)、2.90(d,1H)、3.09(s,1H)、3.73(s,3H)、3.99(dd,1H)、4.14(t,1H)、4.26(dt,2H)、4.39(d,1H)、4.63(d,1H)、4.95(s,1H)、5.48(d,1H)、5.68(d,1H)、6.65(d,1H)、6.74(d,1H);MS計算質量=585.6 実際値=586.4(M+H)。
図54は、リボ−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のヒドロコドンの溶液に対してシリンジを介してTHF中のLiN(TMS)2を加えた。溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次にDMF中のクロロギ酸リボースをシリンジを介して加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。TLCを採取した(9:1 CHCl3:MeOH;UV及びMeOH中5%のH2SO4;Rf(product)=約0.5)。反応を、1MのHClを用いてpH7まで中和した。溶剤を除去した。CHCl3(50ml)中で粗製生成物を採取し、水(3×50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し溶剤を除去した。最終生成物を分取HPLC(10mM CH3COONH4/MeCN;0−20分:80/20→0/100)を用いて精製した。固体を無色透明のガラスとして収集した(0.095g、収量7%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.26(s,3H)、1.39(s,3H)、1.50(m,2H)、1.89(s,4H)、2.08(m,2H)、2.29(s,4H)、2.40(m,2H)、2.88(d,1H)、3.08(m,1H)、3.25(s,3H)、3.73(s,3H)、4.12(m,2H)、4.28(t,1H)、4.58(d,1H)、4.72(d,1H)、4.97(s,1H)、4.98(s,1H)、5.70(s,1H)、6.66(d,1H)、6.75(d,1H)。MS計算質量=529.2 実際値=530.4(M+H)。
実施例35.Leu−ヒドロコドン
図56は、Leu−ヒドロコドンの調製を例示している。
THF中のヒドロコドンの溶液に対して、THF中のLiN(TMS)2をシリンジを介して加えた。溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次にBoc−Leu−OSuを加えた。結果として得られた反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応を、6MのHClを用いてpH7まで中和した。溶剤を除去した。粗製材料をCHCl3(100ml)中で取込み、飽和NaHCO3(3×100ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過して溶剤を除去した。黄色の粉末として固形物を収集した(1.98g、収量95%):1H NMR(DMSO−d6)δ0.86(dd,6H)、1.31(s,9H)、1.46(s,2H)、1.55(m,2H)、1.69(m,1H)、1.87(dt,1H)、2.07(dt,2H)、2.29(s,3H)、2.43(m,2H)、2.93(d,1H)、3.11(s,1H)、3.72(s,3H)、3.88(dt,1H)、4.03(dt,1H)、4.87(s,1H)、5.51(d,1H)、6.65(d,1H)、6.73(d,1H)、6.90(s,1H)。
Glu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−OSuである点を除き実施例35と類似の方法によりGlu−ヒドロコドンを調製した。
Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Ile−OSuである点を除き実施例35と類似の方法によりIle−ヒドロコドンを調製した。
図57は、Ala−Pro−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のPro−ヒドロコドンの溶液に対して、NMMとそれに続いてBoc−Ala−OSuを加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を分取HPLC(フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)C18、30×250mm、5μM、100Å;勾配:100 水/0 0.1%TFA−MeCN→0/100;30ml/分)を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した(0.307g、収量85%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.16(d,3H)、1.35(s,9H)、1.51(m,2H)、1.86−2.10(m,6H)、2.50(m,1H)、2.54(m,1H)、2.69(m,1H)、2.88(s,3H)、3.02(dd,1H)、3.26(d,1H)、3.55(m,1H)、3.67(m,1H)、3.72(s,3H)、3.80(s,1H)、4.25(m,1H)、4.43(d,1H)、5.01(s,1H)、5.59(d,1H)、6.75(d,1H)、6.88(d,1H)、6.99(t,1H)、9.91(br s,1H)。
Glu−Glu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu−ヒドロコドンである点を除き実施例38と類似の方法によりGlu−Glu−ヒドロコドンを調製した。
(ピロ)Glu−Glu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−ピログルタミン酸−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu−ヒドロコドンである点を除き実施例38と類似の方法により化合物(ピロ)Glu−Glu−ヒドロコドンを調製した。
図58は、Gly−Gly−Leu−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のLeu−ヒドロコドンの溶液に対して、NMMとそれに続きBoc−Gly−Gly−OSuを加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を分取HPLC(フェノメネックス・ルナC18、30×250mm、5μM、100A;勾配:90 水/10 0.1%TFA−MeCN→0/100;30ml/分)を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した(2.08g、収量73%):1H NMR(DMSO−d6)δ0.88(dd,6H)、1.38(s,9H)、1.53−1.72(m,5H)、1.89(d,1H)、2.15(m,1H)、2.67(m,2H)、2.94(s,3H)、3.05(m,2H)、3.25(m,2H)、3.56(d,3H)、3.76(s,6H)、3.98(s,1H)、4.35(q,1H)、5.04(s,1H)、5.59(d,1H)、6.77(d,1H)、6.85(d,1H)、7.04(t,1H)、8.01(t,1H)、8.30(d,1H)、9.99(br s,1H)。
Glu−Glu−Glu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu−ヒドロコドンである点を除き実施例41と類似の方法によりGlu−Glu−Glu−ヒドロコドンを調製した。
Pro−Pro−Leu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Pro−Pro−OSuである点を除き実施例41と類似の方法によりPro−Pro−Leu−ヒドロコドンを調製した。
Leu−Leu−Leu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Leu−Leu−OSuである点を除き実施例41と類似の方法によりLeu−Leu−Leu−ヒドロコドンを調製した。
Pro−Pro−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Pro−Pro−OSuであり、かつ共役物出発材料がIle−ヒドロコドンである点を除き実施例41と類似の方法によりPro−Pro−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Leu−Pro−Leu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Leu−Pro−OSuである点を除き類似の方法によりLeu−Pro−Leu−ヒドロコドンを調製した。
Lys−Lys−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)OSuであり、かつ共役物出発材料がIle−ヒドロコドンである点を除き類似の方法によりLys−Lys−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Glu−Glu−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)OSuであり、かつ共役物出発材料がIle−ヒドロコドンである点を除き類似の方法によりGlu−Glu−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Tyr−Tyr−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)OSuであり、かつ共役物出発材料がIle−ヒドロコドンである点を除き類似の方法によりTyr−Tyr−Ile−ヒドロコドンを調製した。
実施例50.Gly−Gly−Gly−Gly−Leu−ヒドロコドン
図59は、Gly−Gly−Gly−Gly−Leu−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のGly−Gly−Leu−ヒドロコドンの溶液に対して、NMMとそれに続いてBoc−Gly−Gly−OSuを加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取HPLC(フェノメネックス・ルナC18、30×250mm、5μM、100A;勾配:85 水/15 0.1%TFA−MeCN→50/50;30ml/分)を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した(0.304g、収量37%)。
Glu5−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu3−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu5−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Gly2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Gly2−Ile−ヒドロコドンを調整した。
Glu2−Gly2−Leu−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Leu−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Gly2−Leu−ヒドロコドン調整した。
Gly4−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly−Gly−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu4−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Phe3−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe3−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Phe3−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Gly2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Gly2−lle−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Pro2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)OSuであり、かつ共役物出発材料がPro2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Pro2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Gly2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Gly2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Gly2−Pro2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly2−OSuであり、かつ共役物出発材料がPro2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGly2−Pro2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Asp2−Phe2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Asp(OtBu)−Asp(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりAsp2−Phe2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Asp2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Ile−ヒドロコドンである点を除き、実施例50と類似の方法によりGlu2−Asp2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Asp2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Phe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Asp2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Glu2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu2−lle−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Glu2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Asp4−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Asp(OtBu)−Asp(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりAsp4−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Phe2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Phe2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Glu2−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Glu2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Phe−Pro−Ile−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe−Pro−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Phe−Pro−Ile−ヒドロコドンを調製した。
実施例68.Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile−(6−O)−ヒドロコドン
Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile−(6−O)−ヒドロコドンの調製
重酒石酸ヒドロコドン(48.38g)を1NのNaOH500ml中で5分間撹拌した。懸濁液を2つのバッチに分割し、CHCl3(2×250ml)用いて抽出し、MgSO4を用いて有機物を乾燥させかつろ過した。溶剤を除去し、白色の粉末として生成物を得た(29.05g)。
図86は、1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−D−ガラクトピラノースの調製を例示している。
トルエン中の20%ホスゲンの撹拌した溶液に対して、不活性雰囲気下でシリンジを介して1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−D−ガラクトピラノースを加えた。結果として得られた無色透明の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。撹拌の後、溶液を通してAr(g)をおよそ20分間バブリングさせ余剰のホスゲンを除去した。次に溶剤を除去し、生成物を真空下で18時間乾燥させた。生成物をさらなる精製又は特徴付けなく使用した。
ガラクトース−CO−Leu−ヒドロコドンの合成
ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml/mmol)中のガラクトースのクロロギ酸塩(1.5当量)に対して、Leu−ヒドロコドン(1当量)及び4−メチルモルホリン(NMM)(6当量)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌した。反応を水の添加により急冷し、溶剤を除去し、逆相HPLCを用いた精製によって粗製生成物を単離した。
ガラクトース−CO−Pro2−Ile−ヒドロコドンの合成
Pro2−Ile−ヒドロコドンを共役された出発材料として用いる点を除き実施例69と類似の要領でガラクトース−CO−Pro2−Ile−ヒドロコドンを調製した。
ガラクトース−CO−Pro2−Leu−ヒドロコドンの合成
Pro2−Leu−ヒドロコドンを共役された出発材料として用いる点を除き実施例69と類似の要領でガラクトース−CO−Pro2−Leu−ヒドロコドンを調製した。
グロン酸−Ile−ヒドロコドンの合成
Ile−ヒドロコドンを共役された出発材料として用い及びグロン酸−OSuを炭水化物出発材料として用いる点を除き実施例69と類似の要領でグロン酸−Ile−ヒドロコドンを調製した。
実施例73.(d)−Lys−(l)−Lys−Ile−ヒドロコドン
(d)−Lys−(l)−Lys−Ile−ヒドロコドンの調製
DMF中のIle−ヒドロコドンの溶液に対して、NMMとそれに続きBoc−(d)−Lys(Boc)−(1)−Lys(Boc)−OSuを加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を分取HPLC(フェノメネックス・ルナC18、30×250mm、5μM、100A;勾配:90 水/10 0.1%TFA−MeCN→0/100;30ml/分)を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した。Boc−(d)−Lys(Boc)−(l)−Lys(Boc)−ヒドロコドンに対して、ジオキサン中の4NのHClを加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去し最終生成物を真空下で乾燥させた。僅かに黄色い固体として固形物を収集した。
図89は、ヌクレオシド及び共役部位を例示している。実施例74〜83は同様に、図90〜128を通して記述されている(血漿レベルはLC/MS/MSにより測定)。
実施例74は、ペプチドEEFFI(表46、図90)、EEFFF(表47、図91)、YYI(表48、図92)、DDI(表49、図93)及びYYFFI(表50、図94)が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、同等のヒドロコドン用量が1mg/kgとして投与された時点で、経口生物学的利用能は同等のヒドロコドン用量に維持されるか又は増加するということを例示している。この用量は、チョウ(Chou)らによれば、体重70kg(148lbs)の個人について10〜14mgのヒト用量と同等である。しかしながら、5mg/kgの経口投与を受けた場合、EEFFI−HC(表51、図95)、YYI−HC(表52、図96)、DDI−HC(表53、図97)及びYYFFI−HC(表54、図98)のピークレベル及び生物学的利用能は、実質的に低下する。ラットにおける5mg/kgの用量は、80mgのヒト同等用量(HED)の重酒石酸ヒドロコドンに近似し、これは致命的過剰摂取の潜在的可能性も含めて即時放出形態では投薬経験の無い患者にとっては有害である確率が高い思われる用量である。ヒト同等用量は、動物モデルの体表面積に対して調整された60kgのヒトのための同等用量として定義づけされている。ラットについて調整係数は、6.2である。ヒドロコドン塩基5mg/kgのラット用量に対するHEDは、例えばヒドロコドン塩基48.39mg(5/6.2×60)と同等であり、これは、塩成分について調整された場合、重酒石酸ヒドロコドン79.98(48.39/.605)mgと同等である。
実施例75は、ペプチドEEFFF(表56、図99)、YYI(表57、図100)、DDI(表58、図101)及びYYFFI(表59、図102)が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物が経鼻吸引により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
実施例76は、ペプチドEEFFI(表60、図103)、EEFFF(表61、図104)、YYI(表62、図105)及びYYFFI(表63、図106)が、活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物がこの意図されたものでない経路により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
重酒石酸ヒドロコドンのものに比較した様々なペプチド−ヒドロコドン共役物の生物学的利用能(AUC及びCmax)が表64に示されている。該発明は、YYFFI−HCのインビボ性能によって充分に例示されている(図107〜128)。1及び2mg/kg(重酒石酸ヒドロコドン16及び32mgのヒト同等用量(HED))という比較的低い用量で、YYFFI−HCは、重酒石酸ヒドロコドンのものに匹敵する生物学的利用能を示した(表65、図129〜134)。5及び25mg/kgの高用量で、ヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能は、ヒドロコドンのものに比較して実質的に低下した(表66、図135〜150)。これらの用量(重酒石酸ヒドロコドンで80及び400mgのHED)は、2.5〜10mgという範囲内の入手可能な重酒石酸ヒドロコドン処方箋用量をかなり超える量と同等である。静脈内及び鼻腔内投与の非経口経路によって送達された場合、重酒石酸ヒドロコドンに比較してYYFFI−HC由来のヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能が、実質的に低下することが観察された。これらの実施例は、ペプチドの付着を経由したopiodの共有結合修飾が、正常な処方用量を近似する用量で与えられた場合に生物学的同等用量を送達する方法を提供するということを立証している。非経口経路で又は意図された処方箋を超える経口用量で投与された場合、生物学的利用能は実質的に低下する。全体として、実施例は、opiods乱用の潜在的可能性を低減させるための該発明の有用性を明瞭に例示している。
ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する0.02mlの水を鼻腔フレア内に置くことによってオスのSprague−Dawleyラットに投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。鎮痛剤効果の尺度として、脚舐め潜時までの時間(秒)を用いた。基線応答を判定するべくラットを馴化した。ホットプレート試験を55℃で実施した。組織の損傷を避けるため、全ての試験において45秒の制限を用いた。試験後に全ての動物を人道的に屠殺した。図112及び114に示されている脚舐め潜時(鎮痛剤効果)−時間曲線は、重酒石酸ヒドロコドンの等モル(ヒドロコドン塩基)用量に比べた、ヒドロコドン共役物によって生み出された無痛覚の低下を表している。ホットプレート試験によって判定される鎮痛剤応答は、ヒドロコドンの薬理学効果の薬力学測定である。これらの実施例は、ヒドロコドン共役物が、重酒石酸ヒドロドンに比較して鼻腔内投与経路による鎮痛剤効果を低下させることを例示している。
ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する0.1mlの水を尾静脈注射することによってオスのSprague−Dawleyラットに投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。鎮痛剤効果の尺度として、脚舐め潜時までの時間(秒)を用いた。基線応答を判定するべくラットを馴化した。ホットプレート試験を55℃で実施した。組織の損傷を避けるため全ての試験において45秒の制限を用いた。試験後に全ての動物を人道的に屠殺した。図67に示されている脚舐め潜時(鎮痛剤効果)−時間曲線は、重酒石酸ヒドロコドンの等モル(ヒドロコドン塩基)用量に比べた、ヒドロコドン共役物によって生み出された無痛覚の低下を表している。ホットプレート試験によって判定される鎮痛剤応答は、ヒドロコドンの薬理学効果の薬力学測定である。この実施例は、ヒドロコドン共役物が、重酒石酸ヒドロコドンに比較して静脈内投与経路による鎮痛剤効果を低下させたことを例示している。
ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する0.1mlの水を皮下注射することによってオスのSprague−Dawleyラットに投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。鎮痛剤効果の尺度として、脚舐め潜時までの時間(秒)を用いた。基線応答を決定するべくラットを馴化した。ホットプレート試験を55℃で実施した。組織の損傷を避けるため全ての試験において45秒の制限を用いた。試験後に全ての動物を人道的に屠殺した。図62に示されている脚舐め潜時(鎮痛剤効果)−時間曲線は、重酒石酸ヒドロコドンの等モル(ヒドロコドン塩基)用量に比べた、ヒドロコドン共役物によって生み出された無痛覚の低下を表している。ホットプレート試験によって判定される鎮痛剤応答は、ヒドロコドンの薬理学効果の薬力学測定である。この実施例は、ヒドロコドン共役物が、重酒石酸ヒドロコドンに比較して皮下投与経路による鎮痛剤効果を低下させたことを例示している。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを投薬した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。ELISAにより血漿ヒドロコドン濃度を測定した(ヒドロモルホン、106619−1、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定はヒドロモルホン(主要ヒドロコドン代謝産物、反応性100%)及びヒドロコドン(反応性62.5%)に対して特異的である。様々なヒドロコドン共役物対重酒石酸ヒドロコドンの血漿中濃度−時間曲線は図53、76、84及び85に示されている。これらの実施例は、ヒドロコドン共役物が、経口投与経路によって与えられた場合に重酒石酸ヒドロコドンの等モル(ヒドロコドン塩基)用量が生み出すものに比較して、ヒドロコドン+ヒドロモルホンのピークレベル(Cmax)を低下させることを例示している。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する0.02mlの水を鼻腔フレア内に置くことによって用量を投与した。全ての用量は同等量のヒドロコドン塩基を含有していた。ELISAにより血漿ヒドロコドン濃度を測定した(ヒドロモルホン、106619−1、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定はヒドロモルホン(主要ヒドロコドン代謝産物、反応性100%)及びヒドロコドン(反応性62.5%)に対して特異的である。様々なヒドロコドン共役物対重酒石酸ヒドロコドンの血漿中濃度−時間曲線は図55、60、64〜66、69〜73、75、77〜85に示されている。これらの実施例は、ヒドロコドン共役物が、鼻腔内投与経路によって与えられた場合に重酒石酸ヒドロコドンの等モル(ヒドロコドン塩基)用量が生み出すものに比較して、ヒドロコドン+ヒドロモルホンのピークレベル(Cmax)及び合計吸収(AUC)を低下させることを例示している。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、ヒドロコドン共役物又は重酒石酸ヒドロコドンを含有する0.1mlの水を尾静脈へ静脈内注射することにより用量を投与した。全ての用量は同等量のd−アンフェタミン塩基を含有していた。ELISAにより血漿ヒドロコドン濃度を測定した(ヒドロモルホン、106619−1、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定はヒドロモルホン(主要ヒドロコドン代謝産物、反応性100%)及びヒドロコドン(反応性62.5%)に対して特異的である。ヒドロコドン共役物対重酒石酸ヒドロコドンの血漿中濃度−時間曲線は図74に示されている。この実施例はヒドロコドン共役物の用量が、鼻腔内投与経路で与えられた場合に重酒石酸ヒドロコドンの等モル(ヒドロコドン塩基)用量が生み出すものに比較して、ヒドロコドン+ヒドロモルホンのピークレベル(Cmax)及び合計吸収(AUC)を低下させることを例示している。
実施例84〜118は、活性物質オキシコドン(OC)が化学部分に対して共有結合により付着させられている、治療的価値を維持しながら過剰摂取及び乱用についての潜在的可能性を低減させるための化合物及び組成物を例示している。オキシコドンの6及び14位置で2置換される化合物は、PPL(2)−OCと呼ばれている。
実施例84:[Boc−X]2−オキシコドンの合成
THF(約35ml)中のオキシコドン遊離塩基(2.04g、6.47mmol)の溶液に対してLiN(TMS)2(19.41ml、19.41mmol)を加え、約30分間撹拌した。これに対して固体Boc−X−OSu(X=アミノ酸、21mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を1NのHClを用いて中和し、減圧下でTHFを除去した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(150mL)を加えて1時間撹拌した。EtOAc部分をNaHCO3及び塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。シリカゲルカラム(30%EtOAc/ヘキサン)上での精製により化合物を得た。
脱保護の一般的方法:上述の化合物を室温で4時間4NのHCl/ジオキサン(25mL/gm)と反応させた。溶剤を蒸発させ、真空上で乾燥させてX2−オキシコドン−3HClを得た。
例:
1. (Val)2−オキシコドン
2. (Ile)2−オキシコドン
3. (Leu)2−オキシコドン
4. (Lys)2−オキシコドン
5. (Phe)2−オキシコドン
6. (Glu)2−オキシコドン
DMF(15〜20mL)中のX2−オキシコドン・3HCl(1mmol)の溶液に対してNMM(10−12当量)及びBoc−Z−Y−OSu(2.6当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣に対して飽和NaHCO3(約30mL)を加え、1〜2時間撹拌した。白色/淡黄色の残渣をろ過し、水で徹底的に洗浄して、室温にて真空オーブン内で乾燥させた。
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。100〜200mgのトリペプチド誘導体に対して10〜15mlの4NのHCl/ジオキサンを用いる。脱保護を一晩行ない、[X−Y−Z]2−オキシコドン・3HClを得る。
最初に、トリペプチド誘導体を95%TFA(5%水)に溶解させ、室温で4時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンと共に2回同時蒸発させ、真空上で乾燥させた。4NのHCl/ジオキサンを加えて一晩撹拌した。残渣を乾燥に至るまで蒸発させ、真空上で乾燥させた。
例:
1. (Glu−Asp−Val)2−オキシコドン
2. (Ile−Tyr−Val)2−オキシコドン
3. (Tyr−Pro−Val)2−オシコドン
4. (Gly−Leu−Val)2−オキシコドン
5. (Phe−Val−Val)2−オキシコドン
6. (Ser−Thr−Val)2−オキシコドン
7. (Lys−Ser−Val)2−オキシコドン
THF(50mL)中のオキシコドン(10mmol)の溶液に対して、0℃でLiN(TMS)2(10.5mmol)を加えた。20分後にBoc−X−OSu(11mmol)を加え、その後反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、1NのHClで中和した。有機溶剤を蒸発させ、残渣に対してEtOAc(200mL)及び飽和NaHCO3水(150mL)を加え1時間撹拌した。EtOAc部分を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル(70%EtOAc−ヘキサン)上で精製し、表題化合物を得た。
4NのHC1/ジオキサン(10ml/mmol)中の[Boc−X]−オキシコドンの溶液を室温で4時間撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させてX−O6−オキシコドン−2HClを得た。
例:
1. Val−オキシコドン
2. Ile−オキシコドン
3. Leu−オキシコドン
DMF中のX−O6−オキシコドン−2HCl(1mmol)の溶液に対して、NMM(10mmol)及びBoc−Z−Y−OSu(1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和NaHCO3溶液を加えて1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
脱保護は、上述されている一般的方法と同一であり、Z−Y−X−O6−オキシコドン2HClが得られる。
例:
1. Pro−Glu−Val−オキシコドン
2. Glu−Leu−Val−オキシコドン
3. Glu−Tyr−Val−オキシコドン
ピリジン(15mL)中の[Boc−X]−O6−オキシコドン(1mmol)の溶液に対してDMAP(75mg)、トリエチルアミン(1.5mmol)及びAc2O(8mmol)を加えた。反応混合物を3日間65℃で加熱した。暗褐色の溶液を室温まで冷却しMeOH(5mL)を加えて1時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させた。EtOAc(50mL)中で残渣を採取し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
THF(10mL)中の[Boc−X]−O6−オキシコドン(1mmol)の溶液に対して0℃でLiN(TMS)2(1.05mmol)を加えた。20分後、クロロギ酸エチル(1.1mmol)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、室温で1時間撹拌した。溶液を2%の酢酸水(氷冷)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。EtOAc部分を水、NaHCO3水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。
脱保護は上述されている一般的方法と同一であり、X−O6−オキシコドン−O14−R・2HCl(R=Ac、CO2Et)を得る。
例:
1. (Val)−オキシコドン−(CO2Et)
2. (Val)−オキシコドン−(OAc)
DMF中のX−O6−オキシコドン−O14−R・2HCl(1mmol、R=Ac、CO2Et)の溶液に対して、NMM(10mmol)及びBoc−Z−Y−OSu(1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和NaHCO3溶液を加えて1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄し乾燥させて表題化合物を得た。
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。脱保護を一晩行い、Z−Y−X−O6−オキシコドン−O14−R・2HClを得る。
例:
1. (Ile−Tyr−Val)−オキシコドン−(CO2Et)
2. (Ile−Tyr−Val)−オキシコドン−(OAc)
THF(10mL)中のBoc−X−オキシコドン(1mmol)の溶液に対して、0℃でLiN(TMS)2(1.1mmol)を加え、溶液を30分間撹拌し、その後Boc−Y−OSu(1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、1NのHClで中和して有機部分を蒸発させた。残渣に対してEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3(50ml)を加え、1時間撹拌した。有機部分を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
上述されている脱保護のための一般的方法に従ってBoc−X−O6−オキシコドン−O14−Y−Bocを脱保護し、X−O6−オキシコドン−O14−Y・3HClを得た。
例:
Val−オキシコドン−Gly
DMF(10mL)中のX−O6−オキシコドン−O14−Y・3HC(1mmol)及びNMM(10mmol)の溶液に対して、Boc−A−B−OSu(2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和NaHCO3(15mL)を加えて1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、残渣を水で徹底的に洗浄し乾燥させた。
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。脱保護を一晩行い、A−B−X−O6−オキシコドン−O14−Y−B−A−3HClを得る。
例:
1. (Ile−Tyr−Val)−オキシコドン−(Gly−Tyr−Ile)
2. (Leu−Tyr−Val)−オキシコドン−(Gly−Tyr−Leu)
THF(10mL)中のBoc−X−オキシコドン(1mmol)の溶液に対して、0℃でLiN(TMS)2(1.1mmol)を加え溶液を30分間撹拌し、その後Cbz−Y−OSu(1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1NのHClで中和し、有機部分を蒸発させた。残渣に対してEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3(50ml)を加え、1時間撹拌した。害有機部分を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
上述されている脱保護のための一般的方法に従ってBoc−X−O6−オキシコドン−O14−Y−Cbzを脱保護し、X−O6−オキシコドン−O14−Y−Cbz・2HClを得た。
DMF(10mL)中のX−O6−オキシコドン−O14−Y−Cbz−2HCl(1mmol)及びNMM(10mmol)の溶液に対して、Boc−A−B−OSu(1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和NaHCO3(20mL)を加え、2〜3時間勢いよく撹拌した。沈殿物をろ過し残渣を水で徹底的に洗浄して、乾燥させた。
EtOH(20ml/gm)及びシクロヘキサン(10ml/gm)中のBoc−A−B−X−O6−オキシコドン−O14−Y−Cbz及びPd/C(25Wt%)の懸濁液を、還流下で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を乾燥に至るまで蒸発させて、表題化合物を得た。
DMF(10mL)中のBoc−A−B−X−O6−オキシコドン−O14−Y−NH2(1mmol)の溶液に対してNMM(5mmol)及びBoc−D−C−OSu(1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣に対して飽和NaHCO3を加えて1時間撹拌した。白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
脱保護は、上述されている一般的方法と同一である。脱保護を一晩行い、A−B−X−O6−オキシコドン−O14−Y−C−D・3HClを得る。
例:
1. (Ile−Tyr−Val)−オキシコドン−(Val−Glu−Gly)
2. (Leu−Tyr−Val)−オキシコドン−(Val−Glu−Gly)
図151は、オキシコドンを描いている。
テトラヒドロフラン(THF)(10ml/mmol)中のオキシコドン−遊離塩基(1.0当量)の溶液に対して、LiN(TMS)2(3.5当量)を加えた。5分後にBoc−Phe−OSu(3.5当量)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌し、水で急冷して溶剤を除去した。粗製保護生成物を逆相HPLC用いて精製した。ジオキサン(20ml/mmol)中の4NのHClで脱保護が発生し、Phe−オキシコドンを得た。
アミノ酸出発材料としてBoc−Ile−OSu用いる点を除き実施例97と類似の要領でIle−オキシコドンを調製した。
実施例99.Pro2−Leu−オキシコドン
ジメチルホルムアミド(10ml/0.1mmol)中のLeu−オキシコドン(1.0当量)の溶液に対して4−メチルモルホリン(10当量)及びBoc−Pro−Pro−OSu(2当量)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌し、水で急冷し、溶剤を除去した。粗製保護生成物を逆相HPLCにより精製した。ジオキサン(20ml/mmol)中の4NのHClを用いて脱保護を発生させ、Pro2−Leu−オキシコドンを得た。
共役された出発材料としてIle−オキシコドンを用いる点を除き実施例99と類似の要領でPro2−Ile−オキシコドンを調製した。
一般合成手順
[Boc−Val]2−OCの合成:
テトラヒドロフラン(THF)(約35ml)中のOC(2.04g、6.47mmol)の溶液に対して、LiN(TMS)2(19.41ml、19.41mmol)を加え約30分間撹拌した。これに対して固体Boc−Val−OSu(6.72g、21mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を1NのHClを用いて中和し、減圧下でTHFを除去した。残渣を酢酸エチル(EtOAc)(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(150mL)を加えて1時間撹拌した。EtOAc部分をNaHCO3及び塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、乾燥に至るまで蒸発させた。粗製生成物をいずれかのシリカゲルカラムで精製した(30%EtOAc/ヘキサン)。
一般的合成
図152は、リジン有枝ペプチドを伴うオキシコドンを描いている。
アミノ酸出発材料としてBoc−Lys(Boc)−OSuを用いる点を除きその他の単一アミノ酸誘導体と類似であった。
ジメチルホルムアミド(lml/mmol)中の(Lys)2−オキシコドン(1.0当量)の溶液に対して、4−メチルモルホリン(5.5当量)それに続いてBoc−XX2−OSu(4.1)を加えた。反応を周囲温度で24時間撹拌した。溶剤を除去し、粗製生成物を逆相HPLCにより精製した。
アミノ酸出発材料としてBoc−Gly2−OSuを用いる点を除き実施例104と類似の要領で[Gly2−Lys(−Gly2)]2−オキシコドンを調製した。
一般的合成
アミノ酸出発材料として非天然D−アミノ酸を用いる点を除き2置換トリペプチド共役物と類似の要領で2置換D−アミノ酸トリペプチドを調製した。
ジメチルホルムアミド(1ml/mmol)中の(Leu)2−オキシコドン(1.0当量)の溶液に対して、4−メチルモルホリン(10当量)に続きBoc−(l)−Lys(Boc)−(d)−Lys(Boc)−OSu(3当量)を加えた。反応を周囲温度で24時間撹拌した。溶剤を除去し、粗製生成物を逆相HPLCにより精製した。
[Boc−Z]2−OCの合成[Zが、シクロヘキシルアラニン(Cha)、ジプロピルグリシン(Dpg)、tert−ロイシン(Tle)又はその他のあらゆる合成アミノ酸と等しくなり得る場合]。THF中のOC(6.47mmol)の溶液に対して、LiN(TMS)2(19.41mmol)を加え、約30分間撹拌した。これに対して固体Boc−Z−OSu(21mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を1NのHClを用いて中和し、減圧下でTHFを除去した。残渣を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、飽和NaHCO3を加えて1時間撹拌した。EtOAc部分をNaHCO3及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥に至るまで蒸発させた。粗製生成物を、いずれかのシリカゲルカラムで精製した(30%EtOAc/ヘキサン)。
[Boc−N]2−OCの合成[Nがノルロイシン(Nle)、ホモフェニルアラニン(hPhe)又はその他のいずれかの非標準アミノ酸に等しくなり得る場合]。
実施例109.糖ペプチド
ガラクトース及び一定数のトリペプチドを用いて、糖ペプチドが生成されることになる。
生成すべき初期糖ペプチド
1. (Gal−Gly2−Ile)2−OC
2. (Gal−Pro2−Ile)2−OC
3. (Gal−Gly2−Leu)2−OC
4. (Gal−Pro2−Leu)2−OC
図153は、グリコシル化されたオキシコドンを描いている。
図154は、セリンによるエノルエーテルの形成を描いている。
図155は、ナイアシン及びビオチンを描いている。
調製すべき共役物
1. (Nia−Gly2−Ile)2−OC
2. (Nia−Gly2−Leu)2−OC
3. (Bio−Gly2−Ile)2−OC
4. (Bio−Gly2−Leu)2−OC
図156−192は、ELISAによって測定されたオキシコドンの血漿レベルを実証している。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、一晩絶食させて強制経口投与によりオキシコドン共役物又はオキシコドンHCl投薬した。全ての用量は当量のオキシコドン塩基を含有していた。ELISAにより血漿オキシコドン濃度を測定した(オキシモルホン、102919、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定は、オキシモルホン(主要オキシコドン代謝産物)及びオキシコドンに対して特異的である。血漿中濃度−時間曲線が図156〜174に示されている。これらの実施例は、オキシコドン共役物の用量が、経口投与経路よって与えられた場合にオキシコドンHClの等モル(オキシコドン塩基)用量によって生み出されるものに比較して、オキシコドン+オキシモルホンのピークレベル(Cmax)を低下させることを例示している。
この実施例は、ペプチドPPL(表74、図193)が活性物質オキオシコドンに共役されている(6及び14位置で2置換されている)場合、投与された用量が1mg/kgである場合の等モルのオキシオコドン用量に比較して、経口生物学的利用能が維持されることを例示している。この用量は、チューらに従い、体重70kg(148lbs)の固体について25〜35mgのヒト用量と同等である。
この実施例は、PPL(2)が活性物質オキシコドンに共役されている場合、鼻腔内経路による生物学的利用能は実質的に低下し、かくして過剰摂取の可能性が減少することを例示している(表75、図194)。
表75.オキシオコドンとP2L(2)−OC(1mg/kg用量)の鼻腔内薬物動態の関係
この実施例は、P2L(2)が活性物質オキシコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能は実質的に低下し、かくして過剰摂取の可能性が減少することを例示している(表76、図195)。
オキシコドン共役物のインビボ試験は、例えば、経口Cmaxの低下、鼻腔内生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下、及び静脈内生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下を実証し、さらに詳細に以下で記述している。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、オキシコドン共役物又は重酒石酸オキシコドンを含有する0.02mlの水を鼻腔フレア内に置くことによって用量を投与した。全ての用量は当量のオキシコドン塩基を含有していた。ELISAにより血漿オキシコドン濃度を測定した(オキシモルホン、102919、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定は、オキシモルホン(主要オキシコドン代謝産物)及びオキシコドンに対して特異的である。様々なオキシコドン共役物対オキシコドンHClの血漿中濃度−時間曲線が図175〜192に示されている。これらの実施例は、オキシコドン共役物が、鼻腔内投与経路によって与えられた場合にオキシコドンHClの等モル(オキシコドン塩基)用量が生み出すものに比較して、オキシコドン+オキシモルホンのピークレベル(Cmax)及び合計吸収(AUC)を低下させることを例示している。
オスのSprague−Dawleyラットに水を自由に与え、オキシコドン共役物又はオキシコドンHClを含有する0.1mlの水を静脈内尾静脈注射することによって用量を投与した。全ての用量は当量のオキシコドン塩基を含有していた。ELISAにより血漿オキシコドン濃度を測定した(オキシモルホン、102919、ネオゲン社、ケンタッキー州レキシントン)。検定は、オキシモルホン(主要オキシコドン代謝産物)及びオキシコドンに対して特異的である。オキシコドン共役物対オキシコドンHClの血漿中濃度−時間曲線が図195に示されている。この実施例は、オキシコドン共役物が、静脈内投与経路により与えられた場合に、オキシコドンHClの等モル(オキシコドン塩基)用量が生み出すものに比較して、オキシコドン+オキシモルホンのピークレベル(Cmax)及び合計吸収(AUC)を低下させることを例示している。
実施例33〜83.ヒドロコドン
ヒドロコドンの使用を通して実証された乱用耐性の麻酔性鎮痛剤向けの応用性
実施例33〜83は、ペプチドが活性物質ヒドロコドン(HC)に共役されている、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させる上での一定数のペプチド−活性物質組成物の応用性を例示している。ヒドロコドンの6位置で置換された化合物の例はEEFFI−HC(配列番号6)、EEFFF−HC(配列番号3)、YYI−HC、DDI−HC、及びYYFFI(配列番号8)−HCと呼ばれる。
実施例50.Gly−Gly−Gly−Gly−Leu(配列番号1)−ヒドロコドン
図59は、Gly−Gly−Gly−Gly−Leu(配列番号1)−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のGly−Gly−Leu−ヒドロコドンの溶液に対して、NMMとそれに続いてBoc−Gly−Gly−OSuを加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取HPLC(フェノメネックス・ルナC18、30×250mm、5μM、100A;勾配:85 水/15 0.1%TFA−MeCN→50/50;30ml/分)を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した(0.304g、収量37%)。
Glu5(配列番号13)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu3−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu5−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Gly2−Ile(配列番号14)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Gly2−Ile(配列番号14)−ヒドロコドンを調整した。
Glu2−Gly2−Leu(配列番号15)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Leu−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Gly2−Leu(配列番号15)−ヒドロコドン調整した。
Gly4−Ile(配列番号16)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly−Gly−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu4−Ile(配列番号16)−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Phe3(配列番号3)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe3−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Phe3(配列番号3)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Gly2−Ile(配列番号17)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Gly2−lle(配列番号17)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Pro2−Ile(配列番号18)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)OSuであり、かつ共役物出発材料がPro2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Pro2−Ile(配列番号18)−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Gly2−Ile(配列番号19)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Gly2−Ile(配列番号19)−ヒドロコドンを調製した。
Gly2−Pro2−Ile(配列番号20)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly2−OSuであり、かつ共役物出発材料がPro2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGly2−Pro2−Ile(配列番号20)−ヒドロコドンを調製した。
Asp2−Phe2−Ile(配列番号21)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Asp(OtBu)−Asp(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりAsp2−Phe2−Ile(配列番号21)−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Asp2−Ile(配列番号22)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Ile−ヒドロコドンである点を除き、実施例50と類似の方法によりGlu2−Asp2−Ile(配列番号22)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Asp2−Ile(配列番号23)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Phe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Asp2−Ile(配列番号23)−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Glu2−Ile(配列番号24)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu2−lle−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Glu2−Ile(配列番号24)−ヒドロコドンを調製した。
Asp4−Ile(配列番号25)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Asp(OtBu)−Asp(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりAsp4−Ile(配列番号25)−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Phe2−Ile(配列番号5)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Phe2−Ile(配列番号5)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Glu2−Ile(配列番号26)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Glu2−Ile(配列番号26)−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Phe−Pro−Ile(配列番号12)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe−Pro−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Phe−Pro−Ile(配列番号12)−ヒドロコドンを調製した。
実施例68.Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile(配列番号8)−(6−O)−ヒドロコドン
Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile(配列番号8)−(6−O)−ヒドロコドンの調製
重酒石酸ヒドロコドン(48.38g)を1NのNaOH500ml中で5分間撹拌した。懸濁液を2つのバッチに分割し、CHCl3(2×250ml)用いて抽出し、MgSO4を用いて有機物を乾燥させかつろ過した。溶剤を除去し、白色の粉末として生成物を得た(29.05g)。
実施例74は、ペプチドEEFFI(配列番号6)(表46、図90)、EEFFF(配列番号7)(表47、図91)、YYI(表48、図92)、DDI(表49、図93)及びYYFFI(配列番号8)(表50、図94)が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、同等のヒドロコドン用量が1mg/kgとして投与された時点で、経口生物学的利用能は同等のヒドロコドン用量に維持されるか又は増加するということを例示している。この用量は、チョウ(Chou)らによれば、体重70kg(148lbs)の個人について10〜14mgのヒト用量と同等である。しかしながら、5mg/kgの経口投与を受けた場合、EEFFI(配列番号5)−HC(表51、図95)、YYI−HC(表52、図96)、DDI−HC(表53、図97)及びYYFFI(配列番号8)−HC(表54、図98)のピークレベル及び生物学的利用能は、実質的に低下する。ラットにおける5mg/kgの用量は、80mgのヒト同等用量(HED)の重酒石酸ヒドロコドンに近似し、これは致命的過剰摂取の潜在的可能性も含めて即時放出形態では投薬経験の無い患者にとっては有害である確率が高い思われる用量である。ヒト同等用量は、動物モデルの体表面積に対して調整された60kgのヒトのための同等用量として定義づけされている。ラットについて調整係数は、6.2である。ヒドロコドン塩基5mg/kgのラット用量に対するHEDは、例えばヒドロコドン塩基48.39mg(5/6.2×60)と同等であり、これは、塩成分について調整された場合、重酒石酸ヒドロコドン79.98(48.39/.605)mgと同等である。
実施例75は、ペプチドEEFFF(配列番号7)(表56、図99)、YYI(表57、図100)、DDI(表58、図101)及びYYFFI(配列番号8)(表59、図102)が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物が経鼻吸引により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
実施例76は、ペプチドEEFFI(配列番号6)(表60、図103)、EEFFF(配列番号7)(表61、図104)、YYI(表62、図105)及びYYFFI(配列番号8)(表63、図106)が、活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物がこの意図されたものでない経路により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
重酒石酸ヒドロコドンのものに比較した様々なペプチド−ヒドロコドン共役物の生物学的利用能(AUC及びCmax)が表64に示されている。該発明は、YYFFI(配列番号8)−HCのインビボ性能によって充分に例示されている(図107〜128)。1及び2mg/kg(重酒石酸ヒドロコドン16及び32mgのヒト同等用量(HED))という比較的低い用量で、YYFFI(配列番号8)−HCは、重酒石酸ヒドロコドンのものに匹敵する生物学的利用能を示した(表65、図129〜134)。5及び25mg/kgの高用量で、ヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能は、ヒドロコドンのものに比較して実質的に低下した(表66、図135〜150)。これらの用量(重酒石酸ヒドロコドンで80及び400mgのHED)は、2.5〜10mgという範囲内の入手可能な重酒石酸ヒドロコドン処方箋用量をかなり超える量と同等である。静脈内及び鼻腔内投与の非経口経路によって送達された場合、重酒石酸ヒドロコドンに比較してYYFFI(配列番号8)−HC由来のヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能が、実質的に低下することが観察された。これらの実施例は、ペプチドの付着を経由したopiodの共有結合修飾が、正常な処方用量を近似する用量で与えられた場合に生物学的同等用量を送達する方法を提供するということを立証している。非経口経路で又は意図された処方箋を超える経口用量で投与された場合、生物学的利用能は実質的に低下する。全体として、実施例は、opiods乱用の潜在的可能性を低減させるための該発明の有用性を明瞭に例示している。
アミノ酸出発材料としてBoc−Gly2−OSuを用いる点を除き実施例104と類似の要領で[Gly2−Lys(−Gly2)]2(配列番号4)−オキシコドンを調製した。
実施例33〜83.ヒドロコドン
ヒドロコドンの使用を通して実証された乱用耐性の麻酔性鎮痛剤向けの応用性
実施例33〜83は、ペプチドが活性物質ヒドロコドン(HC)に共役されている、その治療的価値を維持しながら過剰摂取の潜在的可能性を低減させる上での一定数のペプチド−活性物質組成物の応用性を例示している。ヒドロコドンの6位置で置換された化合物の例はEEFFI−HC(配列番号5)、EEFFF−HC(配列番号3)、YYI−HC、DDI−HC、及びYYFFI(配列番号6)−HCと呼ばれる。
実施例50.Gly−Gly−Gly−Gly−Leu(配列番号1)−ヒドロコドン
図59は、Gly−Gly−Gly−Gly−Leu(配列番号1)−ヒドロコドンの調製を例示している。
DMF中のGly−Gly−Leu−ヒドロコドンの溶液に対して、NMMとそれに続いてBoc−Gly−Gly−OSuを加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取HPLC(フェノメネックス・ルナC18、30×250mm、5μM、100A;勾配:85 水/15 0.1%TFA−MeCN→50/50;30ml/分)を用いて精製した。僅かに黄色い粉末として固形物を収集した(0.304g、収量37%)。
Glu5(配列番号11)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu3−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu5−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Gly2−Ile(配列番号12)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Gly2−Ile(配列番号12)−ヒドロコドンを調整した。
Glu2−Gly2−Leu(配列番号13)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Leu−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Gly2−Leu(配列番号15)−ヒドロコドン調整した。
Gly4−Ile(配列番号14)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly−Gly−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu4−Ile(配列番号14)−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Phe3(配列番号3)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe3−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Phe3(配列番号3)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Gly2−Ile(配列番号15)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Gly2−lle(配列番号15)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Pro2−Ile(配列番号16)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)OSuであり、かつ共役物出発材料がPro2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Pro2−Ile(配列番号16)−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Gly2−Ile(配列番号17)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGly2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Gly2−Ile(配列番号17)−ヒドロコドンを調製した。
Gly2−Pro2−Ile(配列番号18)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Gly2−OSuであり、かつ共役物出発材料がPro2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGly2−Pro2−Ile(配列番号18)−ヒドロコドンを調製した。
Asp2−Phe2−Ile(配列番号19)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Asp(OtBu)−Asp(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりAsp2−Phe2−Ile(配列番号19)−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Asp2−Ile(配列番号20)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Ile−ヒドロコドンである点を除き、実施例50と類似の方法によりGlu2−Asp2−Ile(配列番号20)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Asp2−Ile(配列番号21)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Phe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Asp2−Ile(配列番号21)−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Glu2−Ile(配列番号22)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu2−lle−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Glu2−Ile(配列番号22)−ヒドロコドンを調製した。
Asp4−Ile(配列番号23)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Asp(OtBu)−Asp(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がAsp2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりAsp4−Ile(配列番号23)−ヒドロコドンを調製した。
Glu2−Phe2−Ile(配列番号5)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりGlu2−Phe2−Ile(配列番号5)−ヒドロコドンを調製した。
Lys2−Glu2−Ile(配列番号24)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Lys(Boc)−Lys(Boc)−OSuであり、かつ共役物出発材料がGlu2−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりLys2−Glu2−Ile(配列番号24)−ヒドロコドンを調製した。
Tyr2−Phe−Pro−Ile(配列番号10)−ヒドロコドンの合成
アミノ酸出発材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuであり、かつ共役物出発材料がPhe−Pro−Ile−ヒドロコドンである点を除き実施例50と類似の方法によりTyr2−Phe−Pro−Ile(配列番号10)−ヒドロコドンを調製した。
実施例68.Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile(配列番号6)−(6−O)−ヒドロコドン
Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile(配列番号6)−(6−O)−ヒドロコドンの調製
重酒石酸ヒドロコドン(48.38g)を1NのNaOH500ml中で5分間撹拌した。懸濁液を2つのバッチに分割し、CHCl3(2×250ml)用いて抽出し、MgSO4を用いて有機物を乾燥させかつろ過した。溶剤を除去し、白色の粉末として生成物を得た(29.05g)。
実施例74は、ペプチドEEFFI(配列番号5)(表46、図90)、EEFFF(配列番号3)(表47、図91)、YYI(表48、図92)、DDI(表49、図93)及びYYFFI(配列番号6)(表50、図94)が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、同等のヒドロコドン用量が1mg/kgとして投与された時点で、経口生物学的利用能は同等のヒドロコドン用量に維持されるか又は増加するということを例示している。この用量は、チョウ(Chou)らによれば、体重70kg(148lbs)の個人について10〜14mgのヒト用量と同等である。しかしながら、5mg/kgの経口投与を受けた場合、EEFFI(配列番号5)−HC(表51、図95)、YYI−HC(表52、図96)、DDI−HC(表53、図97)及びYYFFI(配列番号6)−HC(表54、図98)のピークレベル及び生物学的利用能は、実質的に低下する。ラットにおける5mg/kgの用量は、80mgのヒト同等用量(HED)の重酒石酸ヒドロコドンに近似し、これは致命的過剰摂取の潜在的可能性も含めて即時放出形態では投薬経験の無い患者にとっては有害である確率が高い思われる用量である。ヒト同等用量は、動物モデルの体表面積に対して調整された60kgのヒトのための同等用量として定義づけされている。ラットについて調整係数は、6.2である。ヒドロコドン塩基5mg/kgのラット用量に対するHEDは、例えばヒドロコドン塩基48.39mg(5/6.2×60)と同等であり、これは、塩成分について調整された場合、重酒石酸ヒドロコドン79.98(48.39/.605)mgと同等である。
実施例75は、ペプチドEEFFF(配列番号3)(表56、図99)、YYI(表57、図100)、DDI(表58、図101)及びYYFFI(配列番号6)(表59、図102)が活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物が経鼻吸引により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
実施例76は、ペプチドEEFFI(配列番号5)(表60、図103)、EEFFF(配列番号3)(表61、図104)、YYI(表62、図105)及びYYFFI(配列番号6)(表63、図106)が、活性物質ヒドロコドンに共役されている場合、静脈内経路による生物学的利用能が実質的に低下し、かくして薬物がこの意図されたものでない経路により投与された場合の過剰摂取の可能性を減少させるということを例示している。
重酒石酸ヒドロコドンのものに比較した様々なペプチド−ヒドロコドン共役物の生物学的利用能(AUC及びCmax)が表64に示されている。該発明は、YYFFI(配列番号6)−HCのインビボ性能によって充分に例示されている(図107〜128)。1及び2mg/kg(重酒石酸ヒドロコドン16及び32mgのヒト同等用量(HED))という比較的低い用量で、YYFFI(配列番号6)−HCは、重酒石酸ヒドロコドンのものに匹敵する生物学的利用能を示した(表65、図129〜134)。5及び25mg/kgの高用量で、ヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能は、ヒドロコドンのものに比較して実質的に低下した(表66、図135〜150)。これらの用量(重酒石酸ヒドロコドンで80及び400mgのHED)は、2.5〜10mgという範囲内の入手可能な重酒石酸ヒドロコドン処方箋用量をかなり超える量と同等である。静脈内及び鼻腔内投与の非経口経路によって送達された場合、重酒石酸ヒドロコドンに比較してYYFFI(配列番号6)−HC由来のヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能が、実質的に低下することが観察された。これらの実施例は、ペプチドの付着を経由したopiodの共有結合修飾が、正常な処方用量を近似する用量で与えられた場合に生物学的同等用量を送達する方法を提供するということを立証している。非経口経路で又は意図された処方箋を超える経口用量で投与された場合、生物学的利用能は実質的に低下する。全体として、実施例は、opiods乱用の潜在的可能性を低減させるための該発明の有用性を明瞭に例示している。
アミノ酸出発材料としてBoc−Gly2−OSuを用いる点を除き実施例104と類似の要領で[Gly2−Lys(−Gly2)]2(配列番号4)−オキシコドンを調製した。
Claims (158)
- 化学部分に共有結合された医薬品を個体に対して投与する工程を含む、過剰摂取を防止するための方法。
- 化学部分に共有結合された前記医薬品の治療上有効な量を提供する工程を含む、医薬品を安全に送達する方法であって、前記化学部分が未結合医薬品の送達に比較して、前記医薬品の吸収速度又は生物学的利用能の程度を低減させる方法。
- 化学部分に共有結合された医薬品を患者に提供する工程を含む、薬物毒性を低減させる方法であって、前記化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、薬理学的に活性な物質のクリアランス速度を増加させる方法。
- 化学部分に共有結合された医薬品を患者に提供する工程を含む、薬物毒性を低減させる方法であって、前記化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、前記医薬品の毒性レベルを超えて上昇しない血清放出曲線を提供する、方法。
- 化学部分に共有結合された医薬品を提供する工程を含む、医薬品の生物学的利用能を低減させる方法であって、前記結合医薬品が、前記活性物質の前記治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、未結合医薬品に比較して、治療上有効な生物学的利用能を提供するが、血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する方法。
- 化学部分に共有結合された医薬品を提供する工程を含む、治療上有効な生物学的利用能曲線をなおも提供しながら医薬品についてのCmaxの急騰を防止する方法。
- 患者に対して、化学部分に共有結合された医薬品を投与する工程を含む、患者における毒物放出プロファイルを防止するための方法であって、前記結合医薬品が、治療上有効な生物学的利用能を提供するが、未結合医薬品に比較した血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する方法。
- 前記化合物の毒性が、前記未結合医薬品のものに比べて実質的に低い、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が、経口投与による前記過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が、鼻腔内投与による前記過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が、注射による前記過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学部分が、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、アミノ酸短鎖、ポリペプチド、炭水化物、糖ペプチド又はビタミンである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が、1つのアミノ酸で構成されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 薬学的担体が、GluGluPhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrIle、AspAspIle、TyrTyrPhePheIle、又はGluGluPhePheIleである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が、2個以上のアミノ酸のペプチドで構成されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的担体がLysである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が糖ペプチドで構成されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共有結合された化学部分が炭水化物で構成されている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬品が、興奮剤、抗けいれん剤、筋弛緩剤、抗うつ剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、麻酔剤、呼吸器剤、抗精神病薬又は非ステロイド系抗炎症薬である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性物質が、興奮剤である、請求項1〜13、15、16又は19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記興奮剤が、アンフェタミンである、請求項20に記載の方法。
- 前記アンフェタミンが、デキストロアンフェタミン又はメチルフェニデートである、請求項21に記載の方法。
- 前記担体が、リジンである、請求項21に記載の方法。
- アンフェタミンが、単一リジンに共有結合された、請求項23に記載の方法。
- 前記リジンが、付加的なアミノ酸に結合している、請求項23に記載の方法。
- 前記活性物質が、麻酔剤である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記麻酔剤が、コデイン、ヒドロコドン、メタドン、オキシコドン又はプロポキシフェンである、請求項26に記載の方法。
- ヒドロコドンが、アミノ酸短鎖に共有結合された、請求項27に記載の方法。
- アミノ酸短鎖が、GluGluPhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrPhePheIle、GluGluPhePheIle、TyrTyrIle又はAspAspIleである、請求項28に記載の方法。
- オキシコドンが、アミノ酸短鎖に共有結合された、請求項27に記載の方法。
- 前記アミノ酸短鎖が、GluGluPhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrPhePheIle、GluGluPhePheIle、TyrTyrIle又はAspAspIleである、請求項30に記載の方法。
- ラットで試験された場合に、提供された前記生物学的利用能曲線が図1〜29のものと類似したものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 提供された前記生物学的利用能曲線が、図1〜29のものと類似したものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 化学部分に共有結合された医薬品を含む、過剰摂取を防止するための組成物。
- 化学部分に共有結合された治療上有効な量の前記医薬品を提供する工程を含む、医薬品を安全に送達するための組成物において、前記化学部分が、未結合医薬品の送達に比較して、前記医薬品の前記吸収速度を低減させる組成物。
- 化学部分に共有結合された医薬品を患者に提供する工程を含む、薬物毒性を低減させるための組成物において、前記化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、薬理学的に活性な物質のクリアランス速度を増加させる組成物。
- 化学部分に共有結合された医薬品を患者に提供する工程を含む、薬物毒性を低減させるための組成物において、前記化学部分が、前記活性物質の前記治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、前記医薬品の毒性レベルを超えて上昇しない血清放出曲線を提供する組成物。
- 化学部分に共有結合された医薬品を含む、医薬品の生物学的利用能を低減させるための組成物において、前記結合医薬品が、前記活性物質の前記治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、治療上有効な生物学的利用能を提供するものの未結合医薬品に比較して、血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する組成物。
- 化学部分に共有結合された医薬品を含む、治療上有効な生物学的利用能曲線をなおも提供しながら医薬品についてのCmaxの急騰を防止するための組成物。
- 化学部分に共有結合された医薬品を含む、患者における毒物放出プロファイルを防止するための組成物において、前記結合医薬品が、治療上有効な生物学的利用能を提供するが、未結合医薬品に比較して血清濃度の急騰又は増加を防止する定常状態血清放出曲線を維持する組成物。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、注意欠陥多動性を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、注意欠陥障害(ADD)を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、後天性免疫不全症候群(AIDS)又はAIDS関連症候群に付随する認知機能低下を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、不安神経症及び不安神経症関連障害を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、精神病を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、ニコチン依存症を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、麻酔剤依存症を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、アルコール中毒を治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、ナルコレプシーを治療する方法。
- 請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法に従った組成物を患者に投与する工程を含む、無痛覚症を提供する方法。
- アミノ酸に共有結合された興奮剤を含む組成物。
- 前記アミノ酸が、リジンである、請求項53に記載の組成物。
- 前記興奮剤が、アンフェタミンである、請求項54に記載の組成物。
- 前記アンフェタミンが、デキストロアンフェタミン又はメチルフェニデートである、請求項55に記載の組成物。
- 前記医薬品が、アンフェタミンであり、かつ、担体が、リジンである、請求項55に記載の組成物。
- 前記リジンが、付加的なアミノ酸に結合している、請求項57に記載の組成物。
- リジンが、リジン5個未満の鎖である、請求項58に記載の組成物。
- 単一リジンが、アンフェタミンに結合している、請求項59に記載の組成物。
- 化学部分に共有結合された麻酔剤を含む組成物。
- 麻酔剤が、コデイン、ヒドロコドン、メタドン、オキシコドン又はプロポキシフェンである、請求項61に記載の組成物。
- アミノ酸短鎖に共有結合されたヒドロコドンを含む、請求項62に記載の組成物。
- アミノ酸短鎖に共有結合されたオキシコドンを含む、請求項62に記載の組成物。
- アミノ酸短鎖が、GluGluPhePhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrIle、AspAspIle、TyrTyrPhePheIle、GluGluPhePheIle、TyrTyrIle又はAspAspIleである、請求項63又は64に記載の組成物。
- 化学部分に共有結合された活性物質を含む組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項66に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が適正な投薬量で送達された場合に治療上有効である、請求項66に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、薬理学的に活性な物質の前記吸収速度又は生物学的利用能の程度を低減させる、請求項66に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、薬理学的に活性な前記作用物質のクリアランス速度を増加させる、請求項66に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、前記活性物質の治療的範囲内の用量を超える用量で与えられた場合に、薬理学的に活性な物質の生物学的利用能を低減させる、請求項66に記載の薬学組成物。
- 前記化合物の毒性が、前記活性物質の毒性よりも実質的に低い、請求項66に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、経口投与による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、鼻腔内投与による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、注射による過剰摂取の可能性を低減させる又はなくす、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、アミノ酸で構成されている、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、2個以上のアミノ酸で構成されている、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、糖ペプチドで構成されている、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記共有結合された化学部分が、炭水化物で構成されている、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、興奮剤である、請求項66〜72のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記興奮剤が、アンフェタミンである、請求項80に記載の薬学組成物。
- 前記アンフェタミンが、デキストロアンフェタミン又はメチルフェニデートである、請求項81に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、麻酔性鎮痛剤である、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記麻酔剤が、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、ヒドロキシモルホン、オキシモルホン、メタドン、フェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、メペリジン、ジフェノキシラート、スフェンタニル、アルフェンタニル、プロポキシフェン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール、デゾシン又は薬学的に許容なその塩である、請求項83に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、ベンゾジアゼピンである、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム又はトリアゾラムである、請求項85に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、非ステロイド系抗炎症薬である、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、ナプロキセン又はインドメタシンである、請求項87に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、アスピリン又はサリチル酸誘導体である、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、アセトアミノフェンである、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、抗うつ剤である、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記抗うつ剤が、シタロプラム、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリイプチリン、ブプロピオン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン又はベンラファキシンである、請求項91に記載の薬学組成物。
- 前記活性物質が、抗精神病薬である、請求項66〜79のいずれか一項に記載の薬学組成物。
- 前記抗精神病薬が、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、ケチアピン又はリスペリドンである、請求項93に記載の薬学組成物。
- 前記アミノ酸又はペプチドが、1つ以上の天然に発生する(L−)アミノ酸、すなわちアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシン及びバリンで構成されている、請求項12または13に記載の組成物。
- 前記アミノ酸又はペプチドが、1つ以上の天然に発生する(D−)アミノ酸、すなわちアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシン及びバリンで構成されている、請求項12または13に記載の組成物。
- 前記アミノ酸又はペプチドが、アミノヘキサン酸、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、2,3−ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモチロシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン(4−フルオロ)、フェニルアラニン(2,3,4,5,6ペンタフルオロ)、フェニルアラニン(4−ニトロ)、フェニルグリシン、ピペコリン酸、サルコシン、テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸及びtert−ロイシンを含む1つ以上の非天然、非標準または合成アミノ酸で構成されている、請求項12または13に記載の組成物。
- 前記アミノ酸またはペプチドが、1つ以上のアミノ酸アルコールで構成されている、請求項12または13に記載の組成物。
- 前記アミノ酸またはペプチドが、1つ以上のN−メチルアミノ酸で構成されている、請求項12または13に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、前記アミノ酸のいずれかの混合物で構成されている、請求項95〜99のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の溶解度及び溶出速度が、腸内、粘膜表面上及び血流内において遭遇する生理学的条件下で実質的に変更される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 溶解度及び溶出速度の前記変更が、特に治療用に意図されている用量を超えた用量で前記医薬品の生物学的利用能を実質的に低下させる、請求項101に記載の方法。
- 生物学的利用能の前記低下が、経口投与の時点で発生する、請求項102に記載の方法。
- 生物学的利用能の前記低下が、鼻腔内投与の時点で発生する、請求項102に記載の方法。
- 生物学的利用能の前記低下が、静脈内投与の時点で発生する、請求項102に記載の方法。
- 必要としているヒトに対して組成物を提供する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で前記活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を投与する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して組成物を処方する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 前記組成物を消費する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記薬学組成物を提供する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、活性物質由来の過剰摂取の潜在的可能性が実質的に低下するような要領で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記薬学組成物を投与する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、活性物質由来の過剰摂取の潜在的可能性が実質的に低下するような要領で前記活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記薬学組成物を処方する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止する方法であって、活性物質由来の過剰摂取の潜在的可能性が実質的に低下するような要領で前記活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 前記薬学組成物を消費する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、前記活性物質由来の過剰摂取の潜在的可能性が実質的に低下するような要領で活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を提供する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を投与する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を処方する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 前記組成物を消費する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、該活性物質の薬理学的活性が実質的に低下するような形で該活性物質に共有結合により付着させられた化学部分を前記組成物が含む、方法。
- 前記医薬品組成物が、経口投与向けに適合されており、かつ、前記組成物が鼻腔内又は静脈内などといったように非経口投与を受けた場合に前記化学部分からの放出に対して前記活性物質が耐性を持つ、請求項43〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性物質が、胃、腸管又は血清中に存在する酸及び/又は酵素の存在下で前記化学部分から放出される、請求項55に記載の方法。
- 前記組成物が、錠剤、カプセル、経口溶液又は経口懸濁液の形をしている、請求項56に記載の方法。
- 前記化学部分が、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、糖ペプチド、核酸又はビタミンである、請求項43〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学部分が、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドである、請求項58に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、70個未満のアミノ酸を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、50個未満のアミノ酸を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、10個未満のアミノ酸を含む、請求項61に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、6個未満のアミノ酸を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Glu−Glu−Phe−Phe−Ileを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Glu−Glu−Phe−Phe−Pheを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Tyr−Tyr−Ileを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Asp−Asp−Ileを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ileを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Glu−Glu−Phe−Phe−Ileを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列Tyr−Tyr−Ileを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記共有結合による付着には、エステル又は炭酸結合が含まれる、請求項43〜54に記載の方法。
- 前記共有結合による付着には、ケトン及び/又はヒドロキシル官能基が含まれる、請求項43〜54に記載の方法。
- 前記組成物が、実質的な陶酔感なく治療的効果を生み出す、請求項43〜54に記載の方法。
- 前記活性物質が活性物質単独の場合と比較した場合に治療上生物学的に同等なAUCを提供するものの、陶酔感を結果としてもたらすCmaxを提供する、請求項73に記載の方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、ヒドロコドンの薬理学的活性が実質的に低下するような形でヒドロコドンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記薬学組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止する方法であって、ヒドロコドンの過剰摂取という結果の潜在的可能性が実質的に低下するような要領でヒドロコドンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、前記組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、ヒドロコドンの薬理学的活性が実質的に低下するような形でヒドロコドンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、オキシコドンの薬理学的活性が実質的に低下するような形でオキシコドンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記薬学組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止するための方法であって、オキシコドンの過剰摂取という結果の潜在的可能性が実質的に低下するような要領でオキシコドンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、オキシコドンの薬理学的活性が実質的に低下するような形でオキシコドンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の乱用を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、アンフェタミンの薬理学的活性が実質的に低下するような形でアンフェタミンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記薬学組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の過剰摂取を防止する方法であって、アンフェタミンの過剰摂取という結果の潜在的可能性が実質的に低下するような要領でアンフェタミンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 必要としているヒトに対して前記組成物を経口投与する工程を含む、薬学組成物の陶酔効果を低減させる又は防止するための方法であって、該組成物がメーカーの使用説明書と整合しない要領で使用された場合に、アンフェタミンの薬理学的活性が実質的に低下するような形でアンフェタミンに共有結合により付着させられたペプチドを前記組成物が含む、方法。
- 前記ペプチドが、Lys、Ser、Phe、Glu−Glu−Phe−Phe−Ile、Glu−Glu−Phe−Phe−Phe、Tyr−Tyr−Ile、Asp−Asp−Ile、Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile、Glu−Glu−Phe−Phe−Ile又はTyr−Tyr−Ileから成る群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項138〜146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチドがアミノ酸配列Lysを含む、、請求項147に記載の方法。
- 前記ペプチドがアミノ酸配列Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ileを含む、請求項147に記載の方法。
- 前記ペプチドがアミノ酸配列Phe−Phe−Ileを含む、請求項147に記載の方法。
- ペプチドに共有結合により付着させられたヒドロコドンを含む化合物。
- ペプチドに共有結合により付着させられたオキシコドンを含む化合物。
- ペプチドに共有結合により付着させられたアンフェタミンを含む化合物。
- アミノ酸配列Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ileを含むペプチドに共有結合により付着させられたヒドロコドンを含む化合物。
- アミノ酸配列Phe−Phe−Ileを含むペプチドに共有結合により付着させられたオキシコドン含む化合物。
- Lysに共有結合により付着させられたアンフェタミンを含む化合物。
- 請求項34〜100のいずれか一項に記載の組成物を患者に対して投与することを含む、急性又は慢性疼痛を治療する方法。
- 請求項151〜156のいずれか一項に記載の組成物を患者に対して投与することを含む、急性又は慢性疼痛を治療する方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50701203P | 2003-09-30 | 2003-09-30 | |
US60/507,012 | 2003-09-30 | ||
US56780204P | 2004-05-05 | 2004-05-05 | |
US56801104P | 2004-05-05 | 2004-05-05 | |
US56780004P | 2004-05-05 | 2004-05-05 | |
US60/567,800 | 2004-05-05 | ||
US60/568,011 | 2004-05-05 | ||
US60/567,802 | 2004-05-05 | ||
PCT/US2004/032131 WO2005032474A2 (en) | 2003-09-30 | 2004-09-30 | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007507520A true JP2007507520A (ja) | 2007-03-29 |
JP4691500B2 JP4691500B2 (ja) | 2011-06-01 |
Family
ID=34427058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006534093A Expired - Fee Related JP4691500B2 (ja) | 2003-09-30 | 2004-09-30 | 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7375083B2 (ja) |
EP (1) | EP1675555A4 (ja) |
JP (1) | JP4691500B2 (ja) |
KR (1) | KR100915284B1 (ja) |
AU (2) | AU2004277400B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0414876A (ja) |
CA (1) | CA2540678C (ja) |
EA (1) | EA008864B1 (ja) |
IL (1) | IL174683A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06003619A (ja) |
NO (1) | NO20061925L (ja) |
NZ (1) | NZ546226A (ja) |
SG (1) | SG147485A1 (ja) |
WO (1) | WO2005032474A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503862A (ja) * | 2009-09-08 | 2013-02-04 | シグネーチャー セラピューティクス,インク. | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
WO2005032474A2 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US20070060500A1 (en) * | 2000-08-22 | 2007-03-15 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US8394813B2 (en) * | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20070066537A1 (en) * | 2002-02-22 | 2007-03-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US20050065205A1 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-24 | Daniel Alkon | Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance |
US6825229B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-11-30 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement |
US20040156844A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-08-12 | Curtis Wright | Tamper resistant oral dosage form |
US8133881B2 (en) * | 2003-01-13 | 2012-03-13 | Shire Llc | Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances |
PT1644019E (pt) * | 2003-05-29 | 2012-05-23 | Shire Llc | Compostos de anfetamina resistentes ao abuso |
EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
TW201207390A (en) * | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
EP1865980A4 (en) * | 2005-04-08 | 2009-11-11 | Shire Llc | ABUSEFUL AMPHETAMINE PRODRUGS |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
WO2007100668A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Shire Llc | Antidepressant prodrugs |
JP5457830B2 (ja) | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ,イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
JP2009533459A (ja) * | 2006-04-14 | 2009-09-17 | シャイア エルエルシー | 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法 |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
BRPI0712819B8 (pt) | 2006-05-26 | 2021-05-25 | Pharmacofore Inc | composto para liberação controlada de opióides fenólicos, processo para a preparação do referido composto e composição farmacêutica |
CA2659521A1 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use in treating pain and other cns disorders |
CN101848726A (zh) | 2007-02-09 | 2010-09-29 | 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 | 苔藓抑素、苔藓抑素类似物和其它相关物质对头部创伤引起的记忆缺陷和脑损伤的疗效 |
US20100104621A1 (en) * | 2007-02-21 | 2010-04-29 | Connected Health Systems, Llc | Treating adhd and other diseases involving inflammation |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8207295B2 (en) * | 2008-06-04 | 2012-06-26 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
AU2008280801B2 (en) * | 2007-07-23 | 2014-03-06 | Kingsway Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic formulations for the treatment of cold and flu-like symptoms |
BRPI0815387B8 (pt) | 2007-08-13 | 2021-05-25 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica |
WO2009092073A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Shire Llc | Amino acid and peptide prodrugs of opioid analgesics with reduced gi side-effects |
EP2252578B1 (en) | 2008-02-11 | 2012-08-01 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
CA2745694C (en) | 2008-12-03 | 2018-03-27 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
US8871780B2 (en) | 2009-07-02 | 2014-10-28 | Kempharm, Inc. | Phenylethanoic acid, phenylpropanoic acid and phenylpropenoic acid conjugates and prodrugs of hydrocodone, method of making and use thereof |
UA102916C2 (uk) * | 2009-07-02 | 2013-08-27 | Кемфарм, Інк. | Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань |
US10849981B2 (en) | 2009-07-02 | 2020-12-01 | KemPham, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof |
WO2011007247A1 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Llc Shire | Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
MX2012006566A (es) | 2009-12-09 | 2012-11-29 | Univ Ramot | Metodo para mejorar las funciones cognoscitivas. |
AU2010336981B2 (en) | 2009-12-31 | 2014-04-10 | Kempharm, Inc. | Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same |
US9125867B2 (en) * | 2010-02-24 | 2015-09-08 | Invincible Biotechnology | Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
EP2560486B1 (en) | 2010-04-21 | 2018-11-21 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof |
JP6393037B2 (ja) | 2010-09-15 | 2018-09-19 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcアゴニストの製剤および使用方法 |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012038963A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same |
CA2814763C (en) | 2011-01-11 | 2019-05-28 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
WO2012122420A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
JP6148182B2 (ja) | 2011-03-09 | 2017-06-14 | シグネーチャー セラピューティクス, インク.Signature Therapeutics, Inc. | 複素環式リンカーを有する活性薬剤プロドラッグ |
RU2573388C2 (ru) | 2011-10-26 | 2016-01-20 | Кемфарм Инк. | Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение |
US10420726B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | Inspirion Delivery Sciences, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6539274B2 (ja) | 2013-08-12 | 2019-07-03 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤 |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
DK3169315T3 (da) | 2014-07-17 | 2020-08-10 | Pharmaceutical Manufacturing Res Services In | Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
EP3209282A4 (en) | 2014-10-20 | 2018-05-23 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
SG11201704178UA (en) | 2014-11-25 | 2017-06-29 | Kempharm Inc | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone |
CA2969221C (en) | 2014-12-02 | 2021-01-12 | Travis Mickle | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods of making and use thereof |
JP6696994B2 (ja) | 2014-12-08 | 2020-05-20 | クレシオ・バイオサイエンシズ・リミテッド | 即放性乱用抑止性顆粒剤形 |
US10017519B2 (en) | 2015-04-27 | 2018-07-10 | 3St Research Llc | Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS based prodrugs of oxycodone and uses thereof |
US10226456B2 (en) | 2015-04-27 | 2019-03-12 | 3St Research Llc | Methods and compositions for preventing opioid abuse |
US10449190B2 (en) | 2015-04-27 | 2019-10-22 | John K. Thottathil | Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of opioids and uses thereof |
US9987269B2 (en) | 2015-04-27 | 2018-06-05 | 3St Research Llc | Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of oxymorphone and uses thereof |
CA3006537A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of lisdexamphetamine |
EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
CN110200947A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 |
EP4237007A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-06 | Mind Medicine, Inc. | Mdma prodrugs to assist psychotherapy |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
WO2003020200A2 (en) * | 2000-11-16 | 2003-03-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same |
WO2003072046A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1493824A1 (de) | 1964-01-27 | 1969-05-22 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsaeureamiden |
CH406567A (de) | 1964-02-10 | 1966-01-31 | Inventio Ag | Einrichtung zur Steuerung der Sollwertgrösse während des Verzögerungsvorganges bei Aufzügen mit drehzahlgeregeltem Antrieb |
AU414154B2 (en) | 1965-02-03 | 1971-06-16 | fuji SHISHIN FILM KABUSHIKI KAISHA | Direct positive photographic materials |
GB1112347A (en) | 1965-08-20 | 1968-05-01 | Pierre Wirth | Salts of organic bases with n-carbamyl-l-glutamic acid |
US3846399A (en) * | 1969-04-10 | 1974-11-05 | Merck & Co Inc | Process for controlled stepwise synthesis of polypeptides |
US3975342A (en) * | 1972-05-15 | 1976-08-17 | Biological Developments, Inc. | Tyrosyl-class antigenic conjugates, their preparation and antibodies raised thereto |
US3884898A (en) * | 1972-08-18 | 1975-05-20 | Syva Co | Normorphine derivatives bonded to proteins |
US3843696A (en) * | 1972-09-05 | 1974-10-22 | Syva Co | Methadone analog compounds |
US3878187A (en) * | 1972-09-11 | 1975-04-15 | Syva Co | Polypeptide derivatives of amphetamine and analogs for immunoassays |
US3998799A (en) * | 1973-11-02 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | Novel, transient pro-drug forms of l-dopa |
US4040907A (en) * | 1974-06-20 | 1977-08-09 | Syva Company | Iodothyronine enzyme conjugates |
US4025501A (en) * | 1975-03-20 | 1977-05-24 | Syva Company | Polypeptide propoxyphene derivatives for immunoassay reagents |
US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
DE3008265A1 (de) * | 1980-03-04 | 1981-09-17 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Verfahren zum sichtbarmachen von stationaeren waermeuebergangskoeffizientenfeldern auf photochemischem wege |
US4399121A (en) * | 1981-11-04 | 1983-08-16 | Miles Laboratories, Inc. | Iodothyronine immunogens and antibodies |
US4427660A (en) * | 1982-03-03 | 1984-01-24 | Research Corporation | Formyl-methionyl chemotatic peptide antibiotic conjugates useful in treating infections |
HU185535B (en) * | 1982-05-25 | 1985-02-28 | Mta Koezponti Hivatala | Process for preparing new gonadoliberin derivatives |
US4457907A (en) * | 1982-08-05 | 1984-07-03 | Clear Lake Development Group | Composition and method for protecting a therapeutic drug |
US4650675A (en) * | 1983-08-18 | 1987-03-17 | The Children's Medical Center Corporation | Oligonucleotide conjugates |
ATE60340T1 (de) * | 1984-10-19 | 1991-02-15 | Battelle Memorial Institute | Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten. |
GB8500209D0 (en) | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
US4863735A (en) * | 1985-02-19 | 1989-09-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity |
US4801575A (en) * | 1986-07-30 | 1989-01-31 | The Regents Of The University Of California | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4902505A (en) * | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
IN165717B (ja) * | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
DK406686D0 (da) * | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
US5169933A (en) * | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US5026827A (en) * | 1988-09-02 | 1991-06-25 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Amphetamine-protein complex as immunogen for obtaining antibodies specific to methamphetamine |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
DE4006076C1 (ja) * | 1989-08-12 | 1990-12-13 | Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen, De | |
US5767227A (en) * | 1989-11-03 | 1998-06-16 | Lotus Biochemical Corp. | Iodothyronine polymers |
US5219564A (en) * | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
EP0477931B1 (en) * | 1990-09-28 | 1994-08-17 | Mercian Corporation | Novel adriamycin derivatives |
US5238714A (en) * | 1990-10-02 | 1993-08-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Efficient microcapsule preparation and method of use |
US5863899A (en) * | 1991-04-01 | 1999-01-26 | Cortech, Inc. | Bradykinin antagonists |
US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
US5534496A (en) * | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
GB9215780D0 (en) * | 1992-07-24 | 1992-09-09 | Univ London Pharmacy | Peptide compounds |
US6093391A (en) * | 1992-10-08 | 2000-07-25 | Supratek Pharma, Inc. | Peptide copolymer compositions |
IL107400A0 (en) | 1992-11-10 | 1994-01-25 | Cortech Inc | Bradykinin antagonists |
US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
WO1995012604A1 (en) | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Aktiebolaget Astra | Novel amino acid derivatives |
AU5825094A (en) | 1993-11-19 | 1995-06-06 | Astra Aktiebolag | Novel dipeptide derivatives |
GB9401891D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5716614A (en) * | 1994-08-05 | 1998-02-10 | Molecular/Structural Biotechnologies, Inc. | Method for delivering active agents to mammalian brains in a complex with eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid-conjugated polycationic carrier |
US5910569A (en) * | 1994-11-22 | 1999-06-08 | Lotus Biochemical Corporation | Iodothyronine polymers |
RU2166512C2 (ru) * | 1995-01-16 | 2001-05-10 | Коммонвелт Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Организейшн | Конъюгаты терапевтического соединения с жирной кислотой |
US5846743A (en) * | 1995-02-22 | 1998-12-08 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polyphoshoinositide binding peptides for intracellular drug delivery |
US5670477A (en) * | 1995-04-20 | 1997-09-23 | Joseph F. Poduslo | Method to enhance permeability of the blood/brain blood/nerve bariers to therapeutic agents |
JP4256932B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2009-04-22 | ジョエル ケイ. スワデッシュ | 抗原プロセシング細胞標的複合体 |
US5762909A (en) * | 1995-08-31 | 1998-06-09 | General Electric Company | Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation |
US5851536A (en) * | 1995-11-22 | 1998-12-22 | University Of Washington | Therapeutic delivery using compounds self-assembled into high axial ratio microstructures |
ATE314843T1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-02-15 | Pg Txl Co Lp | Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen |
GB9606975D0 (en) | 1996-04-02 | 1996-06-05 | Univ Birmingham | Anti-tumor agent |
US6030941A (en) * | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
US5952294A (en) * | 1996-07-31 | 1999-09-14 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same |
US6013633A (en) * | 1997-08-07 | 2000-01-11 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
US5948750A (en) * | 1996-10-30 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
GB2341390B (en) * | 1997-05-21 | 2000-11-08 | Univ Leland Stanford Junior | Composition and method for enhancing transport across biological membranes |
TW460478B (en) * | 1997-08-15 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phenethylamine derivatives |
WO1999030727A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
ATE314372T1 (de) * | 1998-01-29 | 2006-01-15 | Univ Monash | Therapeutische verbindungen |
US6048736A (en) * | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
US6473669B2 (en) * | 1998-07-03 | 2002-10-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Controlling web tension, and accumulating lengths of web, by actively controlling velocity and acceleration of a festoon |
US6652864B1 (en) | 1998-12-21 | 2003-11-25 | Asilomar Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for intracellular delivery of therapeutic moieties to nerve cells |
US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6309633B1 (en) * | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
WO2005032474A2 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
AU2002211863A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
US20020098999A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-07-25 | Gallop Mark A. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
US20020151526A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-10-17 | Gallop Mark A. | Bile-acid prodrugs of L-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism |
US6740641B2 (en) * | 2001-07-27 | 2004-05-25 | Euro-Celtique, S.A. | Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain |
US20060014697A1 (en) * | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
CA2472917A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-07-17 | New River Pharmaceuticals Inc. | Dendritic encapsulation of active agents |
CA2477038A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | New River Pharmaceuticals | Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability of drug serum levels |
US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
DE602004024963D1 (de) * | 2003-03-13 | 2010-02-25 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
PT1644019E (pt) * | 2003-05-29 | 2012-05-23 | Shire Llc | Compostos de anfetamina resistentes ao abuso |
US7910947B2 (en) | 2006-07-04 | 2011-03-22 | Kyosemi Corporation | Panel-shaped semiconductor module |
-
2004
- 2004-09-30 WO PCT/US2004/032131 patent/WO2005032474A2/en active Application Filing
- 2004-09-30 AU AU2004277400A patent/AU2004277400B2/en not_active Ceased
- 2004-09-30 EA EA200600696A patent/EA008864B1/ru unknown
- 2004-09-30 SG SG200808092-1A patent/SG147485A1/en unknown
- 2004-09-30 MX MXPA06003619A patent/MXPA06003619A/es active IP Right Grant
- 2004-09-30 JP JP2006534093A patent/JP4691500B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-30 BR BRPI0414876-2A patent/BRPI0414876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 US US10/953,119 patent/US7375083B2/en active Active
- 2004-09-30 EP EP04789333A patent/EP1675555A4/en not_active Withdrawn
- 2004-09-30 NZ NZ546226A patent/NZ546226A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 CA CA2540678A patent/CA2540678C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-30 KR KR1020067008018A patent/KR100915284B1/ko active IP Right Grant
-
2006
- 2006-03-30 IL IL174683A patent/IL174683A0/en unknown
- 2006-04-28 NO NO20061925A patent/NO20061925L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-21 AU AU2009201552A patent/AU2009201552A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
WO2003020200A2 (en) * | 2000-11-16 | 2003-03-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same |
WO2003072046A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503862A (ja) * | 2009-09-08 | 2013-02-04 | シグネーチャー セラピューティクス,インク. | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
JP2016041698A (ja) * | 2009-09-08 | 2016-03-31 | シグネーチャー セラピューティクス, インク.Signature Therapeutics, Inc. | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
JP2018172387A (ja) * | 2009-09-08 | 2018-11-08 | シグネーチャー セラピューティクス, インク.Signature Therapeutics, Inc. | 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20060102556A (ko) | 2006-09-27 |
CA2540678A1 (en) | 2005-04-14 |
JP4691500B2 (ja) | 2011-06-01 |
EA008864B1 (ru) | 2007-08-31 |
AU2004277400B2 (en) | 2009-01-22 |
US7375083B2 (en) | 2008-05-20 |
WO2005032474A3 (en) | 2006-09-21 |
WO2005032474A2 (en) | 2005-04-14 |
KR100915284B1 (ko) | 2009-09-03 |
EP1675555A4 (en) | 2011-03-09 |
CA2540678C (en) | 2011-02-22 |
IL174683A0 (en) | 2006-08-20 |
AU2004277400A1 (en) | 2005-04-14 |
EP1675555A2 (en) | 2006-07-05 |
BRPI0414876A (pt) | 2006-11-21 |
NZ546226A (en) | 2009-03-31 |
AU2009201552A1 (en) | 2009-05-14 |
NO20061925L (no) | 2006-06-29 |
MXPA06003619A (es) | 2008-01-14 |
US20050176646A1 (en) | 2005-08-11 |
SG147485A1 (en) | 2008-11-28 |
EA200600696A1 (ru) | 2007-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4691500B2 (ja) | 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物 | |
KR101159477B1 (ko) | 남용 방지성 암페타민 화합물 | |
US7105486B2 (en) | Abuse-resistant amphetamine compounds | |
US8106016B2 (en) | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone | |
US8343927B2 (en) | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse | |
US7375082B2 (en) | Abuse-resistant hydrocodone compounds | |
US7338939B2 (en) | Abuse-resistant hydrocodone compounds | |
US20070060500A1 (en) | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse | |
JP2009533459A (ja) | 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法 | |
US20070066537A1 (en) | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone | |
ZA200602598B (en) | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070130 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20080124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100317 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100616 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100716 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101112 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110128 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4691500 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |