CN106535913A - 神经活性肽的稳定组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗诸如抑郁、神经性疼痛或焦虑的CNS病症的GLYX肽的静脉注射制剂。

Description

神经活性肽的稳定组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年4月25日提交的美国临时申请号61/984,216的权益，通过引用将其全文并入本文。
背景
哺乳动物的中枢神经系统(CNS)采用很多神经活性肽来实现脑和脊髓内的专用信号传递，包括神经活性肽生长激素释放抑制因子、胆囊收缩素、VIP、P物质、脑啡肽、神经肽Y(NPY)、神经紧张素、TRH、CCK、以及强啡肽。(The Biochemical Basis ofNeuropharmacology,Cooper,Bloom and Roth,5th ed.,Oxford University Press,NewYork,1986)。对CNS内运转的复杂信号途径的仔细解析已导致了对这些神经活性肽调节的特异受体的鉴定，为与CNS相关的各种病症提供了重要的治疗靶标。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)是一种此类受体，引起了特别关注，由于其似乎牵涉了广谱的CNS病症。已发现NMDAR与神经退行性病症(包括中风相关脑细胞死亡)、痉挛性病症、以及学习和记忆有关联。NMDAR还在中枢神经系统中调节正常的突触传递、突触可塑性、以及兴奋毒性方面起作用。NMDAR还参与长期长时程增强(LTP)。LTP为持久的神经元连接强化，这构成了学习和记忆的基础(参见Bliss and Collingridge,1993,Nature 361:31-39)。
已经鉴定出几种化合物，它们通过别构位点对该NMDA受体施加双重(激动剂/拮抗剂)影响。这些化合物称为“部分激动剂”。在主要位点配体存在下，部分激动剂置换一些配体，由此减少Ca++流经该受体。主要位点不存在或者水平较低时，该部分激动剂起到增加Ca++流经该受体的作用。
最经，报道了一种改进的NMDAR部分激动剂，称为GLYX-13或者rapastinel。GLYX-13由以下结构举例说明：
分子量：413.47，化学式：C18H31N5O6。GLYX-13显现出益智、神经保护和抗伤害感受活性，并在体内增强学习、记忆和认知。
尽管GLYX-13的数个治疗益处已经被阐明，但仍亟需有效递送GLYX-13的方式，以确保GLYX-13有效地穿过血脑屏障，并在所需的作用位点被吸收而实现对CNS病症(如抑郁、神经性疼痛或焦虑)的改进的治疗。另外，希望的是，递送制剂在水性介质中是稳定的(即，不发生降解)。
概述
本公开特征在于稳定的组合物(例如，水性组合物)，它们适合于静脉注射并包括GLYX肽和/或其衍生物和/或其盐(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：
或其盐)。实施方案可包括一个或多个以下的优点。在一些实施方案中，本文描述的组合物可增强该GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)通过IV注射向循环系统的临床递送或给药，由此导致该GLYX肽更有效地递送至脑，并由此递送至脑内与治疗CNS病症(如抑郁、神经性疼痛或焦虑)相关的一个或多个活性位点。在一些实施方案中，本文描述的组合物可显现出增强的保存稳定性，例如，使得该GLYX肽在水性介质中不易降解。本文描述的组合物还可包括一种或多种赋予该组合物一种或多种物理和/或化学性能的药学上可接受的部分(例如，包括但不限于，缓冲剂、水混溶性溶剂、赋形剂、药学上可接受的阴离子(例如，氯离子)和阳离子(例如，H+))。例如，该一种或多种药学上可接受的部分可为酸(例如，盐酸，例如解离的盐酸)，其共轭碱(本文中有时称为“缓冲剂”，例如，氯离子)，或者其组合，并且以足以维持特定pH的量存在。本领域技术人员还应理解的是，如果需要，本文描述的组合物可以另外含有两种或更多种活性附加成分的组合。
在一个方面，本公开特征在于适合于静脉注射的稳定的、水性组合物，包含下式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。这些组合物还可包括一种或多种酸、一种或多种缓冲剂和/或一种或多种赋形剂。
在一个方面，本公开特征在于适合于静脉注射的稳定的、水性组合物，包含：(i)60mg/mL至约200mg/mL(例如，约125mg/mL至约175mg/mL；例如，约150mg/mL或约75mg/mL)的具有下式的药学活性化合物：或其药学上可接受的盐；(ii)注射用水；以及(iii)酸；其中该稳定的、水性组合物在25℃具有约3.9至约5.5的pH。
在另一方面，本公开特征在于含有一定量的任何本文描述的稳定的、水性组合物的容器(例如，载药注射器或小瓶)。在某些实施方案中，该量可分离为至少一个单一剂量。在某些实施方案中，该单一剂量可具有约1mL至约4mL的体积(例如，3mL)。
在其它方面，本公开特征在于载药注射器，其包括单一剂量的任何本文描述的稳定的、水性组合物。在某些实施方案中，该单一剂量可具有约1mL至约4mL的体积(例如，3mL)。
在一个方面，本公开特征在于组合物，其包括：(i)约150mg/mL的下式表示的化合物：(ii)注射用水；以及(iii)盐酸，其中该组合物在25℃具有约4.1至约4.7的pH。
在一个方面，本公开特征在于适合于注射的药学上可接受的剂量，包含：(i)约450mg的下式表示的化合物：(ii)水；以及在该水性组合物中提供氯离子的酸，其中该剂量具有约4.5的pH和约3mL的体积。在某些实施方案中，该剂量可置于注射器或小瓶内。
在一个方面，本公开特征在于适合于注射的药学上可接受的剂量，包含：(i)约225mg的下式表示的化合物：注射用水；以及盐酸，其中该剂量具有约4.5的pH和约3mL的体积。在某些实施方案中，该剂量可置于注射器或小瓶内。
在另一方面，本公开特征在于适合于静脉注射的稳定的、水性组合物，包含约100mg/mL至约200mg/mL(例如，约125mg/mL至约175mg/mL、约140mg/mL至约160mg/mL或约150mg/mL)的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中该组合物在25℃具有约3.5至约6.5的pH(例如，约3.5至约5.5、约3.9至约5.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。在一些实施方案中，该水性组合物还可包括酸(例如，盐酸)和/或缓冲剂(例如，氯离子)和/或一种或多种赋形剂。
实施方案可包括一个或多个以下特征。该稳定的、水性组合物可包括约200mg至约500mg(例如，约450mg；约375；或约225mg)的药学活性化合物。该稳定的、水性组合物可在25℃具有约4.5的pH。该稳定的、水性组合物可包括以下的至少一种：H+、该药学活性化合物的质子化形式和/或其组合。该酸可选自由以下组成的组：延胡索酸、苹果酸、乳酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、柠檬酸、磷酸、硝酸、硫酸、以及抗坏血酸。在某些实施方案中，该酸在该水性组合物中提供氯离子(例如，盐酸)。在某些实施方案中，在以包含约150mg/mL药学活性化合物并具有约3mL体积的该稳定的、水性液体组合物剂量向患者给药后，在所述患者中获得约800mOsmol/kg至约900mOsmol/kg的生理克分子渗透压重量浓度。在其它实施方案中，在以包含约75mg/mL药学活性化合物并具有约3mL体积的该稳定的、水性液体组合物剂量向患者给药后，在所述患者中获得约375mOsmol/kg至约475mOsmol/kg的生理克分子渗透压重量浓度。室温下10天后或室温下20天后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环脯氨酸-苏氨酸(哌嗪二酮)、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。0℃或更低温下1个月后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。在40℃下3个月后，该组合物可具有通过HPLC获得的少于GLYX-13峰的约2%面积的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。在40℃下3周后，该组合物可具有通过HPLC获得的少于通过HPLC测得的GLYX-13峰的约1%或少于约0.5%面积的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。该组合物可通过包括以下步骤的方法制备：(i)提供包含药学活性化合物和水的第一组合；和(ii)让该第一组合与足以获得约3.9至约5.5的pH的量的盐酸或盐酸源接触。
实施方案可包括一个或多个以下特征。该组合物还可包括酸，其选自由以下组成的组：盐酸、磷酸、以及硫酸。该组合物还可包括缓冲剂。在某些实施方案中，该缓冲剂选自由以下组成的组：氯离子、钠离子、钾离子、以及铵离子。在其它实施方案中，该缓冲剂选自由以下组成的组：乙酸、柠檬酸、磷酸、琥珀酸、碳酸、重碳酸、以及马来酸和其盐。该组合物在25℃可具有约3.9至约5.5(例如，4.5)的pH。在某些实施方案中，在该组合物给药后，获得约500mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg(例如，600mOsmol/kg至约950mOsmol/kg或850mOsmol/kg至约950mOsmol/kg)的生理克分子渗透压重量浓度。室温下10天后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环脯氨酸-苏氨酸(即哌嗪二酮)、脯氨酸-苏氨酸-哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。室温下20天后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环脯氨酸-苏氨酸、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。0℃或更低温下1个月后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环脯氨酸-苏氨酸、Thr-Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。该组合物可具有最小量的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。
在另外方面，本公开特征在于载药注射器，在约2mL至约6mL(例如，约2.5mL至约5mL、约2mL至约4mL、约2.5mL至约3.5mL、约2.7mL、约3mL、约4mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约5mL)的水溶液中包含约350mg至约800mg(例如，约400mg至约750mg、约350mg至约500mg、约350mg至约450mg、约400mg至约500mg、约400mg、约450mg、约600mg至约800mg、约700mg至约800mg、约750mg)的下式表示的化合物：
或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该水性组合物还可包括酸(例如，盐酸)和/或缓冲剂(例如，氯离子)和/或一种或多种赋形剂。
实施方案可包括一个或多个以下特征。在某些实施方案中，该水性组合物可具有约400mg至约750mg的该化合物或盐，并任选地，具有约2.5mL至约5mL的水溶液。在某些实施方案中，该水性组合物可具有约350mg至约500mg(例如，约350mg至约450mg或约400mg至约500mg)的该化合物或盐，并任选地，具有约2mL至约4mL的水溶液。例如，该水性组合物可在约2.7mL的水溶液中具有约400mg的该化合物或盐。作为另一实例，该水性组合物可在约3mL的水溶液中具有约450mg的该化合物或盐。在其它实施方案中，该水性组合物可具有约600mg至约800mg(例如，约700mg至约800mg)的该化合物或盐，并任选地，具有约4mL至约6mL的水溶液。例如，该水性组合物可在约5mL的水溶液中具有约750mg的该化合物或盐。该水性组合物在25℃具有约3.9至约5.5(例如，4.5)的pH。室温下10天后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：哌嗪二酮、脯氨酸-苏氨酸-哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。室温下20天后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：脯氨酸-苏氨酸-哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。0℃或更低温下1个月后，该组合物可具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。该组合物可具有最小量的脯氨酸-苏氨酸-哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。
在一个方面，本公开提供了包含下式表示的化合物：
水(例如，注射用水)；以及氯离子，其中该组合物具有约3.5至约6.5的pH(例如，在室温下约3.5至约5.5、约3.9至约5.5、约3.5至约4.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。实施方案可包括一个或多个以下特征。该组合物可包括约100mg/mL至约200mg/mL(例如，150mg/mL)的该化合物。在某些实施方案中，在40℃下21天后，少于2%的该化合物降解。在某些实施方案中，该组合物具有最小量的哌嗪二酮。在其它实施方案中，该组合物具有最小量的脯氨酸-苏氨酸氨基化合物。所述水为注射用水。阳离子抗衡离子可为H+、该化合物的质子化形式或其组合。
在另一方面，本公开提供了主要由和/或由下式表示的化合物：水(例如，注射用水)；以及氯离子组成的组合物，其中该组合物具有约3.5至约6.5的pH(例如，在室温下约3.5至约5.5、约3.9至约5.5、约3.5至约4.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。实施方案可包括一个或多个以下特征。该组合物可包括约100mg/mL至约200mg/mL(例如，150mg/mL)的该化合物。在某些实施方案中，在40℃下21天后，少于2%的该化合物降解。在某些实施方案中，该组合物具有最小量的哌嗪二酮。在其它实施方案中，该组合物具有最小量的脯氨酸-苏氨酸氨基化合物。所述水为注射用水。阳离子抗衡离子可为H+、该化合物的质子化形式或其组合。
在一个方面，本公开提供了适合于静脉注射的稳定的、水性组合物，其在水溶液中包含：下式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；以及约0.5至约1.2摩尔百分比(例如，约0.6至约1.0摩尔百分比)的盐，如氯化钠。
在另一方面，本公开提供了适合于静脉注射的稳定的、水性组合物，其包含：
由下式表示的化合物：或其药学上可接受的盐；缓冲剂；以及任选地水混溶性共溶剂。
实施方案可包括一个或多个以下特征。在某些实施方案中，该缓冲剂可选自由以下组成的组：乙酸、柠檬酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、碳酸、重碳酸、精氨酸、以及马来酸和其盐。在其它实施方案中，该缓冲剂可为选自由以下组成的组：氯离子、硫酸根、磷酸根的阴离子。在另外的其它实施方案中，该缓冲剂为柠檬酸。该共溶剂可选自由以下组成的组：聚乙二醇、甘油、乙醇、聚丙二醇、以及N,N-二甲基乙酰胺(例如，分子量约200至约900Da的聚乙二醇或分子量约400Da的聚乙二醇)。该组合物的pH在25℃可为约4.5至约6.0。该组合物可在10天后具有少于0.5%重量比的哌嗪二酮或Pro-Thr-NH2(例如，10天后少于0.1%重量比的哌嗪二酮或Pro-Thr-NH2)。该组合物可在10天后具有少于0.5%重量比的Thr-Pro-Pro-NH2(例如，10天后少于0.1%重量比的Thr-Pro-Pro-NH2)。
附图简述
图1显示了所公开的组合物在不同pH下杂质(脯氨酸-苏氨酸哌嗪二酮RRT 0.43的%面积)的形成随时间推移的变化
图2显示了所公开的组合物在不同pH下杂质(脯氨酸-苏氨酸-氨基化物RRT 0.57的%面积)的形成随时间推移的变化。
详述
本公开部分地涉及稳定的组合物(例如，水性组合物)，它们适合于静脉注射并包括GLYX肽和/或其衍生物和/或其盐(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：
或其药学上可接受的盐)。实施方案可包括一个或多个以下的优点。在一些实施方案中，本文描述的组合物可增强该GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)通过IV注射向循环系统的临床递送或给药，由此导致该GLYX肽更有效地递送至脑，并由此递送至脑内与治疗CNS病症(如抑郁、神经性疼痛或焦虑)相关的一个或多个活性位点。在一些实施方案中，本文描述的组合物可显现出增强的保存稳定性，例如，使得该GLYX肽在水性介质中不易降解。在一些实施方案中，本文描述的组合物可包括一种或多种赋予该公开的组合物一种或多种物理和/或化学性能的药学上可接受的物质(例如，包括但不限于，缓冲剂、水混溶性溶剂和/或赋形剂)。例如，可以形成所考虑的组合物的一部分的该一种或多种药学上可接受的物质可选自由以下组成的组：酸(例如，盐酸)，其共轭碱(本文中有时称为“缓冲剂”，例如，氯离子)，或者其组合，并且可以足以维持特定pH的量存在。本领域技术人员还应理解的是，如果需要，本文描述的组合物可以另外含有两种或更多种活性附加成分的组合。
所公开的组合物的化学和物理稳定性和/或药物可接受性可以通过本领域技术人员公知的技术来确定。于是，例如，例如在产品长期保持后，成分的化学稳定性可以通过HPLC测定和/或通过外观颜色来确定。物理稳定性数据可以从其它的传统分析技术获得。
术语“约”用在本文是指大概地、在附近、粗略地或大约。当术语“约”与数值范围联合使用时，其通过将边界延伸到所列出的数值之上和之下来修饰范围。术语“包含”用在本文是指“包括，但不限于”。
肽
用在本文时，术语“GLYX肽”指具有NMDAR甘氨酸位点部分激动剂/拮抗剂活性的肽。GLYX肽可以通过公知的重组或合成方法获得，例如美国专利5,763,393和4,086,196中描述的那些，通过引用并入本文。在一些实施方案中，所考虑的作为形成公开的制剂的一部分的示例性GLYX肽可以包括表1中列出的肽的一种或多种：
表1
“GLYX-13”由下式：
以及以上化合物的多晶型物、立体异构体、水合物、溶剂化物、游离碱和/或适合的盐形式来表示。
例如，所公开的组合物可以在治疗很多神经疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病)、精神疾病以及颅内感染中证明是有效的。
在一些实施方案中，本文描述的组合物在25℃具有约3.5至约7的pH。在某些实施方案中，本文描述的组合物在25℃下具有约4至约7的pH。(例如，在25℃下约3.5至约6.5、约3.5至约5.5、约4至约6、约3.9至约5.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。在某些实施方案中,本文描述的组合物具有4.2至约5.0的pH(例如，约4.2至约4.8、约4.3至约4.7、约4.4至约4.6)。例如，所公开的组合物在本文描述的某些实施方案中具有约4.5的pH。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可包括少于约100mg/mL的GLYX肽和/或其衍生物和/或其盐(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：
或其盐)。在某些实施方案中，本文描述的组合物包括约25mg/mL至约95mg/mL(例如，约25mg/mL至约75mg/mL或约25mg/mL至约55mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽)。在某些实施方案中，本文描述的组合物包括约30mg/mL至约50mg/mL的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)。在某些实施方案中，本文描述的组合物包括约35mg/mL至约45mg/mL的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)。在其它实施方案中，本文描述的组合物包括60mg/mL的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)。
在一些实施方案中，本文描述的组合物包括约100mg/mL至约500mg/mL的GLYX肽和/或其衍生物和/或其盐(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：
或其盐)。在某些实施方案中，该组合物包括约100mg/mL至约300mg/mL(例如，约100mg/mL至约200mg/mL或约100mg/mL至约150mg/mL的该化合物，约100mg/mL至约125mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)。在某些实施方案中，本文描述的组合物包括约100mg/mL至约200mg/mL(例如，约125mg/mL至约175mg/mL、约140mg/mL至约160mg/mL、约145mg/mL至约155mg/mL或约150mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)。在某些实施方案中，本文描述的组合物包括约150mg/mL的该GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)，且在25℃具有约4至约5、例如约4.5的pH。这些组合物可例如为在临床上IV使用可接受的(例如，在这些组合物给药后，获得或维持期望的生理克分子渗透压重量浓度；参见，例如[0032]和[0036]至[0038]段中所描述的克分子渗透压重量浓度参数)。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可具有约350mg至约800mg(例如，约400mg至约750mg、约350mg至约500mg、约350mg至约450mg、约400mg至约500mg、约400mg、约450mg、约600mg至约800mg、约700mg至约800mg、约750mg)的GLYX肽和/或其衍生物和/或其盐(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：
或其盐)。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可具有约2mL至约6mL(例如，约2.5mL至约5mL、约2mL至约4mL、约2.5mL至约3.5mL、约2.7mL、约3mL、约4mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约5mL)的水溶液。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可在约2mL至约6mL(例如，约2.5mL至约5mL、约2mL至约4mL、约2.5mL至约3.5mL、约2.7mL、约3mL、约4mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约5mL)的水溶液中具有约350mg至约800mg(例如，约400mg至约750mg、约350mg至约500mg、约350mg至约450mg、约400mg至约500mg、约400mg、约450mg、约600mg至约800mg、约700mg至约800mg、约750mg)的GLYX肽和/或其衍生物和/或其盐(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：或其盐)。
例如，本文描述的组合物可在约2mL至约4mL、约2.5mL至约3.5mL、约2.7mL、约3mL的水溶液中具有约350mg至约500mg(例如，约350mg至约450mg、约400mg至约500mg、约400mg、约450mg)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)(例如，约2.7mL水溶液中约400mg的该肽或盐；或在约3mL的水溶液中约450mg的该肽或盐)。在一些实施方案中，该组合物在25℃具有约4至约5、例如约4.5的pH，和/或该组合物给药后，获得或者维持了其它的生理克分子渗透压重量浓度；参见，例如，[0032]和[0036]至[0038]段中所描述的克分子渗透压重量浓度参数。
作为另一实例，本文描述的组合物可在约4mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约5mL的水溶液中具有约600mg至约800mg(例如，约700mg至约800mg、约750mg)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)(例如，约5mL水溶液中约750mg的该肽或盐)。在一些实施方案中，该组合物在25℃具有约4至约5、例如约4.5的pH，和/或该组合物给药后，获得或者维持了其它的生理克分子渗透压重量浓度；参见，例如，[0032]和[0036]至[0038]段中所描述的克分子渗透压重量浓度参数。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可保存在注射器中(例如，5mL的玻璃或塑料注射器)。本文所考虑的例如为包括所公开的化合物的注射器。
在一些实施方案中，用在本文描述的组合物中的该GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)的浓度可以例如取决于给药后获得的生理克分子渗透压重量浓度。例如，在较低的浓度下，例如低于约100mg/mL或低于约90mg/mL或约70mg/mL的GLYX肽，该组合物可以为低渗的(低于生理克分子渗透压重量浓度)。低渗组合物可以在给药后导致不利的患者反应，例如，可注射的低渗溶液可以引起血细胞膨胀并破裂，也称为溶血。在较高浓度，例如，大于200mg/mL的GLYX肽，该组合物(例如，水溶液)可以为高渗的。高渗组合物可以在给药后导致不利的患者反应，例如，引起血细胞皱缩，成为圆齿型的。
在一些实施方案中，提供了给药和/或治疗病症(例如，抑郁)的方法，其中在本文描述的组合物给药后，维持或获得了约200mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg(例如，约200mOsmol/kg至约500mOsmol/kg、约500mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg、约600mOsmol/kg至约950mOsmol/kg、约800mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg、约850mOsmol/kg至约950mOsmol/kg或约800mOsmol/kg至约900mOsmol/kg)的生理克分子渗透压重量浓度。在这些实施方案的一些中，给药持续时间少于约8小时。在某些实施方案中，所公开的方法考虑每剂组合物的注射持续时间约1分钟至约5分钟。在另外的其它实施方案中，所公开的方法考虑注射持续时间少于1分钟(例如，约1秒至约55秒、约5秒至约55秒、约5秒至约45秒、约5秒至约30秒、约5秒至约15秒)。
本文所公开的例如为具有约60mg/mL至约200mg/mL或约100mg/mL至约200mg/mL(例如，约150mg/mL至约75mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)浓度的组合物。所考虑的治疗方法包括以这些组合物给药，使得在例如约150mg/ml的GLYX-13给药后，获得约800至1100mOsmol/kg(或约820至880mOsmol/kg)的生理克分子渗透压重量浓度，或者在例如约75mg/ml的GLYX-13给药后，获得约375至475mOsmol/kg的生理克分子渗透压重量浓度。
在其它实施方案中，所公开的组合物可以包括有机酸或其它酸，例如延胡索酸、苹果酸、乳酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、柠檬酸、磷酸、硝酸、硫酸、抗环血酸、甲酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、苯甲酸、碳酸、苯酚、尿酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或羧酸(其中，例如，所公开的组合物包括盐酸)，其中该组合物在25℃具有约4至约7的pH(例如，约3.5至约6.5、约3.5至约5.5、约4至约6、约3.9至约5.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。例如，所公开的组合物可以包括GLYX-13的水溶液，其中该组合物已通过制备为5N的酸(例如，5N HCl)调节至约pH 4.5(或者，例如在25℃为4.1至约5.5)。所考虑的治疗方法包括以这些组合物给药，使得在给药后获得约480至约960mOsmol/kg的生理克分子渗透压重量浓度。例如，本文所考虑的为具有120至150mg/mL浓度的GLYX-13、在给药(每剂的给药持续时间例如小于8小时、小于4小时，例如1分钟至约8小时或约1至5分钟)后具有约290至360mOsmol/kg克分子渗透压重量浓度的组合物。
本文还考虑包括例如缓冲剂(例如，酸，例如盐酸或氯离子)并在25℃具有约4至约7的pH(例如，约3.5至约6.5、约3.5至约5.5、约4至约6、约3.9至约5.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)的组合物。提供了治疗方法，其包括以这种组合物通过注射向患者给药，使得注射/给药时间为约5秒至约5分钟(例如，约5秒至约2分钟、约5秒至约1分钟、约5秒至约55秒、约5秒至约45秒、约5秒至约30秒、约5秒至约15秒)，并且得到在约580至约720mOsmol/kg之间的生理克分子渗透压重量浓度。
本文所公开的例如为具有约100mg/mL至约200mg/mL(例如，约150mg/mL)浓度的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上在例如[0027]段中显示的结构式的GLYX肽或其盐)的组合物。所考虑的治疗方法包括以这些组合物给药，使得给药后获得约500mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg(例如，约600mOsmol/kg至约950mOsmol/kg、约800mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg、约850mOsmol/kg至约950mOsmol/kg)的生理克分子渗透压重量浓度。
在一些实施方案中，本文描述的组合物包括诸如盐酸的酸，并在25℃具有约4至约7的pH(例如，约3.5至约6.5、约3.5至约5.5、约4至约6、约3.9至约5.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。所考虑的治疗方法包括以这些组合物给药，使得给药后获得约500mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg(例如，约600mOsmol/kg至约950mOsmol/kg、约800mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg、约850mOsmol/kg至约950mOsmol/kg)的生理克分子渗透压重量浓度。例如，本文描述的组合物可具有约125mg/mL至约175mg/mL(例如，约150mg/mL)浓度的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上在例如[0027]段中显示的结构式的GLYX肽或其盐)，在给药后克分子渗透压重量浓度约600mOsmol/kg至约950mOsmol/kg(例如，约800mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg、约850mOsmol/kg至约950mOsmol/kg)。在这些实施方案的某些中，该组合物以给药持续时间例如小于8小时、小于4小时的给药持续时间给药；例如每剂从约1分钟至约8小时、4小时、2小时、1小时或0.5小时；从约1分钟至约8小时、4小时、2小时、1小时或0.5小时；从约1分钟至约5分钟，小于1分钟，例如，从约1秒至约55秒、从约5秒至约55秒、从约5秒至约45秒、从约5秒至约30秒、从约5秒至约15秒。
在一些实施方案中，本文描述的组合物包括例如缓冲剂(例如，酸，例如盐酸或氯离子)并在25℃具有约3.5至约6的pH(例如，约3.9至约5.5、约4.0至约5.0、约4.2至约5.0、约4.2至约4.8、约4.0、约4.5)。提供了治疗方法，其包括以这种组合物通过注射向患者给药，使得注射/给药时间为从约5秒至约5分钟(例如，从约5秒至约2分钟、从约5秒至约1分钟，少于1分钟，例如，从约1秒至约55秒、从约5秒至约55秒、从约5秒至约45秒、从约5秒至约30秒、从约5秒至约15秒)，并且得到约600mOsmol/kg至约950mOsmol/kg(例如，约800mOsmol/kg至约1,000mOsmol/kg、约850mOsmol/kg至约950mOsmol/kg)的生理克分子渗透压重量浓度。
所公开的水性组合物是稳定的，由于该化合物在溶液中时不随时间推移而快速降解或分解。因此，在某些实施方案中，室温下10天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后或60天或90天或更多天后，所公开的组合物具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环-Pro-Thr(脯氨酸-苏氨酸-哌嗪二酮)、Thr-Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。在某些实施方案中，室温下20天后，所公开的组合物具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。例如，所公开的组合物可以具有最小量的该化合物：
在某些实施方案中，在约0℃至10℃(例如，约2℃至8℃、约5℃)3个月后，在约0℃至10℃(例如，约2℃至8℃、约5℃)6个月后，在约0℃至10℃(例如，约2℃至8℃、约5℃)9个月后，在约0℃至10℃(例如，约2℃至8℃、约5℃)12个月后，在约0℃至10℃(例如，约2℃至8℃、约5℃)5个月后，甚至在约0℃至10℃(例如，约2℃至8℃、约5℃)24个月或更长时间后，所公开的组合物具有最小量的一种或多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。
在某些实施方案中，该缓冲剂选自由以下组成的组：乙酸、柠檬酸、磷酸、琥珀酸、碳酸、重碳酸、以及马来酸和其盐。在另一实施方案中，该缓冲剂为选自由以下组成的组：氯化物、钠、钾、以及铵的盐。在又另一实施方案中，该GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有下式的GLYX肽：
或其盐)可以本身起缓冲剂的作用(例如，具有约7至约7.5的pKa)。在这些实施方案中，本文描述的组合物包含GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)和选自由盐酸、磷酸或硫酸组成的组的酸(例如，盐酸)(例如，以获得期望的pH)。
在另一实施方案中，提供了水性组合物，其基本上由水、GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其盐；例如，具有以上显示的结构式的GLYX肽或其盐)和酸组成。在一些实施方案中，该组合物包括阳离子抗衡离子，其选自由以下组成的组：H+、质子化形式的该肽、一种或多种质子化形式的本文描述的任何一种或多种降解产物或其组合。在某些实施方案中，该阳离子抗衡离子选自由以下组成的组：H+和质子化形式的该肽或其组合。在某些实施方案中，该组合物基本上不含不同于以上列出的那些的阳离子源，例如金属阳离子、外源质子化氨基酸或肽、四烷基铵离子、以及其它质子化酸清除剂。
在某些实施方案中，该组合物基本上不含除氯离子外的阴离子，例如，基本上不含乙酸根和其它含羧酸根的部分、溴化物、碘化物、含硫酸根的部分、含亚磺酸根的部分、以及含磷酸根的部分。
在某些实施方案中，共溶剂存在于所公开的组合物中，并选自由以下组成的组聚乙二醇、甘油、乙醇、聚丙二醇、以及N,N-二甲基乙酰胺。例如，在某些实施方案中，该共溶剂为分子量约200至约900Da的聚乙二醇。在某些实施方案中，该共溶剂为分子量约400Da、例如约400Da至约700Da(例如，200、300、400、500、500、700或800Da)的聚乙二醇。
在某些实施方案中，在约2至约8℃下1周、10天、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、1年、2年或更长时间后，所公开的组合物具有最小量的一种后多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。在另一实施方案中，在25℃下1周、10天、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月、12个月或更长时间后，所公开的组合物具有最小量的一种后多种降解产物，每种降解产物选自由以下组成的组：环-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。
在又另一实施方案中，在3个月后或6个月后或12个月或更长时间后，所公开的组合物具有少于0.5%重量比(或，例如，少于0.7%重量比或少于1%重量比、少于2%重量比、少于3%重量比、少于4%重量比，例如约1%至3%重量比)的Thr-Pro-Pro-Thr(GLYX-13的脱酰胺物)。在另一实施方案中，在约10天后或约20天后或约30天后，该组合物具有少于0.1%重量比的Thr-Pro-Pro-Thr。
在又另一实施方案中，在8℃下3个月后或6个月后或12个月、24个月或更长时间后，所公开的组合物具有少于约0.5%或少于约0.6%重量比(或，例如，少于约1.2%重量比或少于约0.7%重量比、少于1%重量比、少于2%重量比、少于3%重量比、少于4%重量比、少于5%重量比、少于6%重量比、少于7%重量比，其中杂质的重量百分比为药学活性化合物如GLYX-13的百分比)的环-Pro-Thr。在另一实施方案中，在40℃下约10天后或约20天后或约30天后，所公开的组合物具有少于约0.5%重量比的环-Pro-Thr。在又另一实施方案中，该组合物在给药时可包括至多约5%重量比、例如约0.01%至约5%重量比、例如约4%至约5%重量比的哌嗪二酮。
在又另一实施方案中，在10天后、20天后或30天或更长时间后，所公开的组合物具有少于约0.5%重量比(或，例如，少于约0.7%重量比或少于约1%重量比)的Pro-Thr-NH2。在另一实施方案中，在40℃下约10天后或约20天后或约30天后，该组合物具有少于约0.3%重量比的Pro-Thr-NH2。
在某些实施方案中，在10天后或20天后或30天后，所公开的组合物具有少于约0.5%重量比(或，例如，少于约0.1%重量比或少于约0.4%重量比或少于约1%重量比)的Thr-Pro-Pro。在另一实施方案中，在40℃下约10天后或约20天后或约30天后，该组合物具有少于约0.1%重量比的Thr-Pro-Pro。
所公开的组合物是稳定的，由于该化合物在溶液中时不随时间推移而快速降解或分解。在一些实施方案中，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的该化合物在溶液中于室温下、低于或高于室温下随时间推移(例如，10天或更多天)快速降解或分解。
在某些实施方案中，在高于室温的温度(例如，30℃、35℃、40℃、45℃；例如，40℃)下10天或更多天后、20天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后、50天或更多天后、60天或更多天后或90天或更多天后(例如20天或更多天后)，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的该化合物在溶液中时快速降解或分解。在一实施方案中，在溶液中于40℃下21天后，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的该化合物快速降解或分解。
在其它实施方案中，在室温下10天或更多天后、30天或更多天后、60天或更多天后、90天或更多天后、6个月或更多月后或1年或更长时间后，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的该化合物在溶液中时快速降解或分解。
在另外的其它实施方案中，在0℃或更低温下1个月后、在0℃或更低温下3个月后、在0℃或更低温下6个月后、在0℃或更低温下9个月后、在0℃或更低温下12个月后、在0℃或更低温下18个月后或在0℃或更低温下24个月后，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的该化合物在溶液中时快速降解或分解。
在某些实施方案中，本文描述的组合物可表现出以上列出的稳定性特征的任何两个或多个。
在某些实施方案中，该组合物含有最小量的降解产物哌嗪二酮和脯氨酸-苏氨酸氨基化物中的一种或两种。在其它实施方案中，该组合物具有最小量的选自由哌嗪二酮、脯氨酸-苏氨酸氨基化物组成的组的一种或多种降解产物、以及本文描述的其它降解产物的任何一种或多种。
在某些实施方案中，在高于室温的温度(例如，30℃、35℃、40℃、45℃；例如，40℃)下10天或更多天后、20天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后、50天或更多天后、60天或更多天后或90天或更多天后(例如20天或更多天后)，该组合物具有少于1%重量比(例如，少于0.7%重量比、少于0.5%重量比、少于0.4%重量比、少于0.3%重量比)的哌嗪二酮。在一实施方案中，40℃下21天后，该组合物具有少于0.7%重量比、少于0.4%重量比或少于0.3%重量比的哌嗪二酮。在又另一实施方案中，该组合物在给药时可包括至多约5%重量比的哌嗪二酮。以上提供的重量百分比值由下面的等式确定：(杂质重量)/(剩余化合物重量)*100。
在某些实施方案中，在高于室温的温度(例如，30℃、35℃、40℃、45℃；例如，40℃)下10天或更多天后、20天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后、50天或更多天后、60天或更多天后或90天或更多天后(例如20天或更多天后)，该组合物具有少于1%重量比(或，例如，少于0.7%重量比、少于0.5%重量比、少于0.4%重量比、少于0.3%重量比、少于0.2%重量比或少于0.1%重量比)的脯氨酸-苏氨酸氨基化物。在一实施方案中，在溶液中40℃下21天后，该组合物具有少于0.3%重量比或少于0.2%重量比的脯氨酸-苏氨酸氨基化物。以上提供的重量百分比值由下面的等式确定：(脯氨酸-苏氨酸氨基化物重量)/(剩余化合物重量)*100。
在一些实施方案中，该组合物通过包括以下步骤的方法制备：(i)提供包含该化合物和水的第一组合；和(ii)让该第一组合与足以获得约3.5至约6.5的pH的量的盐酸或盐酸源接触。
实施方案可包括以上描述特征的任一个以及以上描述的特征的两个或更多个的任何组合。
方法
本公开部分地涉及所公开的GLYX-13静脉注射组合物用于治疗各种其它神经状况的用途，这些神经状况预期可根据本公开的方法进行治疗。示例性状况包括，但不限于，学习障碍、自闭症障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑、抑郁、偏头痛、图雷特综合征、恐惧症、创伤后应激障碍、痴呆、AIDS、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、僵直、肌阵挛、肌肉痉挛、双相障碍、神经性疼痛、物质滥用障碍、尿失禁、中风、缺血、癫痫以及精神分裂症。
所考虑的方法包括在有需要的患者中治疗自闭症和/或自闭症谱系障碍的方法，其包括以有效量的所公开的组合物(例如，上文描述的组合物)向该患者给药。在一实施方案中，考虑了在有需要的患者中减少自闭症症状的方法，其包括以有效量的所公开的组合物向该患者给药。例如，给药后，该组合物可以减少自闭症的一个或多种症状(例如回避目光接触、交流失败、注意力缺陷、情绪不佳、多动、异常声音灵敏度、不适当的讲话中断的睡眠、以及持续言语)的发病率。这种降低的发病率可以相对于未经治疗的一个或多个个体来衡量。
在一些实施方案中，患有自闭症的患者还患有另一医学状况，例如脆性X染色体综合征、结节性硬化、先天性风疹综合征、以及未经治疗的苯丙酮酸尿。
在另一实施方案中，考虑了在有需要的患者中治疗病症的方法，其包括以所公开的化合物(例如，GLYX-13)给药，其中该病症选自由以下组成的组：癫痫、AIDS和/或AIDS痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹、弗里德赖希共济失调、自闭症、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意力缺陷障碍、橄榄桥脑小脑萎缩、大脑性瘫痪、药物诱导的视神经炎、外周神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心脏骤停、行为障碍、以及冲动控制障碍。本文还考虑了治疗咳嗽(例如，不可控咳嗽)的方法，包括以GLYX-13组合物向有需要的患者给药。
例如，本文提供了治疗良性运动性癫痫（Rolanic epilepsy）、额叶癫痫、婴儿痉挛症、青年型肌阵挛性癫痫、伦-加（Lennox-Gastaut）综合征、兰-克（Landau-Kleffner）综合征、德拉韦（Dravet）综合征、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫、拉斯穆森综合征、颞叶癫痫、边缘叶癫痫、癫痫持续状态、腹型癫痫、大规模双侧肌阵挛、月经性癫痫、杰克逊氏发作症、拉福拉病和/或光敏性癫痫的方法，包括以有效量的所公开的组合物给药。
在一实施方案中，本文考虑了在有需要的患者中治疗注意力缺陷障碍，ADHD(注意力缺陷多动障碍)，精神分裂症(例如，分裂情感障碍，妄想性障碍，例如，偏执型、青春期痴呆型和/或紧张型精神分裂症)，双相障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍、环性心境障碍)，边缘性人格障碍，焦虑(包括社交焦虑障碍、回避型人格障碍)，强迫症，鸦片、尼古丁和/或乙醇成瘾的改善(例如，治疗这种成瘾或改善戒除这种成瘾的副作用的方法)、脊髓损伤糖尿病性视网膜病变、外伤性脑损伤、额颞痴呆、创伤后应激综合征和/或亨廷顿舞蹈症的方法，其包括以所公开的组合物给药。例如，患有精神分裂症、成瘾(例如乙醇或鸦片)、自闭症(和自闭症谱系障碍)、亨廷顿舞蹈症、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后应激综合征和糖尿病性视网膜病变的患者可以都患有NMDA受体表达或功能改变。
例如，本文提供了治疗精神分裂症(例如，患有精神分裂症的患者中的精神分裂症的阴性和认知症状)的方法，包括以治疗上有效量的所公开的组合物给药。
本文考虑了再有需要的患者中治疗中风和/或缺血(例如，缺血性中风、脑缺血、短暂性缺血发作、心肌缺血和/或心肌梗死)的方法，包括以药学上有效量的所公开的组合物给药。
本文还提供了调节细胞中自闭症靶基因表达的方法，包括让细胞与有效量的所公开的组合物接触。该自闭症基因表达可以例如选自ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、PDYN、以及PENK。在另一实施方案中，提供了在患有突触可塑性相关障碍的患者中调节突触可塑性的方法，包括以有效量的所公开的组合物向该患者给药。
在另一实施方案中，提供了在有需要的患者中治疗阿尔茨海默病或例如治疗例如伴随早期阿尔茨海默病的记忆丧失的方法，其包括以所公开的组合物给药。本文还提供了在体外或体内(例如细胞内)调节阿尔茨海默淀粉样蛋白(例如，β-淀粉样肽，例如亚型A1-42)的方法，包括让该蛋白与有效量的所公开的组合物接触。例如，在一些实施方案中，所公开的组合物可以阻断这种淀粉样蛋白在海马薄片中抑制长时程增强以及凋亡性神经元细胞死亡的能力。在一些实施方案中，所公开的组合物可以在有需要的阿尔茨海默患者中提供神经保护性能，例如，可以对晚期阿尔茨海默相关的神经元细胞死亡提供治疗作用。
本文还考虑了所公开的GLYX-13组合物用于治疗临床上有关的抗抑郁药和抗焦虑药的用途以及大体上治疗抑郁和焦虑的用途。
在某些实施方案中，本发明至少部分地涉及所公开的GLYX-13组合物单独地或者与一种或多种其它抗抑郁治疗(例如，三环抗抑郁药、MAO-I、SSRI、以及双重和三重吸收抑制剂)和/或抗焦虑药联合在制备治疗抑郁、焦虑和/或其它相关疾病(包括减轻抑郁、焦虑和防止抑郁和焦虑复发)的药物中的用途。可以与GLYX肽联合使用的示例性药物包括安那芬尼、盐酸多虑平、盐酸去甲替林、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、盐酸地昔帕明、多虑平、三甲丙咪嗪、托法尼、普罗替林、苯环丙胺、苯乙肼、马普兰、西酞普兰、依地普仑、兰释、帕罗西汀、百忧解、舍曲林、安非他酮、文拉法辛、瑞美隆、欣百达、氯哌三唑酮(曲拉唑酮)、以及马普替林。应当理解，在一些实施方案中，所公开的GLYX-13组合物的给药可以比共给药的抗抑郁治疗更快起作用，因此这种共给药(例如，GLYX-13以急性或立即的方式给药，而几乎同时以另一种、较慢作用的抗抑郁药起始一疗法)在一般情况下可以是尤其有利的，其中该第二抗抑郁药是较慢起作用的。
本文还考虑了治疗抑郁的方法，其包括将所公开的组合物给药与其它非药理学治疗(例如精神疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁性刺激)联用(例如同时地或顺序地)。
预期各种抑郁状况可根据本公开的这个方面来治疗，而不影响行为或运动协调，并且不诱导或促进癫痫发作。预期可根据本公开的这个方面来治疗的示例性抑郁状况包括，但不限于，重度抑郁症、心境恶劣障碍、精神病性抑郁症、产后抑郁、经前期综合征、经前焦虑性障碍、季节性情感障碍(SAD)、焦虑、情绪障碍、诸如癌症或慢性疼痛的慢性医学状况引起的抑郁、化疗、慢性应激、创伤后应激障碍、自杀风险、以及双相障碍(或躁郁症)。应当理解，由双相障碍引起的抑郁可以称作双相抑郁。另外，患有任何形式的抑郁的患者一般也经历焦虑。各种与焦虑相关的症状包括恐惧、恐慌、心悸、气促、疲劳、恶心、以及头痛等。预期本发明的方法可用于治疗焦虑或其任何症状。
本文还提供了在耐药患者中治疗抑郁或治疗难治性抑郁的方法，该患者例如为患有对至少一种或至少两种其它抗抑郁化合物或治疗剂的足够长疗程无应答和/或已经无应答的抑郁病症。例如，本文提供了在耐药患者中治疗抑郁的方法，包括a)任选地鉴定该患者为耐药的和b)以有效剂量的所公开的GLYX-13组合物向所述患者给药。
在一实施方案中，本文提供了在有需要的患者中急性治疗抑郁症状的方法，包括以例如单一单元剂量中的有效量的GLYX-13例如静脉内或皮下给药。这些方法可以在所述给药后减轻患者的至少一个抑郁症状约2周或更短时间、1周或更短时间、1天或更短时间或1小时或更短时间(例如15分钟或更短时间、半小时或更短时间)。在一些实施方案中，这些方法可以在所述给药后减轻患者至少一个抑郁症状约1天或更长时间、1周或更长时间或2周或更长时间。例如，本文提供了包括以有效量的GLYX-13向患有抑郁的患者给药的方法，其中，与非GLYX-13抗抑郁化合物给药的相同患者相比，所述患者在GLYX-13的首次给药后明显较早地大大减轻了至少一个抑郁症状。本领域技术人员应当理解，这些急性给药的方法在医院或者门诊情况下可能是有利的。
抑郁症状、以及抑郁症状的减轻可以由医生或心理学家例如通过精神状态检查来确定。症状包括思想绝望、自残或自杀和/或缺乏积极思想或计划。
在一些实施方案中，该患者为人，例如人儿科患者。
在一些实施方案中，所考虑的方法涉及所公开的组合物单独或者联合一种或多种其它药剂在制备用于治疗抑郁或另一考虑的适应症的药物中的用途。
GLYX-13可以提供高治疗指数。例如，GLYX-13可以在约1至约10mg/kg的静脉注射量范围上为治疗上有效的。在一些实施方案中，在例如500mg/kg的静脉注射量下无共济失调发生。
在一实施方案中，所公开的方法包括以一剂或一剂或更多剂的所公开的组合物给药。在一些实施方案中，患者在一次(单一)剂量给药后的12小时后、1天后、1周后、2天后、3天后、4天后、5天后、6天后或甚至8天后有实质性改善。
所公开的组合物用在治疗中所需的治疗上有效量随所治疗的状况的性质、希望的治疗时间长度、患者的年龄和状况而变化，并最终由主治医师来确定。但是，一般而言，用于成人治疗的剂型通常在约10mg/ml至约70mg/ml或70至200mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所公开的剂型能够每天向患者递送约0.5至2g GLYX-13。众多因素可以导致所公开的组合物在宽泛的剂量范围上给药。当与其它治疗剂联合施用时，所公开的组合物的剂量可以以相对较低的剂量施用。因而，所公开的组合物的剂型可以为约10mg/ml至约70mg/ml或例如，约70mg/mL至约200mg/ml。所公开的组合物的剂量可以为任何剂量，包括，但不限于，约10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mgl/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml或70mg/ml。更浓的溶液，包括80mgl/ml、100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml或200mg/ml，也可公开为方便的剂型。所期望的剂量可以方便地以单一剂量给药或者作为多剂量以适当的时间间隔给药，例如作为每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。适合于胃肠外给药的本公开的药学组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液或可以在即将使用时重建为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合的主题组合物，这些溶液、分散液、悬浮液或乳液或粉末可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、赋予制剂与预定接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可以用在本公开的药学组合物中的适合的水性和非水载体的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)，以及其适当混合物；植物油，例如橄榄油；以及可注射有机酯，例如油酸乙酯，以及环糊精类。例如通过使用诸如卵磷脂的涂层材料、对于分散液的情况通过维持所需的粒径、以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
现在已总体上描述了本发明，通过参考以下的实施例可更容易地理解，包括这些实施例仅是出于阐明本发明的某些方面和实施方案的目的，无意以任何方式限制本发明。
实施例1 GLYX-13，盐水溶液中60mg/mL，pH 6.5至7.0
在USP注射用水(WFI)中制备90g/L的氯化钠溶液。
制备180mg/ml GLYX-13溶液
向配制容器添加USP注射用水(WFI)，添加量等于最终QS重量的20%并记录所添加的精确重量。开始混合溶液，并向配制容器添加计算量的USP乙酸。乙酸的量为配方批料中GLYX-13的目标量的0.9至1.0摩尔当量。
向配制容器添加计算量的GLYX-13游离碱并记录所添加的精确重量。持续搅拌15至30分钟。
停止搅拌并向配制容器添加计算量的90g/L盐水溶液。NaCl的量必须等于在最终的制剂中达到9g/L所需的量。
制备60mg/ml GLYX-13溶液
将配制容器的全部内容物转移进聚合物混合袋中或大不锈钢混合容器中。混合15至30分钟。向溶液中添加足够量的WFI以达到最终的目标终体积。通过HPLC测试GLYX-13的含量，并测试pH。如果该pH超出6.6至6.9的范围，则用乙酸或NaOH调节pH。对于每升溶液，最终的批料将在0.9%氯化钠中含有60g的GLYX-13和6至6.4g的乙酸；pH必须在6.5至7.0之间。
灭菌和小瓶灌装
该溶液通过顺序地无菌滤过以下三个滤器来灭菌：用0.45μm滤器预过滤，接着是两个0.22μm滤器。每个小瓶灌装20mL(20至20.5mL)的无菌本体溶液，给小瓶加塞和加盖。每个小瓶在20mL溶液中含有1.2g的GLYX-13。
实施例2缓冲溶液中GLYX-13
A.在水中制备0.1M的Tris缓冲溶液(“TrisHCl-7.0”)，pH 7.0，采用HCl调节pH。
制备60mg/ml GLYX-13溶液
向配制容器添加大约75%目标体积的TrisHCl-7.0缓冲液。对于每升目标批料体积，称取60g的GLYX-13游离碱并添加至配制容器。混合15分钟。测量pH。如果pH超出范围(7.0±0.05)，则相应地用HCl或NaOH调节。添加足够的TrisHCl-7.0以达到最终的批料体积。对于每升溶液，最终的本体溶液将在0.1M三羟甲基氨基甲烷/HCl缓冲液中含有60g的GLYX-13游离碱，pH 7.0。
灭菌和小瓶灌装
按上文描述滤器灭菌和灌装小瓶。每个小瓶在20mL溶液中含有1.2克的GLYX-13(GLYX-13 60mg/mL，三羟甲基氨基甲烷/HCl缓冲液。pH 7.0)。
B.柠檬酸盐缓冲溶液中60mg/mL，pH 5.6：制备0.1M柠檬酸三钠水溶液，如需要，用HCl和NaOH将pH调节至5.6。
制备60mg/ml GLYX-13溶液
向配制容器添加大约75%目标批料体积的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液，pH 5.6。对于每升目标批料体积，称取60g的GLYX-13游离碱并添加至配制容器。混合15分钟。测量pH。如果pH超出范围(5.6±0.05)，则相应地用HCl或NaOH调节。添加足够的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液(pH 5.6)以达到最终的批料体积。对于每升溶液，最终的本体溶液将在0.1M柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液中含有60克的GLYX-13游离碱，pH 5.6。
C.灭菌和小瓶灌装
按上文描述滤器灭菌和灌装小瓶。每个小瓶在20mL溶液中含有1.2g的GLYX-13。(柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液的GLYX-13，pH 5.6)
C.GLYX-13，Tris缓冲溶液中200mg/mL，pH 7.5
A.在水中制备0.1M的Tris缓冲溶液(“TrisHCl-7.5”)，pH7.5，采用HCl调节pH。
B.制备200mg/ml GLYX-13溶液
向配制容器添加大约50%目标体积的TrisHCl-7.5缓冲液。对于每升目标批料体积，称取200g的GLYX-13游离碱并添加至配制容器。混合15分钟。测量pH。如果pH超出范围(7.5±0.05)，则相应地用HCl或NaOH调节。添加足够的TrisHCl-7.5以达到最终的批料体积。对于每升溶液，最终的本体溶液将在0.1M三羟甲基氨基甲烷/HCl缓冲液中含有200克的GLYX-13游离碱，pH 7.5。
灭菌和小瓶灌装
按上文描述滤器灭菌和灌装小瓶。每个小瓶灌装5mL(4.85至5.15mL)的无菌本体溶液，给小瓶加塞和加盖。每个小瓶在10mL溶液中含有1克的GLYX-13。(GLYX-13 200mg/mL，三羟甲基氨基甲烷/HCl缓冲液，pH 7.5)
D.GLYX-13，Tris缓冲液和40%PEG400溶液中200mg/mL，pH7.5
在水中制备0.1M的Tris缓冲溶液(“TrisHCl-7.5”)，pH 7.5，采用HCl调节pH。
制备200mg/ml GLYX-13溶液
向配制容器添加大约20L的0.2M TrisHCl-7.5缓冲液。向容器中添加40L的PEG400并搅拌30min。称取20kg的GLYX-13游离碱并添加至配制容器。混合0.5至2小时。取样并测量pH。如果pH超出范围(7.5±0.05)，则相应地用HCl或NaOH调节。添加足够的TrisHCl-7.5(大约30L)以达到最终的批料体积100L。对于每升溶液，最终的本体溶液将在0.1M三羟甲基氨基甲烷/HCl缓冲液和40%PEG400中含有200克的GLYX-13游离碱，pH 7.5。
灭菌和小瓶灌装
按上文描述滤器灭菌和灌装小瓶。每个小瓶灌装10ml(10至10.5mL)的无菌本体溶液，给小瓶加塞和加盖。每个小瓶在10mL溶液中含有2克的GLYX-13。(GLYX-13 200mg/mL，40%聚乙二醇400(PEG400)、三羟甲基氨基甲烷/HCl缓冲液中，pH 7.5)
实施例3 GLYX-13静脉注射液稳定性
采用以下条件通过HPLC测试GLYX-13的稳定性。
HPLC分析方法
柱：RP-C18ODS 2,(5μm,80A,4.6x 250mm)
洗脱液A：1600mL水中13.4g磷酸二氢钾和4.4g 1-庚烷磺酸钠盐。用正磷酸将pH调节至2.5。用水稀释至2L。
洗脱液B：1400mL甲醇和600mL水。
梯度：25min内20%B至70%B；3min内70%B至20%B；0%B 8min。
流速：1mL/min。
检测器：UV(220nm)
注射：20μL的1mg/mL溶液
温度：环境温度
GLYX-13的保留时间为12.0至12.8分钟。Thr-Pro-Pro-Thr(TPPT=脱氨基GLYX-13)具有14.9至15.1分钟的保留时间。Thr-Pro-Pro(TPP)具有4.8至5.2分钟的保留时间。采用这种方法，杂质峰是相对于GLYX-13峰的面积百分比(%)而言来分析的，不是由重量/重量百分比表示。
实施例4低pH制剂
将GLYX-13配制为150mg/mL，并用乙酸或盐酸调节至特定pH。然后让该制剂经受加速的稳定性条件(40℃下2个月)。表1提供了关键的稳定性限制属性相对于pH和抗衡离子(乙酸和HCl)的概述。
表1. 40℃下2个月的GLYX-13溶液的稳定性
1.研究开始时，%标示量为93%，总的杂质水平的1.6%。杂质报告为来自该样品的GLYX-13峰的百分比。总杂质包括所有的水平大于0.05%的各种杂质的总和。杂质1和2表示随时间推移增加的两种主要杂质。杂质形成速率取决于抗衡离子、pH、以及温度。
表1表明，HCl作为抗衡离子相对于乙酸稳定了该制剂。在pH 5.0时，与乙酸溶液相比，HCl溶液中杂质的水平低10倍，GLYX-13的%标示量(150mg)几乎高50%(参见表格AA-5与HCl-5比较)。此外，较低的pH溶液比高pH溶液更稳定：注意在HCl溶液中，低pH(4和5)与较高pH(8)溶液相比，杂质的水平显著较低，且GLYX-13的%标示量(150mg)显著较高(参见制剂HCl-4和HCl-5与表格HCl-8比较)。
实施例5注射器/容器稳定性研究
本研究的目的是检查灌装进注射器和小瓶中的GLYX-13 150mg/mL制剂的稳定性。检查了四个不同的注射器和塞子组合以及一个小瓶和塞子配置。
表2
容器 闭塞物
BD玻璃注射器 HyPak SCF柱塞
BD玻璃注射器 Sterifill柱塞
Schott TopPac注射器 FM257柱塞
Schott TopPac注射器 Stelmi柱塞
Schott玻璃小瓶 13mm塞子
校准配备有Flexicon管的Flexicon蠕动泵来基于药物溶液密度递送特定的灌装体积。药物溶液的密度在25℃为1.044g/mL。玻璃注射器灌装5.1mL或5.32g溶液，聚合物注射器灌装5.14mL或5.37g溶液。在每个注射器中包括进额外的溶液以将注射器/塞子组件残留的不可用于递送的体积计算在内。每个小瓶灌装5.32g溶液，以将小瓶残留的体积计算在内。
将药物溶液的稳定性与灌装进相同容器/闭塞物组合的空白对照剂溶液进行比较。样品保存在-20℃、2至8℃、25℃、以及40℃，持续时间列在表3至6中。
这些表的测试缩略语：
样品含有150mg/mL活性物质：
A=pH，外观，分析物/相关的物质，颜色，可递送体积(每个时间点所有的测试需要1个注射器。)
B=可递送体积，HIAC，克分子渗透压重量浓度，以及旋光度(每个时间点需要5个注射器。)
含有空白对照剂的样品：
A=pH，外观，分析物/相关的物质，颜色(每个时间点需要1个注射器。)
B=可递送体积，HIAC(每个时间点需要5个注射器。)
表3:保存在-20℃的样品的时间点和测试
时间点 测试
T0 A,B
12周 A,B
表4:保存在2至8℃的样品的时间点和测试
时间点 测试
T0 A,B
4周 A
8周 A,B
12周 A,B
24周 A,B
表5:保存在25℃的样品的时间点和测试
时间点 测试
T0 A,B
4周 A
8周 A,B
12周 A,B
24周 A,B
表6:保存在40℃的样品的时间点和测试
时间点 测试
T0 A,B
2周 A
4周 A
6周 A
8周 A,B
12周 A,B
对于用于注射器的测试和细节，在以下所选的时间点对样品进行测试。不是在每个时间点进行所有的测试：pH，外观、分析物/相关的物质，颜色，可递送体积，粒径分布(HIAC)，克分子渗透压重量浓度，以及旋光度。
表3:保存在-20℃的样品的时间点和测试
时间点
起点(T0)
12周
表4:保存在2至8℃的样品的时间点和测试
时间点
起点(T0)
4周
8周
12周
24周
表5:保存在25℃的样品的时间点和测试
表6:保存在40℃的样品的时间点和测试
时间点
起点(T0)
2周
4周
6周
8周
12周
稳定性研究中用于注射器和小瓶的测试和说明列在表7中。在起点以及4、8、12和24周后进行测试。冷冻来自2周时间点的样品，并与4周的样品同时测试。冷冻来自6周时间点的样品，并与8周的样品同时测试。
将注射器保存在袋子中，以使得它们在保存期间保持水平。大约65个小瓶以直立姿态保存，55个小瓶倒立保存。在每种条件下保存4、8、12和24周后取出倒立的样品。在每个时间点包括进额外的注射器。
表7:药物溶液的测试和说明
在注射器/闭塞物配制方面没有显著差异。在外观、鉴定、分析物、指出的相关物质、总相关物质、pH(活性物质)、颗粒物(活性物质)、以及每个容器的体积方面，所有的容器/闭塞物配置都符合接受标准。对于所有的容器/闭塞物配置，在4和8周后的一些情况下各个未指出的相关物质和总的未指出相关物质不符合接受标准。
实施例6稳定性研究
测试和对照物
GLYX-13药物物质；5M盐酸溶液；甲醇；带有20mm开口的10mL小瓶；20mm Daikyo溶液塞子；针筒式滤器，0.2μm Millex-GV
HPLC方法
柱：Waters Spherisorb ODS2,3μm,4.6x 250mm,部件号PSS832115
流动相A:2.2g/L庚烷磺酸，6.7g/L磷酸二氢钾，pH 2.5
流动相B:70/30甲醇/水
针头洗涤：水
柱温：40±1℃
样品温度：4±1℃
波长：210nm
运行时间：50min
流速：1.0mL/min
梯度：
时间 %B
0 0
35 50
40 70
41 00
50
研究
制备了4种制剂来检查药物的分解(表2)。每种制剂制备为35mL，含有5.25g GLYX-13。
表8：用于pH研究的制剂
通过将药物添加至烧杯并采用纯化水调整体积至大约26mL来制备每种制剂。采用以小增量添加的5M HCl调节pH。在每次调节后将溶液混合10分钟，在达到期望的pH后混合30分钟。30分钟后检查溶液的pH，需要的话进行调节。采用纯化水将溶液调整至35mL，这时不再观察到pH的偏移。将每种制剂灌装进小瓶(2.5mL/小瓶)，用塞子密封，盖上盖子。将制剂在40℃保存3周，每周取样。对所有的每周样品检查外观，测试pH、含量并采用HPLC测定法测定相关物质。
表9：GLYX-13溶液在40℃下3周的稳定性
1.研究开始时，%标示量为104%，总的杂质水平的1.2%。杂质报告为来自该样品的GLYX-13峰的面积百分比。总杂质包括所有的水平大于0.05%的各种杂质的总和。杂质1和2表示随时间推移增加的两种主要杂质。
采用为分析物和杂质HPLC方法设计的适当软件来分析数据。表3提供了在3周测试点时的稳定性数据总结。杂质1(RRT 0.43)为环-脯氨酸-苏氨酸(“哌嗪二酮”)。杂质2(RRT0.57)为脯氨酸-苏氨酸氨基化物。图1显示了不同pH下杂质1(RRT 0.43)的形成随时间推移的变化。图2显示了不同pH下杂质2(RRT 0.57)的形成随时间推移的变化。所有的数据都报告为GLYX-13峰的面积百分比—不是基于重量/重量%）。
以上的实施例表明，维持在低pH和中性pH的溶液比维持在高pH的那些更稳定。例如，GLYX-13的%(150mg)在低pH(4和5)下比在较高pH(7)溶液下显著稳定(参见表格HCl-4和HCl-5与HCl-7比较)；两种指出的杂质的水平随pH的升高显著增加，在40℃下在pH 4的低pH保存3周的GLYX-13溶液的总杂质水平比pH 7溶液低3倍。
这些结果显示GLYX-13溶液的稳定性与pH成反比。pH 7时杂质形成的速率比pH 4时的速率大概高6倍。相对于中性pH(6-8，例如7)，在低pH的HCl(例如约4至约5)中肽的这种改善的稳定性是令人惊讶的，部分地是因为肽通常在低pH HCl中水解。另外，用HCl制备的制剂在稳定性测试期间观察到的GLYX-13浓度的降低/GLYX-13降解产物的增加小于用乙酸制备的那些。
实施例6酸研究
本研究的目的是测试用于pH调节的酸的类型对rapastinel(GLYX-13)150mg/ml的稳定性的影响。
将rapastinel粉末溶解在水中来制备Rapastinel 150mg/ml溶液，采用5N HCl将pH调节至4.5。本规程描述了Rapastinel 150mg/ml溶液的制备，采用10种不同类型的酸将pH调节至4.5，这些酸都制备为5N，除非下文另有说明。
表10.用于制剂测试的材料、供应商。
表11：设备清单。
I.酸制备
A. 5N HCI溶液本研究将采用之前制备的5N HCI溶液。
B.延胡索酸溶液
延胡索酸的分子量=116.07x 5N=580.35mg/mL x 250mL=145087.5mg。延胡索酸在水中溶解度低，所以该溶液制备为接近其最大溶解度，并将rapastinel浓缩溶液(450mg/mL)用于促进pH调节。
C.苹果酸溶液
苹果酸的分子量=134.09x 5N=670.45mg/mL x 250mL=167612.5mg。
苹果酸的分子量=116.07x 5N=580.35mg/mL x 250mL=145087.5mg。苹果酸在水中溶解度低，所以该溶液制备为接近其最大溶解度，并将rapastinel浓缩溶液(450mg/mL)用于促进pH调节。
D.乳酸溶液
该溶液制备为接近其最大溶解度，并将rapastinel浓缩溶液(450mg/mL)用于促进pH调节。
E.5N乙酸溶液(250mL)
乙酸的分子量=60.05x 5N=300.25x 250mL=75062.5mg。
1.将75.06g乙酸添加至250ml容量瓶。
2.采用纯化水定量至250mL并充分混合。
F.5N柠檬酸溶液(250mL)
柠檬酸的分子量=192.12x 5N=960.6x 250mL=240150mg。
1.将240.15g柠檬酸添加至250容量瓶。
2.采用纯化水定量至250mL并充分混合。
G.5N磷酸溶液(250ml)
磷酸的分子量=98x 5N=490x 250ml=122500mg。
1.将122.5g磷酸添加至250ml容量瓶。
2.采用纯化水定量至250ml并充分混合。
H.5N硝酸溶液(250ml)
硝酸的分子量=63.01x 5N=315.05x 250ml=78762.5mg。
1.将78.76g硝酸添加至250ml容量瓶。
2.采用纯化水定量至250ml并充分混合。
I.5N硫酸溶液(250ml)
硫酸的分子量=98.08x 5N=490.4x 250ml=122600mg。
1.将122.6g硫酸添加至250ml容量瓶。
2.采用纯化水定量至250ml并充分混合。
J.5N抗坏血酸溶液(250ml)
抗坏血酸的分子量=176.12x 5N=880.6x 250ml=220150mg。
1.将220.15g抗坏血酸添加至250ml容量瓶。
2.采用纯化水定量至250ml并充分混合。
II.Rapastinel 150mg/ml制备
每次制备Rapastinel 150mg/ml溶液250ml。所需的rapastinel理论上的量为每250ml溶液37.5g。rapastinel的实际重量将基于效价、残留水分、总杂质、残留溶剂、以及燃烧残余来进行调整(表12)。
表12.用于调整Rapastinel总量的数据。
100+1.52+3.3+0.3632=105.18 37.5g x 1.0518=39.44g；效价调整：100-99.1=0.9;39.44x 1.009=39.79g所需的Rapastinel/250ml批料。
1.通过将39.79g的Rapastinel溶解在大约180ml纯化水中来制备10种不同的150mg/ml溶液。
2.测试并记录药物溶液的pH。
3.对每种批料采用不同的酸来调节每种溶液的pH至4.5。
a.逐步地添加酸并针对每次增加记录所添加的酸的体积。
b.在每次添加酸后记录溶液的pH。
4.在达到pH 4.5后混合溶液1小时。
5.1小时后测试并记录pH。
6.如果需要，采用用于该溶液的各自的酸将pH调节至4.5。记录所添加的酸的体积和最终的pH。
7.采用纯化水将溶液定量至250ml，充分混合，并记录pH。
8.用带有0.2 1-lm滤器的真空过滤系统过滤每种溶液。
9.将每种溶液的一个样品作为T=0样品用于HPLC测定。
10.将每种溶液保存在40℃并在保存2周和4周后从每个批料取一个样品。冷冻该2周和4周样品，直至它们可一起测试。
11.对样品进行pH、外观、分析物/相关物质、颜色、可递送体积、粒径分布(HIAC)、克分子渗透压重量浓度、以及旋光度测试。
等同物
本领域技术人员仅采用常规试验就会意识到或者能够确定本文描述的本发明的特定实施方案的很多等同物。这些等同物旨在涵盖在所附权利要求书范围内。将本文引用的所公布的专利、申请、以及参考文献通过引用并入本文，就如同每个都明确地和单个地通过引用而并入。若有矛盾，以包括定义在内的本公开为准。此外，所述材料、方法、以及实施例仅是阐释性的，无意进行限制。

Claims (33)

1.一种适合于静脉注射的稳定的、水性组合物，包含：
60mg/mL至约200mg/mL的具有下式的药学活性化合物：
或其药学上可接受的盐；
注射用水；以及
酸；其中所述稳定的、水性组合物在25℃具有约3.9至约5.5的pH。
2.根据权利要求1所述的稳定的、水性组合物，包含约125mg/mL至约175mg/mL的所述药学活性化合物。
3.根据权利要求1或2所述的稳定的、水性组合物，包含约150mg/mL的所述药学活性化合物。
4.根据权利要求1所述的稳定的、水性组合物，包含约75mg/mL的所述药学活性化合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的稳定的、水性组合物，包含约200mg至约500mg的所述药学活性化合物。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的稳定的、水性组合物，包含约450mg的所述药学活性化合物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的稳定的、水性组合物，包含约375mg的所述药学活性化合物。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的稳定的、水性组合物，包含约225mg的所述药学活性化合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中所述稳定的、水性组合物在25℃具有约4.5的pH。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的稳定的、水性组合物，包含下述的至少一种：H+、质子化形式的所述药学活性化合物和/或其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中所述酸选自由以下组成的组：延胡索酸、苹果酸、乳酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、柠檬酸、磷酸、硝酸、硫酸、以及抗坏血酸。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中所述酸在所述水性组合物中提供氯离子。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中所述酸为盐酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中在以包含约150mg/mL的所述药学活性化合物并具有约3mL体积的所述稳定的、水性液体组合物剂量向患者给药后，在所述患者中获得约800mOsmol/kg至约900mOsmol/kg的生理克分子渗透压重量浓度。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的稳定的、水性组合物，在以包含约75mg/mL所述药学活性化合物并具有约3mL体积的所述稳定的、水性液体组合物剂量向患者给药后，在所述患者中获得约375mOsmol/kg至约475mOsmol/kg的生理克分子渗透压重量浓度。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中室温下10天后或室温下20天后，所述组合物具有最小量的一种或多种降解产物，每种所述降解产物选自由以下组成的组：环脯氨酸-苏氨酸(哌嗪二酮)、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中在0℃或更低温下1个月后，所述组合物具有最小量的一种或多种降解产物，每种所述降解产物选自由以下组成的组：哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或苏氨酸。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中在40℃下3个月后，所述组合物具有通过HPLC获得的少于所述GLYX-13峰的约2％面积的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的稳定的、水性组合物，其中在40℃下3周后，所述组合物具有通过HPLC获得的少于通过HPLC测得的所述GLYX-13峰的约1％或少于约0.5％面积的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。
20.一种容器，其含有一定量的权利要求1至19中任一项所述的稳定的、水性组合物，所述量可分离出至少一个单一剂量。
21.根据权利要求20所述的容器，其中所述单一剂量具有约1mL至约4mL的体积。
22.根据权利要求20所述的容器，其中所述单一剂量具有约3mL的体积。
23.一种载药注射器，其包含单一剂量的权利要求1至19中任一项所述的稳定的、水性液体组合物。
24.根据权利要求23所述的载药注射器，其中所述单一剂量具有约1mL至约4mL的体积。
25.根据权利要求23所述的载药注射器，其中所述单一剂量具有约3mL的体积。
26.一种组合物，包含：
约150mg/mL的下式表示的化合物：
注射用水；以及
盐酸，其中所述组合物在25℃具有约4.1至约4.7的pH。
27.一种适合于注射的药学上可接受的药剂，包含：
约450mg的下式表示的化合物：
水；以及
在所述水性组合物中提供氯离子的酸，其中所述药剂具有约4.5的pH和约3mL的体积。
28.一种适合于注射的药学上可接受的药剂，包含：
约225mg的下式表示的化合物：
注射用水；以及
盐酸，其中该药剂具有约4.5的pH和约3mL的体积。
29.根据权利要求27或28所述的药剂，其中所述药剂被置于注射器或小瓶中。
30.一种载药注射器或小瓶，包含权利要求1至19中任一项所述的稳定的、水性组合物。
31.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包含所述药学活性化合物和水的第一组合；以及
(ii)让所述第一组合与足以获得约3.9至约5.5的pH的量的盐酸或盐酸源接触。
32.一种在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括以有效量的权利要求1至19中任一项所述的组合物给药。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述抑郁为难治性抑郁。
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