KR20160144499A

KR20160144499A - 신경활성 펩타이드의 안정한 조성물

Info

Publication number: KR20160144499A
Application number: KR1020167032777A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 렌윅 훅크; 모흐센 아가바니
Original assignee: 노렉스, 인크.
Priority date: 2014-04-25
Filing date: 2015-04-27
Publication date: 2016-12-16
Also published as: RU2016144342A; AU2015249222A1; US20200254050A1; EP3689362A1; JP2017514817A; RU2016144342A3; SG10201803880TA; EP3134103B1; RU2716164C2; EP3134103A4; WO2015164859A1; EP3134103A1; BR112016024841A2; CN112716890A; IL248433B; IL248433A0; JP6702883B2; SG11201608896QA; UA122204C2; CL2016002704A1

Abstract

본 개시 내용은 우울증, 신경병성 통증 또는 불안 등과 같은 CNS 장애를 치료하기 위한 GLYX 펩타이드의 정맥내 제형에 관한 것이다.

Description

신경활성 펩타이드의 안정한 조성물{STABLE COMPOSITIONS OF NEUROACTIVE PEPTIDES}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 미국 가출원 제61/984,216호(출원일: 2014년 4월 25일)의 유익을 주장하며, 이 기초 출원은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.

포유동물의 중추신경계(CNS)는 신경활성 펩타이드인 소마스타틴, 콜레시스토키닌, VIP, 물질 P, 엔케팔린, 뉴로펩타이드 Y(NPY), 뉴로텐신, TRH, CCK 및 다이노르핀을 포함하는 뇌 및 척수 내에서 특수화된 신호전달을 수행하기 위하여 많은 신경활성 펩타이드를 이용한다(The Biochemical Basis of Neuropharmacology, Cooper, Bloom and Roth, 5th ed., Oxford University Press, New York, 1986). CNS에서 동작하는 복합 신호전달 경로의 세심한 설명은, CNS와 연관된 각종 장애를 위한 중요한 치료적 표적을 제시하는 이들 신경활성 펩타이드에 의해 조절된 특정 수용체의 동정으로 이어졌다.

N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체(NMDAR)는 광범위한 CNS 장애에 연루되는 것으로 나타나므로 특별한 관심을 끌어당기는 하나의 이러한 수용체이다. NMDAR은 뇌졸중 관련 뇌 세포사, 경련 장애 그리고 학습 및 기억을 포함하는 신경변성 장애에 연루되어 왔다. NMDAR은 또한 중추신경계에서 정상 시냅스 전달, 시냅스 가소성 및 흥분세포독성을 조절하는 중요한 역할을 한다. NMDAR은 장기 증강(Long-term potentiation: LTP)에 또한 연루된다. LTP는 학습 및 기억의 기저를 이루는 뉴런 접속의 지속적인 강화이다(문헌[Bliss and Collingridge, 1993, Nature 361:31-39] 참조).

알로스테릭 부위(allosteric site)를 통해서 NMDA 수용체 상에 이중(작용/길항) 효과를 발휘하는 수종의 화합물이 동정되어 있었다. 이들 화합물은 "부분 작용제"라고 불린다. 주된 부위 리간드의 존재에서, 부분 작용제는 리간드의 일부를 교체할 것이고, 따라서 수용체를 통한 Ca⁺⁺ 흐름을 감소시킨다. 주된 부위 리간드의 부재 또는 낮아진 수준에서, 부분 작용제는 수용체 통로를 통한 Ca⁺⁺ 흐름을 증가시키도록 작용한다.

최근, GLYX-13 또는 라파스티넬(rapastinel)이라 불리는 NMDAR의 개선된 부분 작용제가 보고되어 있었다. GLYX-13은 분자량: 413.47 및 화학식: C₁₈H₃₁N₅O₆를 가진 이하의 구조에 의해 예시된다:

GLYX-13은 누트로픽(nootropic), 신경보호 및 항통각 활성을 나타내고 생체내에서 학습, 기억 및 인지를 증대시킨다.

GLYX-13의 많은 치료 유익이 이미 설명되어 있지만, 우울증, 신경병성 통증 또는 불안과 같은 CNS 장애의 개선된 치료를 수행하도록 필요한 작용 부위에서 효과적으로 흡수하고 GLYX-13이 혈액 뇌장벽을 효과적으로 교차하는 것을 확실하게 하도록 GLYX-13을 효과적으로 전달하는 방법에 대한 필요성이 여전히 있다. 또한, 전달 제형은 수성 매체에서 안정적인(즉, 변성을 받지 않는) 것이 바람직할 것이다.

본 개시내용은 정맥내 주사에 적합하고 GLYX 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 하기 화학식:

을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)을 포함하는 안정한 조성물(예컨대, 수성 조성물)을 특징으로 한다. 실시형태는 이하의 이점들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 순환계에 IV 주사에 의해 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)의 임상적 전달 또는 투여를 증대시킬 수 있으므로, GLYX 펩타이드의 뇌로, 따라서 우울증, 신경병성 통증 또는 불안 등과 같은 CNS 장애와 연관된 뇌 내의 하나 이상의 활성 부위로의 더욱 효과적인 전달을 유발할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 수성 매체 중에서 증대된 저장 안정성을 나타낼 수 있고, 예컨대, GLYX 펩타이드를 변성에 대해서 덜 민감하게 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은, 조성물에 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성을 부여하는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 물질 모이어티(예컨대, 완충제, 수 혼화성 용매, 부형제, 약제학적으로 허용 가능한 물질 음이온(예컨대, 염화 이온) 및 양이온(예컨대, H⁺)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 물질 모이어티는 산(예컨대, 염산, 예컨대, 해리된 염산), 이의 컨쥬게이트 염기(때로 본 명세서에서 "완충제", 예컨대, 염화 이온이라 지칭됨), 또는 이의 조합물일 수 있고, 그리고 특정 pH를 유지하는데 필요한 양으로 존재할 수 있다. 당업자라면 또한 본 명세서에 기재된 조성물이, 필요한 경우 2종 이상의 추가의 활성 성분의 조합물을 추가로 함유할 수도 있음을 이해할 것이다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은,

로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 정맥내 주사에 적합한 안정한 수성 조성물을 특징으로 한다. 이러한 조성물은 1종 이상의 산, 1종 이상의 완충제 및/또는 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 정맥내 주사에 적합한 안정한 수성 조성물을 특징으로 한다: (i) 60 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 약 125 ㎎/㎖ 내지 약 175 ㎎/㎖; 예컨대, 약 150 ㎎/㎖ 또는 약 75 ㎎/㎖)의, 화학식:

을 가진 약제학적 활성 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; (ii) 주사용수; 및 (iii) 산; 여기서 안정한 수성 조성물의 pH가 25℃에서 약 3.9 내지 약 5.5를 지닌다.

다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 일정량의 본 명세서에 기재된 안정한 수성 조성물 중 어느 하나를 함유하는 용기(예컨대, 프리필드 시린지(prefilled syringe) 또는 바이알)를 특징으로 한다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 양은 적어도 하나의 단일 용량으로서 추출 가능하다. 소정의 실시형태에 있어서, 단일 용량은 약 1㎖ 내지 약 4㎖(예컨대, 3㎖)의 용적을 지닐 수 있다.

추가의 양상에 있어서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 안정한 수성 조성물 중 어느 하나의 단일 용량을 포함하는 프리필드 시린지를 특징으로 한다. 소정의 실시형태에 있어서, 단일 용량은 약 1㎖ 내지 약 4㎖(예컨대, 3㎖)의 용적을 지닐 수 있다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 조성물을 특징으로 한다: (i) 약 150 ㎎/㎖의

로 표시되는 화합물; (ii) 주사용수; 및 (iii) 염산, 여기서 조성물의 pH는 25℃에서 약 4.1 내지 약 4.7을 갖는다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 주사에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 용량을 특징으로 한다: (i) 약 450㎎의

로 표시되는 화합물; (ii) 물; 및

수성 조성물 중에 염화 이온을 제공하는 산, 여기서 용량은 약 4.5의 pH 및 약 3㎖의 용적을 지닌다. 소정의 실시형태에 있어서, 용량은 시린지 또는 바이알 내에 배치될 수 있다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 주사에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 용량을 특징으로 한다: (i) 약 225㎎의

로 표시되는 화합물; 주사용수; 및 염산, 여기서 상기 용량은 약 4.5의 pH 및 약 3㎖의 용량을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 용량은 시린지 또는 바이알 내에 배치될 수 있다.

다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 정맥내 주사에 적합한 안정한 수성 조성물을 특징으로 한다: 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 약 125 ㎎/㎖ 내지 약 175 ㎎/㎖, 약 140 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖, 또는 약 150 ㎎/㎖)의 화학식:

을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서 상기 조성물의 pH는 25℃에서 약 3.5 내지 약 6.5(예컨대, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 수성 조성물은 산(예컨대, 염산) 및/또는 완충제(예컨대, 염화 이온) 및/또는 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.

실시형태는 이하의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 안정한 수성 조성물은 약 200㎎ 내지 약 500㎎(예컨대, 약 450㎎; 약 375; 또는 약 225㎎)의 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 안정한 수성 조성물의 pH는 25℃에서 약 4.5일 수 있다. 안정한 수성 조성물은 H⁺, 약제학적 활성 화합물의 양성자화된 형태, 및/또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 산은 푸마르산, 말산, 락트산, 염산, 브로민화수소산, 아세트산, 시트르산, 인산, 질산, 황산 및 아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 산(예컨대, 염산)은 수성 조성물 중에 염화 이온을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 약 150 ㎎/㎖의 약제학적 활성 화합물을 포함하고 약 3㎖의 용적을 가진 안정한 수성 액체 조성물의 용량을 환자에게 투여 시, 상기 환자에서 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 900 mOs㏖/㎏의 생리학적 삼투압몰농도(osmolality)가 얻어진다. 다른 실시형태에 있어서, 약 75 ㎎/㎖의 약제학적 활성 화합물을 포함하고 약 3㎖의 용적을 가진 안정한 수성 액체 조성물의 용량을 환자에게 투여 시, 상기 환자에서 약 375 mOs㏖/㎏ 내지 약 475 mOs㏖/㎏의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어진다. 조성물은 실온에서 10일 후에 또는 실온에서 20일 후에 사이클로 프롤린-트레오닌(다이케토피페라진), Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 0℃ 이하에서 1개월 후에 다이케토피페라진, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 40℃에서 3개월 후에 다이케토피페라진 및/또는 Pro-Thr-NH₂의 GLYX-13 피크의 HPLC에 의해 얻어진 약 2 면적% 미만을 가질 수 있다. 조성물은 40℃에서 3주 후에 다이케토피페라진 및/또는 Pro-Thr-NH₂의 GLYX-13 피크의 HPLC에 의해 얻어진 약 1 면적% 미만 또는 약 0.5 면적% 미만을 가질 수 있다. 조성물은 (i) 약제학적 활성 화합물과 물을 포함하는 제1 조합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 제1 조합물을 염산 또는 이의 공급원과 약 3.9 내지 약 5.5의 pH를 달성하기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

실시형태는 이하의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 조성물은 염산, 인산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 더 포함할 수 있다. 조성물은 완충제를 더 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 완충제는 염화 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온 및 암모늄 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 숙신산, 카보네이트, 바이카보네이트 및 말레산 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조성물은 25℃에서 약 3.9 내지 약 5.5(예컨대, 4.5)의 pH를 지닐 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물의 투여 시, 약 500 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏(예컨대, 600 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏ 또는 850 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏)의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어진다. 조성물은 실온에서 10일 후에 사이클로-프롤린-트레오닌(즉, 다이케토피페라진), 프롤린-트레오닌-다이케토피페라진, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 실온에서 20일 후에 사이클로-프롤린-트레오닌, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 0℃ 이하에서 1개월 후에 사이클로-프롤린-트레오닌, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 최소량의 다이케토피페라진 및/또는 Pro-Thr-NH₂를 지닐 수 있다.

추가의 양상에 있어서, 본 개시내용은 약 2㎖ 내지 약 6㎖(예컨대, 약 2.5㎖ 내지 약 5㎖, 약 2㎖ 내지 약 4㎖, 약 2.5㎖ 내지 약 3.5㎖, 약 2.7㎖, 약 3㎖, 약 4㎖ 내지 약 6㎖, 약 4.5㎖ 내지 약 5.5㎖, 약 5㎖)의 수용액 중에; 약 350㎎ 내지 약 800㎎(예컨대, 약 400㎎ 내지 약 750㎎, 약 350㎎ 내지 약 500㎎, 약 350㎎ 내지 약 450㎎, 약 400㎎ 내지 약 500㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 600㎎ 내지 약 800㎎, 약 700㎎ 내지 약 800㎎, 약 750㎎)의

로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진 안정한 수성 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 수성 조성물은 산(예컨대, 염산) 및/또는 완충제(예컨대, 염화 이온) 및/또는 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.

실시형태는 이하의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 수성 조성물은 약 400㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 또는 염을 가질 수 있고, 임의로, 약 2.5㎖ 내지 약 5㎖의 수용액을 가질 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 수성 조성물은 약 350㎎ 내지 약 500㎎(예컨대, 약 350㎎ 내지 약 450㎎ 또는 약 400㎎ 내지 약 500㎎)의 화합물 또는 염을 가질 수 있고, 임의로, 약 2㎖ 내지 약 4㎖의 수용액을 가질 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물은 약 2.7㎖의 수용액 중에 약 400㎎의 화합물 또는 염을 가질 수 있다. 다른 예로서, 수성 조성물은 약 3㎖의 수용액 중에 약 450㎎의 화합물 또는 염을 가질 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 수성 조성물은 약 600㎎ 내지 약 800㎎(예컨대, 약 700㎎ 내지 약 800㎎)의 화합물 또는 염을 가질 수 있고, 임의로, 약 4㎖ 내지 약 6㎖의 수용액을 가질 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물은 약 5㎖의 수용액 중에 약 750㎎의 화합물 또는 염을 가질 수 있다. 수성 조성물은 25℃에서 약 3.9 내지 약 5.5(예컨대, 4.5)의 pH를 지닌다. 조성물은 실온에서 10일 후에 다이케토피페라진, 프롤린-트레오닌-다이케토피페라진, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 실온에서 20일 후에 프롤린-트레오닌-다이케토피페라진, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 0℃ 이하에서 1개월 후에 다이케토피페라진, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 지닐 수 있다. 조성물은 최소량의 프롤린-트레오닌-다이케토피페라진 및/또는 Pro-Thr-NH₂를 지닐 수 있다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은 화학식:

으로 표시되는 화합물; 물(예컨대, 주사용수); 및 염화 이온을 포함하는 조성물을 제공하되, 여기서 조성물의 pH는 약 3.5 내지 약 6.5(예컨대, 실온에서 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)이다. 실시형태는 이하의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 150 ㎎/㎖)의 화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 2% 미만의 화합물이 40℃에서 21일 후에 분해된다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 최소량의 다이케토피페라진을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 최소량의 프롤린-트레오닌 아마이드를 갖는다. 물은 주사용수일 수 있다. 양이온성 반대이온은 H⁺, 상기 화합물의 양성자화된 형태, 또는 이들의 조합일 수 있다.

다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 화학식:

으로 표시되는 화합물; 물(예컨대, 주사용수); 및 염화 이온으로 본질적으로 이루어지고/이루어지거나 이들로 이루어진 조성물을 제공하되, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3.5 내지 약 6.5(예컨대, 실온에서 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)이다. 실시형태는 이하의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 150 ㎎/㎖)의 화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 2% 미만의 화합물이 40℃에서 21일 후에 분해된다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 최소량의 다이케토피페라진을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 최소량의 프롤린-트레오닌 아마이드를 갖는다. 물은 주사용수일 수 있다. 양이온성 반대이온은 H⁺, 상기 화합물의 양성자화된 형태, 또는 이들의 조합일 수 있다.

일 양상에 있어서, 본 개시내용은, 화학식:

으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 수용액 중 약 0.5 내지 약 1.2 몰 퍼센트(예컨대, 약 0.6 내지 약 1.0 몰 퍼센트)의 염, 예컨대, 염화나트륨을 포함하는, 정맥내 주사에 적합한 안정한 수성 조성물을 제공한다.

다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 화학식:

으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 완충제; 및 임의로 물-혼화성 공용매를 포함하는, 정맥내 주사에 적합한 안정한 수성 조성물을 제공한다.

실시형태는 이하의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 설페이트, 숙시네이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 아르기닌 및 말레산 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 완충제는 염화물, 설페이트 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 완충제는 시트르산이다. 공용매는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 폴리프로필렌 글리콜 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(예컨대, 약 200 내지 약 900Da의 분자량을 지닌 폴리에틸렌 글리콜 또는 약 400Da의 분자량을 지닌 폴리에틸렌 글리콜)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조성물의 pH는 25℃에서 약 4.5 내지 약 6.0일 수 있다. 조성물은 10일 후에 0.5 중량 퍼센트 미만의 다이케토피페라진 또는 Pro-Thr-NH₂(예컨대, 10일 후에 0.1 중량 퍼센트 미만의 다이케토피페라진 또는 Pro-Thr-NH₂)를 지닐 수 있다. 조성물은 10일 후에 0.5 중량 퍼센트 미만의 Thr-Pro-Pro-NH₂(예컨대, 10일 후에 0.1 중량 퍼센트 미만의 Thr-Pro-Pro-NH₂)를 지닐 수 있다.

도 1은 개시된 조성물의 pH 대 시간 경과에 따른 불순물의 형성(프롤린-트레오닌 다이케토피페라진의 면적%, RRT 0.43)을 도시한 도면;
도 2는 개시된 조성물의 pH 대 시간 경과에 따른 불순물의 형성(프롤린-트레오닌-아마이드의 면적%, RRT 0.57)을 도시한 도면.

본 개시내용은 부분적으로는 정맥내 주사에 적합하고 GLYX 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 하기 화학식:

을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 안정한 조성물(예컨대, 수성 조성물)에 관한 것이다. 실시형태는 이하의 이점들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 순환계에 IV 주사에 의해 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)의 임상적 전달 또는 투여를 증대시킬 수 있으므로, GLYX 펩타이드의 뇌로의, 따라서 우울증, 신경병성 통증 또는 불안 등과 같은 CNS 장애와 연관된 뇌 내의 하나 이상의 활성 부위로의 더욱 효과적인 전달을 유발할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 수성 매체 중에서 증대된 저장 안정성을 나타낼 수 있고, 예컨대, GLYX 펩타이드를 변성에 대해서 덜 민감하게 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은, 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 조성물에 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성을 부여하는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 물질(예컨대, 완충제, 수 혼화성 용매 및/또는 부형제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상정된 조성물의 일부를 형성할 수 있는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 물질은 산(예컨대, 염산), 이의 컨쥬게이트 염기(때로 본 명세서에서 "완충제", 예컨대, 염화 이온이라 지칭됨), 또는 이의 조합물일 수 있고, 그리고 특정 pH를 유지하는데 필요한 양으로 존재할 수 있다. 당업자라면 또한 본 명세서에 기재된 조성물이, 필요한 경우 2종 이상의 추가의 활성 성분의 조합물을 추가로 함유할 수도 있음을 이해할 것이다.

개시된 조성물의 화학적 및 물리적 안정성 및/또는 약제학적 허용성은 당업자에게 잘 알려진 수법에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 성분들의 화학적 안정성은, HPLC 검정 및/또는 외관에 의한 색, 예를 들어, 생성물의 연장된 저장에 의해 결정될 수 있다. 물리적 안정성 데이터는 기타 통상의 분석 수법으로부터 얻어질 수도 있다.

용어 "약"은 본 명세서에서 그의 개략적으로 또는 주변 영역에서 대략을 의미하도록 이용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 이용될 경우, 기재된 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 그 범위를 변형시킨다. 용어 "포함하다"(comprise)는 본 명세서에서 "를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다"를 의미하도록 이용된다.

펩타이드

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "GLYX 펩타이드"란 NMDAR 글리신-부위 부분적 작용제/길항제 활성을 가진 펩타이드를 지칭한다. GLYX 펩타이드는, 참고로 본 명세서에 편입된 미국 특허 제5,763,393호 및 제4,086,196호에 기재된 것들과 같은 절 알려진 재조합 또는 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다. 개시된 제형의 일부를 형성하는 것으로 상정된 예시적인 GLYX 펩타이드는, 몇몇 실시형태에 있어서, 하기 표 1의 일람된 펩타이드의 1종 이상을 포함할 수 있다:

[표 1]

"GLYX-13"은 하기 화학식:

으로 표시되고 그리고 상기 화합물의 다형체, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 유리 염기 및/또는 적절한 염 형태이다.

예를 들어, 개시된 조성물은 많은 신경학적 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신 질환 및 뇌내 감염의 치료에서 효과적인 것으로 입증될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물의 pH는 25℃에서 약 3.5 내지 약 7이다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물의 pH는 25℃에서 약 4 내지 약 7(예컨대, 25℃에서 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 4 내지 약 6, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물의 pH는 4.2 내지 약 5.0(예컨대, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.3 내지 약 4.7, 약 4.4 내지 약 4.6)이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 실시형태에서 개시된 조성물의 pH는 약 4.5이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 미만의 GLYX 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 하기 화학식:

을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 95 ㎎/㎖(예컨대, 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖, 또는 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 55 ㎎/㎖)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드)를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 35 ㎎/㎖ 내지 약 45 ㎎/㎖의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 60 ㎎/㎖의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖의 GLYX 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 하기 화학식:

를 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖(예컨대, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖의 화합물, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 125 ㎎/㎖)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 약 125 ㎎/㎖ 내지 약 175 ㎎/㎖, 약 140 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖, 약 145 ㎎/㎖ 내지 약 155 ㎎/㎖ 또는 약 150 ㎎/㎖)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 150 ㎎/㎖의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)를 포함하고, 그리고 25℃에서 약 4 내지 약 5, 예컨대, 약 4.5의 pH를 지닌다. 이러한 조성물은, 예를 들어, IV 용도를 위하여 임상적으로 허용 가능할 수 있다(예컨대, 이러한 조성물의 투여 시, 목적으로 하는 생리학적 삼투압몰농도가 달성 또는 유지된다; 예컨대, 본건 대응 국제출원 영문 명세서의 [0032] 및 [0036] 내지 [0038] 단락에 기재된 삼투압몰농도 파라미터 참조).

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 350㎎ 내지 약 800㎎(예컨대, 약 400㎎ 내지 약 750㎎, 약 350㎎ 내지 약 500㎎, 약 350㎎ 내지 약 450㎎, 약 400㎎ 내지 약 500㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 600㎎ 내지 약 800㎎, 약 700㎎ 내지 약 800㎎, 약 750㎎)의 GLYX 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 하기 화학식:

을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)을 가질 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 2㎖ 내지 약 6㎖(예컨대, 약 2.5㎖ 내지 약 5㎖, 약 2㎖ 내지 약 4㎖, 약 2.5㎖ 내지 약 3.5㎖, 약 2.7㎖, 약 3㎖, 약 4㎖ 내지 약 6㎖, 약 4.5㎖ 내지 약 5.5㎖, 약 5㎖)의 수용액을 가질 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은, 약 2㎖ 내지 약 6㎖(예컨대, 약 2.5㎖ 내지 약 5㎖, 약 2㎖ 내지 약 4㎖, 약 2.5㎖ 내지 약 3.5㎖, 약 2.7㎖, 약 3㎖, 약 4㎖ 내지 약 6㎖, 약 4.5㎖ 내지 약 5.5㎖, 약 5㎖)의 수용액 중에 약 350㎎ 내지 약 800㎎(예컨대, 약 400㎎ 내지 약 750㎎, 약 350㎎ 내지 약 500㎎, 약 350㎎ 내지 약 450㎎, 약 400㎎ 내지 약 500㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 600㎎ 내지 약 800㎎, 약 700㎎ 내지 약 800㎎, 약 750㎎)의 GLYX 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대,

을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)을 가질 수 있다.

예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은, 약 2㎖ 내지 약 4㎖, 약 2.5㎖ 내지 약 3.5㎖, 약 2.7㎖, 약 3㎖의 수용액 중에 약 350㎎ 내지 약 500㎎(예컨대, 약 350㎎ 내지 약 450㎎, 약 400㎎ 내지 약 500㎎, 약 400㎎ 또는 약 450㎎)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)(예컨대, 약 2.7㎖의 수용액 중에 약 400㎎의 펩타이드 또는 염; 또는 약 3㎖의 수용액 중에 약 450㎎의 펩타이드 또는 염)를 지닐 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 25℃에서 약 4 내지 약 5, 예컨대, 약 4.5이고/이거나, 조성물의 투여 시, 목적으로 하는 생리학적 삼투압몰농도가 달성 또는 유지된다; 예컨대, 본건 대응 국제출원 영문 명세서의 [0032] 및 [0036] 내지 [0038] 단락에 기재된 삼투압몰농도 파라미터 참조.

다른 예로서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 4㎖ 내지 약 6㎖, 약 4.5㎖ 내지 약 5.5㎖, 약 5㎖)의 수용액 중에 약 600㎎ 내지 약 800㎎(예컨대, 약 700㎎ 내지 약 800㎎, 약 750㎎)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)(예컨대, 약 5㎖의 수용액 중에 약 750㎎의 펩타이드 또는 염)를 지닐 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 25℃에서 약 4 내지 약 5, 예컨대, 약 4.5이고/이거나, 조성물의 투여 시, 목적으로 하는 생리학적 삼투압몰농도가 달성 또는 유지된다; 예컨대, 본건 대응 국제출원 영문 명세서의 [0032] 및 [0036] 내지 [0038] 단락에 기재된 삼투압몰농도 파라미터 참조.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 시린지(예컨대, 5㎖ 유리 또는 플라스틱 시린지)에 저장될 수 있다. 여기에서 상정되는 것은 예를 들어 개시된 화합물을 포함하는 시린지이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물에서 이용되는 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)의 농도는, 예를 들어, 투여 시 얻어지는 생리학적 삼투압몰농도에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 보다 낮은 농도, 예컨대 약 100 ㎎/㎖ 미만, 또는 약 90 ㎎/㎖ 또는 약 70㎎/㎖ 미만의 GLYX 펩타이드에서, 조성물은 저장성(hypotonic)(생리학적 삼투압몰농도 미만)일 수 있다. 저장성 조성물은 투여 시 부정적인 환자 반응을 유도할 수 있고, 예컨대 주사 가능한 저장성 용액은, 혈액 세포를 확장시키고 파괴시킬 수도 있으며, 이러한 상태는 또한 용혈이라고도 알려져 있다. 보다 높은 농도, 예컨대, 200 ㎎/㎖ 초과의 GLYX 펩타이드에서, 조성물(예컨대, 수용액)은 고장성(hypertonic)일 수 있다. 고장성 조성물은 투여 시 부정적인 환자 반응을 유도할 수 있고, 예를 들어, 혈액 세포를 쪼글쪼글하게 만들어 둔거치상(crenated)이 되게 된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 장애(예컨대, 우울증)의 치료 및/또는 투여 방법은, 본 명세서에 기재된 조성물의 투여 시, 약 200 mOs㏖/㎏ 내지 약 1000 mOs㏖/㎏(예컨대, 약 200 mOs㏖/㎏ 내지 약 500 mOs㏖/㎏, 약 500 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏, 약 600 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏, 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏, 약 850 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏ 또는 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 900 mOs㏖/㎏)의 생리학적 삼투압몰농도가 유지 또는 달성된다. 이들 실시형태의 몇몇에 있어서, 투여 지속 기간은 약 8시간 미만이다. 소정의 실시형태에 있어서, 개시된 방법은 조성물의 용량 당 약 1분 내지 약 5분의 주사 시간의 지속 기간을 상정한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 개시된 방법은 1분 미만(예컨대, 약 1초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 45초, 약 5초 내지 약 30초, 약 5초 내지 약 15초)의 주사 시간의 지속 기간을 상정한다.

본 명세서에서는, 예를 들어, 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 200㎎/㎖, 또는 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 약 150 ㎎/㎖ 또는 약 75 ㎎/㎖)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염) 농도를 가진 조성물이 개시된다. 상정된 치료 방법은, 예컨대, 약 150 ㎎/㎖의 GLYX-13의 투여 시, 약 800 내지 1100 mOs㏖/㎏(또는 약 820 내지 880 mOs㏖/㎏)의 생리학적 삼투압몰농도, 또는 예컨대, 약 75 ㎎/㎖의 GLYX-13의 투여 시 약 375 내지 475 mOs㏖/㎏가 얻어지도록 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 유기 산 또는 기타 산, 예컨대, 푸마르산, 말산, 락트산, 염산, 브로민화수소산, 아세트산, 시트르산, 인산, 질산, 황산, 아스코르브산, 폼산, 프로피온산, 뷰티르산, 발레르산, 카프로산, 옥살산, 벤조산, 카본산, 페놀, 요산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산 또는 카복실산 중 1종 이상을 포함할 수 있고(여기서, 예를 들어, 개시된 조성물은 염산을 포함함), 여기서 조성물의 pH는 25℃에서 약 4 내지 약 7(예컨대, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 4 내지 약 6, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 GLYX-13의 수용액을 포함할 수 있고, 여기서 조성물은 5N에서 제조된 산, 예컨대, 5N HCl에 의해 약 pH 4.5(또는 예컨대, 25℃에서 4.1 내지 약 5.5)로 조정되었다. 상정된 치료 방법은 투여 시 약 480 내지 약 960 mOs㏖/㎏의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어지도록 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 여기서 상정되는 것은 투여 시 약 290 내지 360 mOs㏖/㎏의 삼투압몰농도와 함께(예컨대, 용량 당 8시간 미만, 4시간 미만, 예컨대, 1분 내지 약 8시간, 또는 약 1 내지 5분의 투여 지속 기간과 함께) 120 내지 150 ㎎/㎖ 농도의 GLYX-13의 농도를 가진 조성물이다.

또한 여기서 상정되는 것은, 예컨대, 완충제(예를 들어, 산, 예를 들어 염산, 또는 염화 이온)을 포함하고 25℃에서 약 4 내지 약 7(예컨대, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 4 내지 약 6, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)의 pH를 가진 조성물이다. 주사/투여 시간이 약 5초 내지 약 5분(예컨대, 약 5초 내지 약 2분, 약 5초 내지 약 1분, 약 5초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 45초, 약 5초 내지 약 30초, 약 5초 내지 약 15초)이고 약 580 내지 약 720 mOs㏖/㎏의 생리학적 삼투압몰농도를 초래하도록 주사에 의해 환자에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

본 명세서에는, 예를 들어, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖(예컨대, 약 150 ㎎/㎖)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서, 예컨대 본건 대응 국제출원 영문 명세서의 [0027] 단락에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염) 농도를 가진 조성물이 개시된다. 상정된 치료 방법은 투여 시 약 500 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏(예컨대, 약 600 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏, 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏, 약 850 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏)의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어지도록 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 산, 예를 들어 염산을 포함하고, 25℃에서 약 4 내지 약 7(예컨대, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 4 내지 약 6, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)의 pH를 지닌다. 상정된 치료 방법은, 투여 시, 약 500 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏(예컨대, 약 600 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏, 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏, 약 850 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏)의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어지도록 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 투여 시 약 600 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏(예컨대, 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏, 약 850 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏)의 삼투압몰농도를 갖는 약 125 ㎎/㎖ 내지 약 175 ㎎/㎖(예컨대, 약 150 ㎎/㎖)의 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서, 예컨대 본건 대응 국제출원 영문 명세서의 [0027] 단락에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염) 농도를 가질 수 있다. 이들 실시형태 중 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은, 예컨대, 용량 당 8시간 미만, 4시간 미만; 예컨대, 1분 미만 내지 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 또는 0.5시간; 약 1분 내지 약 8시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 0.5시간; 약 1분 내지 약 5분, 1분 미만, 예컨대, 약 1초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 45초, 약 5초 내지 약 30초, 약 5초 내지 약 15초)의 투여 지속기간으로 투여된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은, 예컨대, 완충제(예를 들어, 산, 예를 들어 염산 또는 염화 이온)를 포함하고 25℃에서 약 3.5 내지 약 6(예컨대, 약 3.9 내지 약 5.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 4.8, 약 4.0, 약 4.5)의 pH를 지닌다. 주사/투여 시간이 약 5초 내지 약 5분(예컨대, 약 5초 내지 약 2분, 약 5초 내지 약 1분, 1분 미만, 예컨대, 약 1초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 55초, 약 5초 내지 약 45초, 약 5초 내지 약 30초, 약 5초 내지 약 15초))이고 약 600 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏(예컨대, 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 1,000 mOs㏖/㎏, 약 850 mOs㏖/㎏ 내지 약 950 mOs㏖/㎏)의 생리학적 삼투압몰농도를 초래하도록 주사에 의해 환자에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

개시된 수성 조성물은 화합물이 용액 중에서 시간 경과에 따라서 용이하게 분해되거나 파괴되지 않는다는 점에서 안정적이다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 실온에서 10일 이상 후에, 30일 이상 후에, 40일 이상 후에, 또는 60일 또는 90일 이상 후에 사이클로-Pro-Thr(프롤린-트레오닌-다이케토피페라진), Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는다. 소정의 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 실온에서 20일 후에 사이클로-Pro-Thr, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는다. 예를 들어, 개시된 조성물은 최소량의 하기 화합물을 가질 수 있다:

.

소정의 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 약 0℃ 내지 10℃(예컨대, 약 2℃ 내지 8℃, 약 5℃)에서 3개월 후에, 약 0℃ 내지 10℃(예컨대, 약 2℃ 내지 8℃, 약 5℃)에서 6개월 후에, 약 0℃ 내지 10℃(예컨대, 약 2℃ 내지 8℃, 약 5℃)에서 9개월 후에, 약 0℃ 내지 10℃(예컨대, 약 2℃ 내지 8℃, 약 5℃)에서 12개월 후에, 약 0℃ 내지 10℃(예컨대, 약 2℃ 내지 8℃, 약 5℃)에서 5개월 후에, 또는 약 0℃ 내지 10℃(예컨대, 약 2℃ 내지 8℃, 약 5℃)에서 24개월 이상 후에도 사이클로-Pro-Thr, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는다.

소정의 실시형태에 있어서, 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 숙신산, 카보네이트, 바이카보네이트 및 말레산 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 완충제는 염화물, 나트륨, 칼륨 및 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 염이다. 또 다른 실시형태에 있어서, GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 하기 화학식:

을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염)는 (예컨대, 약 7 내지 약 7.5의 pKa를 지니는) 완충제 자체로서 작용할 수 있다. 이들 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염) 및 염산, 인산 또는 황산(예컨대, 염산)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산(예컨대, 목적으로 하는 pH를 얻기 위하여)을 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 물, GLYX 펩타이드(예컨대, GLYX-13 펩타이드 및/또는 이의 유도체 및/또는 염; 예컨대, 위에서 나타낸 화학식을 가진 GLYX 펩타이드 또는 이의 염) 및 산으로 본질적으로 이루어진 수성 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 H⁺, 펩타이드의 양성자화된 형태, 본 명세서에 기재된 분해 산물들 중 임의의 하나 1종 중 하나 이상의 양성자화된 형태, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 반대이온을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 양이온성 반대이온은 H⁺ 및 펩타이드의 양성자화된 형태, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물에는, 위에 열거된 것들 이외의 양이온 공급원, 예컨대, 금속 양이온, 외인성 양성자화된 아미노산 또는 펩타이드, 테트라알킬 암모늄 이온, 및 기타 양성자화된 산 스캐빈저(scavenger)가 실질적으로 없다.

소정의 실시형태에 있어서, 조성물에는 염화물 이외의 음이온이 실질적으로 없으며, 예컨대, 아세테이트 및 기타 카복실레이트-함유 모이어티, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트-함유 모이어티, 설피네이트-함유 모이어티, 및 포스페이트-함유 모이어티가 실질적으로 없다.

소정의 실시형태에 있어서, 공용매가 개시된 조성물 중에 존재하고, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 폴리프로필렌 글리콜 및 N,N-다이메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 공용매는 약 200 내지 약 900Da의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이다. 소정의 실시형태에 있어서, 공용매는 약 400Da, 예컨대, 약 400Da 내지 약 700Da, 예컨대, 200, 300, 400, 500, 500, 700 또는 800 Da의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이다.

소정의 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 약 2 내지 약 8℃에서 1주, 10일, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년 이상 동안 사이클로-Pro-Thr, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 25℃에서 1주, 10일, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월, 12개월 이상 후에 사이클로-Pro-Thr, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는다.

또 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 3개월 후에, 또는 6개월 후에, 또는 12개월 후 또는 그 이상 후에 0.5 중량 퍼센트(또는 예컨대, 0.7 중량 퍼센트 미만, 또는 1 중량 퍼센트 미만, 2 중량 퍼센트 미만, 3 중량 퍼센트 미만, 4 중량 퍼센트 미만, 예컨대 약 1 내지 3 중량 퍼센트)의 Thr-Pro-Pro-Thr(GLYX-13의 데스 아마이드)을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 약 10일 후, 또는 약 20일 후 또는 약 30일 후에 0.1 중량 퍼센트 미만의 Thr-Pro-Pro-Thr을 갖는다.

또 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 3개월 후, 또는 6개월 후, 또는 12개월, 24개월 또는 그 이상 후에 8℃에서 약 0.5 중량 퍼센트 미만 또는 약 0.6 중량 퍼센트 미만(또는 예컨대, 약 1.2 중량 퍼센트 미만 또는 약 0.7 중량 퍼센트 미만, 1 중량 퍼센트 미만, 2 중량 퍼센트 미만, 3 중량 퍼센트 미만, 4 중량 퍼센트 미만, 5 중량 퍼센트 미만, 6 중량 퍼센트 미만, 7 중량 퍼센트 미만, 여기서 불순물의 중량 퍼센트는 약제학적 활성 화합물, 예컨대, GLYX-13의 백분율임)의 사이클로-Pro-Thr을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 약 10일 후, 또는 약 20일 후, 또는 약 30일 후에 40℃에서 약 0.5 중량 퍼센트 미만의 사이클로-Pro-Thr을 갖는다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 시 약 5 중량 퍼센트, 예컨대 약 0.01 내지 약 5 중량 퍼센트, 예컨대 약 4 내지 약 5 중량 퍼센트까지의 다이케토피페라진을 포함할 수 있다.

또 다른 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 약 10일 후에, 또는 약 20일 후에, 또는 약 30일 후에 약 0.5 중량 퍼센트 미만(또는 예컨대, 약 0.7 중량 퍼센트 미만 또는 약 1 중량 퍼센트 미만)의 Pro-Thr-NH₂를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 40℃에서 약 10일 후에, 또는 약 20일 후에, 또는 약 30일 후에 0.3 중량 퍼센트 미만 Pro-Thr-NH₂를 갖는다.

소정의 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 약 10일 후에, 또는 약 20일 후에, 또는 약 30일 후에 약 0.5 중량 퍼센트 미만(또는, 예컨대, 약 0.1 중량 퍼센트 미만, 또는 0.4 중량 퍼센트 미만 또는 1 중량 퍼센트 미만)의 Thr-Pro-Pro를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 40℃에서 약 10일 후에, 또는 약 20일 후에, 또는 약 30일 후에 0.1 중량 퍼센트 미만의 Thr-Pro-Pro를 갖는다.

개시된 조성물은 화합물이 시간 경과에 걸쳐서 용액 중에 용이하게 분해되거나 파괴된다는 점에서 안정적이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5% 미만(예컨대, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만)의 화합물이 시간 경과(예컨대, 10일 이상)에 따라서 실온에서, 실온 미만에서 또는 실온 초과인 온도에서 용액 중에서 용이하게 분해되거나 파괴된다.

소정의 실시형태에 있어서, 5% 미만(예컨대, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만)의 화합물이 실온보다 높은 온도(예컨대, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃; 예컨대, 40℃)에서 10일 이상 후에, 20일 이상 후에, 30일 이상 후에, 40일 이상 후에, 50일 이상 후에, 60일 이상 후에, 또는 90일 이상 후에(예컨대, 20일 이상 후에) 용액 중에서 용이하게 분해되거나 파괴된다. 일 실시형태에 있어서, 5% 미만(예컨대, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만)의 화합물이 40℃에서 21일 후에 용액 중에서 용이하게 분해되거나 파괴된다.

다른 실시형태에 있어서, 5% 미만(예컨대, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만)의 화합물이 실온에서 10일 이상 후에, 30일 이상 후에, 60일 이상 후에, 90일 이상 후에, 6개월 이상 후에, 또는 1년 이상 후에 용이하게 분해되거나 파괴된다.

또 다른 실시형태에 있어서, 5% 미만(예컨대, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만)의 화합물이 0℃ 이하에서 1개월 후에, 0℃ 이하에서 3개월 후에, 0℃ 이하에서 6개월 후에, 0℃ 이하에서 9개월 후에, 0℃ 이하에서 12개월 후에, 0℃ 이하에서 18개월 후에, 또는 0℃ 이하에서 24개월 이상 후에 용액 중에서 용이하게 분해되거나 파괴된다.

소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 위에서 기재된 안정성 특성들 중 임의의 2가지 이상을 나타낼 수 있다.

소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 다이케토피페라진 및 프롤린-트레오닌 아마이드의 최소량의 한쪽 또는 양쪽 분해 산물을 함유한다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 다이케토피페라진, 프롤린-트레오닌 아마이드, 및 본 명세서에 기재된 다른 분해 산물 중 임의의 1종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는다.

소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 실온보다 높은 온도(예컨대, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃; 예컨대, 40℃)에서 10일 이상 후에, 20일 이상 후에, 30일 이상 후에, 40일 이상 후에, 50일 이상 후에, 60일 이상 후에, 또는 90일 이상 후에(예컨대, 20일 이상 후에) 1 중량 퍼센트 미만(예컨대, 0.7 중량 퍼센트 미만, 0.5 중량 퍼센트 미만, 0.4 중량 퍼센트 미만, 0.3 중량 퍼센트 미만)의 다이케토피페라진을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 40℃에서 용액 중 21일 후에 0.7 중량 퍼센트 미만, 0.4 중량 퍼센트 미만, 또는 0.3 중량 퍼센트 미만의 다이케토피페라진을 갖는다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 시 약 5 중량 퍼센트까지의 다이케토피페라진을 포함할 수 있다. 위에서 제공된 중량 퍼센트값은 이하의 식: (불순물의 중량)/(나머지 화합물의 중량) * 100으로부터 결정된다.

소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 실온보다 높은 온도(예컨대, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃; 예컨대, 40℃)에서 10일 이상 후에, 20일 이상 후에, 30일 이상 후에, 40일 이상 후에, 50일 이상 후에, 60일 이상 후에, 또는 90일 이상 후에(예컨대, 20일 이상 후에) 1 중량 퍼센트 미만(또는, 예컨대, 0.7 중량 퍼센트 미만, 0.5 중량 퍼센트 미만, 0.4 중량 퍼센트 미만, 0.3 중량 퍼센트 미만, 0.2 중량 퍼센트 미만, 또는 0.1 중량 퍼센트 미만)의 프롤린-트레오닌 아마이드를 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 40℃에서 용액 중에 21일 후에 0.3 중량 퍼센트 미만 또는 0.2 중량 퍼센트 미만의 프롤린-트레오닌 아마이드를 갖는다. 위에서 제공된 중량 퍼센트값은 이하의 식: (프롤린-트레오닌 아마이드의 중량)/(나머지 화합물의 중량) * 100으로부터 결정된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 (i) 상기 화합물 및 물을 포함하는 제1 조합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 제1 조합물을 염산 또는 이의 공급원과 약 3.5 내지 약 6.5의 pH를 달성하기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.

실시형태는 위에서 기재된 특징들 중 임의의 하나뿐만 아니라 위에서 기재된 특징들 중 2가지 이상의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

방법

본 개시내용은 부분적으로는 본 개시내용의 방법에 따라서 치료될 것으로 예상되는 각종 기타 신경학적 병태의 치료를 위하여 개시된 GLYX-13 정맥내 조성물의 사용에 관한 것이다. 예시적인 병태는 학습 장애, 자폐성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 우울증, 편두통, 투렛 증후군, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 경직, 근육간대경련, 근육 경련, 양극성 장애, 신경병성 통증, 물질 남용 장애, 요실금, 뇌졸중, 허혈, 뇌전증 및 조현병을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

상정된 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 자폐 및/또는 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 유효량의 개시된 조성물(예컨대 위에서 기재된 조성물)을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 자폐 증상의 저감을 필요로 하는 환자에게 자폐 증상을 저감시키는 방법이 상정되되, 해당 방법은 유효량의 개시된 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 투여 시, 조성물은 눈맞춤 회피, 사회화 실패, 주의력 결핍, 나쁜 기분, 과잉행동, 비정상 소리 감수성(abnormal sound sensitivity), 부적절한 언어능력, 수면 장애 및 보속증 등과 같은 하나 이상의 자폐 증상의 발병을 감소시킬 수 있다. 이러한 감소된 발병은 미치료 개체 또는 미치료 개체(들)에서의 발병과 비교해서 측정될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 자폐를 앓고 있는 환자는 또한 취약 X 증후군, 결절성 경화증, 선천성 풍진 증후군 및 미치료 페닐케톤뇨증 등과 같은 기타 의학적 병태를 앓고 있다.

다른 실시형태에 있어서, 개시된 화합물, 예컨대 GLYX-13을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 장애를 치료하는 방법이 상정되되, 여기서 장애는 뇌전증, AIDS 및/또는 AIDS 치매, 파킨슨병, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드리히 운동실조, 자폐증, 취약 X 증후군, 결절성 경화증, 주의력 결핍 장애, 올리브교 소뇌 위축증, 뇌성마비, 약물-유도 시신경염, 말초신경병증, 척수병증, 허혈성 망막병증, 녹내장, 심장 마비, 행동 장애, 및 충동 조절 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 본 명세서에서는, 감기의 치료를 필요로 하는 환자에게 GLYX-13 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 감기, 예컨대, 통제하기 어려운 감기의 치료 방법이 상정된다.

예를 들어, 본 명세서에서는, 유효량의 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 양성 롤란딘 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 영아 연축, 청소년 근간대 뇌전증, 레녹스-라스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 랜드-크레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 진행성 근육간대경련 간질, 반사성 뇌전증, 라스뮤센 증후군(Rasmussen's syndrome), 측두엽 뇌전증, 변연계 뇌전증, 간질지속증, 복부 간질, 거대 양측성 근육간대경련, 월경성 뇌전증, 작소니언 발작 장애, 라포라 질환(Lafora disease), 및/또는 일광과민성 뇌전증을 치료하는 방법이 제공된다.

일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는, 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 주의력 결핍 장애, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애), 조현병(예를 들어, 분열-정동 장애, 망상성 장애, 예컨대, 편집형, 파과성 및/또는 긴장형 조현병), 양극성 장애(양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환증을 포함함), 경계성 인격 장애, 불안(사회적 불안 장애, 회피성 인격 장애를 포함함), 강박 장애, 아편제, 니코틴 및/또는 에탄올 중독의 완화(예컨대, 이러한 중독을 치료하거나 이러한 중독의 금단 부작용을 완화시키는 방법), 척수 손상, 당뇨 망막병증, 외상성 뇌 손상, 전두 측두 치매, 외상후 스트레스 증후군 및/또는 헌팅톤 무도병을 치료하는 방법이 상정된다. 예를 들어, 조현병, 중독(예컨대 에탄올 또는 아편제), 자폐(및 자폐 스펙트럼 장애), 헌팅톤 무도병, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 증후군 및 당뇨 망막병증을 앓고 있는 환자는 모두 변경된 NMDA 수용체 발현 또는 기능으로부터 고통받고 있을 수 있다.

예를 들어, 본 명세서에서는 조현병을 앓고 있는 환자에서 조현병, 예컨대, 조현병의 음성적 및 인지 증상을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 뇌졸중 및/또는 허혈, 예컨대, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 일과성 뇌 허혈 발작, 심장 허혈, 및/또는 심근 경색을 치료하는 방법이 상정되되, 해당 방법은 약제학적 유효량의 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

또한 본 명세서에서는, 세포를 유효량의 개시된 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 자폐 표적 유전자 발현을 조절하는 방법이 제공된다. 자폐 유전자 발현은, 예를 들어, ABAT, APOE, CHRNA4, GABRA5,GFAP, GRIN2A, PDYN 및 PENK로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 시냅스 가소성 관련 장애를 앓고 있는 환자에서 시냅스 가소성을 조절하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 환자 유효량의 개시된 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병의 치료 방법 또는 예컨대, 초기 단계 알츠하이머병을 수반하는 예컨대 기억 상실의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 명세서에서는, 알츠하이머의 아밀로이드 단백질(예컨대, 베타 아밀로이드 펩타이드, 예컨대, 아이소형 A 1-42)을 시험관내 또는 생체내에서(예컨대, 세포에서) 조절하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 단백질을 유효량의 개시된 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 세포자멸적 신경세포사뿐만 아니라 해마 슬라이스에서의 장기 강화를 저해하는 이러한 아밀로이드 단백질의 능력을 차단할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 알츠하이머 환자에게 신경보호 특성을 제공할 수 있고, 예를 들어, 말기 알츠하이머-연관 신경세포사에 대한 치료 효과를 제공할 수 있다.

또한 본 명세서에서는 임상적으로 관련된 항우울 및 항불안의 치료를 위한 그리고 일반적으로 우울증 및 불안의 치료를 위한 개시된 GLYX-13 조성물의 용도가 상정된다.

소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 부분적으로는, 우울증, 불안, 및/또는 우울증, 불안으로부터의 완화를 제공하는 것을 포함하는 기타 관련된 질환을 치료하고 우울증 및 불안의 재발을 예방하기 위한 약제의 제조를 위하여, 개시된 GLYX-13 조성물을 단독으로 또는 1종 이상의 다른 항우울제 치료, 예컨대, 삼환식 항우울제, MAO-I, SSRI, 및 이중 및 삼중 호흡 저해제 및/또는 항불안 약물과 병용하여 사용하는 것에 관한 것이다. GLYX 펩타이드와 병용하여 이용될 수 있는 예시적인 약물은 아나프라닐(Anafranil), 아다핀(Adapin), 아벤틸(Aventyl), 엘라빌(Elavil), 노르프라민(Norpramin), 파멜로르(Pamelor), 퍼토프란(Pertofrane), 시네쿠안(Sinequan), 서몬틸(Surmontil), 토프라닐(Tofranil), 비박틸(Vivactil), 파네이트(Parnate), 나르딜(Nardil), 마플란(Marplan), 셀렉사(Celexa), 렉사프로(Lexapro), 루복스(Luvox), 팍실(Paxil), 프로작(Prozac), 졸로프트(Zoloft), 벨부트린(Wellbutrin), 에펙소르(Effexor), 레메론(Remeron), 심발타(Cymbalta), 데시렐(Desyrel)(트라조돈), 및 루디오밀(Ludiomill)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 GLYX-13 조성물의 투여는, 공동 투여된 항우울 치료보다 더욱 신속하게 작용할 수 있고, 따라서 이러한 공동 투여(예컨대, 대략 동일 시간에 다른 보다 느리게 작용하는 항우울제에 의한 요법을 개시하면서, 급성 또는 즉시 기반에 대한 GLYX-13의 투여)가 제2 항우울제가 보다 느리게 작용하는 통상의 상태에서 특히 유리할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

또한 본 명세서에서는 개시된 조성물을 다른 비약리학적 치료, 예컨대, 심리 요법, 전기 경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극과 병용하여(예컨대 동시 또는 순차적으로) 투여하는 것을 포함하는 우울증의 치료 방법이 상정된다.

각종 우울증 병태는 거동 또는 운동 협응에 영향을 미치는 일 없이 그리고 발작 활성을 유도 또는 촉진시키는 일 없이 본 개시내용의 이 양상에 따라 치료될 것으로 예상된다. 본 개시내용의 이 양상에 따라 치료될 것으로 예상되는 예시적인 우울증 병태는 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 정신병적 우울증, 산후 우울증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 계절성 정서 장애(SAD), 불안, 기분 장애, 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스 등과 같은 만성 의학적 병태에 의해 초래된 우울증, 자살 위험 및 양극성 장애(또는 조울 장애)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 양극성 장애에 의해 초래된 우울증이 양극성 우울증으로 지칭될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 우울증의 임의의 형태를 앓고 있는 환자는 흔히 불안을 경험한다. 불안과 연관된 각종 증상은 특히 공포, 공황, 심장 항진, 숨가쁨, 피로, 메스꺼움 및 두통을 포함한다. 본 병태의 방법이 불안 또는 그의 증상의 어느 하나를 치료하는 데 이용될 수 있을 것으로 예상된다.

또한 본 명세서에서는 치료 내성 환자에서 우울증을 치료하거나, 예컨대, 적어도 1종, 또는 적어도 2종, 다른 항우울제 화합물 또는 치료제의 적절한 과정에 반응하지 않고/않거나 반응하지 않았던 우울증 장애를 앓고 있는 환자에서 예컨대 난치성 우울증을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에서는 a) 임의로 환자를 치료 내성으로서 동정하는 단계 및 b) 상기 환자에게 유효 용량의 개시된 GLYX-13 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 내성 환자에서 우울증을 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서에서는, 일 실시형태에 있어서, 우울증의 증상의 실제 치료를 필요로 하는 환자에서 우울증의 증상을 실제로 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 GLYX-13을 예를 들어 단일 단위 용량으로 예컨대 정맥내로 또는 피하로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 상기 투여 후에 약 2주 이하, 1주 이하, 1일 이하, 또는 1시간 이하(예컨대 15분 이하, 1시간 반 이하) 동안 환자의 적어도 하나의 우울증 증상을 완화시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법은 상기 투여 후에 약 1일 이상, 1주 이상, 또는 2주 이상 동안 환자의 적어도 하나의 우울증 증상을 완화시킬 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서는 우울증을 앓고 있는 환자에서 유효량의 GLYX-13을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공되되, 여기서 상기 환자는, 비-GLYX-13 항우울제 화합물이 투여된 동일한 환자에 비해서, GLYX-13의 제1 투여 후에 실질적으로 조기에 적어도 하나의 우울증 증상을 실질적으로 완화시킨다. 당업자라면 이러한 실제 투여 방법이 입원 또는 외래 환자 세팅에서 유리할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

우울증의 증상, 및 이의 완화는 의사 또는 심리학자에 의해, 예컨대, 정신 상태 조사에 의해 확인될 수 있다. 증상은 무망감의 생각(thoughts of hopelessness), 자해 또는 자살 및/또는 긍정적인 사고 또는 계획의 부재를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 인간, 예컨대 인간 소아 환자이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 상정된 방법은 개시된 조성물을 단독으로, 또는 우울증 또는 다른 상정된 적응증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 1종 이상의 다른 제제와 조합하여 사용하는 것에 관한 것이다.

GLYX-13은 높은 치료 지수를 제공할 수 있다. 예를 들어, GLYX-13은 약 1 내지 약 10㎎/kg의 i.v. 용량 범위로 치료상 유효할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 예를 들어 500㎎/kg의 i.v 용량에서 운동실조가 일어나지 않는다.

일 실시형태에 있어서, 개시된 방법은 1회 용량 또는 1회 이상의 용량의 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 1회(단일) 용량 투여 12시간 후, 1일 후, 1주 후, 2일 후, 3일 후, 4일 후, 5일 후, 6일 후, 또는 심지어 8일 후에도 실질적인 개선을 지닌다.

요법에서 이용하는데 요구되는 개시된 조성물의 치료적 유효량은 치료 중인 병태의 속성, 원하는 치료 시간 길이, 환자의 연령 및 병태에 따라 달라지고, 궁극적으로는 담당 의사에 의해 결정된다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료를 위하여 이용되는 투약 형태는 전형적으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 70 ㎎/㎖, 또는 70 내지 200 ㎎/㎖의 범위 내이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 투약 형태는 환자에게 GLYX-13을 1일 당 약 0.5 내지 2 그램 전달하는 것이 가능하다. 많은 인자가 광범위한 투약량에 대해서 투여 중인 개시된 조성물에 대해서 초래될 수 있다. 다른 치료제와의 병용이 주어지는 경우, 개시된 조성물의 투약량은 비교적 낮은 투약량으로 부여될 수 있다. 그 결과, 개시된 조성물의 투약 형태는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 70 ㎎/㎖, 또는 예를 들어, 약 70 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖일 수 있다. 개시된 조성물의 투약량은 약 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 30 ㎎/㎖, 35 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 45 ㎎/㎖, 50㎎l/㎖, 55 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 65 ㎎/㎖, 또는 70 ㎎/㎖를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 투약량일 수 있다. 80 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 125 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖, 또는 200 ㎎/㎖를 포함하는 더욱 농축된 용액이 또한 편리한 투약 형태로서 개시된다. 목적으로 하는 용량은 1일당 단일 용량으로 또는 적절한 간격에서 투여되는 다회 용량으로서, 예를 들어, 2회, 3회, 4회 이상의 하위 용량으로서 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 조성물을, 항산화제, 완충제, 세균발육억제제, 제형에 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 부여하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균성 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화제, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 병용하여 포함한다.

본 개시내용의 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅재, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이제 일반적으로 기재되는 본 발명은, 단지 본 발명의 소정의 양상 및 실시형태를 예시할 목적으로 포함되는 이하의 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이들은 여하튼 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1 식염수 용액, pH 6.5 내지 7.0 중 GLYX -13, 60㎎/㎖

주사용수 USP(WFI) 중에 90 g/ℓ의 염화나트륨 용액을 제조한다.

180 ㎎/㎖ GLYX-13 용액의 제조

주사용수 USP(WFI)를 배합 용기에 최종 QS 중량의 20%에 상당하는 양으로 첨가하고 첨가된 정확한 중량을 기록한다. 용액을 혼합하기 시작하고 배합 용기에 계산된 양의 아세트산 USP를 첨가한다. 아세트산의 양은 제형 배취 중 GLYX-13의 목표량의 0.9 내지 1.0 몰당량이다.

계산된 양의 GLYX-13 유리 염기를 배합 용기에 첨가하고 첨가된 정확한 중량을 기록한다. 15 내지 30분 동안 혼합을 계속한다.

혼합을 중지하고 이 배합 용기에 계산된 양의 90 g/ℓ 식염수 용액을 첨가한다. NaCl의 양은 최종 제형 중 9 g/ℓ에 도달하는데 필요한 양과 동등해야만 한다.

60 ㎎/㎖ GLYX-13 용액의 제조

배합 용기의 전체 내용물을 폴리머 혼합 백 또는 대형 스테인리스 강 혼합 용기 속으로 옮긴다. 15 내지 30분 동안 혼합한다. 최종 목표 최종 용적에 도달하도록 이 용액에 충분한 양의 WFI를 첨가한다. HPLC에 의해 GLYX-13의 함량을 시험하고 pH를 시험한다. pH가 6.6 내지 6.9의 범위를 벗어나면, 아세트산 또는 NaOH로 pH를 조절한다. 최종 배취는, 용액의 리터 당, 0.9% 염화나트륨 중 60 그램의 GLYX-13 및 6 내지 6.4 그램의 아세트산을 함유할 것이고; pH는 6.5 내지 7.0이어야 한다.

멸균 및 바이알 충전

용액은 이하의 일련의 3개의 필터: 0.45㎛ 필터를 이용하는 전치여과에 이어서 2개의 0.22㎛ 필터를 통해서 무균 여과에 의해 멸균화시킨다. 각 바이알에 20㎖(20 내지 20.5㎖)의 벌크 멸균 용액을 채우고, 바이알을 스토퍼로 밀봉하고, 뚜껑을 닫는다. 각 바이알은 20㎖ 용액 중 1.2 그램의 GLYX-13을 수용한다.

실시예 2 완충 용액 중 GLYX -13

A. pH를 조절하기 위하여 HCl을 이용해서 물 중 0.1M 트리스(Tris) 완충 용액("트리스HCl-7.0") pH 7.0을 제조한다.

60 ㎎/㎖ GLYX-13 용액의 제조

대략 75%의 목표 용적의 트리스HCl-7.0 완충제를 배합 용기에 첨가한다. 목표 배취 용적의 각 리터에 대해서, 60g의 GLYX-13 유리 염기를 칭량하고 상기 배합 용기에 첨가한다. 15분 동안 혼합한다. pH를 측정한다. pH가 범위(7.0 ± 0.05)를 벗어나면 이에 따라서 HCl 또는 NaOH로 조절한다. 최종 배취 용적에 도달하도록 충분한 트리스HCl-7.0을 첨가한다. 최종 벌크 용액은, 용액의 리터 당, 0.1M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄/HCl 완충제, pH 7.0 중 60 그램의 GLYX-13 유리 염기를 함유할 것이다.

멸균 및 바이알 충전

위에서 기재된 바와 같이 바이알을 필터 멸균화시키고 채운다. 각 바이알은 20㎖ 용액 중 1.2 그램의 GLYX-13(GLYX-13 60 ㎎/㎖, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄/HCl 완충제, pH 7.0)을 수용한다.

B. 시트레이트 완충 용액 중 60 ㎎/㎖, pH 5.6: 수중 0.1M 시트르산삼나트륨 용액을 제조하고 필요에 따라서 HCl 및 NaOH로 pH를 5.6으로 조절한다.

60 ㎎/㎖ GLYX-13 용액의 제조

대략 75%의 목표 배취 용적의 시트르산/시트르산나트륨 완충제, pH 5.6을 배합 용기에 첨가한다. 목표 배취 용적 각 리터에 대해서, 60g의 GLYX-13 유리 염기를 칭량하고 배합 용기로 옮긴다. 15분 동안 혼합한다. pH를 측정한다. pH가 범위(5.6±0.05)를 벗어나면, 이에 따라서 HCl 또는 NaOH로 조절한다. 최종 배취 용적에 도달하도록 충분한 시트르산/시트르산나트륨 완충제(pH 5.6)를 첨가한다. 최종 벌크 용액은, 용액의 각 리터 당, 0.1M 시트르산/시트르산나트륨 완충제, pH 5.6 중 60 그램의 GLYX-13 유리 염기를 함유할 것이다.

C. 멸균 및 바이알 충전

위에서 기재된 바와 같이 바이알을 필터 멸균화시키고 채운다. 각각의 바이알은 20㎖ 용액 중 1.2 그램의 GLYX-13을 수용한다. (시트르산/시트르산나트륨 완충제 중 GLYX-13, pH 5.6)

C. 트리스 완충 용액, pH 7.5 중 GLYX-13, 200 ㎎/㎖

A. pH를 조절하기 위하여 HCl을 이용해서 물 중 0.1M 트리스 완충 용액("트리스HCl-7.5"), pH 7.5를 제조한다.

B. 200 ㎎/㎖ GLYX-13 용액의 제조

대략 50%의 목표 용적의 트리스HCl-7.5 완충제를 배합 용기에 첨가한다. 목표 배취 용적 각 리터에 대해서 200g의 GLYX-13 유리 염기를 칭량하고 배합 용기에 첨가한다. 15분 동안 혼합한다. pH를 측정한다. pH가 범위(7.5 ± 0.05)를 벗어나면 이에 따라서 HCl 또는 NaOH로 조절한다. 최종 배취 용적에 도달하도록 충분한 트리스HCl-7.5를 첨가한다. 최종 벌크 용액은, 용액의 리터 당, 0.1M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄/HCl 완충제, pH 7.5 중 200 그램의 GLYX-13 유리 염기를 함유할 것이다.

멸균 및 바이알 충전

위에서 기재된 바와 같이 바이알을 필터 멸균화시키고 채운다. 각각의 바이알에 5㎖(4.85 내지 5.15㎖)의 벌크 멸균 용액을 채우고, 바이알을 스토퍼로 밀봉하고, 뚜껑을 닫는다. 각 바이알은 10㎖ 용액 중 1 그램의 GLYX-13을 수용한다. (GLYX-13 200 ㎎/㎖, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄/HCl 완충제, pH 7.5)

D. 트리스 완충제 및 40% PEG400 용액, pH 7.5 중 GLYX-13, 200 ㎎/㎖

pH를 조절하기 위하여 HCl을 이용해서 물 중 0.1M 트리스 완충 용액("트리스HCl-7.5"), pH 7.5를 제조한다.

200 ㎎/㎖ GLYX-13 용액의 제조

대략 20ℓ의 0.2M 트리스HCl-7.5 완충제를 배합 용기에 첨가한다. 40ℓ의 PEG400를 이 용기에 첨가하고 30분 동안 교반한다. 20㎏의 GLYX-13 유리 염기를 칭량하고 상기 배합 용기에 첨가한다. 0.5 내지 2시간 동안 혼합한다. 시료를 제거하고, pH를 측정한다. pH가 범위(7.5 ± 0.05)를 벗어나면 이에 따라서 HCl 또는 NaOH로 조절한다. 100ℓ의 최종 배취 용적에 도달하도록 충분한 트리스HCl-7.5(대략 30ℓ)를 첨가한다. 최종 벌크 용액은, 용액의 리터 당, 0.1M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄/HCl 완충제, pH 7.5 중에 200 그램의 GLYX-13 유리 염기 및 40% PEG400을 함유할 것이다.

멸균 및 바이알 충전

위에서 기재된 바와 같이 바이알을 필터 멸균화시키고 채운다. 각 바이알에 10㎖(10 내지 10.5㎖)의 벌크 멸균 용액을 채우고, 바이알을 스토퍼로 밀봉하고, 뚜껑을 닫는다. 각 바이알은 10㎖ 용액 중 2그램의 GLYX-13을 수용한다. (40% 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄/HCl 완충제 중 GLYX-13 200 ㎎/㎖, pH 7.5)

실시예 3 GLYX -13 I.V. 용액의 안정성

GLYX-13의 안정성은 이하의 조건을 이용해서 HPLC에 의해 시험된다.

HPLC 분석 방법

칼럼: RP-C18 ODS 2, (5㎛, 80A, 4.6 x 250㎜)

용리제 A: 1600㎖의 물 중 13.4g의 인산이수소칼륨 및 4.4g의 1-헵탄설폰산 나트륨염. pH를 o-인산으로 2.5로 조정한다. 물로 2ℓ로 희석시킨다.

용리제 B: 1400㎖ 메탄올 및 600㎖ 물.

구배: 25분에 20% B 내지 70% B; 3분에 70% B 내지 20% B; 8분 동안 0% B.

유량: 1 ㎖/분.

검출: UV(220㎚)

주사: 20㎕의 1 ㎎/㎖ 용액

온도: 주위

GLYX-13에 대한 체류 시간은 12.0 내지 12.8분이다. Thr-Pro-Pro-Thr(TPPT = 결정된 GLYX-13)은 14.9 내지 15.1분의 체류 시간을 지닌다. Thr-Pro-Pro(TPP)는 4.8 내지 5.2분의 체류 시간을 지닌다. 이 방법을 이용하는 불순물 피크는 GLYX-13 피크에 대해서 면적 퍼센트(%)의 관점에서 분석되고 중량/중량 퍼센트로 제시되지는 않는다.

실시예 4 낮은 pH 제형

GLYX-13은 150 ㎎/㎖에서 제형화되었고 아세트산 또는 염산으로 특정 pH로 조정되었다. 이어서 이 제형에 가속화된 안정성 조건(40℃에서 2개월)을 시행하였다. 표 1은 주된 안정성-제한 속성 대 pH 및 반대이온(아세트산 및 HCl)의 요약을 제공한다.

표 1은 반대이온으로서의 HCl이 아세트산에 비해서 제형을 안정화시키는 것을 나타낸다. pH 5.0에서, 불순물의 수준은 10배 낮고 GLYX-13의 표시 내용 %(150㎎)는 HCl 용액 대 아세트산 용액에서 거의 50% 더 높다(AA-5 형태 대 HCl-5 형태 참조). 또한, 더 낮은 pH 용액은 높은-pH 용액보다 더욱 안정적이다: 단 주의할 점은, HCl 용액에서, 불순물의 수준이 유의하게 더 낮고 GLYX-13의 표시 내용 %(150㎎)가 낮은 pH(4 및 5) 대 높은 pH(8) 용액에서 유의하게 더 높다는 점에 유의해야 한다(HCl-4 및 HCl-5 제형 대 HCl-8 형태 참조).

실시예 5 시린지/용기 안정성 연구

이 연구의 목적은 시린지 및 바이알 내에 채워진 GLYX-13 150 ㎎/㎖ 제형의 안정성을 조사하기 위한 것이다. 4가지 상이한 시린지 및 스토퍼 조합이 1가지 바이알 및 스토퍼 구성과 함께 조사되었다.

플렉시콘 튜브(Flexicon tubing)가 장착된 플렉시콘 연동 펌프가 약물 용액이 밀도에 기초하여 특정 채움 용적을 전달하도록 교정되었다. 25℃에서의 약물 용액의 밀도는 1.044 g/㎖였다. 유리 시린지에 5.1㎖ 또는 5.32g의 용액을 채우고, 폴리머 시린지에 5.14㎖ 또는 5.37g의 용액을 채웠다. 여분의 용액이 전달에 이용 불가능한 시린지/스토퍼 구성부품에 의해 보유된 용적을 고려해서 각 시린지에 포함되었다. 각 바이알에는 바이알에 의해 보유된 용액을 고려해서 5.32g의 용액을 채웠다.

약물 용액의 안정성은 동일한 용기/마개 조합 내로 채워진 위약 용액과 비교되었다. 표 3 내지 표 6에 나열된 지속기간 동안 -20℃, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃에서 저장하였다.

표에 대한 시험 기호 설명:

150 ㎎/㎖에서 활성제를 함유하는 시료:

A = pH, 외관, 검정/관련된 물질, 색, 전달 가능한 용적(시점당 요구되는 시린지 1개.)

B = 전달 가능한 용적, HIAC, 삼투압몰농도, 및 광학 회전(시점당 요구되는 시린지 5개.)

위약을 함유하는 시료:

A = pH, 외관, 검정/관련된 물질, 색(시점당 요구되는 시린지 1개.)

B = 전달 가능한 용적, HIAC (시점당 요구되는 시린지 5개.)

시린지에 대한 시험 및 사양. 시료는 이하의 선택된 시점에 대해서 시험되었다. 모든 시험, 즉, pH, 외관, 검정/관련된 물질, 색, 전달 가능한 용적, 입도 분포 (HIAC), 삼투압몰농도, 및 광학 회전이 각 시점에서 수행된 것은 아니다.

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

안정성 연구에서 시린지 및 바이알에 대한 시험 및 사양은 표 7에 표시되어 있다. 시험은 초기에 그리고 4주, 8주, 12주 및 24주 후에 수행되었다. 2주 시점으로부터의 시료는 4주 시료와 동일한 시간에 동결되었고 시험되었다. 6주 시점으로부터의 시료는 8주 시료와 동일한 시간에 동결되었고 시험되었다.

시린지는 저장 동안 수평으로 유지되도록 백(bag) 속에 저장되었다. 대략 65개의 바이알이 직립 위치에서 저장되었고, 55개의 바이알이 뒤집혀서 저장되었다. 뒤집힌 시료는 각 조건에서 4주, 8주, 12주 및 24주 저장 후에 제거하였다. 여분의 시린지가 시점마다 포함되었다.

시린지 용기/마개 구성에서 유의한 차이는 없었다. 모든 용기/마개 구성은 외관, 동질성, 검정, 특정 관련된 물질, 총 관련된 물질, pH(활성), 입상물(활성), 및 용기 당 용적에 대한 허용 기준을 충족시켰다. 모든 용기/마개 구성에 대해서 4주 및 8주 후에 개별적인 비특정 관련된 물질 및 총 비특정 관련된 물질은 몇몇 경우에 허용 기준을 충족시키지 못하였다.

실시예 6 안정성 연구

시험 및 대조군 제품

GLYX-13 약물 물질; 및 5M 염산 용액; 메탄올; 20㎜ 개구부를 가진 10㎖ 바이알; 20㎜ 다이쿄 용액 스토퍼; 시린지 필터, 0.2㎛ 밀렉스-GV(Millex-GV)

HPLC 방법

칼럼: 워터스 스페리소브(Waters Spherisorb) ODS2, 3㎛, 4.6 x 250㎜, 파트 # PSS832115

이동상 A: 2.2 g/ℓ 헵탄설폰산, 6.7 g/ℓ 인산이수소칼륨, pH 2.5

이동상 B: 70/30 메탄올/물

바늘 세정액: 물

칼럼 온도: 40 ± 1℃

시료 온도: 4 ± 1℃

파장: 210㎚

가동 시간: 50분

유량: 1.0 ㎖/분

구배:　

연구

4가지 제형을 준비하여 약물 기반 용해를 조사하였다(표 2). 각 제형은 35㎖로 제조되었고 5.25g의 GLYX-13을 함유하였다.

각 제형은 약물을 비이커에 첨가하고 그 용적을 정제수를 이용해서 대략 26㎖로 조절함으로써 제조하였다. pH는 작은 증분으로 첨가된 5M HCl을 이용해서 조절하였다. 이 용액은 각 조절 후 10분 동안 혼합하고 목적으로 하는 pH에 도달한 후에 30분 동안 혼합하였다. 이 용액의 pH는 30분에 체크하였고, 필요한 경우 조절하였다. 이 용액은 pH의 추이가 더 이상 관찰되지 않았을 때 정제수를 이용해서 35㎖로 조절하였다. 각 제형을 바이알(2.5㎖/바이알)에 채우고, 스토퍼로 밀봉하고 뚜껑을 닫았다. 제형을 40℃에서 3주 동안 저장하고, 시료를 주마다 꺼내었다. 모든 주마다의 시료는 외관을 조사하고, HPLC 검정을 이용한 관련된 물질, 검정 및 pH를 시험하였다.

데이터는 검정 및 불순물 HPLC 방법에 대해서 설계된 적절한 소프트웨어를 이용해서 분석되었다. 표 3은 3주 시험점에서의 안정성 데이터의 요약을 제공한다. 불순물 1(RRT 0.43)은 사이클로-프롤린-트레오닌("다이케토피페라진")이다. 불순물 2(RRT 0.57)는 프롤린-트레오닌 아마이드이다. 도 1은 pH 대 시간 경과에 따른 불순물 1의 형성(RRT 0.43)을 나타낸다. 도 2는 pH 대 시간 경과에 따른 불순물 2의 형성(RRT 0.57)을 나타낸다. 모든 데이터는 GLYX-13 피크의 면적%으로서 보고된다 - 중량/중량%가 아니다).

상기 실시예는 낮은 pH 및 중성 pH에서 유지된 용액이 높은 pH에서 유지된 것보다 더욱 안정하다는 것을 나타낸다. 예를 들어, GLYX-13의 %(150㎎)는 낮은 pH(4 및 5) 대 높은 pH(7) 용액에서 유의하게 더 높고(HCl-4 및 HCl-5 형태 대 HCl-7 형태 참조); 두 특정 불순물의 수준은, pH의 증가에 따라서 유의하게 증가하고, 40℃에서 3주 동안 저장된 낮은 pH에서의 GLYX-13 용액의 총 불순물의 수준이 pH 7 용액에 비해서 pH 4에서 3배 더 낮다.

이 결과는 GLYX-13 용액의 안정성이 pH에 역비례하는 것을 나타낸다. pH 7에서의 불순물 형성 속도는 pH 4에서의 속도보다 대략 6배 더 높다. 중성 pH(6-8, 예컨대 7)에 비해서 낮은 pH 예컨대 약 4 내지 약 5에서 HCl 중 펩타이드의 이러한 개선된 안정성은, 부분적으로는 경이로운데, 그 이유는 펩타이드가 전형적으로 HCl 중 낮은 pH에서 가수분해되기 때문이다. 또한, 안정성 시험 동안 관찰된 GLYX-13 농도의 증가/GLYX-13 분해 산물의 감소는 아세트산으로 제조된 것보다 HCl로 제조된 제형에 대해서 더 적다.

실시예 6 산 연구

이 연구의 목적은 라파스티넬(GLYX-13) 150 ㎎/㎖의 안정성에 대한 pH 조절에 이용되는 산의 종류의 효과를 시험하기 위한 것이다.

라파스티넬 150 ㎎/㎖ 용액은 라파스티넬 분말을 물에 용해시켜 준비하고 5N HCl을 이용해서 pH를 4.5로 조절한다. 이 프로토콜은 이하에 기재된 것을 제외하고 모두 5N에서 제조된 10가지 다른 종류의 산을 이용해서 pH를 4.5로 조정한 라파스티넬 150 ㎎/㎖ 용액의 제조를 기술한다.

I. 산 제조

A. 5N HCI 용액 이 연구는 미리 준비된 5N HCI 용액을 이용할 것이다.

B. 푸마르산 용액

푸마르산의 분자량 = 116.07 x 5N = 580.35 ㎎/㎖ x 250㎖ = 145087.5㎎. 푸마르산은 수중 낮은 용해도를 지니므로, 이 용액은 그의 최대 용해도 부근으로 준비하고 라파스티넬의 농축 용액(450 ㎎/㎖)을 이용해서 pH 조절을 용이하게 한다.

C. 말산 용액

말산의 분자량 = 134.09 x 5N = 670.45 ㎎/㎖ x 250㎖ =167612.5㎎

말산의 분자량 = 116.07 x 5N = 580.35 ㎎/㎖ x 250㎖ =145087.5㎎. 말산은 수중 낮은 용해도를 지니므로, 이 용액은 그의 최대 용해도 부근으로 준비하고 라파스티넬의 농축 용액(450 ㎎/㎖)을 이용해서 pH 조절을 용이하게 한다.

D. 락트산 용액

이 용액은 그의 최대 용해도 부근으로 준비하고 라파스티넬의 농축 용액(450 ㎎/㎖)을 이용해서 pH 조절을 용이하게 한다.

E. 5N 아세트산 용액(250㎖)

아세트산의 분자량 = 60.05 x 5N = 300.25 x 250㎖ = 75062.5㎎

1. 75.06g의 아세트산을 250㎖ 메스 플라스크에 첨가한다.

2. 정제수를 이용해서 250㎖로 정량화하고 철저하게 혼합한다.

F. 5N 시트르산 용액(250㎖)

시트르산의 분자량 = 192.12 x 5N = 960.6 x 250㎖ = 240150㎎

1. 240.15g의 시트르산을 250 메스 플라스크에 첨가한다.

G. 5N 인산 용액(250㎖)

인산의 분자량 = 98 x 5N = 490 x 250㎖ = 122500㎎

1. 122.5g의 인산을 250㎖ 메스 플라스크에 첨가한다.

H. 5N 질산 용액(250㎖)

질산의 분자량 = 63.01 x 5N = 315.05 x 250㎖ = 78762.5㎎

1. 78.76g의 질산을 250㎖ 메스 플라스크에 첨가한다.

I. 5N 황산 용액(250㎖)

황산의 분자량 = 98.08 x 5N = 490.4 x 250㎖ = 122600㎎

1. 122.6g의 황산을 250㎖ 메스 플라스크에 첨가한다.

J. 5N 아스코르브산 용액(250㎖)

아스코르브산의 분자량 = 176.12 x 5N = 880.6 x 250㎖ = 220150㎎

1. 220.15g의 아스코르브산을 250㎖ 메스 플라스크에 첨가한다.

II. 라파스티넬 150 ㎎/㎖ 제조

라파스티넬 150 ㎎/㎖ 용액은 각각 250㎖에서 제조될 것이다. 필요로 되는 라파스티넬의 이론적 양은 250㎖ 용액 당 37.5g이다. 라파스티넬의 실제 중량은 역가, 잔류 수분, 총 불순물, 잔류 용매 및 점화시 잔사에 의거해서 조절될 것이다(표 12).

100 + 1.52+3.3+0.3632 = 105.18 37.5 g X 1.0518 = 39.44 g; 역가를 조절한다: 100-99.1 = 0.9; 39.44 x 1.009 = 39.79 g 필요로 되는 라파스티넬/250㎖ 배취.

1. 대략 180㎖ 정제수에 라파스티넬 39.79g을 용해시킴으로써 10가지 다른 라파스티넬 150 ㎎/㎖ 용액을 준비한다.

2. 약물 용액의 pH를 시험하고 기록한다.

3. 각 배취에 대해서 상이한 산을 이용해서 각 용액의 pH를 4.5로 조절한다.

a. 산을 증분하여 첨가하고 각 증분에서 첨가된 산의 용적을 기록한다.

b. 산의 각각의 첨가 후 용액의 pH를 기록한다.

4. pH 4.5에 도달한 후에 용액을 1시간 동안 혼합한다.

5. 1시간 후 pH를 시험하고 기록한다.

6. 필요한 경우 용액에 대해서 각 산을 이용해서 pH를 4.5로 조절한다. 첨가된 산의 용적 및 최종 pH를 기록한다.

7. 정제수를 이용해서 용액을 250㎖로 정량화하고 충분히 혼합하여 pH를 기록한다.

8. 0.2 내지 1m 필터를 구비한 진공 여과 시스템을 통해서 각 용액을 여과시킨다.

9. 각 용액의 하나의 시료를 HPLC 검정을 위한 T=0 시료로 한다.

10. 각 용액을 40℃에서 저장하고 2주 및 4주 동안 저장 후 각 배취로부터 하나의 시료를 제거한다. 사료들이 함께 시험될 수 있을 때까지 2주 및 4주 동결시킨다.

11. 시료는 pH, 외관, 검정/관련된 물질, 색, 전달 가능한 용적, 입도 분포(HIAC), 삼투압몰농도 및 광학 회전에 대해서 시험된다.

등가물

당업자라면 단지 통상적인 실험을 이용해서 본 명세서에 기재된 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 많은 등가물을 얻는 것이 가능하거나 이를 인식할 것이다. 이러한 등가물은 이하의 청구범위에 의해 포괄되도록 의도된다. 본 명세서에서 인용된 발행된 특허, 출원 및 인용문헌은 마치 각각이 참고로 구체적으로 그리고 개별적으로 편입된 것과 같은 정도로 참고로 본 명세서에 편입된다. 불일치의 경우에, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예들은 단지 예시적일 뿐 제한적인 것은 아니다.

SEQUENCE LISTING <110> NAUREX, INC. <120> STABLE COMPOSITIONS OF NEUROACTIVE PEPTIDES <130> WO/2015/164859 <140> PCT/US2015/027745 <141> 2015-04-27 <150> US 61/984,216 <151> 2014-04-25 <160> 18 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Thr Val Ala 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Val Tyr Tyr Ser Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Ser Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro 1 5 10 15 Thr <210> 6 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Ser Val Gln Ala Glu Leu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Ser Gln Gln His 1 5 10 15 Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 20 <210> 7 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Leu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr 1 5 10 15 Ser Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 20 25 <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9 Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 1 5 10 15 Glu <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Cys 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Ser Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Ser 1 5 10 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Gln Gln His Tyr Ser 1 5 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Thr Pro Pro Thr 1 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Thr Pro Pro 1 <210> 15 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Pro Pro Thr 1 <210> 16 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 16 Pro Pro 1 <210> 17 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 17 Thr Pro Thr 1 <210> 18 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Thr 1

Claims

정맥내 주사에 적합한 안정한 수성 조성물로서,
하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진, 60 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖의 약제학적 활성 화합물:

;
주사용수; 및
산을 포함하되; 상기 안정한 수성 조성물의 pH가 25℃에서 약 3.9 내지 약 5.5인, 안정한 수성 조성물.
제1항에 있어서, 약 125 ㎎/㎖ 내지 약 175 ㎎/㎖의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 150 ㎎/㎖의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항에 있어서, 약 75 ㎎/㎖의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200㎎ 내지 약 500㎎의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 450㎎의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 375㎎의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 225㎎의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정한 수성 조성물의 pH가 25℃에서 약 4.5인, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, H⁺, 상기 약제학적 활성 화합물의 양성자화된 형태(protonated form), 및/또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 푸마르산, 말산, 락트산, 염산, 브로민화수소산, 아세트산, 시트르산, 인산, 질산, 황산 및 아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 상기 수성 조성물 중에 염화 이온을 제공하는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 염산인, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 ㎎/㎖의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하고 약 3㎖의 용적을 가진 상기 안정한 수성 액체 조성물의 용량을 환자에게 투여 시, 상기 환자에서 약 800 mOs㏖/㎏ 내지 약 900 mOs㏖/㎏의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어지는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75 ㎎/㎖의 상기 약제학적 활성 화합물을 포함하고 약 3㎖의 용적을 가진 상기 안정한 수성 액체 조성물의 용량을 환자에게 투여 시, 상기 환자에서 약 375 mOs㏖/㎏ 내지 약 475 mOs㏖/㎏의 생리학적 삼투압몰농도가 얻어지는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은, 실온에서 10일 후에 또는 실온에서 20일 후에, 사이클로 프롤린-트레오닌(다이케토피페라진), Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은, 0℃ 이하에서 1개월 후에, 다이케토피페라진, Thr-Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr, Pro-Pro-Thr-NH₂, Thr-Pro, Pro-Thr, Pro-Thr-NH₂, 프롤린 및/또는 트레오닌으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 최소량의 1종 이상의 분해 산물을 갖는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 40℃에서 3개월 후에 다이케토피페라진 및/또는 Pro-Thr-NH₂의 GLYX-13 피크의 HPLC에 의해 얻어진 약 2 면적% 미만을 갖는, 안정한 수성 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 40℃에서 3주 후에 다이케토피페라진 및/또는 Pro-Thr-NH₂의 HPLC에 의한 GLYX-13 피크의 HPLC에 의해 얻어진 약 1 면적% 미만 또는 약 0.5 면적% 미만을 갖는, 안정한 수성 조성물.
적어도 하나의 단일 용량으로서 추출 가능한 일정량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 안정한 수성 조성물을 수용하는 용기.
제20항에 있어서, 상기 단일 용량은 약 1㎖ 내지 약 4㎖의 용적을 갖는, 용기.
제20항에 있어서, 상기 단일 용량은 약 3㎖의 용적을 갖는, 용기.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 안정한 수성 액체 조성물의 단일 용량을 포함하는 프리필드 시린지(pre-filled syringe).
제23항에 있어서, 상기 단일 용량은 약 1㎖ 내지 약 4㎖의 용적을 갖는, 프리필드 시린지.
제23항에 있어서, 상기 단일 용량은 약 3㎖의 용적을 갖는, 프리필드 시린지.
조성물로서,
약 150 ㎎/㎖의, 하기 식:

으로 표시되는 화합물;
주사용수; 및
염산을 포함하되, 상기 조성물의 pH가 25℃에서 약 4.1 내지 약 4.7인, 조성물.
주사에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 용량으로서,
약 450㎎의, 하기 식:

으로 표시되는 화합물;
물; 및
수성 조성물 중에 염화 이온을 제공하는 산을 포함하되,
상기 용량은 약 4.5의 pH 및 약 3㎖의 용적을 갖는, 약제학적으로 허용 가능한 용량.
주사에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 용량으로서,
약 225㎎의, 하기 식:

으로 표시되는 화합물;
주사용수; 및
염산을 포함하되, 상기 용량은 약 4.5의 pH 및 약 3㎖의 용적을 갖는, 약제학적으로 허용 가능한 용량.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 용량은 시린지 또는 바이알 내에 배치되는, 약제학적으로 허용 가능한 용량.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 안정한 수성 조성물을 포함하는 프리필드 시린지 또는 바이알.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 안정한 수성 조성물:
(i) 상기 약제학적 활성 화합물과 물을 포함하는 제1 조합물을 제공하는 단계; 및
(ii) 상기 제1 조합물을 염산 또는 이의 공급원과 약 3.9 내지 약 5.5의 pH를 달성하기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계.
유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료를 필요로 하는 환자에서 우울증을 치료하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 우울증은 난치성 우울증인, 우울증을 치료하는 방법.