CN101848726A - 苔藓抑素、苔藓抑素类似物和其它相关物质对头部创伤引起的记忆缺陷和脑损伤的疗效 - Google Patents

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Abstract

本发明提供神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)或其它神经营养因子的蛋白激酶激活剂或增强剂在治疗头部创伤中的应用。具体说，本发明提供治疗头部创伤的方法，所述方法包括以下步骤：鉴定患有头部创伤的对象，给予所述对象一定量的含有蛋白激酶C(PKC)激活剂或4-甲基邻苯二酚乙酸(MCBA)和药学可接受载体的药物组合物，所述用量能有效治疗头部创伤的至少一种症状。

Description

苔藓抑素、苔藓抑素类似物和其它相关物质对头部创伤引起的记忆缺陷和脑损伤的疗效
发明人：O.佐哈和D.L.阿尔康
本申请要求2007年2月9日提交的美国临时申请序列号60/900,339和2007年5月24日提交的美国临时申请序列号60/924,662的优先权，通过引用将其全文纳入本文。
发明领域
本发明涉及用激活蛋白激酶C(PKC)或增强神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)或其它营养因子的化合物治疗头部创伤。
发明背景
A.头部创伤
头部损伤是指头部创伤，任选地可包括对脑部的损伤(也称为脑损伤)。头部损伤的发生率(新病例的数量)是每年100,000人中300例(人群中0.3％)，死亡率在北美是每100,000人25例，英国每100,000人9例。头部创伤是儿童入院的常见原因。
头部损伤包括对脑部的损伤和对头部其他部分的损伤，例如头皮和头骨。头部损伤可以是封闭式或开放式的。封闭式头部损伤(非枪弹伤)是指头骨未破裂的损伤。当物体刺穿头骨攻破硬膜时发生穿透性头部损伤。脑部损伤可以是弥散的，在广泛的区域内发生，或局部的，位于小的特定区域中。头部损伤可导致头颅骨折，可任选地伴随脑部损伤。一些患者可能患有线性或凹陷性颅骨骨折。如果颅内出血，或脑内发生出血，颅骨内的血肿可能导致脑部压力。颅内血肿的类型包括：硬膜下、蛛网膜下、硬膜外和实质内血肿。在这些病例中采用开颅术放血以降低压力。头部创伤是由震荡性事件引起的。
脑损伤可位于冲击部位，但也可由于反作用而位于头骨相对侧(对头部的冲击可导致脑在头骨内移动，引起脑部对头部冲击侧相对的头骨内侧的冲击)。如果冲击导致头部移动，损伤加剧，因为脑可能在头骨内跳弹(导致额外的冲击)，或者脑可能保持相对静止(因为惯性)，但由于移动的头骨而受到撞击。
B.蛋白激酶C
PKC已被鉴定为非受体丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的最大基因家族之一。自从Nishizuka和同事们在80年代早期发现PKC(Kikkawa等(1982)J.Biol.Chem.257：13341)，并将其鉴定为佛波酯的主要受体(Ashendel等(1983)Cancer Res.，43：4333)，已发现多种生理信号传导机制与该酶有关。对PKC的强烈兴趣来源于其被钙和二酰甘油(和其佛波酯模拟物)体外激活的独特能力，它是其形成通过生长和分化因子的作用与磷脂转换相关联的效应物。
已证明，PKC的激活能提高学习能力和记忆力。(美国专利申请序列号PCT/US02/13784；PCT/US03/07102；60/287,721；60/362,081；10/172,005；和10/476,459；各自通过引用全文纳入本文)。然而，在本申请之前，PKC介导的学习能力和记忆力提高未被认作治疗头部创伤后记忆力缺陷和脑损伤的机制。另外，不认为本文所述的PKC激活剂，特别是能提高学习能力和记忆力的化合物在脑头部创伤后具有脑功能恢复活性。
历史上，头部创伤治疗中仅有少数疗法可供选择。虽然在临床试验中检测了许多类型的潜在神经保护剂，但因为尤其是头部创伤后使用时无效或相关毒性，没有一个被批准用于临床。在动物模型中头部创伤后1小时开始治疗时，已证明在人中良好耐受的剂量(苔藓抑素-1剂量)的本发明所述化合物有效。已发现靶向蛋白激酶C(PKC)的化合物，例如直接PKC激活剂苔藓抑素-1以及神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)或其它营养因子(它们可能是PKC靶点之一)的增强剂甲基邻苯二酚的衍生物甲基邻苯二酚二乙酸，对头部创伤诱导的脑损伤和记忆缺陷有治疗价值。本发明将这些物质开发为治疗头部创伤的治疗剂。
发明概述
本发明提供治疗头部创伤的方法，所述方法包括以下步骤：鉴定患有头部创伤的对象，给予所述对象一定量的含有蛋白激酶C(PKC)激活剂或4-甲基邻苯二酚乙酸(MCBA)和药学可接受载体的药物组合物，所述用量能有效治疗头部创伤的至少一种症状。
在一个实施方式中，所述PKC激活剂是FGF-18、大环内酯、苯唑拉胺、吡咯烷酮或其组合。在优选实施方式中，所述大环内酯是苔藓抑素或夹竹桃抑素(neristatin)。在另一实施方式中，所述夹竹桃抑素是夹竹桃抑素-1。在另一实施方式中，所述苔藓抑素是苔藓抑素-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。更优选地，所述苔藓抑素是苔藓抑素-1。
在另一优选实施方式中，药物组合物包含4-甲基邻苯二酚乙酸(MCBA)、甲基邻苯二酚的其它衍生物或脑源性神经营养因子。MCBA和甲基邻苯二酚的其它衍生物能激活或上调神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)或其它营养因子。NGF能激活、上调或增强PKC的活性，进而上调、激活或增强NGF。
在一个实施方式中，在所述头部创伤发生后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天内开始给予本发明药物组合物。在另一实施方式中，在所述头部创伤发生后1-2天、1-3天、1-4天、1-5天或1-7天开始所述给药。在另一实施方式中，在所述头部创伤发生后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时内开始给予本发明药物组合物。在又一实施方式中，在所述头部创伤发生后1-3小时、1-5小时、1-10小时、1-24小时、3-5小时、3-10小时、3-24小时、5-10小时、5-24小时或10-24小时开始给予本发明药物组合物。在另一实施方式中，在所述头部创伤发生后3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时内开始给予本发明药物组合物。在又一实施方式中，在所述头部创伤发生后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天开始给予本发明药物组合物。
在一个实施方式中，包括给予本发明药物组合物的治疗继续进行约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
附图简述
图1描绘了发生最轻微创伤性脑损伤(TBI)(30g)的小鼠接受腹膜内注射30ug/kg苔藓抑素后的逃离潜伏期。
图2描绘了发生最轻微创伤性脑损伤(TBI)(30g)的小鼠接受腹膜内注射20ug/kg苔藓抑素后的逃离潜伏期。
图3描绘了发生最轻微TBI(30g)的小鼠接受腹膜内注射20ug/kg苔藓抑素后的逃离潜伏期。
发明详述
A.定义
本文所用的组合物″给药″包括任何给药途径，包括口服、皮下、腹膜内和肌内。
本文所用的“有效量”是足以减轻与头部创伤有关的一种或多种症状的用量。
本文所用″蛋白激酶C激活剂″或“PKC激活剂”指通过结合蛋白激酶C提高蛋白激酶C催化的反应速率的物质。
本文所用术语“对象”指哺乳动物。
本文所用术语″药学可接受载体″指可与活性成分混合，混合后可用于将活性成分给予对象的化学组合物。本文所用术语″生理可接受的″酯或盐指，与药物组合物的任何其他成分相容、并且对该组合物所给对象无害的活性成分的酯或盐形式。
本文所用″药学可接受载体″也包括但不限于以下一种或多种物质：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；成粒剂和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；生理可降解组合物如明胶；水性运载体和溶剂；油性运载体和溶剂；助悬剂；分散剂或湿润剂；乳化剂，缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合材料或疏水性材料。本发明药物组合物可包含的其他″额外成分″是本领域已知的，参见例如Genaro编，1985，雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，通过引用纳入本文。
本文所述药物组合物的制剂可通过药理学领域已知或随后开发的任何方法制备。通常，这些制备方法包括将活性成分与载体或一种或多种其他辅助成分混合的步骤，然后，如果必要或需要，使所述产品成形或包装成所需的单剂量单元或多剂量单元。
虽然有关本文所述药物组合物的描述主要涉及在伦理上适合给予人的药物组合物，但本领域技术人员应理解这类组合物通常也适合给予所有种类的动物。改变适合给予人的药物组合物以使该组合物适合给予各种动物的方法是众所周知的，兽医药理学领域的普通技术人员可通过常规实验(如果需要)设计和进行这种改变。给予本发明药物组合物的对象包括但不限于：人和其他灵长动物，以及其他哺乳动物。
尽管新治疗剂的开发和几种动物模型的实用性已有进展，但仍然迫切地需要改进的用于筛选的动物模型。
B.认知与记忆的动物模型
记忆与认知损伤的区域存在许多动物模型，这些模型能够显示记忆与认知过程的不同特征。(例如参见Hollister，L.E.，1990，Pharmacopsychiat.，23，(增补II)33-36)。可获得的记忆损伤和认知受损的动物模型包括测得动物记忆离散事件的能力。这些试验包括莫里斯(Morris)水迷宫和被动回避过程。在莫里斯水迷宫中，动物在分成四个象限的罐中游泳，其中只有一个象限在水下存在安全平台。取出该平台，测试动物多久才能在不正确的象限中寻找到正确的象限。在被动回避过程中，动物记忆给予温和电击的独特环境并在第二场合避免。被动回避过程的变化形式利用啮齿动物相对于明亮开放环境对黑暗封闭环境的偏爱。进一步的讨论可参见Crawley，J.N.，1981，Pharmacol.Biochem.Behav.，15，695-699；Costall，B.等，1987，Neuropharmacol.，26，195-200；Costall，B.等，1989，Pharmacol.Biochem.Behav.，32，777-785；Barnes，J.M.等，1989，Br.J.Pharmacol.，98(Suppl)693P；Barnes，J.M.等，1990，Pharmacol.Biochem.Behav.，35，955-962。
C.蛋白激酶C(PKC)
PKC基因家族目前由11种基因组成，它们分成以下4个亚组：1)经典PKCα、β1、β2(β1和β2是同一基因的另路剪接形式)和γ，2)新的PKCδ、ε、η和θ，3)非典型PKCζ、λ、η和i，和4)PKCμ。PKC μ类似于新的PKC同种型，但不同之处是具有推定的跨膜域(综述见Blohe等(1994)Cancer Metast.Rev.13：411；Ilug等(1993)Biochem J.291：329；Kikkawa等(1989)Ann.Rev.Biochem.58：31)。α、β1、β2和γ同种型是Ca2+、磷脂和二酰甘油依赖性的，它们代表PKC的经典同种型，而其他同种型能被磷脂和二酰甘油激活，但不依赖Ca2+。所有同种型均包括5可变区(V1-V5)，α、β和γ同种型含有高度保守的四个(C1-C4)结构域。除PKCα、β和γ外，所有同种型均缺少C2结构域，λ和η同种型还缺少二酰甘油结合的C1中两个富半胱氨酸锌指结构域中的九个。C1结构域也含有所有同种型中高度保守的假底物序列，它通过阻断底物结合位点产生该酶的无活性构象而起到自身调节功能(House等(1987)Science 238，1726)。
由于这些结构特征，认为各种PKC同种型在响应生理刺激的信号传导(Nishizuka(1989)Cancer 10：1892)以及肿瘤转化和分化(Glazer(1994)蛋白激酶C(Protein Kinase C)，J.F.Kuo编，牛津大学出版社(Oxford U.Press)，第171-198页)中具有高度特化的功能。已知PKC调节剂的讨论参见PCT/US97/08141，美国专利5,652,232；6,080,784；5,891,906；5,962,498；5,955,501；5,891,870和5,962,504(各自通过引用全文纳入本文)。
有越来越多的证据表明，单独的PKC同工酶在生物过程中起到不同，有时是相反的作用，从而提供了两种药理学探索方向。一个是设计PKC的特异性(优选同工酶特异性)抑制剂。由于催化域不是主要负责PKC同工酶特异性的结构域，所以这种方法比较复杂。另一种方法是开发同工酶选择性、指向调节位点的PKC激活剂。它们可提供规避具有相反生物学作用的其他信号传导通路的影响的方式。或者，通过在迅速激活后诱导PKC下调，PKC激活剂可引起长期拮抗作用。目前，苔藓抑素作为抗癌剂已进入临床试验。已知苔藓抑素能结合PKC的调节结构域，并激活该酶。苔藓抑素是PKC的同工酶选择性激活剂的例子。(参见例如WO 97/43268；通过引用全文纳入本文)。已知PKC调节剂的讨论参见PCT/US97/08141，美国专利5,652,232；6,043,270；6,080,784；5,891,906；5,962,498；5,955,501；5,891,870和5,962,504(各自通过引用全文纳入本文)。
已经鉴定到几种类型的PKC激活剂。然而，佛波酯不适合最终开发成药物，因为它具有促肿瘤活性(Ibarreta等(1999)Neuro Report 10(5和6)：1035-40)。特别感兴趣的是用于刺激PKC的大环内酯(即苔藓抑素类型和夹竹桃抑素类型)。苔藓抑素类型的化合物中，已证明苔藓抑素-1能激活PKC，并且不具有促肿瘤活性。作为PKC激活剂的苔藓抑素-1也特别有用，因为苔藓抑素-1的剂量反应曲线具有两相性。此外，苔藓抑素-1能差异调节PKC同工酶，包括PKCα、PKCδ和PKCε。已在动物和人中对苔藓抑素-1进行了毒性和安全性研究，并被积极评价为抗癌剂。苔藓抑素-1在这些研究中的应用确定，在人体内的主要副反应是肌痛。有效剂量的一个例子是腹膜内每次注射20或30μg/kg。
已经鉴定到几种类型的PKC激活剂。然而，佛波酯不适合最终开发成药物，因为它具有促肿瘤活性(Ibarreta等(1999)Neuro Report 10(5和6)：1035-40)。特别感兴趣的是用于刺激PKC的大环内酯(即苔藓抑素类型和夹竹桃抑素类型)。苔藓抑素类型的化合物中，已证明苔藓抑素-1能激活PKC，并且不具有促肿瘤活性。作为PKC激活剂的苔藓抑素-1也特别有用，因为苔藓抑素-1的剂量反应曲线具有两相性。此外，苔藓抑素-1能差异调节PKC同工酶，包括PKCα、PKCδ和PKCε。已在动物和人中对苔藓抑素-1进行了毒性和安全性研究，并被积极评价为抗癌剂。苔藓抑素-1在这些研究中的应用确定，在人体内的主要副反应是肌痛。有效剂量的一个例子是腹膜内每次注射20或30μg/kg。
大环内酯，具体是苔藓抑素-1可参见美国专利4,560,774(通过引用全文纳入本文)。大环内酯和其衍生物的描述参见美国专利6,187,568、美国专利6,043,270、美国专利5,393,897、美国专利5,072,004、美国专利5,196,447、美国专利4,833,257和美国专利4,611,066(通过引用全文纳入本文)。上述专利描述了大环内酯的各种化合物和各种应用，包括其作为抗炎剂或抗肿瘤剂的应用。(Szallasi等(1994)Journal of Biological Chemistry 269(3)：2118-24；Zhang等(1996)Caner Research 56：802-808；Hennings等(1987)Carcinogenesis 8(9)：1343-1346；Varterasian等(2000)Clinical Cancer Research 6：825-828；Mutter等(2000)Bioorganic & Medicinal Chemistry 8：1841-1860)(各自通过引用全文纳入本文)。
本领域普通技术人员也应理解，大环内酯化合物和其衍生物，特别是苔藓抑素类型的化合物可用组合合成技术合成，因此可产生化合物文库，以优化药理参数，包括但不限于该组合物的效能和安全性。此外，可测定这些文库，以确定优先调节α-分泌酶和/或PKC的那些成员。
对天然产物和发酵肉汤进行组合文库高通量筛选导致发现几种新的药物。目前，产生和筛选大量化合物被广泛用作发现先导化合物的主要技术，这肯定是药物发现领域主要的基础性进步。此外，即使在鉴定到“先导”化合物之后，组合技术也能作为优化所需生物学活性的有价值的工具。应理解，主题反应能够产生筛选药物，或其他生物学或医学相关活性或者材料相关品质所需的组合化合物文库。用于本发明目的的组合文库是多种化学相关化合物的混合物，可对其中的所需特性进行筛选；所述文库可以是溶液形式或者共价偶联于固体支持物。在单一反应中制备许多相关化合物大大降低和简化了需要进行的筛选过程的数量。可通过常规方法筛选合适的生物学特性。因此，本发明也提供测定一种或多种本发明化合物结合并有效调节α-分泌酶和/或PKC的能力的方法。
可从本领域获得产生组合文库的各种技术，如下所述，但应理解，本发明不仅限于上述例子和描述。(参见例如，Blondelle等(1995)Trends Anal.Chem.14：83；美国专利5,359,115；5,362,899；U.S.5,288,514；PCT公开WO94/08051；Chen等(1994)JACCS 16：2661：Kerr等(1993)JACCS I 1 5：252；PCT公开W092/10092，W093/09668；W091/07087；和W093/20242；各自通过引用纳入本文)。因此，可合成约16至1,000,000或更多多样异构体(diversomer)数量级的各种文库，并筛选特定的活性或特性。
苔藓抑素的类似物通常称为苔藓抑素类似物，它们是适用于本发明方法的一种特定类型的PKC激活剂。下表总结了几种苔藓抑素类似物的结构特征，证明苔藓抑素类似物与PKC的亲和力变化很大(从0.25nM至10μM)。它们在结构上相似。虽然苔藓抑素-1具有两个吡喃环和一个六元环状缩醛，但在大部分苔藓抑素类似物中，苔藓抑素-1的一个吡喃被第二个六元缩醛环取代。与苔藓抑素-1相比，这种改变降低了苔藓抑素类似物在强酸或强碱中的稳定性，但在生理pH下影响很小。与苔藓抑素-1(988)相比，苔藓抑素类似物还具有较低的分子量(约600至755)，该特性有利于其通过血脑屏障转运。
Figure BYZ000005974477200091
类似物1(Wender等(2004)Curr Drug Discov Technol.1；Wender等(1998)Proc Natl Acad Sci USA 95：6624；Wender等(2002)Am Chem Soc.124：13648(各自通过引用全文纳入本文))与PKC亲和力最高。这种苔藓抑素类似物的强度是苔藓抑素-1的约100倍。只有类似物1与PKC的亲和力高于苔藓抑素。缺少苔藓抑素-1的A环的类似物2是最简单的类似物，其保留了与PKC的高亲和力。除了活性苔藓抑素类似物以外，26位乙酰化的类似物7d与PKC基本上没有亲和力。
Figure BYZ000005974477200101
苔藓抑素1Ki＝1.35nM            类似物1；Ki＝0.25nM
B-环苔藓抑素类似物也适用于本发明方法。这些合成的苔藓抑素类似物的亲和力在低纳摩尔范围(Wender等(2006)Org Lett.5299(通过引用全文纳入本文))。B-环苔藓抑素类似物具有全合成的优点，不需要由天然来源纯化。
Figure BYZ000005974477200102
3：PKCKi＝1.2±0.6nM    4：PKC Ki＝0.67±0.5nM
5：PKCKi＝3.0±0.5nM    6：PKC Ki＝2.6±0.5nM
B-环苔藓抑素类似物的PKC结合亲和力
第三类合适的苔藓抑素类似物是A-环苔藓抑素类似物。这类苔藓抑素类似物与PKC的亲和力略低于苔藓抑素I(苔藓抑素类似物3、4和5的亲和力分别为6.5、2.3和1.9nM)，但分子量较低。
许多二酰甘油(DAG)的衍生物能结合和激活蛋白激酶C(Niedel等(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80：36；Mori等(1982)J.Biochem(Tokyo)91：427；Kaibuchi等(1983)J.Biol.Chem.258：6701)。然而，DAG和DAG衍生物的药用价值有限。二酰甘油对PKC的激活作用是瞬时的，因为它们被二酰甘油激酶和脂酶迅速代谢(Bishop等(1986)J.Biol.Chem.261：6993；Chung等(1993)Am.J.Physiol.265：C927；通过引用将其全文纳入本文)。脂肪酸取代决定激活的强度。具有不饱和脂肪酸的二酰甘油活性最高。立体异构构型也至关重要。具有1，2-sn构型的脂肪酸具有活性，而2，3-sn-二酰甘油和1，3-二酰甘油不结合PKC。顺式-不饱和脂肪酸与二酰甘油有协同作用。在本发明的一个实施方式中，术语“PKC激活剂”明确排除DAG或DAG衍生物，如佛波酯。
类异戊二烯是适用于本发明方法的PKC激活剂。例如，法呢基硫代三唑是以Kd 2.5μM激活PKC的合成类异戊二烯。例如，法呢基硫代三唑的强度与二油酰甘油相等(Gilbert等(1995)Biochemistry 34：3916；通过引用全文纳入本文)，但不具有可水解的脂肪酸酯。法呢基硫代三唑和相关化合物是稳定的持续性PKC激活剂。由于其低MW(305.5)和不带电，法呢基硫代三唑易于通过血脑屏障。
辛基吲哚内酰胺V(Octylindolactam V)是与杀鱼菌素有关的非佛波醇蛋白激酶C激活剂。辛基吲哚内酰胺V，特别是(-)-对映异构体的优点包括较高的代谢稳定性、高强度(Fujiki等(1987)Adv.Cancer Res.223；Collins等(1982)Biochem.Biophys.Res.Commun.104：1159；各自通过引用全文纳入本文)(EC50＝29nM)和有利于跨血脑屏障转运的低分子量。
Figure BYZ000005974477200121
格尼迪木灵是瑞香烷型二萜，它在0.1-1nM的浓度下对鼠白血病和实体瘤具有强效抗肿瘤活性。在K562细胞中，浓度约为3nM时它用作PKC激活剂，并通过抑制Cdc25A和随后抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cdk2)(5ng/ml时实现100％抑制)而将细胞周期进展调节在G1/S期。格尼迪木灵是类似于苔藓抑素、但分子量略低(MW＝774.9)的杂环天然产物。
Figure BYZ000005974477200122
伊利帕利达(Iripallidal)是由白鸢尾(Iris pallida)分离的双环三萜类化合物。伊利帕利达在NCI 60种细胞系筛选中显示出抗增殖活性，GI50(抑制50％生长所需的浓度)值在微摩尔至纳摩尔范围。它以高亲和力结合PKCα(Ki＝75.6nM)。它以RasGRP3-依赖方式诱导ERK1/2磷酸化。M.W.486.7。伊利帕利达的大小大约只有苔藓抑素的一半，且没有带电基团。
Figure BYZ000005974477200123
巨大戟二萜醇[43]是与佛波醇有关、但毒性小得多的双萜类化合物。它衍生自乳草属植物南欧大戟(Euphorbia peplus)。例如，巨大戟二萜醇3，20-二苯甲酸酯与[3H]佛波醇二丁酸酯竞争结合PKC(结合的Ki＝240nM)(Winkler等(1995)J.Org.Chem.60：1381；通过引用纳入本文)。巨大戟二萜醇-3-当归酸酯外用时，对鳞状细胞癌和黑素瘤具有抗肿瘤活性(Ogbourne等(2007)AnticancerDrugs.357；通过引用纳入本文)。
Figure BYZ000005974477200131
萘磺酰胺，包括N-(正庚基)-5-氯-1-萘磺酰胺(SC-10)和N-(6-苯基己基)-5-氯-1-萘磺酰胺，是另一类型的PKC激活剂的成员。SC-10以钙依赖方式，采用类似于磷脂酰丝氨酸的机制激活PKC(Ito等(1986)Biochemistry 25：4179；通过引用纳入本文)。萘磺酰胺通过不同于苔藓抑素的机制起作用，预计它与苔藓抑素或另一类型的PKC激活剂的成员有协同作用。萘磺酰胺的结构类似于钙调蛋白(CaM)拮抗剂W-7，但据报道对CaM激酶没有作用。
亚油酸衍生物DCP-LA(2-[(2-戊基环丙基)甲基]环丙基辛酸)是少数已知的同种型特异性PKC激活剂之一。DCP-LA选择性激活PKCε，在100nM时达到最大作用。(Kanno等(2006)J.Lipid Res.47：1146)。类似于SC-10，DCP-LA与PKC的磷脂酰丝氨酸结合位点，而不是二酰甘油结合位点相互作用。
另一种直接激活PKC的方法是提高内源性激活剂二酰甘油的水平。二酰甘油激酶抑制剂如6-(2-(4-[(4-氟苯基)苯基亚甲基]-1-哌啶基)乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(R59022)和[3-[2-[4-(双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基)乙基]-2，3-二氢-2-硫代-4(1H)-喹唑酮(R59949)能提高内源性配体二酰甘油的水平，从而激活PKC(Meinhardt等(2002)Anti-Cancer Drugs 13：725)。
刺激生长因子如NGF和BDNF的合成和/或激活的生长因子激活剂，如4-甲基邻苯二酚衍生物，如4-甲基邻苯二酚乙酸(MCBA)也激活PKC以及负责突触发生和/或神经分枝(neuritic branching)的会聚途径。
本文中述及的所有书籍、文章、专利和其他发表物均通过引用全文纳入本文。本文提到的任何化合物均包括外消旋物以及单个对映异构体。
实施例
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：头部创伤的动物模型
用30克质量的震荡事件来制造小鼠最轻微创伤性脑损伤(TBI)。创伤后1小时，小鼠接受腹膜内注射给药，每千克剂量20或30微克苔藓抑素。每周重复注射两次，共5次治疗。通过莫里斯水迷宫试验在经治疗的动物中研究苔藓抑素治疗对认知和记忆的作用。
实施例2：莫里斯水迷宫
在莫里斯水迷宫中，动物在分成四个象限的罐中游泳，其中只有一个象限在水下存在安全平台。取出该平台，测试动物多久才能在不正确的象限中寻找到正确的象限。在被动回避过程中，动物记忆给予温和电击的独特环境并在第二场合避免。
实施例3：苔藓抑素(30微克/千克)及最轻微TBI的治疗
用30克质量的震荡事件来制造小鼠最轻微创伤性脑损伤(TBI)。创伤后1小时，小鼠接受腹膜内注射给药，每千克剂量30微克苔藓抑素。每周重复注射两次，共5次治疗。将最轻微TBI后用苔藓抑素治疗的小鼠在莫里斯水迷宫中的逃离潜伏期与最轻微TBI动物、不接受TBI或苔藓抑素的对照动物以及仅接受苔藓抑素的动物进行比较。结果见图1。
实施例4：苔藓抑素(20微克/千克)及最小TBI的治疗
用30克质量的震荡事件来制造小鼠最轻微创伤性脑损伤(TBI)。创伤后1小时，小鼠接受腹膜内注射给药，每千克剂量20微克苔藓抑素。每周重复注射两次，共5次治疗。将最轻微TBI后用苔藓抑素治疗的小鼠在莫里斯水迷宫中的逃离潜伏期与最轻微TBI动物、不接受TBI或苔藓抑素的对照动物以及仅接受苔藓抑素的动物进行比较。结果见图2。每个治疗或对照组的记忆保留在图3中列出。

Claims (19)

1.一种治疗头部创伤的方法，所述方法包括以下步骤：鉴定患有头部创伤的对象，给予所述对象一定量的含有蛋白激酶C(PKC)激活剂或4-甲基邻苯二酚乙酸(MCBA)或甲基邻苯二酚的其它衍生物和药学可接受载体的药物组合物，所述用量能有效治疗头部创伤的至少一种症状。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PKC激活剂是FGF-18、大环内酯、苯唑拉胺、吡咯烷酮或其组合。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述大环内酯是苔藓抑素或夹竹桃抑素。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述苔藓抑素是苔藓抑素-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述苔藓抑素是苔藓抑素-1。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃抑素是夹竹桃抑素-1。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包含4-甲基邻苯二酚乙酸。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是在所述头部创伤发生后1天内开始的。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是在所述头部创伤发生后2天内开始的。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是在所述头部创伤发生后3天内开始的。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是在所述头部创伤发生后1-2天内开始的。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是在所述头部创伤发生后1-3天内开始的。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗继续进行1周。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗继续进行2周。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗继续进行3周。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗继续进行4周。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗继续进行6周。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗逆转头部创伤引起的脑损伤。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗逆转头部创伤引起的记忆缺陷。
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