KR20090119894A - 두부 외상-유도된 기억 장애 및 뇌 손상에 대한 브리오스타틴, 브리오로그 및 기타 관련 물질의 치료학적 효과 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 두부 외상을 치료하기 위한 단백질 키나제 활성제나, 신경성장 인자(NGF), 뇌-유도된 향신경성 인자(BDNF) 또는 다른 향신경성 인자의 촉진제(booster)의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 두부 외상을 겪는 대상을 확인하는 단계 및 상기 대상에게 단백질 키나제 C(PKC) 활성제 또는 4-메틸카테콜 아세트산(MCBA) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 두부 외상의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 두부 외상의 치료 방법을 제공한다.
두부 외상, 기억 장애, 단백질 키나제 활성제, 브리오스타틴, 브리오로그
Description
발명자: 조하르 오퍼 및 알콘 다니엘 엘.
본 출원은 2007년 2월 9일자로 출원된 미국 가출원 제60/900,339호 및 2007년 5월 24일자로 출원된 미국 가출원 제60/924,662호의 이점을 청구하고 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명은 단백질 키나제 C(PKC)를 활성화하거나, 신경성장 인자(NGF), 뇌-유도된 향신경성 인자(BDNF) 또는 다른 향신경성 인자를 촉진하는 화합물에 의한 두부 외상의 치료 방법에 관한 것이다.
A. 두부 외상
두부 손상(head injury)은 뇌에 대한 손상을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는, 머리에 대한 외상이다(참조: 뇌 손상). 두부 손상의 발생률(신규 경우의 수)은 매년 100,000명당 300명(인구의 0.3%)이며, 북아메리카에서는 100,000명당 25명, 영국에서는 100,000명당 9명의 사망률을 갖는다. 두부 외상은 어린이 입원의 통상적인 원인이다.
두부 손상은 뇌에 대한 손상 및 머리의 다른 부분(예: 두피 및 두개골)에 대한 손상을 모두 포함한다. 두부 손상은 폐쇄되거나 개방될 수 있다. 폐쇄성(non-missile) 두부 손상은 두개골이 파괴되지 않는 손상이다. 관통성 두부 손상은 대상이 두개골을 관통하여 경질막을 파괴하는 경우에 발생된다. 뇌 손상은 광범위한 영역 또는 병소에서 발생되어 확산될 수 있고, 작은 특정 영역에 위치할 수 있다. 두부 손상은 두개골 골절을 유발할 수 있으며, 이는 뇌에 대한 손상과 관련이 있거나 없을 수 있다. 일부 환자들은 선상 또는 함몰 두개골 골절이 될 수 있다. 두개내 출혈 또는 뇌속 출혈이 발생된다면, 두개내 혈종이 뇌에 압력을 가할 수 있다. 두개내 혈종의 형태는 경막하, 거미막하, 경막외 및 실질내(intraparenchymal) 혈종을 포함한다. 개두술 수술은 혈액을 빼냄으로써 압력을 낮추기 위하여 이들 경우에 사용된다. 두부 외상은 진탕성 손상에 의해 유발된다.
뇌 손상은 충격 부위에 존재할 수 있지만, 또한 맞충격 효과(contrecoup effect)로 인하여 두개골의 반대면에 존재할 수 있다(머리에 대한 충격은 두개골 내에서 뇌가 움직이도록 유발할 수 있으며, 머리-충격에 반대되는 두개골 내부에 뇌가 충격을 줄 수 있다). 충격으로 머리가 움직인다면, 뇌가 두개골 내부에서 스 쳐날거나(부가의 충격을 유발함), 뇌가 비교적 여전히 가만히 있을 수 있지만(무력증으로 인하여), 움직이는 두개골에 의해 충격받을 수 있기 때문에, 손상은 악화될 수 있다.
B. 단백질 키나제 C
PKC는 비-수용체 세린-트레오닌 단백질 키나제의 최대 유전자 부류 중 하나로서 확인되었다. 니시주카(Nishizuka)와 동료들에 의한 80년대 초 PKC의 발견(Kikkawa et al. (1982) J. Biol. Chem. 257: 13341) 및 포르볼 에스테르에 대한 주요 수용체로서의 이의 확인(Ashendel et al. (1983) Cancer Res., 43:4333) 이래로, 다수의 생리학적 신호 메카니즘은 이 효소에 기인하는 것으로 생각되어 왔다. PKC에 있어서의 강한 관심은 이의 형성이 성장 및 분화 인자의 작용에 의해 인지질 전환과 결합되는 작동기인, 칼슘 및 디아실글리세롤(및 이의 포르볼 에스테르 유사체)에 의해 시험관내 활성화되는 이의 독특한 능력으로부터 유발된다.
PKC의 활성화는 학습 및 기억력을 개선시키는 것으로 나타났다(미국 특허원 제PCT/US02/13784호; 제PCT/US03/07102호; 제60/287,721호; 제60/362,081호; 제10/172,005호 및 제10/476,459호; 각각은 본 명세서에 참조로 인용된다). 그러나, 본 기술 전에, 학습 및 기억력의 PKC-매개된 개선은 두부 외상 후 기억력 결핍 및 뇌 손상의 치료를 위한 메카니즘으로서 인식되지 못하였다. 또한, 본 명세서에 기술된 PKC 활성제, 특히 학습 및 기억력을 개선시키는 이들 화합물은 두부 외상 후 뇌 기능-회복 활성을 갖는 것으로 인식되지 못하였다.
두부 외상 치료법은 역사적으로, 가능한 몇몇 치료 옵션으로 제한되었다. 많은 형태의 잠재적인 신경보호제가 임상 실험에서 시험되었음에도 불구하고, 특히 두부 외상 후 사용되거나 독성과 관련되는 경우에 무효능으로 인하여 어떠한 것도 임상적인 용도로 승인되지 못하였다. 본 발명의 기술에 제시된 화합물은 사람에서 내약성이 좋다고 이미 입증된 용량(브리오스타틴-1 용량)으로 동물 모델에서 두부 외상 후 1시간 후에 치료를 개시하는 경우에 효과적이었다. 브리오스타틴-1, 직접 PKC 활성제 및 메틸카테콜 디아세트산, 메틸카테콜의 유도체, 신경 성장 인자(NGF)의 강화제, 뇌-유도된 향신경성 인자(BDNF) 또는 아마도 PKC 표적 중 하나인 다른 향신경성 인자와 같은 단백질 키나제 C(PKC)를 표적으로 하는 화합물은 두부 외상에 의해 유도된 뇌 손상 및 기억 장애에 대해 치료학적 가치를 갖는 것으로 밝혀졌다. 두부 외상의 치료에서 치료제로서 이들 물질의 개발이 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 두부 외상을 겪는 대상을 확인하는 단계 및 상기 대상에게 단백질 키나제 C(PKC) 활성제 또는 4-메틸카테콜 아세트산(MCBA) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 두부 외상의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 두부 외상의 치료 방법을 제공한다.
한 양태로, PKC 활성제는 FGF-18, 마크로사이클릭 락톤, 벤조락탐, 피롤리디 논 또는 이들의 배합물이다. 바람직한 양태로, 마크로사이클릭 락톤은 브리오스타틴 또는 네리스타틴이다. 또 다른 양태로, 네리스타틴은 네리스타틴-1이다. 또 다른 양태로, 브리오스타틴은 브리오스타틴-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이다. 보다 바람직하게는, 브리오스타틴은 브리오스타틴-1이다.
또 다른 바람직한 양태로, 약제학적 조성물은 4-메틸카테콜 아세트산(MCBA), 메틸카테콜의 기타 유도체 또는 뇌 유도된 향신경성 인자를 포함한다. MCBA 및 메틸카테콜의 다른 유도체는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유도된 향신경성 인자(BDNF) 또는 기타 향신경성 인자를 활성화하거나 상향조절한다. NGF는 PKC의 활성을 활성화하거나, 상향조절하거나, 강화시키고, 이는 차례로 NGF를 상향조절하거나, 활성화하고, 강화시킨다.
한 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 상기 두부 외상의 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 이내에 개시된다. 또 다른 양태로, 상기 투여는 상기 두부 외상의 1 내지 2일, 1 내지 3일, 1 내지 4일, 1 내지 5일 또는 1 내지 7일 사이에 개시한다. 또 다른 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 상기 두부 외상의 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 이내에 개시된다. 또 다른 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 상기 두부 외상 후 1 내지 3시간, 1 내지 5시간, 1 내지 10시간, 1 내지 24시 간, 3 내지 5시간, 3 내지 10시간, 3 내지 24시간, 5 내지 10시간, 5 내지 24시간 또는 10 내지 24시간 사이에 개시된다. 또 다른 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 상기 두부 외상 후 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 후 개시된다. 또 다른 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 상기 두부 외상 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 또는 21일 후 개시된다.
한 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료법은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주의 기간 동안 계속된다.
도 1은 최소 외상성 뇌 손상(TBI: traumatic brain injury)(30 g) 후 브리오스타틴 30 ㎍/㎏이 복강내 주사된 마우스의 탈출 시간(escape latencies)을 도시한다.
도 2는 최소 외상성 뇌 손상(30 g) 후 브리오스타틴 20 ㎍/㎏이 복강내 주사된 마우스의 탈출 시간을 도시한다.
도 3은 최소 TBI(30 g) 후 브리오스타틴 20 ㎍/㎏이 복강내 주사된 마우스의 기억 유지도(memory retention)를 도시한다.
A. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물의 "투여"는 경구, 피하, 복강내 및 근육내를 포함한, 임의의 투여 경로를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"은 두부 외상과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "단백질 키나제 C 활성제" 또는 "PKC 활성제"는 단백질 키나제 C에 결합됨으로써 단백질 키나제 C에 의해 촉매된 반응 속도를 증가시키는 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 포유동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분과 배합될 수 있고, 배합 후, 대상에 활성 성분을 투여하기 위하여 사용될 수 있는 화학적 조성물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "생리학적으로 허용되는" 에스테르 또는 염은 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분들과 혼화성이고, 조성물이 투여될 대상에 유해하지 않은 활성 성분의 에스테르 또는 염 형태를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한, 이로서 제한되지는 않지만, 다음 중 하나 이상을 포함한다: 부형제; 계면활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 향미제; 착색제; 보존제; 생리학적으로 분해가능한 조성물(예: 젤라틴); 수성 비히클 및 용매; 오일성 비히클 및 용매; 현탁제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 완화제; 완충제; 염; 증점제; 충전제; 유화제; 산화방지제; 항생제; 항진균제; 안정화제 및 약제학적으로 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 "부가 성분"이 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack & Publishing Co., Easton, Pa.)에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 분야에서 공지되거나 이후 개발된 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 예비 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 결합시킨 다음, 경우에 따라, 생성물을 원하는 단일 또는 다중-용량 단위로 성형 또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물의 기술이 주로 사람에 대해 처방(ethical) 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것임에도 불구하고, 당업자는 상기 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다고 이해할 것이다. 조성물이 다양한 동물에 투여하기에 적합하도록 하기 위하여 사람에 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 개질이 잘 이해되며, 통상적으로 숙련된 수의학 약리학자는 단순히 통상적으로, 존재한다면, 실험에 의해 상기 개질을 고안하여 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 대상은 이로서 제한되지는 않지만, 사람 및 다른 영장류와, 기타 포유동물을 포함한다.
신규한 치료제의 개발에 대한 과정 및 몇몇 동물 모델의 유용성에도 불구하고, 여전히 스크리닝을 위한 개선된 동물 모델에 대한 긴급한 요구가 존재한다.
B. 학습 및 기억력의 동물 모델
기억력 및 학습 손상의 영역은 기억력 및 학습 과정의 상이한 특성을 나타낼 수 있는 동물 모델에서 풍부하다(참조, 예: Hollister, L.E., 1990, Pharmacopsychiat, 23, (Suppl II) 33-36). 기억력 손실 및 손상된 학습력의 유용한 동물 모델은 별도의 사건을 기억하는 동물의 능력을 측정함을 포함한다. 이들 시험은 모리스(Morris) 수중 미로 및 수동적 회피 절차(passive avoidance procedure)를 포함한다. 모리스 수중 미로에서, 동물을 4개의 4분면으로 구분된 탱크에서 수영하도록 하며, 이들 중 단지 하나만이 물 아래에 안전 받침대를 갖는다. 받침대를 제거하고, 동물은 이들이 비보정 4분면에 대해 보정 4분면을 얼마나 오랫동안 찾는지에 대해 시험한다. 수동적 회피 방법에서, 동물은 온화한 전기적 충격이 전달되고, 두 번째 경우에 이를 회피하는 독특한 환경을 기억한다. 다양한 수동적 회피 방법은 밝게 개방된 것에 비하여 어두운 폐쇄된 환경에 대한 설치류의 선호도의 사용을 가능케 한다. 추가 논의는 문헌(참조: Crawley, J.N., 1981, Pharmacol. Biochem. Behav., 15, 695-699; Costall, B. et al., 1987, Neuropharmacol., 26, 195-200; Costall, B. et al., 1989, Pharmacol. Biochem. Behav., 32, 777-785; Barnes, J.M. et al., 1989, Br. J. Pharmacol., 98 (Suppl) 693P; Barnes, J.M. et al., 1990, Pharmacol. Biochem. Behav., 35, 955-962)에서 발견할 수 있다.
C. 단백질 키나제 C(PKC)
PKC 유전자 부류는 현재 4개의 하위그룹으로 나뉘는 11개의 유전자로 이루어진다: 1) 종래의 PKCα, β1, β2(β1 및 β2는 동일한 유전자가 다르게 이어진 형태이다) 및 γ, 2) 신규한 PKCδ, ε, η 및 θ, 3) 불규칙한 PKCζ, λ, η 및 ι 및 4) PKC μ. PKC μ는 신규한 PKC 동형과 유사하지만, 잠정 막횡단 도메인(putative transmembrane domain)을 가짐으로써 상이하다(참조: Blohe et al., (1994) Cancer Metast. Rev. 13:411; Ilug et al. (1993) Biochem J. 291: 329; Kikkawa et al. (1989) Ann. Rev. Biochem. 58:31). α, β1, β2 및 γ 동형은 C2 +, 인지질 및 디아실글리세롤-의존성이고, PKC의 종래의 동형을 나타내는 반면에, 다른 동형은 인지질 및 디아실글리세롤에 의해 활성화되지만, Ca2 +에 의존하지는 않는다. 모든 동형은 5개의 다양한(V1-V5) 영역을 포함하며, α, β 및 γ 동형은 상당히 보존성인 4개(C1-C4)의 구조적 도메인을 함유한다. PKC α, β 및 γ를 제외한 모든 동형은 C2 도메인이 결여되어 있으며, λ, η 및 동형은 또한 디아실글리세롤이 결합되는 C1 중 2개의 시스테인-풍부 아연 핑거 도메인의 9개가 결여되어 있다. C1 도메인은 또한 모든 동형 중 상당히 보존성이고, 효소의 불활성 배열을 생성하기 위하여 기질-결합 부위를 차단함으로써 자가조절 기능을 하는 유사기질(pseudosubstrate) 서열을 함유한다(참조: House et al. (1987) Science 238, 1726).
이들의 구조적 특징으로 인하여, 다양한 PKC 동형은 생리학적 자극에 대한 반응으로 신호 전달시(참조: Nishizuka (1989) Cancer 10: 1892) 및 종양성 형질전환과 분화시(참조: Glazer (1994) Protein Kinase C, J.F. Kuo ed., Oxford U. Press at pages 171-198) 상당히 특별한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 공지된 PKC 조절제에 대한 논의는, PCT/US97/08141, 미국 특허 제5,652,232호, 제6,080,784호, 제5,891,906호, 제5,962,498호, 제5,955,501호, 제5,891,870호 및 제5,962,504호(각각은 본 명세서에 참조로 인용된다)를 참조한다.
개별적인 PKC 동질효소는 약리학적 개발을 위한 2개의 방향을 제공하는 생물학적 과정에서 상이하고 일부 상반되는 역할을 한다는 증거가 증가하고 있다. 하나는 PKC의 특이적 (바람직하게는, 동질효소 특이적) 억제제의 디자인이다. 이 접근법은 촉매적 도메인이 주로 PKC의 동형 특이성에 대해 책임있는 도메인이 아니라는 작용 때문에 복잡하다. 다른 접근은 동질효소-선택적, 조절성 부위-유도 PKC 활성제를 개발하는 것이다. 이들은 상반되는 생물학적 효과를 갖는 다른 신호 전달 경로의 효과에 우선하는 방법을 제공할 수 있다. 또는, 급성 활성화 후 PKC의 하향-조절을 유도함으로써, PKC 활성제는 장기간 길항작용을 유발할 수 있다. 브리오스타틴은 현재 항암제로서 임상 실험 중이다. 브리오스타틴은 PKC의 조절 도메인에 결합하고 효소를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 브리오스타틴은 PKC의 동질효소-선택적 활성제의 예이다(참조예: WO 97/43268; 본 명세서에 참조로 인용됨). 공지된 PKC 조절제에 대한 논의를 위하여, PCT/US97/08141, 미국 특허 제5,652,232호, 제6,043,270호, 제6,080,784호, 제5,891,906호, 제5,962,498호, 제5,955,501호, 제5,891,870호 및 제5,962,504호(각각은 본 명세서에 참조로 인용된다)를 참조한다.
PKC 활성제의 몇몇 부류가 확인되었다. 그러나, 포르볼 에스테르는 이의 종양 촉진 활성으로 인하여 최종적인 약제 개발에 적합한 화합물이 아니다(참조: Ibarreta et al. (1999) Neuro Report 10(5&6): 1035-40). PKC를 자극하도록 작용하는 마크로사이클릭 락톤(즉, 브리오스타틴 부류 및 네리스타틴 부류)이 특히 흥미롭다. 브리오스타틴 부류 화합물 중, 브리오스타틴-1이 PKC를 활성화시키는 것으로 나타났고, 종양 촉진 활성이 결여된 것으로 입증되었다. PKC 활성제로서 브리오스타틴-1이 또한 특히 유용한데, 이는 브리오스타틴-1의 용량 반응 곡선이 이상성(biphasic)이기 때문이다. 또한, 브리오스타틴-1은 PKCα, PKCδ 및 PKCε를 포함한, PKC 동질효소의 상이한 조절을 입증한다. 브리오스타틴-1은 동물 및 사람에서 안전성 및 독성 연구를 수행하며, 항암제로서 활발히 연구되었다. 연구시 브리오스타틴-1의 사용은 사람에서 주요 부작용이 근육통임을 확인하였다. 유효 용량의 한 예는 복강내 주사로 용량당 20 또는 30 ㎍/㎏이다.
PKC 활성제의 몇몇 부류가 확인되었다. 그러나, 포르볼 에스테르는 이의 종양 촉진 활성으로 인하여 최종적인 약제 개발에 적합한 화합물이 아니다(참조: Ibarreta et al. (1999) Neuro Report 10(5&6): 1035-40). PKC를 자극하도록 작용하는 마크로사이클릭 락톤(즉, 브리오스타틴 부류 및 네리스타틴 부류)이 특히 흥미롭다. 브리오스타틴 부류 화합물 중, 브리오스타틴-1이 PKC를 활성화시키는 것으로 나타났고, 종양 촉진 활성이 결여된 것으로 입증되었다. PKC 활성제로서 브리오스타틴-1이 또한 특히 유용한데, 이는 브리오스타틴-1의 용량 반응 곡선이 이상성이기 때문이다. 또한, 브리오스타틴-1은 PKCα, PKCδ 및 PKCε를 포함한, PKC 동질효소의 상이한 조절을 입증한다. 브리오스타틴-1은 동물 및 사람에서 안전성 및 독성 연구를 수행하며, 항암제로서 활발히 연구되었다. 연구시 브리오스타틴-1의 사용은 사람에서 주요 부작용이 근육통임을 확인하였다. 유효 용량의 한 예는 복강내 주사로 용량당 20 또는 30 ㎍/㎏이다.
마크로사이클릭 락톤 및 특히 브리오스타틴-1이 미국 특허 제4,560,774호(본 명세서에 참조로 인용됨)에 기술되어 있다. 마이크사이클릭 락톤 및 이의 유도체가 그 밖에 미국 특허 제6,187,568호, 미국 특허 제6,043,270호, 미국 특허 제5,393,897호, 미국 특허 제5,072,004호, 미국 특허 제5,196,447호, 미국 특허 제4,833,257호 및 미국 특허 제4,611,066호(각각은 본 명세서에 참조 인용됨)에 기술되어 있다. 상기 특허들은 다양한 화합물 및 소염제 또는 항종양제로서의 이의 용도를 포함하는 마크로사이클릭 락톤에 대한 다양한 용도를 기술한다(참조: Szallasi et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(3): 2118-24; Zhang et al. (1996) Cancer Research 56: 802-808; Hennings et al. (1987) Carcinogenesis 8(9): 1343-1346; Varterasian et al. (2000) Clinical Cancer Research 6: 825-828; Mutter et al. (2000) Bioorganic & Medicinal Chemistry 8: 1841-1860)(각각은 본 명세서에 참조로 인용됨).
당업자가 또한 인식할 수 있는 바와 같이, 마이크사이클릭 락톤 화합물 및 이의 유도체, 특히 브리오스타틴 부류는 복합 합성 기술을 따를 수 있으므로, 화합물의 라이브러리가, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 조성물의 효능과 안전성을 포함한, 약리학적 파라미터를 최적화시키도록 생성될 수 있다. 또한, 이들 라이브러리를 검정하여 바람직하게는 α-세크레타제 및/또는 PKC를 조절하는 이들 일원을 결정할 수 있다.
천연 생성물 및 발효 배양액의 조합 라이브러리 고 처리량 스크리닝(combinatorial libraries high throughput screening)이 몇몇 신규한 약제의 발견을 야기시켰다. 현재, 화학적 다양성의 생성 및 스크리닝은 주요 화합물의 발견을 위한 주요 기술로서 광범위하게 사용되며, 이는 약제 발견 분야에서 확실히 주요한 기초적 진보이다. 또한, 심지어 "주요" 화합물을 확인한 후에도, 조합 기술은 원하는 생물학적 활성의 최적화를 위한 가치있는 도구를 위해 제공된다. 알 수 있는 바와 같이, 주요 반응은 약제학적 또는, 기타 생물학적 또는 의학적으로 관련된 활성이나, 물질-관련 특성의 스크리닝을 위한 화합물의 조합 라이브러리의 생성에 용이하게 도움이 된다. 본 발명의 목적을 위한 조합 라이브러리는 화학적으로 관련된 화합물의 혼합물이며, 이는 원하는 특성을 위해 함께 스크리닝될 수 있고, 상기 라이브러리는 용액 중에 존재하거나, 고체 지지체에 공유결합될 수 있다. 단일 반응에서 많은 관련 화합물의 제조는 수행할 필요가 있는 스크리닝 공정의 수를 상당히 감소시키고 단순화시킨다. 적절한 생물학적 특성을 위한 스크리닝은 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 α-세크레타제 및/또는 PKC를 효과적으로 조절하기 위하여 결합되는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위한 방법을 제공한다.
다양한 기술이 하기 기술되는 조합 라이브러리를 생성하기 위하여 당해 분야에서 유용하지만, 본 발명은 전술한 예 및 기술로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다(참조예: Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14: 83; 미국 특허 제5,359,115호; 제5,362,899호; 제5,288,514호; PCT 공보 제WO 94/08051호; Chen et al. (1994) JACCS 1 6:266 1: Kerr et al. (1993) JACCS I l 5:252; PCT 공보 제WO92/10092호, 제WO93/09668호, 제WO91/07087호 및 제WO93/20242호; 각각은 본 명세서에 참조로 인용됨). 따라서, 약 16 내지 1,000,000 또는 그 이상의 디버소머(diversomer) 순으로 다양한 라이브러리를 합성하며, 특정 활성 또는 특성에 대해 스크리닝할 수 있다.
통상 브리오로그라고 불리는, 브리오스타틴 유사체는 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 PKC 활성제의 한 특별한 부류이다. 하기의 표는 몇몇 브리오로그의 구조적 특성을 요약하며, 브리오로그가 PKC에 대한 이들의 친화도에 있어서 상당히 다양함(0.25 nM 내지 10 μM)을 입증한다. 구조적으로, 이들은 모두 유사하다. 브리오스타틴-1이 2개의 피란 환 및 1개의 6원 사이클릭 아세탈을 갖는 반면에, 대부분의 브리오로그에서는, 브리오스타틴-1의 피란 중 하나가 제2 6원 아세탈 환으로 대체된다. 이러한 변형은, 예를 들면, 강산 또는 염기에서 브리오스타틴-1에 비하여 브리오로그의 안정성을 감소시키지만, 생리학적 pH에서 거의 중요하지 않다. 브리오로그는 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 용이하게 하는 특성인, 브리오스타틴-1(988)에 비하여 보다 저분자량(약 600 내지 755의 범위)을 갖는다:
| 명칭 | PKC 친화력(nM) | MW | 설명 |
| 브리오스타틴-1 유사체 1 유사체 2 유사체 7a 유사체 7b 유사체 7c 유사체 7d 유사체 8 유사체 9 | 1.35 0.25 6.50 - 297 3.4 10000 8.3 10000 | 988 737 723 642 711 726 745 754 599 | 2 피란 + 1 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 1 피란 + 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 1 피란 + 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 1 피란 + 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 1 피란 + 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 1 피란 + 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 1 피란 + 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클, 아세틸화 2 사이클릭 아세탈 + 마크로사이클 2 사이클릭 아세탈 |
유사체 1(Wender et al. (2004) Curr Drug Discov Technol. 1: 1; Wender et al. (1998) Proc Natl Acad Sci U S A 95: 6224; Wender et al. (2002) Am Chem Soc. 124: 13648(각각은 본 명세서에 참조로 인용됨))은 PKC에 대해 최고 친화력을 갖는다. 이 브리오로그는 브리오스타틴-1보다 약 100배 더 효능이 있다. 유사체 1만이 브리오스타틴보다 PKC에 대한 더 높은 친화력을 나타낸다. 브리오스타틴-1의 A 환이 결여된 유사체 2는 PKC에 대한 높은 친화력을 유지하는 가장 간단한 유사체이다. 활성 브리오로그 이외에, 26번 위치에서 아세틸화된 유사체 7d는 PKC에 대한 친화력이 실제로 없다.
B-환 브리오로그는 또한 본 발명의 방법에 사용하기에 적합하다. 이들 합성 브리오로그는 낮은 나노몰 범위에서 친화력을 갖는다(Wender et al. (2006) Org Lett. 8: 5299(본 명세서에 참조로 인용됨)). B-환 브리오로그는 완전히 합성되는 이점을 가지며, 천연 공급원으로부터 정제가 필요치 않다.
적절한 브리오스타틴 유사체의 세 번째 부류는 A-환 브리오로그이다. 이들 브리오로그는 브리오스타틴 I보다 PKC에 대한 다소 낮은 친화력을 갖지만(브리오로그 3, 4 및 5의 경우, 각각 6.5 nM, 2.3 nM 및 1.9 nM), 보다 저분자량을 갖는다.
다수의 디아실글리세롤(DAG) 유도체가 단백질 키나제 C에 결합되어 이를 활성화시킨다(참조: Niedel et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:36; Mori et al. (1982) J. Biochem (Tokyo) 91:427; Kaibuchi et al. (1983) J. Biol. Chem. 258:6701). 그러나, DAG 및 DAG 유도체는 약제로서 제한된 가치를 갖는다. 디아실글리세롤에 의한 PKC의 활성은 일시적인데, 이는 이들이 디아실글리세롤 키나제 및 리파제에 의해 신속히 대사되기 때문이다(참조: Bishop et al. (1986) J. Biol. Chem. 261: 6993; Chung et al. (1993) Am J. Physiol. 265: C927; 본 명세서에 참조로 인용됨). 지방산 치환은 활성 강도를 결정한다. 불포화 지방산을 갖는 디아실글리세롤이 가장 활성이다. 입체이성체 배열이 또한 중요하다. 1,2-sn 배열을 갖는 지방산이 활성인 반면에, 2,3-sn-디아실글리세롤 및 1,3-디아실글리세롤은 PKC에 결합되지 못한다. 시스-불포화 지방산은 디아실글리세롤과 상승작용한다. 본 발명의 한 양태로, 용어 "PKC 활성제"는 DAG 또는 DAG 유도체(예: 포르볼 에스테르)를 명백히 배제한다.
이소프레노이드는 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 PKC 활성제이다. 예를 들면, 파르네실 티오트리아졸은 2.5 μM의 Kd를 갖는 PKC를 활성화시키는 합성 이소프레노이드이다. 예를 들면, 파르네실 티오트리아졸은 디올레오일글리세롤과 대등하지만(Gilbert et al. (1995) Biochemistry 34: 3916; 본 명세서에 참조로 인용됨), 지방산의 가수분해성 에스테르를 갖지 않는다. 파르네실 티오트리아졸 및 관련 화합물은 안정하고 지속적인 PKC 활성제이다. 이의 낮은 MW(305.5) 및 하전 그룹의 부재로 인하여, 파르네실 티오트리아졸은 혈액-뇌 장벽을 용이하게 통과한다.
옥틸린돌락탐 V는 텔레오시딘과 관련된 비-포르볼 단백질 키나제 C 활성제이다. 옥틸린돌락탐 V, 특히 (-)-에난티오머의 이점은 더 큰 대사 안정성, 높은 효능(Fujiki et al. (1987) Adv. Cancer Res. 49: 223; Collins et al. (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun. 104: 1159; 각각은 본 명세서에 참조로 인용됨) 및 혈액 뇌 장벽을 통한 운반을 용이하게 하는 저분자량을 포함한다.
그니디마크린은 뮤린 백혈병 및 고형 종양에 대해 0.1 내지 1 nM의 농도에서 효능있는 항종양 활성을 나타내는 다프난-유형 디테르펜이다. K562 세포에서 ∼3 nM의 농도에서 PKC 활성제로서 작용하고, Cdc25A의 억제 및 사이클린 의존성 키나제 2(Cdk2)의 후속적인 억제(100% 억제는 5 ng/㎖에서 성취됨)를 통하여 G1/S 단계에서 세포 주기 진행을 조절한다. 그니디마크린은 브리오스타틴과 유사하지만, 다소 더 작은(MW = 774.9) 헤테로사이클릭 천연 생성물이다.
이리팔리달은 이리스 팔리다로부터 분리된 비사이클릭 트리테르페노이드이다. 이리팔리달은 마이크로몰 내지 나노몰 범위의 GI50(50%만큼 성장을 억제하는데 필요한 농도) 값에 의한 NCI 60 세포주 스크린에서 항증식성 활성을 나타낸다. 높은 친화력(Ki = 75.6 nM)으로 PKCα에 결합된다. RasGRP3-의존 방식으로 ERK 1/2의 인산화를 유도한다. M.W. 486.7. 이리팔리달은 브리오스타틴의 크기의 단지 약 반이며, 하전 그룹이 결여되어 있다.
인게놀[43]은 포르볼과 관련된 디터페노이드이지만, 훨씬 적은 독성을 갖는다. 이는 유액 식물 유럽산 작은땅빈대(Euphorbia peplus)로부터 유도된다. 예를 들면, 인게놀 3,20-디벤조에이트는 PKC에 결합하기 위하여 [3H]포르볼 디부티레이트와 경쟁한다(결합을 위한 Ki = 240 nM)(참조: Winkler et al. (1995) J. Org. Chem. 60: 1381; 본 명세서에 참조로 인용됨). 인게놀-3-안겔레이트는 국소적으로 사용되는 경우에, 편평세포 암종 및 흑색종에 대해 항종양 활성을 갖는다(참조: Ogbourne et al. (2007) Anticancer Drugs. 18: 357; 본 명세서에 참조로 인용됨).
N-(n-헵틸)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드(SC-10) 및 N-(6-페닐헥실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드를 포함한 나프탈렌설폰아미드는 PKC 활성제의 또 다른 부류의 일원이다. SC-10은 칼슘-의존성 방식으로 포스파티딜세린의 것과 유사한 메카니즘을 사용하여 PKC를 활성화시킨다(참조: Ito et al. (1986) Biochemistry 25: 4179; 본 명세서에 참조로 인용됨). 나프탈렌설폰아미드는 브리오스타틴과 상이한 메카니즘에 의해 작용하며, 브리오스타틴 또는 PKC 활성제의 또 다른 부류의 일원과 상승작용적 효과를 나타내리라 예상된다. 구조적으로, 나프탈렌설폰아미드는 칼모둘린(CaM) 길항제 W-7과 유사하지만, CaM 키나제에 대한 효과는 없는 것으로 보고되었다.
리놀레산 유도체 DCP-LA(2-[(2-펜틸사이클로프로필)메틸]사이클로프로판옥타노산)는 공지된 PKC의 몇몇 공지된 동형-특이적 활성제 중 하나이다. DCP-LA는 100 nM에서 최대 효과를 가지면서 PKCε를 선택적으로 활성화시킨다(참조: Kanno et al. (2006) J. Lipid Res. 47: 1146). SC-10과 같이, DCP-LA는 디아실글리세롤 결합 부위 대신에, PKC의 포스파티딜세린 결합 부위와 상호작용한다.
PKC를 직접 활성화시키기 위한 대안적인 접근은 내인성 활성제, 디아실글리세롤의 수준을 증가시키는 것이다. 디아실글리세롤 키나제 억제제(예: 6-(2-(4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]-1-피페리디닐)에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(R59022) 및 [3-[2-[4-(비스-(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘-1-일)에틸]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논(R59949))는 내인성 리간드 디아실글리세롤의 수준을 개선함으로써, PKC의 활성화를 일으킨다(참조: Meinhardt et al. (2002) Anti-Cancer Drugs 13: 725).
성장 인자(예: NGF 및 BDNF)의 합성 및/또는 활성화를 자극하는 성장 인자 활성제(예: 4-메틸카테콜 아세트산(MCBA)과 같은 4-메틸 카테콜 유도체)는 또한 PKC 및, 시냅스 형성 및/또는 신경 분지화(neuritic branching)를 야기하는 수렴 경로를 활성화시킨다.
모든 서적, 기사, 특허 또는 다른 공보와 문헌들은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본 명세서의 임의의 화합물에 대한 참조는 단일 에난티오머 뿐만 아니라, 라세미체도 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하는 것이며, 어떠한 방법으로든 이 의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 두부 외상의 동물 모델
최소 외상성 뇌 손상(TBI)은 30 g의 매스를 사용하여 진탕성 사건에 의해 마우스에서 유발한다. 외상 1시간 후, 마우스에 복강내 주사에 의해 ㎏ 용량당 20 또는 30 ㎍ 브리오스타틴을 투여한다. 주사는 총 5회 처리 동안 매주 2회 반복한다. 처리된 동물에서 브리오스타틴 처리의 학습 및 기억력의 효과를 모리스 수중 미로로 시험한다.
실시예
2: 모리스 수중 미로
모리스 수중 미로에서, 동물을 4개의 4분면으로 구분된 탱크에서 수영하도록 하며, 이들 중 단지 하나만이 물 아래에 안전 받침대를 갖는다. 받침대를 제거하고, 동물들은 이들이 비보정 4분면에 대해 보정 4분면을 얼마나 오랫동안 찾는지에 대해 시험한다. 수동적 회피 방법에서, 동물은 온화한 전기적 충격이 전달되고, 두 번째 경우에 이를 회피하는 독특한 환경을 기억한다.
실시예 3: 브리오스타틴(30 ㎍/㎏) 및 최소 TBI의 처리
최소 외상성 뇌 손상(TBI)은 30 g의 매스를 사용하여 진탕성 사건에 의해 마우스에서 유발한다. 외상 1시간 후, 마우스에 복강내 주사에 의해 ㎏ 용량당 30 ㎍ 브리오스타틴을 투여한다. 주사는 총 5회 처리 동안 매주 2회 반복한다. 최소 TBI 후 브리오스타틴으로 처리된 마우스의 모리스 수중 미로에서 탈출 시간은 최소 TBI를 갖는 동물, TBI가 없거나 브리오스타틴이 투여되지 않은 대조용 동물, 및 브리오스타틴만을 투여한 동물과 비교한다. 결과가 도 1에 제시되어 있다.
실시예 4: 브리오스타틴(20 ㎍/㎏) 및 최소 TBI의 처리
최소 외상성 뇌 손상(TBI)은 30 g의 매스를 사용하여 진탕성 사건에 의해 마우스에서 유발한다. 외상 1시간 후, 마우스에 복강내 주사에 의해 ㎏ 용량당 20 ㎍ 브리오스타틴을 투여한다. 주사는 총 5회 처리 동안 매주 2회 반복한다. 최소 TBI 후 브리오스타틴으로 처리된 마우스의 모리스 수중 미로에서 탈출 시간은 최소 TBI를 갖는 동물, TBI가 없거나 브리오스타틴이 투여되지 않은 대조용 동물, 및 브리오스타틴만을 투여한 동물과 비교한다. 결과가 도 2에 제시되어 있다. 각각의 처리 또는 대조용 그룹의 기억 유지도는 도 3에 표로 나타내었다.
Claims (41)
- 두부 외상을 겪은 대상을 확인하는 단계 및 상기 대상에게 단백질 키나제 C(PKC) 활성제 또는 4-메틸카테콜 아세트산(MCBA), 또는 메틸카테콜의 기타 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 두부 외상의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 두부 외상의 치료 방법으로서,여기서, PKC 활성제는 브리오로그, 포르볼 에스테르 이외의 디아실글리세롤 유도체, 이소프레노이드, 다프난-유형 디테르펜, 바이사이클릭 트리테르페노이드, 나프탈렌설폰아미드, 리놀레산 유도체, 디아실글리세롤 키나제 억제제, 성장 인자 활성제 또는 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 두부 외상의 치료 방법.
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- 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 4-메틸카테콜 아세트산을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 두부 외상 발생 후 1일 내에 개시되는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 두부 외상 발생 후 2일 내에 개시되는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 두부 외상 발생 후 3일 내에 개시되는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 두부 외상 발생 후 1 내지 2일에 개시되는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 두부 외상 발생 후 1 내지 3일에 개시되는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 1주의 기간 동안 계속되는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 2주의 기간 동안 계속되는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 3주의 기간 동안 계속되는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 4주의 기간 동안 계속되는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 6주의 기간 동안 계속되는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 두부 외상-유도된 뇌 손상을 역전시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료가 두부 외상-유도된 기억 장애를 역전시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 브리오로그가 B-환 브리오로그 또는 A-환 브리오로그인 방법.
- 제20항에 있어서, B-환 또는 A-환 브리오로그가 약 600 내지 755의 분자량을 갖고, 약 0.25nM 내지 10μM의 PKC에 대한 친화력을 갖는 방법.
- 제1항에 있어서, 브리오로그가인 방법.
- 제1항에 있어서, 브리오로그가인 방법.
- 제20항에 있어서, B-환 브리오로그가로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제20항에 있어서, A-환 유사체가이고,
R이 t-Bu, Ph 또는 (CH2)3p-Br-Ph인 방법. - 제1항에 있어서, 디아실글리세롤 유도체가 불포화 지방산으로 이루어진 방법.
- 제26항에 있어서, 지방산이 1,2-sn 배열인 방법.
- 제26항에 있어서, 지방산이 시스-불포화 지방산인 방법.
- 제1항에 있어서, PKC 활성제가 옥틸인돌락탐 V인 방법.
- 제29항에 있어서, 옥틸인돌락탐이 (-)-에난티오머인 방법.
- 제1항에 있어서, 다프난-유형의 디테르펜이 그니디마크린인 방법.
- 제1항에 있어서, 바이사이클릭 트리테르페노이드가 이리팔리달인 방법.
- 제1항에 있어서, 디테르페노이드가 인게놀인 방법.
- 제1항에 있어서, 디테르페노이드가 인게놀 3,20-디벤조에이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 디테르페노이드가 인게놀-3-안겔레이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 나프탈렌설폰아미드가 N-(n-헵틸)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드 또는 N-(6-페닐헥실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드인 방법.
- 제1항에 있어서, 리놀레산 유도체가 2-[(2-펜틸사이클로프로필)메틸]사이클로프로판옥탄산인 방법.
- 제1항에 있어서, 디아실글리세롤 키나제 억제제가 6-(2-(4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]-1-피페리디닐)에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온인 방법.
- 제1항에 있어서, 디아실글리세롤 키나제 억제제가 [3-[2-[4-(비스-(4-플루오 로페닐)메틸렌]피페리딘-1-일)에틸]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논인 방법.
- 제1항에 있어서, 성장 인자 활성제가 메틸 카테콜 유도체인 방법.
- 제1항에 있어서, 성장 인자 활성제가 4-메틸카테콜 아세트산인 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90033807P | 2007-02-09 | 2007-02-09 | |
| US60/900,338 | 2007-02-09 | ||
| US92466307P | 2007-05-24 | 2007-05-24 | |
| US60/924,663 | 2007-05-24 |
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