CN105228614A - 用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法 - Google Patents

用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105228614A
CN105228614A CN201380070968.5A CN201380070968A CN105228614A CN 105228614 A CN105228614 A CN 105228614A CN 201380070968 A CN201380070968 A CN 201380070968A CN 105228614 A CN105228614 A CN 105228614A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bryostatin
xanthoplane
class
methods
goods
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380070968.5A
Other languages
English (en)
Inventor
T.P.卡斯托尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aphios Corp
Original Assignee
Aphios Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aphios Corp filed Critical Aphios Corp
Publication of CN105228614A publication Critical patent/CN105228614A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明的实施方案是针对施用苔藓抑素以及苔藓抑素和视黄素用于治疗响应α分泌酶活性增加的疾病。本申请的发明是针对治疗神经退化疾病，诸如哈钦森病、帕金森氏病、唐氏综合症以及阿尔茨海默氏病；以及病毒潜伏疾病，诸如HIV和疱疹；癌症，诸如前列腺癌、黑素瘤、淋巴瘤以及肾癌；食管和眼部疾病，诸如青光眼。

Description

用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法
相关申请
本申请要求2012年11月28日提交的美国临时专利申请号61/730,761的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
关于联邦支持的声明
本发明是在包括国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)批准号1R44AG034760-01A1的联邦支持下进行。
技术领域
本申请的发明是针对治疗神经退化疾病，诸如哈钦森病(HutchinsonDisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、唐氏综合症(Down′ssyndrome)以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)；以及病毒潜伏疾病，诸如HIV和疱疹；癌症，诸如前列腺癌、黑素瘤、淋巴瘤以及肾癌；食管和眼部疾病，诸如青光眼。
背景技术
神经退化疾病，诸如阿尔茨海默氏病、哈钦森氏病(Hutchinson′sDisease)、帕金森氏病、库鲁病(Kuru)、库贾氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)以及其它海绵状脑病仍然是主要的健康问题。关于阿尔茨海默氏病、哈钦森氏病以及帕金森氏病，这些疾病倾向于在老年个体中并且随着疾病发展而自己显现出来；罹病的个体很少能够自理。关于癌症，诸如(但不限于)前列腺癌，苔藓抑素1(Bryostatin1)通过差异化调节蛋白激酶C(PKC)δ易位并且防止PKCδ介导的肿瘤坏死因子-α释放来抑制佛波酯(phorbolester)诱导的前列腺癌细胞凋亡。关于病毒潜伏疾病，诸如HIV潜伏，苔藓抑素-1以及许多PKC激动剂活化细胞转录因子，诸如结合HIV-1启动子并且调控其转录活性的NF-kB。在HIV-1潜伏中，病毒启动子较难接近细胞转录因子，因为围绕病毒启动子的核组蛋白被脱乙酰化(致密的染色质)。因此，HDAC抑制剂可以增加组蛋白的乙酰化(松弛的染色质)，并且然后转录因子可以容易接近HIV启动子。关于眼部疾病，诸如(但不限于)青光眼，β淀粉样蛋白的存在与升高的眼内压相关。当前存在非常有限的手段来治疗这些疾病。
因此，极其需要具有有效的治疗剂、协同起作用的组合治疗剂、有效的配制方法以及简单的施用方法(例如，口服制剂)，而无需受过专门训练的保健提供者。
发明内容
本发明的实施方案是针对用于治疗神经退化疾病、癌症、病毒潜伏以及眼病的单一和组合疗法、药物递送系统、剂型以及方法。作为本发明的治疗对象的神经退化疾病由阿尔茨海默氏病、哈钦森氏病、帕金森氏病、库鲁病、库贾氏病、唐氏综合症以及海绵状脑病例示。其它疾病包括癌症，诸如前列腺癌；以及病毒潜伏，诸如HIV和疱疹。针对制品的实施方案包括一种剂型，其包含有效量的苔藓抑素或类苔藓抑素(Bryoid)与有效量的视黄素(Retinoid)。如本文所用的术语“剂型”指的是用于施用药物的工具，诸如(但不限于)胶囊、片剂、丸剂、薄膜、软膏、乳膏、溶液、悬浮液、气雾剂、糊剂、滴剂、栓剂、用于复原的粉末、可注射剂、静脉内溶液，等等。
如本文所用的术语“苔藓抑素”或“类苔藓抑素”指的是任何和所有苔藓抑素以及其衍生物。已经鉴别出二十种苔藓抑素，并且某些实施例关于作为苔藓抑素-1的苔藓抑素。本发明的实施方案关于分子量为约896至898Amu(质量+钠)并且纯度为约50％至晶体成形纯度的第一类苔藓抑素组合物。第一类苔藓抑素组合物还可以特征在于分子量为约873至875Amu(单同位素质量)并且纯度为约50％和晶体成形纯度的类苔藓抑素化合物。第一类苔藓抑素组合物的测量质量+钠为897.2Amu并且测量单同位素质量为874.2Amu。以下详细论述将这种类苔藓抑素称作B10。
本发明的实施方案关于分子量为约910至912Amu(质量+钠)并且纯度为约50％至晶体成形纯度的第二类苔藓抑素组合物。第二类苔藓抑素组合物还可以特征在于分子量为约888至890Amu(单同位素质量)并且纯度为约50％和晶体成形纯度的类苔藓抑素化合物。第二类苔藓抑素组合物的测量质量+钠为911.5Amu并且测量单同位素质量为888.9Amu。以下详细论述将这种类苔藓抑素称作B12。
本发明的实施方案关于分子量为约868至870Amu(质量+钠)并且纯度为约50％至晶体成形纯度的第三类苔藓抑素组合物。第三类苔藓抑素组合物还可以特征在于分子量为约846至848Amu(单同位素质量)并且纯度为约50％和晶体成形纯度的类苔藓抑素化合物。第三类苔藓抑素组合物的测量质量+钠为869.5Amu并且测量单同位素质量为846.6Amu。以下详细论述将这种类苔藓抑素称作B14B。
本发明的实施方案关于分子量为约895至897Amu(质量+钠)并且纯度为约50％至晶体成形纯度的第四类苔藓抑素组合物。第四类苔藓抑素组合物还可以特征在于分子量为约872至874Amu(单同位素质量)并且纯度为约50％和晶体成形纯度的类苔藓抑素化合物。第四类苔藓抑素组合物的测量质量+钠为895.5Amu并且测量单同位素质量为872.6Amu。以下详细论述将这种类苔藓抑素称作B14C。
本发明的这些类苔藓抑素化合物具有不同于苔藓抑素1-20的分子量的分子量。
如本文所用的晶体成形纯度意味着组合物具有使组合物能够形成晶体的纯度。所述纯度通常高于90％，并且更常高于95％纯度。本申请中所呈现的实施例关于纯度高于99％的组合物。晶体纯度将包含没有杂质能被检测到的组合物，但并不限于此。
上文所描述的第一类苔藓抑素、第二类苔藓抑素、第三类苔藓抑素以及第四类苔藓抑素是本发明者和申请者于2012年11月27日提交的共同未决专利申请序列号US61/730,227的主题。这个共同未决申请的全部内容以引用的方式并入。
本发明的实施方案关于以刺激α分泌酶产生的量存在的类苔藓抑素。举例来说，类苔藓抑素以每周每平方米表面积0.1至50微克的剂量存在以供施用。本发明的另一个实施方案关于以每周每平方米表面积5至10微克的剂量存在以供施用的类苔藓抑素。
制品的其它实施方案包括视黄素。视黄素以口服形式是生物可利用的并且选自包含视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、13-顺视黄酸以及蓓萨罗丁(bexarotene)的群组。实施例将关于视黄素、视黄酸。实施例关于增加α分泌酶表达的量的视黄素。举例来说(但不限于此)，视黄素以每天1.0至240毫克的剂量存在。
本发明的实施方案关于包含对酸具抗性的生物聚合物的纳米球。举例来说(但不限于此)，一种生物聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。这种生物聚合物具有两种组分。本发明的实施方案关于丙交酯与乙交酯的比率为25-75％丙交酯并且其余部分包含乙交酯的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。如以重量测定，常用比率为50∶50的丙交酯∶乙交酯。这种生物聚合物对胃酸降解具抗性并且允许口服递送药物至小肠以供吸收。纳米球的直径为约1至1000纳米。
本发明的实施方案关于被冻干用于在水溶液中复原的球。另一个实施方案关于保持于供口服施用的悬浮液中和/或保持于选自片剂、胶囊、凝胶帽以及粉末的群组的口服剂型中的球。供口服施用的悬浮液优选地加以调味以改善患者接受性。
本发明的另一个实施方案是针对一种治疗神经退化疾病的方法。这种方法包括施用有效量的保持于多个球中的苔藓抑素的步骤，每个球包含生物聚合物和苔藓抑素，并且每个球具有1至1000纳米的直径。
本发明方法的实施方案关于选自由苔藓抑素1-20组成的群组的苔藓抑素。某些实施例关于作为苔藓抑素-1的苔藓抑素。具有很大效力的几种苔藓抑素是苔藓抑素-3；以及上文所提及的第一类苔藓抑素、第二类苔藓抑素以及第三类苔藓抑素。
本发明的实施方案关于以刺激α分泌酶产生的量施用的苔藓抑素。举例来说，苔藓抑素以每周每平方米表面积0.1至50微克的剂量施用。本发明的另一个实施方案关于以每周每平方米表面积5至10微克的剂量施用的苔藓抑素。
这种方法的其它实施方案包括共同施用视黄素。视黄素以口服形式是生物可利用的并且选自包含视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、13-顺视黄酸以及蓓萨罗丁的群组。实施例将关于视黄素、视黄酸。实施例关于增加α分泌酶表达的量的视黄素。举例来说(但不限于此)，视黄素以每天1.0至240毫克的剂量施用。
本发明的一个实施方案关于对酸具抗性的生物聚合物。举例来说(但不限于此)，一种抗酸的生物聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)具有丙交酯与乙交酯的比率。优选的比率为25-75％丙交酯并且其余部分包含乙交酯。
优选地，微球被冻干用于在水溶液中复原，或保持于供口服施用的悬浮液中或保持于选自片剂、胶囊、凝胶帽以及粉末的群组的口服剂型中。
作为另一种制品，本发明的实施方案关于有效量的溶解于医药学上可接受的油中的苔藓抑素，其用于口服施用以供治疗神经退化疾病。如本文所用的术语“医药学上可接受的油”指的是对于以5至10毫升少量口服摄取合理地良好耐受的油。本发明的实施方案关于橄榄油。其它实施方案包括例如，但不限于包括棉籽油、鱼肝油、蓖麻油、红花油、花生油、芝麻油、玉米油、植物油、起源于动物的油，以及通常用于食品工业中的其它油。油优选地于凝胶帽中施用。
用于人类的苔藓抑素的有效量为于医药学上可接受的油中每天约0.1至3.0毫克以及于微球中每天约100微克至2毫克。
制品的其它实施方案包括溶解于医药学上可接受的油中的视黄素，其用于口服施用以供治疗神经退化疾病、癌症以及病毒潜伏。优选地，医药学上可接受的油具有以口服形式生物可利用的视黄素并且选自包含视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、13-顺视黄酸以及蓓萨罗丁的群组。实施例将关于视黄素、视黄酸。实施例关于增加α分泌酶表达的量的视黄素。举例来说(但不限于此)，视黄素以每天1.0至240毫克的剂量存在。
制品的其它实施方案包括溶解于医药学上可接受的油中的苔藓抑素和视黄素，其用于口服施用以供治疗神经退化疾病、癌症、病毒潜伏以及眼病。
本发明的另一个实施方案是针对一种治疗神经退化疾病、癌症、病毒潜伏和/或眼病的方法，其包括口服施用有效量的溶解于医药学上可接受的油中的苔藓抑素的步骤。
因此，作为神经退化疾病的治疗，本发明的实施方案关于用于口服施用有效量的伴有和不伴有视黄素的苔藓抑素的剂型和方法。本发明的这些和其它特征和优点在阅读以下具体实施方式的正文以及查看随附图式后将显而易见。
附图说明
图1描绘了体现本发明的特征的微球；
图2描绘了用于制造本发明的一个或多个微球的装置；
图3示出了在SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞中苔藓抑素-1诱导的sAPP-a形成在3小时由2μM和4μM视黄酸增加。视黄酸，一种ADAM10/α-分泌酶诱导剂，增加由SH-SY5Y细胞产生sAPP-a。左图示出了sAPP-a的6E10西方墨点，右图示出了光密度分析。*-p＜0.05对比对照，**-p＜0.01对比对照，n＝3；以及
图4描绘了视黄酸(RA，2μM)和苔藓抑素-1对SH-SY5Y细胞中sAPPα的水平的影响。用RA、苔藓抑素-1(10-9M)+RA、苔藓抑素-1(10-10M)、RA+苔藓抑素-1(10-10M)处理细胞3小时。代表性的西方墨点示出了从培养基回收的sAPPα。苔藓抑素-1与RA相较于对照都显著增加sAPPα(p＜0.05，p＜0.01)。组合RA与苔藓抑素-1显著增加从培养基回收的sAPPα。
具体实施方式
本发明的实施方案将关于用于治疗由阿尔茨海默氏病例示的神经退化疾病的单一和组合疗法、药物递送系统、剂型以及方法来描述，应了解，论述也涉及其它神经退化疾病；癌症，诸如前列腺癌；以及病毒潜伏，诸如HIV和疱疹。这个论述将关于本发明的优选实施方案，应了解，本发明的特征能够在不脱离教义的情况下进行修改和变更。
首先转向图1，描绘了体现本发明的特征的微球，一般以数字11指示。微球11当与足够数量的同样的微球组合时，包括有效剂量的于生物聚合物中的苔藓抑素。每个微球11具有1至1000纳米的直径。尽管以微球描绘，但制品可以具有不规则形状、粗糙度，或形式呈丝状。
如本文所用的术语“苔藓抑素”指的是任何和所有苔藓抑素和类苔藓抑素以及其衍生物。根据Castor的美国专利5,750,709和Castor的“苔藓抑素-1的超临界流体分离(SupercriticalfluidIsolationofBryostatin-1)”，第1I阶段最终报告(PhaseIIFinalReport)，SBIR批准号5R44CA64017-03，2001年4月21日来分离苔藓抑素和类苔藓抑素。
某些实施例关于作为苔藓抑素-1的苔藓抑素。苔藓抑素-1在本领域中良好表征，并且所述化合物的结构无须在这里重现。具有很高效力的几种苔藓抑素是苔藓抑素-3，以及先前所提及的第一苔藓抑素、第二苔藓抑素和第三苔藓抑素，以及以引用的方式并入的共同未决专利申请的主题。
苔藓抑素以刺激α分泌酶产生的量施用。举例来说，苔藓抑素以每周每平方米表面积0.1至50微克的剂量施用。本发明的另一个实施方案关于以每周每平方米表面积5至10微克的剂量施用的苔藓抑素。
在关于共同施用视黄素的实施方案中，视黄素存在于同一生物聚合物中，或在施用之前独立地制得并组合，或同时或在时间上接近地施用以与苔藓抑素具有组合效应。
视黄素以口服形式是生物可利用的并且选自包含视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、13-顺视黄酸以及蓓萨罗丁的群组。视黄酸可用作口服施用的药物并且以药品名维甲酸(Tretinoin)和商标名出售。不受特定理论约束，据信视黄素与苔藓抑素协同起作用以增加α分泌酶的表达。出于这个目的，视黄素以每天1.0至240mg的剂量施用。
本发明的实施方案关于对酸具抗性的生物聚合物。出于本发明论述的目的，对酸具抗性指的是在pH为约1至3的胃酸中维持约0.5至4.0小时的时段。一种生物聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。这种生物聚合物具有两种组分，丙交酯和乙交酯组分。本发明的实施方案关于丙交酯与乙交酯的比率为25-75％丙交酯并且其余部分包含乙交酯的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。如以重量测定，常用比率为50∶50的丙交酯∶乙交酯。这种生物聚合物对酸降解具抗性并且允许口服递送药物至小肠以供吸收。
本发明的实施方案关于被冻干用于在水溶液中复原的微球。另一个实施方案关于保持于供口服施用的悬浮液中和/或保持于选自片剂、胶囊、凝胶帽以及粉末的群组的口服剂型中的微球。制造片剂、胶囊、凝胶帽以及粉末的方法在本领域中广为熟知。(Remington，‘制药科学与实践(TheScienceandPracticeofPharmacy)’-第20版Lippincott，WilliamsandWilliams)。供口服施用的悬浮液优选地加以调味以改善患者接受性。
本发明的另一个实施方案关于含有有效量的苔藓抑素的医药学上口服可接受的油。确定供施用的油量，并且以本领域中已知的方式将有效量的苔藓抑素溶解于所述油中。优选地，以本领域中已知的方式将意图用于口服施用的油量封入凝胶帽中。举例来说，常常将维生素D和维生素E补充物封入凝胶帽制剂中。
本发明方法和装置将关于图2来描述，图2以示意图形式描绘了聚合物球装置，一般以数字13指示。聚合物球装置由以下主要元件组成：聚合物容器15、苔藓抑素药物注射组合件17、掺合室19、减压容器21以及孔口式喷嘴23。
聚合物容器15经由管道27a、27b以及27c与超临界、临界或近临界注射泵25流体连通。超临界、临界或近临界泵25与超临界、临界或近临界流体的来源流体连通。
聚合物容器15还经由管道33与改性剂注射泵31流体连通，管道33在接点35处与管道27a相交。改性剂注射泵31与改性剂和/或夹带剂的来源(未示出)连通。
聚合物容器15加载有聚合物。这个聚合物容器经由管道27a、27b以及27c从超临界、临界或近临界泵25接收超临界、临界或近临界流体。聚合物容器15经由管道33从改性剂泵31接收改性剂和/或夹带剂。将聚合物溶解于超临界、临界或近临界流体和改性剂中以形成聚合物溶液。通过使聚合物和超临界、临界或近临界流体在具有管道27d、27d、27e、27f以及27g、总阀29、静态混合器31以及循环泵33的回路中循环来促进聚合物溶液的形成。
聚合物容器15经由管道37和39与掺合室19流体连通。掺合室19还与苔藓抑素药物注射组合件17流体连通。苔藓抑素药物注射组合件17包括苔藓抑素药物注射泵43、苔藓抑素来源41以及管道45。苔藓抑素药物注射泵43与苔藓抑素物质的来源连通并且加压并迫使所述物质通过管道45。管道45经由管道39与掺合室连通，管道39在接点47处与管道45相交。优选地，接点47是混合“T”。
掺合容器19具有在线混合器的性质并且充分混合来自聚合物容器15和苔藓抑素药物注射组合件17的引入流。掺合容器19经由管道49与孔口式喷嘴23连通。孔口式喷嘴23具有背压调节器的性质并且具有界定经由管道51排料至减压容器21中的一个或多个孔口的喷嘴。优选地，孔口式喷嘴23控制压力和减压速率以使得超临界、临界或近临界二氧化碳以约0.425ml/min与0.075ml/min丙酮或约0.5ml/min二氧化碳与乙醇组合的速率进入孔口以维持2,500psig的系统压力。
可以经由作为注射泵的一部分的计算机控制器(未示出)将系统的操作压力预置为精确水平。通过将装置11封入1/4″Lexan板材中，同时利用与热交换器(未示出)耦接的Neslab加热/冷却系统以维持整个系统中的均匀温度来达成系统中的温度控制。
在操作中，将聚合物质首先包装于聚合物容器15中。将超临界、临界或近临界流体以及一种或多种苔藓抑素化合物的乙醇溶液分别馈入超临界、临界或近临界注射泵25和31中，并且使其达到所需操作压力。在替代方案中，将一种或多种苔藓抑素化合物的乙醇溶液馈入生物活性注射泵43中。
在关于一种或多种苔藓抑素化合物和一种或多种视黄素化合物的制剂中，将超临界、临界或近临界流体以及苔藓抑素和视黄素化合物的乙醇溶液分别馈入超临界、临界或近临界注射泵25和31中，并且使其达到所需操作压力。在替代方案中，将苔藓抑素和视黄素化合物的乙醇溶液馈入生物活性注射泵43中。
经由超临界、临界或近临界注射泵25用超临界、临界或近临界流体将系统加压至等于在改性剂注射泵31和生物活性注射泵43中设置的压力水平的压力水平，并且用喷嘴孔口23维持在这个水平下。设置所有泵的动态操作模式以使得每个泵可以在其自身所需的流动速率下操作。超临界、临界或近临界流流经聚合物容器15，溶解聚合物，并且在接点47处接触一种或多种苔藓抑素化合物、或一种或多种苔藓抑素和视黄素化合物的流。超临界、临界、近临界流体、苔藓抑素药物、或苔藓抑素和视黄素、或单独的视黄素与聚合物物质的混合物然后通过掺合室19以供进一步混合。最后，混合溶液进入孔口式喷嘴23并且被注射至减压容器21中的含有0.1％聚乙烯醇、40％乙醇与微量乙酸的10％蔗糖溶液中。作为超临界流体减压的结果，在10％蔗糖溶液、0.1％聚乙烯醇、40％乙醇与微量乙酸中形成含有一种或多种苔藓抑素化合物的聚合物球、或含有一种或多种苔藓抑素和视黄素化合物的聚合物球、或含有视黄素化合物的聚合物化合物。膨胀的超临界流体经由减压容器21上的排气管线退出系统。
聚合物纳米球具有微球11的性质。这些微球11在-80℃(摄氏度)下冷冻并且冻干。
实施例
视黄酸增强苔藓抑素-1介导的α分泌酶活性。图3示出了在SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞中苔藓抑素-1诱导的sAPP-a形成在3小时由2μM和4μM视黄酸增加。视黄酸，一种ADAM10/α-分泌酶诱导剂，增加由SH-SY5Y细胞产生sAPP-a。左图示出了sAPP-a的6E10西方墨点，右图示出了光密度分析。*-p＜0.05对比对照，**-p＜0.01对比对照，n＝3；以及
因为苔藓抑素-1能够增强我们的AD模型的记忆和认知，并且能够有效力地刺激SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞中α-分泌酶的活性，所以我们研究了用视黄酸(RA，2或4μM)共同处理这些细胞以增加a-分泌酶(ADAM10，以及可能的ADAM17、ADAM9、ADAM19)表达是否将使得总体APP加工增强。实际上，我们确实发现用苔藓抑素-1与2μM或4μMRA处理的SH-SY5Y细胞显示较高sAPP-α释放(如由sAPP-α释放所测量)。
苔藓抑素-1+视黄酸2μM(红条)或4μM(蓝条)视黄酸(RA)为时24小时显示APP至sAPP-α的α分泌酶加工增强。这些发现显示用RA+苔藓抑素-1共同处理神经元培养物展现APP加工成sAPP-α的增强，并且表明体内RA与苔藓抑素-1的组合可以协同增强α-分泌酶活化(图1)。
这个资料在这里表明RA+苔藓抑素-1代表创新的组合，其(1)提高α-分泌酶水平，以及(2)活化更丰富的α-分泌酶至(3)达成APP加工成sAPP-α的较高总体水平。
视黄酸+苔藓抑素-1
图2示出了在SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞中，sAPP□形成由2μM视黄酸增加(p＜0.01)，类似于10-9M苔藓抑素-1。当视黄酸(RA)以2μM浓度与10-9M和10-10M的苔藓抑素-1一起添加时，观测到相加效应。
令人感兴趣的是，图2示出了RA与苔藓抑素-1都可以各自显著增加ADAM10(α-分泌酶的主要形式)的表达，并且组合起来对表达至少存在相加效应。这将首次证实苔藓抑素-1增加□-分泌酶的表达，其为苔藓抑素-1的新颖并且未预期的作用。因此，苔藓抑素-1可以经由2个独立的机制增加□-分泌酶加工：(i)刺激□□分泌酶的PKC活化；以及(ii)□-分泌酶的表达增加。
还有可能的是，增加的ADAM10丰度可能反映增加的ADAM10稳定性并且未必反映更多的蛋白质合成。在任何情况下，对ADAM10的作用是新颖的。ADAM10mRNA合成可以由苔藓抑素-1增加，最终得到更多α-分泌酶。
油基苔藓抑素溶液
用所需量的溶解于橄榄油中的苔藓抑素制得油基苔藓抑素溶液，其中维生素E作为防腐剂并且卵磷脂和中链甘油三酯乳化剂用以增加生物利用度。用氮气吹洗和压头将溶解有苔藓抑素的油囊封于凝胶胶囊中。在替代方案中，将溶解有苔藓抑素的油作为液体剂型施用。在替代方案中，还可以乳化溶解有苔藓抑素的油并且作为液体制剂施用。乳化可以掩蔽一些与油基口服制剂相关的不合需要的味道和质地。
油基苔藓抑素和视黄酸溶液
用所需量的溶解于橄榄油中的苔藓抑素和视黄酸制得油基苔藓抑素和视黄酸溶液，其中维生素E作为防腐剂并且卵磷脂和中链甘油三酯乳化剂用以增加生物利用度。用氮气吹洗和压头将溶解有苔藓抑素和视黄酸的油囊封于凝胶胶囊中。在替代方案中，将溶解有苔藓抑素和视黄酸的油作为液体剂型施用。在另一个替代方案中，还可以乳化溶解有苔藓抑素和视黄酸的油并且作为液体制剂施用。乳化可以掩蔽一些与油基口服制剂相关的不合需要的味道和质地。
苔藓抑素微球
根据上文所描述的方法制备包含聚合物和苔藓抑素1的微球。结果概述于下表1中。
表1：苔藓抑素-1实验的聚合物纳米囊封的概述
实验编号 SFS P T 粒度 Bryo-1 囊封
(巴) (℃) (nm) (mg/100ml) (％)
ALZ-01-01 CO2∶丙酮：：95∶5 171 45 259 0.0511 11.4
ALZ-02-01 Freon-22 205 22 973 0.3089 16.8
ALZ-03-01 CO2∶乙醇：：85∶15 171 45 246* 0.0027 71.3
ALZ-04-01 CO2∶丙酮：：95∶5 171 45 215* 0.0160 50.8
ALZ-05-01 CO2∶丙酮：：95∶5 171 45 254* 0.1323 84.0
ALZ-06-01 CO2∶丙酮：：85∶15 171 45 251* 0.2374 82.3
*在冻干和复原之后
纳米球似乎在4-25℃(摄氏度)下稳定至少一周的持续时间。此外，纳米球似乎在37℃(摄氏度)下在约pH1.13的溶液中稳定，类似于胃环境。
结果进一步表明，具有苔藓抑素和苔藓抑素1的纳米球特别地诱导淀粉样前体蛋白(APP)至s-APPα的α-分泌酶加工，并且活化SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞系中的蛋白激酶C(PKC)同种型α、δ以及ε(由膜易位测量)。这些事件是与防止β-分泌酶介导的β-淀粉样蛋白形成相关的良好描述的细胞和药理事件，β-淀粉样蛋白形成是人类阿尔茨海默氏病和阿尔茨海默氏病的sweAPP/PS1小鼠模型的痴呆的推定原因。
苔藓抑素和视黄素微球
根据上文所描述的方法制备包含聚合物以及一种或多种苔藓抑素和视黄素化合物的微球。
水迷宫研究
对带有与早发型阿尔茨海默氏病相关的突变瑞典淀粉样前体蛋白(sweAPP)和PS1(早老素-1(presenilin-1))基因的小鼠品系B6C3-Tg在5-6月龄进行水迷宫测试。这些测试表明，与在对照动物中观察的记忆获得技能相比，隔天口服接收于油制剂中的剂量为5微克/小鼠的苔藓抑素-1的小鼠显示出对抗阿尔茨海默氏病介导的由APP/PS1突变产生的记忆丧失的显著保护。
因此，我们已经关于优选的实施方案描述本发明，应了解，这些实施方案能够在不脱离本文中的教义的情况下进行修改和变更。因此，本发明不应限于精确的细节，而应涵盖以上权利要求书和其等效物的主题。

Claims (49)

1.一种包含有效量的类苔藓抑素和有效量的视黄素的剂型，其用于治疗增强的α分泌酶加工有益的一种或多种疾病。
2.如权利要求1所述的制品，其中所述类苔藓抑素选自由苔藓抑素1-20组成的群组并且包括第一类苔藓抑素、第二类苔藓抑素以及第三类苔藓抑素。
3.如权利要求3所述的制品，其中所述视黄素是视黄酸。
4.如权利要求4所述的制品，其中所述视黄素以增加α分泌酶表达的量存在。
5.如权利要求1所述的制品，其中所述类苔藓抑素以刺激α分泌酶产生的量存在。
6.如权利要求1所述的制品，其中所述类苔藓抑素以每周每平方米表面积0.1至50微克的剂量存在以供施用。
7.如权利要求7所述的制品，其中所述类苔藓抑素以每周每平方米表面积5至10微克的剂量存在以供施用。
8.如权利要求3所述的制品，其中所述视黄素以每天1.0至240毫克的剂量存在。
9.如权利要求9所述的制品，其中所述视黄素选自由视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、13-顺视黄酸以及蓓萨罗丁组成的口服视黄素的群组。
10.一种有效量的类苔藓抑素和视黄素于生物聚合物中的制品，所述生物聚合物包含多个球，其中所述球具有1至1000纳米的直径，所述制品用于治疗响应α分泌酶活性增加的疾病。
11.如权利要求10所述的制品，其中所述生物聚合物对酸具抗性。
12.如权利要求11所述的制品，其中所述生物聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。
13.如权利要求12所述的制品，其中所述聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的比率为25-75％丙交酯。
14.如权利要求10所述的制品，其中所述微球被冻干用于在水溶液中复原。
15.如权利要求10所述的制品，其中所述微球保持于供口服施用的悬浮液中。
16.如权利要求10所述的制品，其中所述微球保持于选自片剂、胶囊、凝胶帽以及粉末的群组的口服剂型中。
17.一种治疗神经退化疾病的方法，其包括施用有效量的保持于多个微球中的类苔藓抑素和视黄素的步骤，所述微球包含生物聚合物并且具有1至1000纳米的直径。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述类苔藓抑素选自由苔藓抑素1-20组成的群组并且包括第一类苔藓抑素、第二类苔藓抑素以及第三类苔藓抑素。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述视黄素是视黄酸。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述视黄素以增加α分泌酶表达的量存在。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述类苔藓抑素以刺激α分泌酶产生的量存在。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述类苔藓抑素以每周每平方米表面积0.1至50微克的剂量施用。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述类苔藓抑素以每周每平方米表面积5至10微克的剂量施用。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述视黄素以每天1.0至240毫克的剂量施用。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述视黄素选自由视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、13-顺视黄酸以及蓓萨罗丁组成的口服视黄素的群组。
27.如权利要求17所述的方法，其中所述生物聚合物对酸具抗性。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述生物聚合物是聚(D，L-丙交酯-共乙交酯)。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的比率为25-75％丙交酯。
30.如权利要求17所述的方法，其中所述微球被冻干用于在水溶液中复原。
31.如权利要求17所述的方法，其中所述微球保持于供口服施用的悬浮液中。
32.如权利要求17所述的方法，其中所述微球保持于选自片剂、胶囊、明胶胶囊以及粉末的群组的口服剂型中。
33.一种有效量的类苔藓抑素和视黄素溶解于口服可接受的油介质中的制品，其用于口服施用以供治疗神经退化疾病、癌症、病毒潜伏以及眼部疾病。
34.如权利要求33所述的制品，其中所述神经退化疾病选自由阿尔茨海默氏病、哈钦森氏病、帕金森氏病、库鲁病、库贾氏病、唐氏综合症以及海绵状脑病组成的群组。
35.如权利要求33所述的制品，其中所述癌症是前列腺癌、黑素瘤、淋巴瘤和肾癌、食管癌以及其它癌症。
36.如权利要求33所述的制品，其中所述病毒潜伏与HIV和疱疹相关。
37.如权利要求33所述的制品，其中所述有效量的类苔藓抑素为每天每公斤体重约3至10微克。
38.如权利要求33所述的制品，其中所述有效量的视黄素以每天1.0至240毫克的剂量施用。
39.一种治疗神经退化疾病的方法，其包括口服施用有效量的溶解于口服可接受的油介质中的类苔藓抑素和视黄素的步骤。
40.一种治疗神经退化疾病的方法，其包括通过静脉内施用来口服施用有效量的类苔藓抑素和视黄素的步骤。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述有效量的类苔藓抑素为每天每公斤体重约3至10微克。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述有效量的视黄素以每天1.0至240毫克的剂量施用。
43.一种治疗癌症的方法，其包括口服施用有效量的溶解于口服可接受的油介质中的类苔藓抑素和视黄素的步骤。
44.一种治疗癌症的方法，其包括通过静脉内施用来口服施用有效量的类苔藓抑素和视黄素的步骤。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述有效量的类苔藓抑素为每天每公斤体重约3至10微克。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述有效量的视黄素以每天1.0至240毫克的剂量施用。
47.一种治疗病毒潜伏的方法，其包括口服施用有效量的溶解于口服可接受的油介质中的类苔藓抑素和视黄素的步骤。
48.一种治疗病毒潜伏的方法，其包括通过静脉内施用来口服施用有效量的类苔藓抑素和视黄素的步骤。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述有效量的类苔藓抑素为每天每公斤体重约3至10微克。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述有效量的视黄素以每天1.0至240毫克的剂量施用。
CN201380070968.5A 2012-11-28 2013-11-26 用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法 Pending CN105228614A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261730761P 2012-11-28 2012-11-28
US61/730761 2012-11-28
PCT/US2013/072076 WO2014085494A1 (en) 2012-11-28 2013-11-26 Combination therapeutics and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105228614A true CN105228614A (zh) 2016-01-06

Family

ID=50828429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380070968.5A Pending CN105228614A (zh) 2012-11-28 2013-11-26 用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10828276B2 (zh)
EP (1) EP2925314B1 (zh)
JP (1) JP6579956B2 (zh)
CN (1) CN105228614A (zh)
HK (1) HK1218882A1 (zh)
WO (1) WO2014085494A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9994585B2 (en) 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
US9034347B2 (en) 2011-12-19 2015-05-19 Arphios Corporation Drug delivery system and method for the treatment of neuro-degenerative disease
CN105228614A (zh) 2012-11-28 2016-01-06 阿菲欧斯公司 用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678304A (zh) * 2002-07-02 2005-10-05 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 使用苔藓抑制素类化合物活化PKC作为增强sAPPα分泌和改善认知的方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560774A (en) * 1982-11-17 1985-12-24 Arizona State University Macrocyclic lactones
US4611066A (en) * 1984-08-10 1986-09-09 Arizona State University Bryostatins 4 to 8
US5440055A (en) 1993-03-12 1995-08-08 Aphios Corporation Method and apparatus for extracting taxol from source materials
US5854064A (en) 1996-07-31 1998-12-29 Aphios Corporation Methods for fractionation of biologically-derived materials
GB9325395D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Ciba Geigy Ag Compositions
IE75744B1 (en) 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
AU2195297A (en) 1996-02-20 1997-09-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers
GB9620390D0 (en) 1996-09-30 1996-11-13 Eisai London Res Lab Ltd Substances and their uses
US6221153B1 (en) 1998-06-09 2001-04-24 Trevor Percival Castor Method for producing large crystals of complex molecules
US6228843B1 (en) 1999-04-23 2001-05-08 University Technology Corporation Method of using PKC inhibiting compounds to treat vascular disease
US6624189B2 (en) 1999-11-30 2003-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Byrostatin analogues, synthetic methods and uses
WO2002028387A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
US20080004332A1 (en) 2002-03-07 2008-01-03 Alkon Daniel L Methods for alzheimer's disease treatment and cognitive enhancement
US6825229B2 (en) 2002-03-07 2004-11-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement
WO2003086369A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Valorisation-Recherche, Societe En Commandite Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
KR101215284B1 (ko) * 2002-07-02 2012-12-26 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 브리오스타틴형 화합물을 사용한 ｓＡＰＰα 분비의 증진 및 인지 개선을 위한 수단으로서의 ＰＫＣ 활성화
EP1569616A2 (en) 2002-12-04 2005-09-07 Technologies Biolactis Inc. An exopolysaccharides delivery system for active molecules
AU2005240078A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Allergan, Inc. Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods of manufacturing
US7871358B2 (en) * 2005-10-14 2011-01-18 Gary Graham Height adjustable shuttle treatment table/exercise device method and apparatus
CN104758253A (zh) 2006-01-24 2015-07-08 安迅生物制药公司 大分子微球的制备技术
CA2674773A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Therapeutic effects of bryostatins, bryologs, and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury
US8071119B2 (en) * 2007-05-14 2011-12-06 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
US8497385B2 (en) 2007-08-31 2013-07-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
US9994585B2 (en) 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
US20100168219A1 (en) 2008-12-31 2010-07-01 Jonathan Steven Alexander Chronic inflammation and transplantation
US20120309818A1 (en) 2007-12-31 2012-12-06 Jonathan Steven Alexander Chronic inflammation and transplantation
WO2009129361A2 (en) 2008-04-16 2009-10-22 University Of Utah Research Foundation Macrocyclic compounds and methods of making and using thereof
CA2721927C (en) 2008-04-21 2014-01-28 Otonomy, Inc. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
WO2010014990A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of promoting neurogenesis by modulating secretase activities
US20100166806A1 (en) 2008-12-29 2010-07-01 Aphios Corporation Combination therapy comprising the use of protein kinase C modulators and Histone Deacetylase inhibitors for treating HIV-1 latency
US20120077851A1 (en) * 2009-06-09 2012-03-29 Medolution Limited Urea Derivatives as Kinase Inhibitors
EP3967299A1 (en) * 2011-11-13 2022-03-16 Cognitive Research Enterprises, Inc. Pkc activators and combinations thereof
US9034347B2 (en) 2011-12-19 2015-05-19 Arphios Corporation Drug delivery system and method for the treatment of neuro-degenerative disease
CN109331013B (zh) 2012-11-27 2022-02-01 阿菲欧斯公司 苔藓素组合物、其制备方法和用途
CN105228614A (zh) 2012-11-28 2016-01-06 阿菲欧斯公司 用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678304A (zh) * 2002-07-02 2005-10-05 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 使用苔藓抑制素类化合物活化PKC作为增强sAPPα分泌和改善认知的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《FEBS JOURNAL》 *
A. M. JETTEN等: "Effects of Bryostatins and Retinoic Acid on Phorbol Ester- and Diacylglycero-induced Squamous Differentiation in Human Tracheobronchial Epithelial Cell", 《CANCER RESEARCH》 *
HYUN-PIL LEE等: "All-trans retinoic acid as a novel therapeutic strategy for Alzheimer’s disease", 《EXPERT REV.NEUROTHER》 *
R.STONE等: "THE COMBINATION OF ALL-TRANS RETINOIC ACID (ATRA) AND BRYOSTATIN 1 (BRYO) INDUCES MONOCYTIC DIFFERENTATION (MD) IN HUMAN MYELOID LEUKEMIA", 《LEUKEMIA RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150297555A1 (en) 2015-10-22
EP2925314A4 (en) 2016-06-01
US10828276B2 (en) 2020-11-10
EP2925314A1 (en) 2015-10-07
WO2014085494A8 (en) 2015-04-23
HK1218882A1 (zh) 2017-03-17
JP2016501225A (ja) 2016-01-18
WO2014085494A1 (en) 2014-06-05
EP2925314B1 (en) 2020-04-01
JP6579956B2 (ja) 2019-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6080312B2 (ja) 親油性医薬用薬剤の改良された非経口製剤ならびにそれを調製および使用するための方法
Shahcheraghi et al. Therapeutic potential of curcumin in the treatment of glioblastoma multiforme
US10485766B2 (en) Drug delivery system and method for the treatment of neuro-degenerative disease
CN102481271A (zh) 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗代谢障碍的方法
AU2022202308A1 (en) Ubiquinone and ubiquinol compositions, and methods relating thereto
CN107929235B (zh) 一种他克莫司眼用制剂及其制备方法
US20210030678A1 (en) Cannabinoid and cbd liposome formulations and uses thereof
CN114796110A (zh) 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液
CN105228614A (zh) 用于治疗神经退化疾病和其它疾病的组合治疗剂和方法
AU2015351930B2 (en) Biologically-active tomato composition having reduced amount of lycopene
Siafaka et al. Transdermal drug delivery systems and their potential in Alzheimer’s disease management
Traves et al. Anti-inflammatory actions of acanthoic acid-related diterpenes involve activation of the PI3K p110γ/δ subunits and inhibition of NF-κB
CN1985851B (zh) 含有蟾酥提取物的脂质微球注射液及其制备方法
CN112912066B (zh) 一种尼莫地平注射液组合物及其制备方法
Bertotto et al. ERK activation in the amygdala and hippocampus induced by fear conditioning in ethanol withdrawn rats: modulation by MK-801
Krstić et al. Ocular delivery of polyphenols: meeting the unmet needs
EP2926816A1 (en) Pharmaceutical composition comprising desloratadine and prednisolone and use thereof
Semele et al. From Traditional Medicine to Advanced Therapeutics: The Renaissance of Phyto-nano Interventions in Psoriasis
Wang et al. The effects of Xiangqing anodyne spray on treating acute soft‐tissue injury mainly depend on suppressing activations of AKT and p38 pathways
US20220142934A1 (en) Combination therapeutics and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
CN113041222A (zh) 一种注射乳剂及其制备方法
CN105832744A (zh) 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
CN100569226C (zh) 一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂
KR20160144499A (ko) 신경활성 펩타이드의 안정한 조성물
CN104771360A (zh) 一种蒿甲醚纳米乳药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1218882

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160106

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1218882

Country of ref document: HK