UA122204C2 - Стабільні композиції нейроактивних пептидів - Google Patents
Стабільні композиції нейроактивних пептидів Download PDFInfo
- Publication number
- UA122204C2 UA122204C2 UAA201611031A UAA201611031A UA122204C2 UA 122204 C2 UA122204 C2 UA 122204C2 UA A201611031 A UAA201611031 A UA A201611031A UA A201611031 A UAA201611031 A UA A201611031A UA 122204 C2 UA122204 C2 UA 122204C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- stable aqueous
- aqueous composition
- rgo
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 235
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 87
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 34
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 claims 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004335 litholrubine BK Substances 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 108010024875 GLYX-13 peptide Proteins 0.000 description 16
- GIBQQARAXHVEGD-BSOLPCOYSA-N rapastinel Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)CCC1 GIBQQARAXHVEGD-BSOLPCOYSA-N 0.000 description 16
- 229950000471 rapastinel Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 5
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 4
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 3
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 3
- -1 sodium chloride Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- MHNSPTUQQIYJOT-CULRIWENSA-N (3z)-3-(6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 MHNSPTUQQIYJOT-CULRIWENSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000840267 Moma Species 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 2
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- 101100500100 Arabidopsis thaliana DSE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010070530 Benign rolandic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100366703 Drosophila melanogaster Ssk gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100023196 E3 ubiquitin-protein ligase MARCHF8 Human genes 0.000 description 1
- 101710190174 E3 ubiquitin-protein ligase MYLIP Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- NZDMFGKECODQRY-UHFFFAOYSA-N Maprotiline hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 NZDMFGKECODQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010034703 Perseveration Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004974 Rolandic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150112384 TAN gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000022804 avoidant personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 201000008916 benign epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000033205 childhood epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010066524 insulin receptor (1293-1307) Proteins 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003040 photosensitive epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000021178 picnic Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N protriptyline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC=CC=C2C(CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000013707 sensory perception of sound Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940118176 surmontil Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N trimipramine maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CC2=CC=CC=C2[NH+](CC(C[NH+](C)C)C)C2=CC=CC=C21 YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940045977 vivactil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується внутрішньовенних препаратів пептидів GLYX для лікування розладів ЦНС, таких як депресія, невропатичний біль або тривожний розлад.
Description
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
ІО00О1) Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 61/984216, поданою 25 квітня 2014 року, повний зміст якої включено до даного документу шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
І0002| Центральна нервова система (ЦнНео) ссавців використовує велику кількість нейроактивних пептидів для проведення спеціалізованих сигналів у головному мозку та спинному мозку, зокрема нейроактивні пептиди соматостатин, холецистокінін, МІР (вазоактивний інтестинальний поліпептид), речовина Р, енкефалін, нейропептид М (МРУ), нейротензин, ТАН, ССК і динорфін. (Пе Віоспетіса! Вазі5 ої Меигорпагтасоїоду, Соорег, Вібот і Ко, 5Ій еа., ОхТога ОМОпімегейу Ргез5, Мем/ МогК, 1986). Ретельне з'ясування складних сигнальних шляхів, що діють в ЦНС, привело до встановлення специфічних рецепторів, що модулюються вказаними нейроактивними пептидами і являють собою важливі терапевтичні мішені для лікування різноманітних розладів, зв'язаних з ЦНС. (0003) М-Метил-О-аспартатний (МОМА) рецептор (ММОАК) є одним з таких рецепторів, які викликають особливий інтерес, оскільки він залучений до широкого спектра розладів ЦНСО.
ММОАК приймає участь у нейродегенеративних розладах, включаючи зв'язану з інсультом загибель клітин головного мозку, конвульсивні розлади, і у навчанні та запам'ятовуванні.
ММОАК відіграє також центральну роль у модулюванні нормальної синаптичної трансмісії, синаптичної пластичності та ексайтотоксичності у центральній нервовій системі. ММОАК додатково приймає участь у довготривалій потенціації (ТР). ТР являє собою постійне зміцнення нейронних зв'язків, яке лежить в основі навчання і пам'яті (див. Віїє5 апа СоїІпогіаде, 1993, Маште 361:31-39).
І0004| Встановлено декілька сполук, що чинять подвійний (агоніст/антагоніст) ефект на рецептор МОМА через алостеричні сайти. Вказані сполуки мають назву "часткові агоністи". У присутності головного ліганду сайту частковий агоніст витісняє деякі ліганди, і, отже, знижує потік Сан через рецептор. За відсутності або при зниженому вмісті головного ліганду сайту частковий агоніст збільшує потік Сан через рецепторний канал. 0005) Нещодавно описано покращений частковий агоніст ММОАК, що отримав назву СІ УХх-
Зо 13 або рапастинель. СІ УХ-13 має структуру:
З о он щи ЧИ р Ху МН р ше о о з молекулярною масою 413,47 і хімічною формулою СівНзіМ5Ов. (І МХ-13 демонструє ноотропну, нейропротекторну і антиноцицептивну дію і підсилює здатність до навчання, запам'ятовування і пізнавання іп мімо.
ІЇ0006| Незважаючи на виявлення ряду терапевтичних ефектів СІ УХ-13, залишається необхідність у способах ефективної доставки СІ УХ-13 для забезпечення ефективного проходження сі УХ-13 крізь гематоенцефалічний бар'єр і ефективної абсорбції у потрібному центрі дії для удосконаленого лікування розладів ЦНС типу депресії, невропатичного болю або тривожного розладу. Крім того, бажано, щоб лікарська форма, що доставляється, була стабільною (тобто такою, що не піддається розкладу) у водному середовицщі.
СУТЬ ВИНАХОДУ
0007) В даному описі наведені стабільні композиції (наприклад, водні композиції), придатні для внутрішньовенної ін'єкції, які містять пептид СІ УХ, і/або його похідне, і/або його сіль (наприклад, пептид С УХ-13, і/або його похідне, і/або його сіль; наприклад, пептид СІ УХ, що з М ; 2 "ше
Но щ зх ден Я Ме: с» Й ше р - и 8 має наступну формулу: що л або його сіль). Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних переваг. В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть покращувати клінічну доставку або введення пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має формулу, наведену вище, або його солі) у кровоносну систему шляхом
ЇМ ін'єкції, що веде до більш ефективної доставки пептиду СІ УХ у головний мозок, а отже, до одного або більше активних центрів у головному мозку, зв'язаних з лікуванням розладів ЦНС, таких як депресія, невропатичний біль або тривожний розлад. В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть демонструвати покращену стабільність при зберіганні, наприклад, забезпечуючи меншу сприйнятливість пептидів СІ УХ до розкладу у водному середовищі. Композиції, описані в даному документі, можуть додатково містити один або більше фармацевтично прийнятних фрагментів (наприклад, включаючи, але не обмежуючись ними, буфер, розчинник, що змішується з водою, допоміжну речовину, фармацевтично прийнятні аніони (наприклад, хлорид-іон) і катіони (наприклад, Нтя)), які забезпечують одну або більше фізичних і/або хімічних властивостей вказаних композицій.
Наприклад, один або більше фармацевтично прийнятних фрагментів можуть являти собою кислоту (наприклад, хлоридну кислоту, наприклад, дисоційовану хлоридну кислоту), її спряжену основу (інколи згадується в даному документі як "буфер", наприклад, хлорид-іон) або їх комбінацію, і можуть бути присутніми у кількості, достатній для збереження певного рн.
Фахівцям у даній галузі техніки також зрозуміло, що композиції, описані в даному документі, можуть додатково містити, в разі потреби, комбінацію двох або більше активних додаткових інгредієнтів. 0008) В одному аспекті даний опис стосується стабільної водної композиції, яка придатна для внутрішньовенної ін'єкції що містить сполуку, представлену формулою: а І 5 й Щ шо: ние, м-- рн щі виь мМ ра зи а а но - й й м з або її фармацевтично прийнятну сіль. Такі композиції можуть додатково містити одну або більше кислот, один або більше буферів і/або одну або більше допоміжних речовин. 0009) В одному аспекті даний опис стосується стабільної водної композиції, придатної для внутрішньовенної ін'єкції, яка містить: (ї) від 60 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, від близько 125 мг/мл до близько 175 мг/мл; наприклад близько 150 мг/мл або близько 75 мг/мл) фармацевтично активної сполуки, що має формулу:
Ген
Ге! (в) (в) щк МН 2 М М М (є) он ; або її фармацевтично прийнятної солі; (і) воду для ін'єкцій; і (ії) кислоту; де стабільна водна композиція має рН від близько 3,9 до близько 5,5 при 25 "С.
Зо ІЇ0010| В іншому аспекті даний опис стосується контейнеру (наприклад, попередньо заповненого шприца або пробірки), що містить певну кількість будь-якої зі стабільних водних композицій, описаних в даному документі. В деяких варіантах реалізації вказана кількість є такою, що можна отримати щонайменше одну однократну дозу. В деяких варіантах реалізації однократна доза може мати об'єм від близько 1 мл до близько 4 мл (наприклад, З мл). 0011) В додатковому аспекті даний опис стосується попередньо заповненого шприца, що містить однократну дозу будь-якої зі стабільних водних композицій, описаних в даному документі. В деяких варіантах реалізації однократна доза може мати об'єм від близько 1 мл до близько 4 мл (наприклад, З мл). 0012) В одному аспекті даний винахід стосується композиції, яка містить: (ї) близько 150 мг/мл сполуки, представленої формулою:
он
Ге! ІФ) (Фе) щк МН» 2 М М М (в) он ; (її) воду для ін'єкції; і (ії) хлоридну кислоту, де вказана композиція має рН від близько 4,1 до близько 4,7 при 25 76. 0013) В одному аспекті даний опис стосується фармацевтично прийнятної дози, придатної для ін'єкції що містить: (ї) близько 450 мг сполуки, представленої формулою: зо Ши
У З 13 ни ши шк май А р В В а а ши ши фа ня й ра -й -
Й ов ; (ї) воду; і кислоту, що забезпечує хлорид- іони у водній композиції, де вказана доза має рН близько 4,5 і об'єм близько 3 мл. В деяких варіантах реалізації доза може знаходитися в шприці або пробірці. 0014) В одному аспекті даний опис стосується фармацевтично прийнятної дози, придатної для ін'єкції що містить: (|) близько 225 мг сполуки, представленої формулою: ху
ІН вк. Ки - о Ш Же о ка ши чи ши Ї і ! й в- ра Го. ра тій и й тов ; (її) воду для ін'єкцій; і хлоридну кислоту, де вказана доза має рН близько 4,5 і об'єм близько З мл. В деяких варіантах реалізації доза може знаходитися в шприці або пробірці. 0015) В іншому аспекті даний опис стосується стабільної водної композиції, придатної для внутрішньовенної ін'єкції, що містить від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, від близько 125 мг/мл до близько 175 мг/мл, від близько 140 мг/мл до близько 160 мг/мл або близько 150 мг/мл) сполуки, що має формулу:
Он о о о
НМ зе м-- Ж щ- ре АХ МН» 5 г Н е Е ли С С в)
Кор - - . ні. ; або її фармацевтично прийнятної солі; де вказана композиція має рнН від близько 3,5 до близько 6,5 (наприклад, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5) при 250. В деяких варіантах реалізації винаходу водна композиція може додатково містити кислоту (наприклад, хлоридну кислоту), і/або буфер (наприклад, хлорид-іон), і/або одну або більше допоміжних речовин.
І0016| Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних характерних особливостей. Стабільна водна композиція може містити від близько 200 мг до близько 500 мг (наприклад, близько 450 мг; близько 375; або близько 225 мг) фармацевтично активної сполуки.
Стабільна водна композиція може мати рН близько 4,5 при 25 "С. Стабільна водна композиція може містити щонайменше одне з: Не, протонованої форми фармацевтично активної сполуки і/або їх комбінацію. Кислота може бути вибрана з групи, що складається з фумарової кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, хлоридної кислоти, бромідної кислоти, оцтової кислоти, лимонної кислоти, фосфатної кислоти, нітратної кислоти, сульфатної кислоти і аскорбінової кислоти. В деяких варіантах реалізації кислота забезпечує хлорид-іони у водній композиції (наприклад, хлоридна кислота). В деяких варіантах реалізації при введенні пацієнту дози стабільної водної рідкої композиції, що містить близько 150 мг/мл фармацевтично активної сполуки і має об'єм близько З мл, у вказаного пацієнта досягається фізіологічна осмоляльність, яка становить від близько 800 мОсмоль/кг до близько 900 мОсмоль/кг. В інших варіантах реалізації при введенні пацієнту дози стабільної водної рідкої композиції, що містить близько 75 мг/мл фармацевтично активної сполуки і має об'єм близько 3 мл, у вказаного пацієнта досягається фізіологічна осмоляльність, яка становить від близько 375 мОсмоль/кг до близько 475 мОсмоль/кг. Композиція може мати мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з циклопролінтреоніну (дикетопіперазину), ТНг-Рго-
Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-Тпг-МН», Тпг-Рго, Рго-Тйг, Рго-Тпг-МН», проліну і/або треоніну, через 10 днів при кімнатній температурі або через 20 днів при кімнатній температурі. Композиція може мати мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з дикетопіперазину, Тпг-Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-Тп-МН», Ти-Рго, Ріо-ТНг,
Рго-ТАІ-МН»г, проліну і/або треоніну, через 1 місяць при 0 С або нижче. Композиція може містити менше ніж близько 2 95 дикетопіперазину і/або Рго-ТП/-МН»е відносно площі піка сі Ух- 13, отриманої за допомогою ВЕРХ, через З місяці при 40 "С. Композиція може містити менше ніж близько 1 956 або менше ніж близько 0,5 95 дикетопіперазину і/або Рго-ТНІ-МНе відносно площі піка І УХ-13, отриманої за допомогою ВЕРХ, через З тижні при 40 "С. Композиція може бути отримана способом, який включає: () отримання першої комбінації, яка містить фармацевтично активну сполуку і воду; і (її) приведення в контакт першої комбінації з хлоридною кислотою або її джерелом у кількості, достатній для досягнення рН від близько 3,9 до близько 5,5.
І0017| Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних характерних особливостей. Композиція може додатково містити кислоту, вибрану з групи, що складається з хлоридної кислоти, фосфатної кислоти і сульфатної кислоти. Композиція може додатково містити буфер. В деяких варіантах реалізації буфер вибраний з групи, що складається з хлорид- іону, іону натрію, іону калію і іону амонію. В інших варіантах реалізації буфер вибраний з групи, що складається з ацетату, цитрату, фосфату, сукцинату, карбонату, гідрокарбонату і малеїнової кислоти та її солей. Композиція може мати рН від близько 3,9 до близько 5,5 (наприклад 4,5) при 25"С. В деяких варіантах реалізації при введенні композиції досягається фізіологічна осмоляльність від близько 500 мОсмоль/кг до близько 1000 мОсмол/кг (наприклад, від близько 600 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг або від 850 мОсмоль/кг до близько 950 моОсмоль/кг).
Композиція може містити мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з циклопролінтреоніну (тобто дикетопіперазину), пролін-треонін- дикетопіперазину, Тпг-Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТпІ-МН», Тпг-Рго, Рго-ТНк, Рго-Тиі-МН», проліну і/або треоніну, через 10 днів при кімнатній температурі. Композиція може містити мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з циклопролінтреоніну, ТАг-Рго-Рго-ТАг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНі-МН», ТпІ-Рго, Рго-ТНг, Рго-ТНг-
МН», проліну і/або треоніну, через 20 днів при кімнатній температурі. Композиція може містити мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з циклопролінтреоніну, ТАг-Рго-Рго-ТАг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНі-МН», ТпІ-Рго, Рго-ТНг, Рго-ТНг-
МН», проліну і/або треоніну, через 1 місяць при 0 "С або нижче. Композиція може містити мінімальну кількість дикетопіперазину і/або Рго-Тпг-МН». 0018) В додатковому аспекті даний опис стосується попередньо заповненого шприца, що містить стабільну водну композицію, яка містить від близько 350 мг до близько 800 мг (наприклад, від близько 400 мг до близько 750 мг, від близько 350 мг до близько 500 мг, від близько 350 мг до близько 450 мг, від близько 400 мг до близько 500 мг, близько 400 мг, близько 450 мг, від близько 600 мг до близько 800 мг, від близько 700 мг до близько 800 мг, близько 750 мг) сполуки, представленої формулою: он о о о
М кА. Ж я МН; в бегзн и . - . н ; або її фармацевтично прийнятної солі;
БО у водному розчині об'ємом від близько 2 мл до близько 6 мл (наприклад, від близько 2,5 мл до близько 5 мл, від близько 2 мл до близько 4 мл, від близько 2,5 мл до близько 3,5 мл, близько 2,7 мл, близько З мл, від близько 4 мл до близько 6 мл, від близько 4,5 мл до близько 5,5 мл, близько 5 мл). В деяких варіантах реалізації водна композиція може додатково містити кислоту (наприклад, хлоридну кислоту), і/або буфер (наприклад, хлорид-іон), і/або одну або більше допоміжних речовин.
І0019| Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних характерних особливостей. В деяких варіантах реалізації водна композиція може містити від близько 400 мг до близько 750 мг сполуки або солі і необов'язково мати від близько 2,5 мл до близько 5 мл водного розчину. В деяких варіантах реалізації водна композиція може містити від близько 350 мг до близько 500 мг (наприклад, від близько 350 мг до близько 450 мг або від близько 400 мг до близько 500 мг) сполуки або солі і необов'язково мати від близько 2 мл до близько 4 мл водного розчину. Наприклад, водна композиція може містити близько 400 мг сполуки або солі у водному розчині об'ємом близько 2,7 мл. Як інший приклад, водна композиція може містити близько 450 мг сполуки або солі у водному розчині об'ємом близько З мл. В інших варіантах реалізації водна композиція може містити від близько 600 мг до близько 800 мг (наприклад, від близько 700 мг до близько 800 мг) сполуки або солі і необов'язково мати від близько 4 мл до близько б мл водного розчину. Наприклад, водна композиція може містити близько 750 мг сполуки або солі у водному розчині об'ємом близько 5 мл. Водна композиція може мати рн від близько 3,9 до близько 5,5 (наприклад, 4,5) при 25 "С. Композиція може містити мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з дикетопіперазину, пролін-треонін-дикетопіперазину, ТАг-Рго-Рго-Тпг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг-
МН», Тпг-Рго, Рго-ТНг, Рго-Тпг/-МНе, проліну і/або треоніну, через 10 днів при кімнатній температурі. Композиція може містити мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з пролін-треонін-дикетопіперазину, Тпг-Рго-Рго-ТНг,
Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго- Ті-МН»е, Тпг-Рго, Рго-ТНг, Рго-Тпі-МН», проліну і/або треоніну, через 20 днів при кімнатній температурі. Композиція може містити мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з дикетопіперазину, Тпг-Рго-Рго-ТНг, Рго-
Рго-ТНг, Рго-Рго-ТПі-МН»е, Тпг-Рго, Рго-ТНг, Рго-ТНІ-МН», проліну і/або треоніну, через 1 місяць при 0"С або нижче. Композиція може містити мінімальну кількість пролін-треонін- дикетопіперазину і/або Рго-Тпг-МН».
І0020| В одному аспекті даного опису наведена композиція, що містить сполуку, о З "Ши: а
І ще що зей м шк ак в-- ще я х т й МАХ : / 5 і і: й ї в НН Я а представлену формулою: Й мм ; воду (наприклад, воду для ін'єкцій); і хлорид-іон, де вказана композиція має рН від близько 3,5 до близько 6,5
Ко) (наприклад, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 3,5 до близько 4,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5 при кімнатній температурі). Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних характерних особливостей. Композиція може містити від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, 150 мг/мл) сполуки. В деяких варіантах реалізації розкладається менше ніж 2 95 сполуки через 21 день при 40 "С. В деяких варіантах реалізації композиція містить мінімальну кількість дикетопіперазину. В інших варіантах реалізації композиція містить мінімальну кількість пролін-треонінаміду. Вода може являти собою воду для ін'єкцій. Катіонний протиіон може являти собою Н", протоновану форму сполуки або їх комбінацію.
І0021) В іншому аспекті даного опису наведена композиція, що переважно складається з іл або складається зі сполуки, представленої формулою: шар ви СИ» Ці сі: й ше ша
Й що й Я о он ; води (наприклад, води для ін'єкцій); і хлорид-іона, де вказана композиція має рН від близько 3,5 до близько 6,5 (наприклад, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 3,5 до близько 4,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5 при кімнатній температурі). Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних характерних особливостей. Композиція може містити від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, 150 мг/мл) сполуки. В деяких варіантах реалізації розкладається менше ніж 2 95 сполуки через 21 день при 40 "С. В деяких варіантах реалізації композиція містить мінімальну кількість дикетопіперазину. В інших варіантах реалізації композиція містить мінімальну кількість пролін-треонінаміду. Вода може являти собою воду для ін'єкцій. Катіонний протиїон може являти собою НН", протоновану форму сполуки або їх комбінацію. (0022) В одному аспекті даного опису наведена стабільна водна композиція, яка придатна для внутрішньовенної ін'єкції, що містить: сполуку, представлену формулою: о о о ще АЖ ; Мн; ток, : , ІФ) ен ; або її фармацевтично прийнятну сіль; і від близько 0,5 до близько 1,2 молярного відсотка (наприклад, від близько 0,6 до близько 1,0 молярного відсотка) солі, такої як хлорид натрію, у водному розчині.
І0023| В іншому аспекті даного опису наведена стабільна водна композиція, яка придатна для внутрішньовенної ін'єкції, що містить:
Он о о о
М, КА Ж кт МН у ї / 5 Н
Я С ва о сполуку, представлену формулою: он ;, або її фармацевтично прийнятну сіль; буфер і необов'язково співрозчинник, що змішується з водою.
І0024| Варіанти реалізації можуть включати одну або більше з наступних характерних особливостей. В деяких варіантах реалізації буфер може бути вибраний з групи, що складається з ацетату, цитрату, фосфату, сульфату, сукцинату, карбонату, гідрокарбонату, аргініну і малеїнової кислоти та її солей. В інших варіантах реалізації буфер може являти собою аніон, вибраний з групи, що складається з хлориду, сульфату і фосфату. В інших варіантах реалізації буфер являє собою лимонну кислоту. Співрозчинник може бути вибраний з групи, що складається з полієтиленгліколю, гліцерину, поліпропіленгліколю і М,М-диметилацетаміду (наприклад, поліетиленгліколю, що має молекулярну масу від близько 200 до близько 900 Да, або поліетиленгліколю, що має молекулярну масу близько 400 Да). рН композиції може становити від близько 4,5 до близько 6,0 при 25 "С. Композиція може містити менше ніж 0,5 мас. відсотка дикетопіперазину або Рго-ТНі-МНг через 10 днів (наприклад, менше ніж 0,1 мас. відсотка дикетопіперазину або Рго-ТНг-МН»е через 10 днів). Композиція може містити менше ніж 0,5 мас. відсотка Тпг-Рго-Рго-МН» через 10 днів (наприклад, менше ніж 0,1 мас. відсотка Тпг-Рго-
Рго-МН» через 10 днів).
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
І0025)| На фіг. 1 наведено утворення домішок (96 площі пролін-треонін-дикетопіперазину,
Зо ЕККТ 0,43) з плином часу в залежності від рН описаної композиції.
І0026) На фіг. 2 наведено утворення домішок (96 площі пролін-треонін-аміду, ККТ 0,57) з плином часу в залежності від рН описаної композиції.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Ї0027| Даний опис частково стосується стабільних композицій (наприклад, водних композицій), які придатні для внутрішньовенної ін'єкції і містять пептид СІ УХ, і/або його похідне, іабо його сіль (наприклад, пептид І УХ-13, і/або його похідне, і/або його сіль; наприклад, а а й вон н г я ше Щеня ре о Мих ра я ш- І: пептид СІ УХ, що має наступну формулу: щі ; або його фармацевтично прийнятну сіль). Варіанти реалізації можуть включати одну або більше наступних переваг. В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть покращувати клінічну доставку або введення пептиду С УХ (наприклад, пептиду СІ УХ- 13 і/або його похідного, або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має формулу, наведену вище, або його солі) у кровоносну систему шляхом ІМ ін'єкції, що веде до більш ефективної доставки пептиду І УХ у головний мозок, а отже, до одного або більше активних центрів у головному мозку, зв'язаних з лікуванням розладів ЦНС, таких як депресія, невропатичний біль або тривожний розлад. В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть демонструвати покращену стабільність при зберіганні, наприклад, забезпечуючи меншу сприйнятливість пептидів ЗІ МИХ до розкладу у водному середовищі. Композиції, описані в даному документі, в деяких варіантах реалізації можуть містити одну або більше фармацевтично прийнятних сполук (наприклад, включаючи, але не обмежуючись ними, буфер, розчинник, що змішується з водою, і/або допоміжну речовину), які забезпечують одне або більше фізичних і/або хімічних властивостей описаних композицій. Наприклад, одна або більше фармацевтично прийнятних сполук, які можуть утворювати частину композиції, що розглядається, можуть бути вибрані з групи, що складається з кислоти (наприклад, хлоридної кислоти), її спряженої основи (інколи згадується в даному документі як "буфер", наприклад, хлорид-іон) або їх комбінації, і можуть бути присутніми у кількостях, достатніх для підтримання певного рН. Фахівцям у даній галузі техніки також зрозуміло, що композиції, описані в даному документі, можуть додатково містити, в разі потреби, комбінацію двох або більше активних додаткових інгредієнтів. (00281 Хімічна і фізична стабільність і/або фармацевтична прийнятність описаних композицій можуть бути визначені за допомогою технологій, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки.
Так, наприклад, хімічна стабільність компонентів може бути визначена за допомогою ВЕРХ аналізу і/або кольору, зовнішнього вигляду, наприклад, після довготривалого зберігання продукту. Дані про фізичну стабільність можна отримати за допомогою інших звичайних аналітичних прийомів.
І0029| Термін "близько" в контексті даного документу означає близько, коло, грубо або орієнтовно. При використанні терміну "близько" стосовно числового діапазону, він модифікує вказаний діапазон, розширюючи його межі вище і нижче вказаних далі числових значень. В даному контексті термін "включає" означає "включає, але не обмежується".
Пептиди
І0ОЗ30| В даному контексті термін "пептид І Ух" стосується пептиду, що має активність часткового агоністу/антагоністу щодо гліцинового сайту ММОАК. Пептиди СХ можна отримати загальновідомими рекомбінантними або синтетичними способами, такими як описані в патентах США 5763393 і 4086196, що включені до даного документу шляхом посилання.
Ілюстративні пептиди СІ УХ, що розглядаються як складова частина описаних лікарських форм, в деяких варіантах реалізації можуть включати один або більше з пептидів, перелічених в таблиці 1:
ТАБЛИЦЯ 1
Назва чо Юд мо Амінокислотна посліловність пікнік іні ііі нінініні КАЛ АН ААААААААМ ОА ІТТІІЕЧт нти жжт ініндініні жі дір і фісь фасок ас Ось Фони ідндодеднддніььіня
МЕН ЯКОМУ. МО. 0 ТареедіяноВеє «У Авре Мебето тя Тв яй-А ів
Ме БО Ю. МО. Бета утетов в Тур І В
МЕ БО ни МОКЯ. 0 Ой ОЕ- ЯаТувоВетеТреофрюосерю- ПЕ
МТ ЕКО. МОМ. 0 А ТуЄ ур бер диво іде Ту г вет ТВЕР фо»
В БЕ МО». 0 оПоннйвр ех Ав Уа Гуко Буронет оси НЕ И--
Мт яВО ШО МО 0 Ве УВІ САВА я дна: - Ту лоея
М ВОЮ: МОГ 0 Реле Де беєвеє Мар НААН -СИХЬ Я ва яреї лін
АКА МВ Во р Дет-н Бер дн р- НіВ Ту К-т
МТ: НОВ МОВ. 0 бас де Ви бек Ли Ро п пи Рівне ов Ов . Оу о. . І
Мік ЖБСКНОМОКО: 0 Я3ВК- Пре Нв ес тут те ее ротв ТВИ-- Рено
СУА дев
МЕН: ВЕОТ. МОЮ сСувее опе оВа Ні ук бог Ве Буде Рот Твен був
МЕЛІ БЕ ЛЮ. МОЛІ 0 Багочєзвисвн- НВ-- Тур беєКнр-н Ррос рює ех
МТУ БНО. МОМ СпвеОв--ні-- тує Жет
ТЗОВ Яр. МОЗ ТЕ «бер
МЕ: ЯКО. МО тТ-Вюефю кла: вно пе МО Бу ро у
МЕЛЕ БНО ШУ МО о Бе РЮюЮ
МТ: НО ШУ МЕ? Просто ТЕ вт: ЯКО ЩО. МОСК ХБе й о м БОБИ і ажла вки йно вав вав тота ваааввья. 00311 "1 МХ-13" представлений наступною формулою:
: ОН а о о я едн в -и й о і поліморфи, стереоізомери, гідрати, сольвати, вільні основи і/або придатні сольові форми описаної вище сполуки.
І0032| Наприклад, описані композиції можуть демонструвати ефективність при лікуванні багатьох неврологічних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, психіатричні захворювання і інтрацеребральні інфекції.
І0033) В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, мають рнН від близько 3,5 до близько 7 при 25 "С. В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, мають рН від близько 4 до близько 7 при 25 "С (наприклад, від близько 3,5 до близько 6,5, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 4 до близько 6, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5) при 25 С. В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, мають рН від близько 4,2 до близько 5,0 (наприклад, від близько 4,2 до близько 4,8, від близько 4,3 до близько 4,7, від близько 4,4 до близько 4,6). Наприклад, описані композиції в деяких варіантах реалізації, описаних в даному документі, мають рн близько 4,5.
І0034) В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть містити менше ніж близько 100 мг/мл пептиду СІ УХ, і/або його похідного, і/або його солі (наприклад, пептиду СІ УХ, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наступну
У ОВ прив и не 7 бе - ке ай нт ки а я формулу: Щі , або його солі). В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть містити від близько 25 мг/мл до близько 95 мг/мл (наприклад, від близько 25 мг/мл до близько 75 мг/мл або від близько 25 мг/мл до близько 55 мг/мл) пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ МХ-13 і/або його похідного; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу). В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять від близько 30 мг/мл до близько 50 мг/мл пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі). В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять від близько 35 мг/мл до близько 45 мг/мл пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СГ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі). В інших варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять 60 мг/мл пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду
СІ МХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі). 0035) В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять від близько 100 мг/мл до близько 500 мг/мл пептиду Сі УХ, і/або його похідного, і/або його солі (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, з д 8 к, НА
Но | | Ї Ї МА ше ше шк В НЬОЇ ек, А щі в- г й що має наступну формулу: є Ше Є , або його солі). В деяких варіантах реалізації композиції містять від близько 100 мг/мл до близько 300 мг/мл (наприклад, від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл, від близько 100 мг/мл до близько 150 мг/мл сполуки, від близько 100 мг/мл до близько 125мг/мл) пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду
СІ МХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі). В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі,
містять від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, від близько 125 мг/мл до близько 175 мг/мл, від близько 140 мг/мл до близько 160 мг/мл, від близько 145 мг/мл до близько 155 мг/мл або близько 150 мг/мл) пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі). В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять близько 150 мг/мл пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі) і мають рнН від близько 4 до близько 5, наприклад близько 4,5, при 25 "С. Такі композиції, наприклад, можуть бути клінічно прийнятними для ІМ застосування (наприклад, при введенні таких композицій досягається або підтримується потрібна фізіологічна осмоляльність; див., наприклад, параметри осмоляльності, наведені в пунктах (00321 і (00361-(00З81).
І00ОЗ36) В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть містити від близько 350 мг до близько 800 мг (наприклад, від близько 400 мг до близько 750 мг, від близько 350 мг до близько 500 мг, від близько 350 мг до близько 450 мг, від близько 400 мг до близько 500 мг, близько 400 мг, близько 450 мг, від близько 600 мг до близько 800 мг, від близько 700 мг до близько 800 мг, близько 750 мг) пептиду СІ УХ, і/або його похідного, і/або його солі (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду зу ж о й гі
ІН і
На вия ен ж мн Ж а ж МН.
Н 5, 3 5 і ІН
І; . окт, З я о
СІУХ, що має наступну формулу: яр й , або його солі).
І0037| В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть містити від близько 2 мл до близько 6 мл (наприклад, від близько 2,5 мл до близько 5 мл, від близько 2 мл до близько 4 мл, від близько 2,5 мл до близько 3,5 мл, близько 2,7 мл, близько З мл, від близько 4 мл до близько 6 мл, від близько 4,5 мл до близько 5,5, близько 5 мл) водного розчину. 0038) В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть містити від близько 350 мг до близько 800 мг (наприклад, від близько 400 мг до близько 750 мг, від близько 350 мг до близько 500 мг, від близько 350 мг до близько 450 мг, від близько 400 мг до близько 500 мг, близько 400 мг, близько 450 мг, від близько 600 мг до близько 800 мг, від близько 700 мг до близько 800 мг, близько 750 мг) пептиду СІ УХ, і/або його похідного, і/або його солі (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду мя С ж ши шк
НЬК. як А. ж. нь «МН ш ие и я сет ; р х, с ха
СІУХ, що має наступну формулу: й чан - ; або його солі) у водному розчині об'ємом від близько 2 мл до близько 6 мл (наприклад, від близько 2,5 мл до близько 5 мл, від близько 2 мл до близько 4 мл, від близько 2,5 мл до близько 3,5 мл, близько 2,7 мл, близько З мл, від близько 4 мл до близько 6 мл, від близько 4,5 мл до близько 5,5 мл, близько 5 мл). 0039) Наприклад, композиції, описані в даному документі, можуть містити від близько 350 мг до близько 500 мг (наприклад, від близько 350 мг до близько 450 мг, від близько 400 мг до близько 500 мг, близько 400 мг або близько 450 мг) пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ- 13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі) у водному розчині об'ємом від близько 2 мл до близько 4 мл, від близько 2,5 мл до близько 3,5 мл, близько 2,7 мл, близько З мл (наприклад, близько 400 мг пептиду або солі у водному розчині об'ємом близько 2,7 мл; або близько 450 мг пептиду або солі у водному розчині об'ємом близько З мл). В деяких варіантах реалізації композиції мають рН від близько 4 до близько 5, наприклад близько 4,5, при 25 "С, і/або при введенні вказаних композицій досягається або підтримується потрібна фізіологічна осмоляльність; див., наприклад, параметри осмоляльності, описані в пунктах (00321 і (00361-(00З81І. 00401 Як інший приклад, композиції, описані в даному документі, можуть містити від близько 600 мг до близько 800 мг (наприклад, від близько 700 мг до близько 800 мг, близько 750 мг) пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду С УХ, що має наведену вище формулу, або його солі) у водному розчині об'ємом від близько 4 мл до близько 6 мл, від близько 4,5 мл до близько 5,5 мл, близько 5 мл (наприклад, близько 750 мг пептиду або солі у водному розчині об'ємом близько 5 мл). В деяких варіантах реалізації композиції мають рН від близько 4 до близько 5, наприклад близько 4,5, при 25 "С, іабо при введенні вказаних композицій досягається або підтримується потрібна фізіологічна осмоляльність; див., наприклад, параметри осмоляльності, описані в пунктах (00321 і (0036|-
ІООЗ81І.
І0041| В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть зберігатися в шприці (наприклад, скляному або пластиковому шприці об'ємом 5 мл). В даному документі передбачено, наприклад, шприц, що містить описану сполуку. 0042) В деяких варіантах реалізації концентрація пептиду СГ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ- 13, або його похідного, і/або його солі; наприклад пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі), яку використовують в композиціях, описаних в даному документі, може, наприклад, залежати від фізіологічної осмоляльності, яку отримують при введенні.
Наприклад, при більш низьких концентраціях, наприклад менше ніж близько 100 мг/мл, або менше ніж близько 90 мг/мл, або близько 70 мг/мл пептиду ОЇ УХ, композиції можуть бути гіпотонічними (осмоляльність нижче фізіологічної). Гіпотонічні композиції можуть викликати несприятливі реакції у пацієнта при введенні, наприклад, гіпотонічний розчин для ін'єкції може викликати розширення і руйнування кров'яних клітин, відоме також як гемоліз. При більш високих концентраціях, наприклад більше ніж 200 мг/мл пептиду С УХ, композиції (наприклад, водні розчини) можуть бути гіпертонічними. Гіпертонічні композиції можуть викликати несприятливі реакції у пацієнта при введенні, наприклад, зморщування і зазублення кров'яних клітин. 0043) В деяких варіантах реалізації наведено способи введення і/або лікування розладу (наприклад, депресії), причому при введенні композицій, описаних в даному документі, підтримують або досягають фізіологічної осмоляльності від близько 200 мОсмоль/кг до близько 1000 мОсмоль/кг (наприклад, від близько 200 мОсмоль/кг до близько 500 мОсмоль/кг, від близько 500 мОсмоль/кг до близько 1000 мОсмоль/кг, від близько 600 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг, від близько 800 мОсмоль/кг до близько 1000 мОсмоль/кг, від близько 850 мОсмольлкг до близько 950 мОсмоль/кг або від близько 800 мОсмоль/кг до близько 900
Зо мОсмоль/кг). В деяких з вказаних варіантів реалізації тривалість введення становить менше ніж 8 годин. В деяких варіантах реалізації описані способи передбачають тривалість ін'єкції від близько 1 хвилини до близько 5 хвилин на дозу композиції. В інших варіантах реалізації описані способи передбачають тривалість ін'єкції менше ніж 1 хвилина (наприклад, від близько 1 секунди до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 45 секунд, від близько 5 секунд до близько 30 секунд, від близько 5 секунд до близько 15 секунд). (0044) В даному документі описано, наприклад, композиції, що мають концентрацію пептиду
СІ УХ (наприклад, пептиду Сі УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду
СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі) від близько 60 мг/мл до близько 200 мг/мл або від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, близько 150 мг/мл або близько 75 мг/мл). Передбачені способи лікування включають введення таких композицій, причому при введенні, наприклад, близько 150 мг/мл СЇМУХ-13 отримують фізіологічну осмоляльність від близько 800 до 1100 мОсмоль/кг (або від близько 820 до 880 мОсмоль/кг), або при введенні, наприклад, близько 75 мг/мл СІ УХ-13 отримують фізіологічну осмоляльність від близько 375 до 475 моОсмоль/кг. 0045) В інших варіантах реалізації описані композиції можуть містити органічну кислоту або іншу кислоту, наприклад одну або більше з фумарової кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, хлоридної кислоти, бромідної кислоти, оцтової кислоти, лимонної кислоти, фосфатної кислоти, нітратної кислоти, сульфатної кислоти, аскорбінової кислоти, мурашиної кислоти, пропіонової кислоти, масляної кислоти, валеріанової кислоти, капронової кислоти, щавлевої кислоти, бензойної кислоти, карбонатної кислоти, фенолу, сечової кислоти, п- толуенсульфонової кислоти, трифлуорометансульфонової кислоти або карбонової кислоти (де, наприклад, описана композиція містить хлоридну кислоту), при цьому композиція має рн від близько 4 до близько 7 (наприклад, від близько 3,5 до близько 6,5, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 4 до близько 6, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5) при 25"С. Наприклад, описана композиція може містити водний розчин сі УХ-13, де вказана композиція доведена до рН близько 4,5 (або, наприклад, від 4,1 до близько 5,5 при 25 С) за допомогою кислоти з концентрацією 5 н., наприклад 5 н. НСІ. Передбачені способи лікування бо включають введення таких композицій, причому при введенні отримують фізіологічну осмоляльність від близько 480 до близько 960 мОсмоль/кг. Наприклад, передбачені композиції, що мають концентрацію СІ УХ-13 від 120 до 150 мг/мл з осмоляльністю при введенні (при тривалості введення, наприклад, менше ніж 8 годин, менше ніж 4 години, наприклад, від 1 хвилини до близько 8 годин від близько 1 до 5 хвилин на дозу), що становить від близько 290 до 360 мосмоль/кг. (0046) Передбачені також композиції, які містять, наприклад, буфер (наприклад, кислоту, наприклад хлоридну кислоту, або хлорид-іони) і мають рН від близько 4 до близько 7 (наприклад, від близько 3,5 до близько 6,5, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 4 до близько 6, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5) при 25 "С. Наведено способи лікування, які включають введення такої композиції пацієнту шляхом ін'єкції так, що час ін'єкції/введення становить від близько 5 секунд до близько 5 хвилин (наприклад, від близько 5 секунд до близько 2 хвилин, від близько 5 секунд до близько 1 хвилини, від близько 5 секунд до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 45 секунд, від близько 5 секунд до близько
ЗО секунд, від близько 5 секунд до близько 15 секунд) і веде до досягнення фізіологічної осмоляльності від близько 580 до близько 720 мОсмоль/кг.
І0047| В даному документі описано, наприклад, композиції, що мають концентрацію пептиду
СІ УХ (наприклад, пептиду Сі УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду
СІ УХ, що має наведену вище формулу, наприклад в пункті (00271, або його солі), що становить від близько 100 мг/мл до близько 200 мг/мл (наприклад, близько 150 мг/мл). Передбачені способи лікування включають введення таких композицій так, що при введенні отримують фізіологічну осмоляльність від близько 500 мОсмоль/лкг до близько 1000 моОсмоль/кг (наприклад, від близько 600 мОсмоль/лкг до близько 950 мОсмоль/кг, від близько 800 мОсмольлкг до близько 1000 мОсмоль/кг, від близько 850 мОсмоль/кг до близько 950
МО смМоОльЬ/кг). 0048) В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять кислоту, наприклад хлоридну кислоту, і мають рН від близько 4 до близько 7 (наприклад, від близько 3,5 до близько 6,5, від близько 3,5 до близько 5,5, від близько 4 до близько 6, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до
Ко) близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5) при 25 "С. Передбачені способи лікування включають введення таких композицій так, що при введенні отримують фізіологічну осмоляльність від близько 500 моОсмоль/кг до близько 1000 мОсмоль/кг (наприклад, від близько 600 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг, від близько 800 мОсмоль/кг до близько 1000 мОсмоль/кг, від близько 850 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг). Наприклад, композиції, описані в даному документі, можуть мати концентрацію пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду СІ УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, наприклад в пункті (00271, або його солі), що становить від близько 125 мг/мл до близько 175 мг/мл (наприклад, близько 150 мг/мл), з осмоляльністью при введенні від близько 600 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг (наприклад, від близько 800 мОсмоль/кг до близько 1000 моОсмоль/кг, від близько 850 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг). В деяких з вказаних варіантів реалізації композиції вводять з тривалістю введення, наприклад, менше ніж 8 годин, менше ніж 4 години; наприклад, від менше ніж однієї хвилини до 8 годин, 4 годин, 2 годин, 1 години або 0,5 години; від близько 1 хвилини до близько 8 годин, 4 годин, 2 годин, 1 години або 0,5 години; від близько 1 хвилини до близько 5 хвилин, менше ніж одна хвилина, наприклад від близько 1 секунди до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 45 секунд, від близько 5 секунд до близько 30 секунд, від близько 5 секунд до близько 15 секунд) на дозу.
І0049| В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять, наприклад, буфер (наприклад, кислоту, наприклад хлоридну кислоту, або хлорид-іони) і мають
БО рН від близько 3,5 до близько 6 (наприклад, від близько 3,9 до близько 5,5, від близько 4,0 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 5,0, від близько 4,2 до близько 4,8, близько 4,0, близько 4,5) при 25 "С. Наведено способи лікування, які включають введення такої композиції пацієнту шляхом ін'єкції так, що час ін'єкції/введення становить від близько 5 секунд до близько 5 хвилин (наприклад, від близько 5 секунд до близько 2 хвилин, від близько 5 секунд до близько 1 хвилини, менше ніж одна хвилина, наприклад від близько 1 секунди до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 55 секунд, від близько 5 секунд до близько 45 секунд, від близько 5 секунд до близько 30 секунд, від близько 5 секунд до близько 15 секунд) і веде до досягнення фізіологічної осмоляльності від близько 600 мОсмоль/кг до близько 950 мОсмоль/кг (наприклад, від близько 800 мОсмоль/кг до близько 1000 мОсмоль/кг, від близько 850 мОсмоль/кг до 60 близько 950 мОсмоль/кг).
0050) Описані водні композиції стабільні в тому відношенні, що сполука не піддається швидкому розкладу або руйнуванню у розчині з плином часу. Так, в деяких варіантах реалізації описана композиція містить мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з цикло-Рго-ТНг (пролін-треонін-дикетопіперазину), ТАг-Рго-
Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-Тпг-МН», Тпг-Рго, Рго-Тйг, Рго-Тпг-МН», проліну і/або треоніну, через днів або більше, через 30 днів або більше, через 40 днів або більше, або через 60 днів, або 90 днів або більше при кімнатній температурі. В деяких інших варіантах реалізації описана композиція містить мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з цикло-Рго-ТГг , Тпг-Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНі-МН», Ти-Рго, 10 Рго-ТНиг, Рто-Тпг-МНе, проліну і/або треоніну, через 20 днів при кімнатній температурі.
Наприклад, описані композиції можуть містити мінімальну кількість сполуки:
Н он (в) ве 0051) В деяких інших варіантах реалізації описана композиція містить мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з цикло-Рго-ТНг, ТНАг-
Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-Тпі-МН», ТНАг-Рго, Рго-Тпг, Рго-Тпг-МН», проліну і/або треоніну, через З місяці при температурі від близько 0 "С до 10 "С (наприклад, від близько 2 "С до 8 С, близько 5 "С), 6 місяців при температурі від близько 0 "С до 10 "С (наприклад, від близько 2 7 до 8 "С, близько 5 "С), через 9 місяців при температурі від близько 0 "С до 10 "С (наприклад, від близько 2 "С до 8 "С, близько 5 "С), через 12 місяців при температурі від близько 0 "С до 10 "С (наприклад, від близько 2 "С до 8 "С, близько 5 "С), через 5 місяців при температурі від близько 0 "С до 10 "С (наприклад, від близько 2 "С до 8 "С, близько 5 "С) або навіть через 24 місяці або більше при температурі від близько 0 "С до 10 "С (наприклад, від близько 2 "С до 8 "С, близько 5"). 0052) В деяких варіантах реалізації буфер вибраний з групи, що складається з ацетату, цитрату, фосфату, янтарної кислоти, карбонату, гідрокарбонату і малеїнової кислоти та її солей.
В іншому варіанті реалізації буфер являє собою сіль, вибрану з групи, що складається з хлориду, натрію, калію і амонію. В іншому варіанті реалізації пептид СІ УХ (наприклад, пептид
СІ МХ-13, (або його похідне, і/або його сіль; наприклад, пептид СІ УХ, що має наступну о а хво
Ной | ів і МН у вч Змі шим ди я й Ж шли ши їв ; м : 2 5 бан и о І формулу: л або його сіль) може сам
Зо функціонувати як буфер (наприклад, з рКа від близько 7 до близько 7,5). У вказаних варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, містять пептид СІ УХ (наприклад, пептид
СІ МХ-13, і/або його похідне, і/або його сіль; наприклад, пептид СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його сіль) і кислоту (наприклад, для отримання потрібного рН), вибрану з групи, що складається з хлоридної кислоти, фосфатної кислоти або сульфатної кислоти (наприклад, хлоридну кислоту).
І0053) В іншому варіанті реалізації наведена водна композиція, яка переважно складається з води, пептиду СІ УХ (наприклад, пептиду І УХ-13, і/або його похідного, і/або його солі; наприклад, пептиду СІ УХ, що має наведену вище формулу, або його солі) і кислоти. В деяких варіантах реалізації композиції містять катіонний протиіон, вибраний з групи, що складається з
НУ, протонованої форми пептиду, однієї або більше протонованих форм будь-якого одного або більше продуктів розкладу, описаних в даному документі, або їх комбінації. В деяких варіантах реалізації катіонний протиїон вибраний з групи, що складається з Н" і протонованої форми пептиду або їх комбінації. В деяких варіантах реалізації композиції практично не містять джерел катіонів, відмінних від тих, що описані вище, наприклад катіонів металів, екзогенних протонованих амінокислот або пептидів, іонів тетраалкіламонію і інших поглиначів протонованої кислоти. 0054) В деяких варіантах реалізації композиції практично не містять аніонів, відмінних від хлориду, наприклад, практично не містять ацетату і інших карбоксилвмісних фрагментів, броміду, йодиду, сульфатвмісних фрагментів, сульфінатвмісних фрагментів і фосфатвмісних фрагментів.
0055) В деяких варіантах реалізації в описаній композиції присутній співрозчинник, і він вибраний з групи, що складається з поліетиленгліколю, гліцерину, етанолу, поліпропіленгліколю і М,М-диметилацетаміду. Наприклад, в деяких варіантах реалізації співрозчинник являє собою поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від близько 200 до близько 900 Да. В деяких варіантах реалізації співрозчинник являє собою поліетиленгліколь, що має молекулярну масу близько 400 Да, наприклад, від близько 400 Да до близько 700 Да, наприклад 200, 300, 400, 500, 500, 700 або 800 Да. 0056) В деяких варіантах реалізації описана композиція містить мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з цикло-Рго-ТНг, Тпг-Рго-Рго-
Тит, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНІ-МН», ТНі-Рго, Рго-ТНг, Рго-ТНг-МН», проліну і/або треоніну, через 1 тиждень, 10 днів, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 2 місяці, З місяці, 4 місяці, 5 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 1 рік, 2 роки або більше при температурі від близько 2 до близько 8 "С. В іншому варіанті реалізації описана композиція містить мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з цикло-Рго-Тйг, Тпг-Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-
Рго-ТНІ-МН», Тпг-Рго, Рго-ТНг, Рго-Тпг-МН», проліну і/або треоніну, через 1 тиждень, 10 днів, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 2 місяці, З місяці, 4 місяці, 5 місяців або 6 місяців, 12 місяців або більше при 25 76.
І0057| В іншому варіанті реалізації описана композиція містить менше ніж 0,5 мас. відсотка (або, наприклад, менше ніж 0,7 мас. відсотка, або менше ніж 1 мас. відсоток, менше ніж 2 мас. відсотки, менше ніж З мас. відсотки, менше ніж 4 мас. відсотки, наприклад, від близько 1 до З мас. відсотків) Тпг-Рго-Рго-ТНг (дезамід СІ УХ-13) через З місяці, або через 6 місяців, або через 12 місяців або більше. В іншому варіанті реалізації композиція містить менше ніж 0,1 мас. відсотка Тпг-Рго-Рго-Тпг через близько 10 днів, або через близько 20 днів, або через близько 30 днів. (0058) В іншому варіанті реалізації описана композиція містить менше ніж 0,5 або менше ніж близько 0,6 мас. відсотка (або, наприклад, менше ніж близько 1,2 мас. відсотка, або менше ніж близько 0,7 мас. відсотка, менше ніж 1 мас. відсоток, менше ніж 2 мас. відсотки, менше ніж З мас. відсотки, менше ніж 4 мас. відсотки, менше ніж 5 мас. відсотків, менше ніж 6 мас. відсотків, менше ніж 7 мас. відсотків, де масовий відсоток домішки являє собою відсоток від
Зо фармацевтично активної сполуки, наприклад Сі УХ-13) цикло-Рго-Тиг через З місяці, або через 6 місяців, або через 12 місяців, 24 місяці або більше при 8 "С. В іншому варіанті реалізації описана композиція містить менше ніж 0,5 мас. відсотка цикло-Рго-Тпг через близько 10 днів, або через близько 20 днів, або через близько 30 днів при 40 "С. В іншому варіанті реалізації композиції можуть містити до близько 5 мас. відсотків, наприклад від близько 0,01 до близько 5 мас. відсотків, наприклад від близько 4 до близько 5 мас. відсотків, дикетопіперазину при введенні. 0059) В іншому варіанті реалізації описана композиція містить менше ніж близько 0,5 мас. відсотка (або, наприклад, менше ніж близько 0,7 мас. відсотка або менше ніж 1 мас. відсоток)
Рго-ТНІ-МН» через 10 днів, або через 20 днів, або через 30 днів або більше. В іншому варіанті реалізації композиція містить менше ніж 0,3 мас. відсотка Рго-Тпг/-МНео через близько 10 днів, або через близько 20 днів, або через близько 30 днів при 40 "С.
І0О60) В деяких варіантах реалізації описана композиція містить менше ніж близько 0,5 мас. відсотка (або, наприклад, менше ніж близько 0,1 мас. відсотка, або менше ніж 0,4 мас. відсотка, або менше ніж 1 мас. відсоток) Тпг-Рго через 10 днів, або через 20 днів, або через 30 днів. В іншому варіанті реалізації композиція містить менше ніж 0,1 мас. відсотка ТПг-Рго-Рго через близько 10 днів, або через близько 20 днів, або через близько 30 днів при 40 "С. 0061) Описані композиції стабільні в тому відношенні, що сполука не піддається швидкому розкладу або руйнуванню у розчині з плином часу. В деяких варіантах реалізації швидко розкладається або руйнується менше ніж 5 95 (наприклад, менше ніж 4 95, менше ніж З 95, менше ніж 2 9о, менше ніж 1 95, менше ніж 0,5 90) сполуки у розчині з плином часу (наприклад, через 10 або більше днів) при температурі, яка рівна, нижче або вище кімнатної температури. 0062) В деяких варіантах реалізації швидко розкладається або руйнується менше ніж 5 95 (наприклад, менше ніж 4 95, менше ніж З 95, менше ніж 2 95, менше ніж 1 956, менше ніж 0,5 905) сполуки у розчині через 10 днів або більше, через 20 днів або більше, через 30 днів або більше, через 40 днів або більше, через 50 днів або більше, через 60 днів або більше або через 90 днів або більше (наприклад, через 20 днів або більше) при температурі, що вища за кімнатну температуру (наприклад, 30 "С, 35 С, 407С, 45 "С; наприклад, 40 "С). В одному з варіантів реалізації швидко розкладається або руйнується менше ніж 5 95 (наприклад, менше ніж 4 95, менше ніж З 9о, менше ніж 2 95, менше ніж 1 95, менше ніж 0,5 95) сполуки у розчині через 21 60 день при 40 "С.
0063) В інших варіантах реалізації швидко розкладається або руйнується менше ніж 5 95 (наприклад, менше ніж 4 95, менше ніж З 95, менше ніж 2 95, менше ніж 1 956, менше ніж 0,5 905) сполуки у розчині через 10 днів або більше, через 30 днів або більше, через 60 днів або більше, через 90 днів або більше, через б місяців або більше або через один рік або більше при кімнатній температурі. (0064) В інших варіантах реалізації швидко розкладається або руйнується менше ніж 5 95 (наприклад, менше ніж 4 95, менше ніж З 95, менше ніж 2 95, менше ніж 1 956, менше ніж 0,5 905) сполуки у розчині через 1 місяць при 0 "С або нижче, через З місяці при 0 "С або нижче, через 6 місяців при 0 "С або нижче, через 9 місяців при 0 "С або нижче, через 12 місяців при 0 "С або нижче, через 18 місяців при 0 "С або нижче або через 24 місяці або більше при 0 "С або нижче.
І0065| В деяких варіантах реалізації композиції, описані в даному документі, можуть продемонструвати одну або більше характеристик стабільності, вказаних вище. 0066) В деяких варіантах реалізації композиції містять мінімальні кількості одного або обох продуктів розкладу, дикетопіперазину і пролін-треонін-аміду. В інших варіантах реалізації композиції містять мінімальні кількості одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з дикетопіперазину, пролін-треонін-аміду і будь-якого одного або більше інших продуктів розкладу, описаних в даному документі.
І0067| В деяких варіантах реалізації композиції містять менше ніж 1 мас. відсоток (наприклад, менше ніж 0,7 мас. відсотка, менше ніж 0,5 мас. відсотка, менше ніж 0,4 мас. відсотка, менше ніж 0,3 мас. відсотка) дикетопіперазину через 10 днів або більше, через 20 днів або більше, через 30 днів або більше, через 40 днів або більше, через 50 днів або більше, через 60 днів або більше або через 90 днів або більше (наприклад, через 20 днів або більше) при температурі що вища за кімнатну температуру (наприклад, 30 "С, 35"С, 40", 45; наприклад, 40 "С). В одному з варіантів реалізації композиції містять менше 0,7 мас. відсотка, менше 0,4 мас. відсотка або менше 0,3 мас. відсотка дикетопіперазину через 21 день у розчині при 40 "С. В іншому варіанті реалізації композиції можуть містити до близько 5 мас. відсотків дикетопіперазину при введенні. Значення масових відсотків, наведені вище, визначають за наступним рівнянням: (маса домішки)/маса сполуки, що залишилася) " 100. 0068) В деяких варіантах реалізації композиції містять менше ніж 1 мас. відсоток (або, наприклад, менше ніж 0,7 мас. відсотка, менше ніж 0,5 мас. відсотка, менше ніж 0,4 мас. відсотка, менше ніж 0,3 мас. відсотка, менше ніж 0,2 мас. відсотка або менше 0,1 мас. відсотка) пролін-треонін-аміду через 10 днів або більше, через 20 днів або більше, через 30 днів або більше, через 40 днів або більше, через 50 днів або більше, через 60 днів або більше або через 90 днів або більше (наприклад, через 20 днів або більше) при температурі, що вища за кімнатну температуру (наприклад, 30 С, 3570, 40 С, 45 "С; наприклад, 40 "С). В одному з варіантів реалізації композиції містять менше ніж 0,3 мас. відсотка або менше ніж 0,2 мас. відсотка пролін-треонін-аміду через 21 день у розчині при 40 "С. Значення масових відсотків, наведені вище, визначають за наступним рівнянням: (маса пролін-треонін-аміду)/маса сполуки, що залишилася) " 100.
І0069| В деяких варіантах реалізації композиції отримують відповідно до способів, які включають (ї) отримання першої комбінації, яка містить сполуку і воду; і (ії) приведення в контакт першої комбінації з хлоридною кислотою або її джерелом у кількості, достатній для досягнення рН від близько 3,5 до близько 6,5. 00701 Варіанти реалізації можуть включати будь-яку з характерних особливостей, описаних вище, а також будь-яку комбінацію двох або більше характерних особливостей, описаних вище.
Способи 0071) Даний опис частково стосується застосування описаних внутрішньовенних композицій
СІ МХ-13 для лікування різних інших неврологічних станів, які ймовірно можна лікувати відповідно до способів даного опису. Ілюстративні патологічні стани включають, але не обмежуючись ними, порушення здатності до навчання, аутичний розлад, розлад гіперактивності з дефіцитом уваги, тривожний розлад, депресію, мігрень, синдром Туретта, фобію, посттравматичний стресовий розлад, деменцію, СНІД-деменцію, хворобу Альцгеймера, хворобу
Паркінсона, хворобу Хантінгтона, спастичність, міоклонію, м'язовий спазм, біполярний розлад, невропатичний біль, розлади, зв'язані зі зловживанням психоактивними речовинами, нетримання сечі, інсульт, ішемію, епілепсію і шизофренію.
І0072| Передбачені способи включають спосіб лікування аутизму і/або розладу аутичного спектра у пацієнта, якому це необхідно, що включає введення пацієнту ефективної кількості описаної композиції (наприклад, композиції, описаної вище). В одному з варіантів реалізації передбачено спосіб зменшення симптомів аутизму у пацієнта, якому це необхідно, що включає бо введення пацієнту ефективної кількості описаної композиції. Наприклад, при введенні композиція може забезпечувати зменшення частоти виникнення одного або більше симптомів аутизму, таких як уникання візуального контакту, нездатність до соціалізації, дефіцит уваги, поганий настрій, гіперактивність, патологічне сприйняття звуків, неправильне мовлення, порушення сну і персеверація. Вказане зниження частоти виникнення може бути виміряне відносно частоти виникнення у пацієнта, який не проходив лікування, або у суб'єктів, які не проходили лікування.
І0073) В деяких варіантах реалізації пацієнти, які страждають від аутизму, страждають також від іншого медичного стану, такого як синдром ламкої Х-хромосоми, туберозний склероз, синдром вродженої краснухи і непролікована фенілкетонурія.
І0074| В іншому варіанті реалізації передбачені способи лікування розладу у пацієнта, якому це необхідно, де вказаний розлад вибрано з групи, що складається з: епілепсії, СНІДу і/або
СНІД-деменції, хвороби Паркінсона, множинної системної атрофії, прогресуючого над'ядерного паралічу, атаксії Фрідріха, аутизму, синдрому ламкої Х-хромосоми, туберозного склерозу, розладу дефіциту уваги, оливо-понто-церебелярної атрофії, церебрального паралічу, медикаментозного невриту зорового нерву, периферичної нейропатії, мієлопатії, ішемічної ретинопатії, глаукоми, зупинки серця, розладів поведінки і розладів імпульсного контролю, які включають введення описаної сполуки, наприклад сі УхХ-13. В даному документі передбачено також спосіб лікування кашлю, наприклад неконтрольованого кашлю, що включає введення композиції (І УХ-13 пацієнту, якому це необхідно. 00751) Наприклад, в даному документі наведені способи лікування доброякісної роландичної епілепсії, лобно-дольової епілепсії судом у немовлят, ювенільної міоклонічної епілепсії, синдрому Леннокса-Гасто, синдрому Ландау-Клефнера, синдрому Драве, прогресуючої міоклонічної епілепсії, рефлекторної епілепсії, синдрому Расмуссена, скроневої епілепсії, лімбічної епілепсії, епілептичного статусу, абдомінальної епілепсії, вираженої білатеральної міоклонії, катаменіальної епілепсії, розладу джексонівської епілепсії, хвороби Лафора і/або світлочутливої епілепсії, що включають введення ефективної кількості описаної композиції. 0076) В одному з варіантів реалізації в даному документі передбачено способи лікування розладу дефіциту уваги, АЮОНО (розладу гіперактивності з дефіцитом уваги), шизофренії (наприклад, шизоафективних розладів, маячних розладів, наприклад параноїдального типу,
Зо шизофренії гебефренічного і/або кататонічного типу), біполярного розладу (включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад Ії, циклотимію), межового розладу особистості, тривожного розладу (включаючи соціальний тривожний розлад, уникаючий розлад особистості), обсесивно-компульсивного розладу, полегшення опіатної, нікотинової і/або алкогольної залежності (наприклад, спосіб лікування такої залежності або полегшення побічних ефектів відмови від такої залежності), пошкодження спинного мозку, діабетичної ретинопатії, травматичного попередження головного мозку, лобно-скроневої деменції, посттравматичного стресового синдрому і/або хореї Хантінгтона у пацієнта, якому це необхідно, які включають введення описаної композиції. Наприклад, пацієнти, що страждають від шизофренії, залежності (наприклад, алкогольної або опіатної), аутизму (і розладів аутичного спектра), хореї
Хантінгтона, травматичного ураження головного мозку, ураження спинного мозку, посттравматичного стресового синдрому або діабетичної ретинопатії, можуть страждати внаслідок зміненої експресії або функції рецептора ММОА.
І0077| Наприклад, в даному документі наведено спосіб лікування шизофренії, наприклад негативних і когнітивних симптомів шизофренії у пацієнта, який страждає від них, що включає введення терапевтично ефективної кількості описаної композиції. 0078) В даному документі передбачено спосіб лікування інсульту і/або ішемії, наприклад ішемічного інсульту, ішемії головного мозку, транзиторної ішемічної атаки, ішемії серця і/або інфаркту міокарда у пацієнта, якому це необхідно, що включає введення фармацевтично ефективної кількості описаної композиції.
І0079| В даному документі наведено також спосіб модулювання експресії гена-мішені аутизму у клітині, що включає приведення в контакт вказаної клітини з ефективною кількістю описаної композиції. Експресія гена аутизму може бути вибрана, наприклад, з АВАТ, АРОЕ,
СНАМА4, САВНА5,ОСЕАР, СКІМ2А, РОУМ і РЕМК. В іншому варіанті реалізації наведено спосіб модулювання синаптичної пластичності у пацієнта, що страждає від розладу, зв'язаного з синаптичною пластичністю, що включає введення пацієнту ефективної кількості описаної композиції (0080) В іншому варіанті реалізації наведено спосіб лікування хвороби Альцгеймера або, наприклад, лікування втрати пам'яті, яка, наприклад, супроводжує хворобу Альцгеймера на ранній стадії, у пацієнта, якому це необхідно, що включає введення описаної композиції. В 60 даному документі наведено також спосіб модулювання амілоїдного білка Альцгеймера
(наприклад, бета-амілоїдного пептиду, наприклад, ізоформи А 1-42) іп мійго або іп мімо (наприклад, у клітині), що включає приведення в контакт вказаного білка з ефективною кількістю описаної композиції. Наприклад, в деяких варіантах реалізації описана композиція може блокувати здатність такого амілоїдного білка інгібувати довгострокову потенціацію в гіпокампальних зрізах, а також апоптичну загибель нейронних клітин. В деяких варіантах реалізації описана композиція може забезпечувати нейропротекторні властивості для пацієнта, що страждає від хвороби Альцгеймера, якому це необхідно, наприклад, може чинити терапевтичний ефект на загибель нейронних клітин, зв'язаних з пізньою стадією хвороби
Альцгеймера.
І0081| В даному документі передбачено також застосування описаної композиції І МхХ-13 для обробки клінічно релевантного антидепресанту і анксиолітику і для лікування депресії і тривожного розладу загалом.
І0082| В деяких варіантах реалізації даний винахід щонайменше частково стосується застосування описаної композиції І УХ-13 окремо або в комбінації з одним або більше антидепресантами, таким як трициклічні антидепресанти, МАО-Ї, 55 і інгібітори подвійного і потрійного захоплення, і/або анксиолітиками для виробництва лікарського засобу для лікування депресії, тривожного розладу і/або інших споріднених захворювань, включаючи забезпечення полегшення депресії, тривожного розладу і попередження рецидиву депресії і тривожного розладу. Ілюстративні лікарські засоби, які можна використовувати в комбінації з пептидом
СГ УХ, включають анафраніл, адапін, авентіл, елавіл, норпрамін, памелор, пертофран, синекван, сурмонтіл, тофраніл, вівактіл, парнат, нарділ, марплан, целекса, лексапро, лувокс, паксіл, прозак, золофт, велбутрин, ефексор, ремерон, симбалта, десирел (тразодон) і людиоміл. Необхідно розуміти, що в деяких варіантах реалізації описана композиція СІ УХ-13 може діяти швидше, ніж антидепресант, що вводять сумісно, а отже, таке сумісне введення (наприклад, введення Сі УХ-13 як невідкладної або екстреної міри при ініціації схеми введення іншого більш повільно діючого антидепресанту близько у той же час) може мати особливу перевагу у розповсюдженій ситуації, коли антидепресант діє більш повільно. 0083) В даному документі також передбачені способи лікування депресії, які включають введення описаної композиції в комбінації (наприклад, одночасно або послідовно) з іншим
Зо нефармакологічним засобом лікування, таким як психотерапія, електроконвульсивна терапія, стимуляція блукаючого нерву і/або транскраніальна магнітна стимуляція. (0084) Припускають, що відповідно до даного аспекту цього опису можна лікувати численні депресивні стани без погіршення поведінки або рухової координації, а також без ініціації або стимуляції судомної активності. Ілюстративні депресивні стани, які ймовірно можна лікувати відповідно до даного аспекту опису, включають, але не обмежуючись ними, значний депресивний розлад, дистимічний розлад, психотичну депресію, післяпологову депресію, передменструальний синдром, передменструальний дисфорічний розлад, сезонний афективний розлад (ЗАБ), тривожний розлад, розлад настрою, депресії, викликані хронічними медичними станами, такими як рак або хронічний біль, хіміотерапія, хронічний стрес, посттравматичні стресові розлади, ризик суїциду і біполярний розлад (або маніакально- депресивний розлад). Необхідно розуміти, що депресія, викликана біполярним розладом, може бути згадана як біполярна депресія. Крім того, пацієнти, які страждають від будь-якої форми депресії, часто відчувають тривогу. Різні симптоми, зв'язані з тривожним розладом, включають, з-поміж інших, страх, паніку, прискорене серцебиття, утруднення дихання, втому, нудоту і головні болі. Припускають, що способи даного опису можна використовувати для лікування тривожного розладу і будь-яких його симптомів.
І0085| В даному документі наведені також способи лікування депресії при лікуванні несприйнятливих пацієнтів або при лікуванні резистентної депресії, наприклад, пацієнтів, які страждають від депресивного розладу, які не відповідають і/або не відповідали на адекватні курси щонайменше одного або щонайменше двох інших сполук або терапевтичних засобів, що проявляють антидепресивну дію. Наприклад, в даному документі наведено спосіб лікування депресії при лікуванні несприйнятливого пацієнта, що включає а) необов'язкову ідентифікацію пацієнта як несприйнятливого до лікування і б) введення вказаному пацієнту ефективної дози описаної композиції СІ УХ-13. 0086) В одному з варіантів реалізації в даному документі наведено способи невідкладного лікування депресії у пацієнта, якому це необхідно, що включають введення ефективної кількості
СІ МХ-13, наприклад, у вигляді однократної одиничної дози, наприклад, внутрішньовенно або підшкірно. Вказані способи можуть полегшувати щонайменше один симптом депресії у пацієнта через близько 2 тижні або менше, 1 тиждень або менше, 1 день або менше або 1 годину або 60 менше (наприклад, 15 хвилин або менше, півгодини або менше) після вказаного введення. В деяких варіантах реалізації вказані способи можуть полегшувати щонайменше один симптом депресії у пацієнта протягом близько 1 дня або більше, 1 тижня або більше чи 2 тижнів або більше після вказаного введення. Наприклад, в даному документі наведено спосіб, що включає введення ефективної кількості (І УХ-13 пацієнту, що страждає від депресії, де у вказаного пацієнта значно полегшений щонайменше один симптом депресії суттєво раніше після першого введення с УХх-13 у порівнянні з тим же пацієнтом, якому вводили сполуку, що проявляє антидепресивну дію і не є СІ УХ-13. Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що такі способи невідкладного введення можуть мати перевагу у клінічних або амбулаторних умовах.
І0087| Симптоми депресії і їх полегшення можуть бути оцінені лікарем або психологом, наприклад, шляхом вивчення психічного стану. Симптоми включать думки про безвихідність, членоушкодження або суїцид і/або відсутність позитивних думок або планів.
І0088| В деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою людину, наприклад, пацієнта дитячого віку.
І0089| В деяких варіантах реалізації передбачені способи стосуються застосування описаних композицій окремо або в комбінації з одним або більше іншими агентами для виготовлення лікарського засобу для лікування депресії або іншого показання, що мається на увазі.
Ї0090| СІ МХ-13 може забезпечувати високий терапевтичний індекс. Наприклад, СІ УХ-13 може бути терапевтично ефективним у діапазоні внутрішньовенної дози від близько 1 до близько 10 мг/кг. В деяких варіантах реалізації атаксія не виникає, наприклад, при дозі 500 мг/кг внутрішньовенно.
І0091) В одному з варіантів реалізації вказаний спосіб включає введення однієї дози або однієї або більше доз описаної композиції. В деяких варіантах реалізації у пацієнта спостерігають значне покращення через 12 годин, через 1 день, через 1 тиждень, через 2 дні, через З дні, через 4 дні, через 5 днів, через 6 днів або навіть через 8 днів після введення однієї (однократної) дози.
І0092| Терапевтично ефективна кількість описаної композиції, необхідна для застосування при лікуванні, змінюється в залежності від природи стану, що підлягає лікуванню, тривалості необхідного періоду лікування, віку і стану пацієнта, і остаточно визначається лікарем. Проте,
Зо загалом, лікарські форми, що використовуються для лікування дорослої людини, звичайно містять від близько 10 мг/мл до близько 70 мг/мл або від 70 до 200 мг/мл. В деяких варіантах реалізації описані лікарські форми можуть забезпечувати доставку пацієнту від близько 0,5 до 2 грам на добу СІ УХ-13. Велика кількість факторів можуть обумовлювати введення описаної композиції в широкому діапазоні доз. При введенні в комбінації з іншими терапевтичними агентами, може бути забезпечена відносно більш низька доза описаних композицій. В результаті лікарська форма описаної композиції може містити від близько 10 мг/мл до близько 70 мг/мл або, наприклад, від близько 70 мг/мл до близько 200 мг/мл. Доза описаної композиції може являти собою будь-яку дозу, включаючи, але не обмежуючись ними, близько 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл або 70 мг/мл. Як звичайні лікарські форми описані також більш концентровані розчини, включаючи 80 мг/мл, 100 мг/мл, 125 мг/мл, 150 мг/мл або 200 мг/мл. Необхідна доза може бути введена для зручності у вигляді однієї дози або у вигляді декількох доз, що введені з відповідними інтервалами, наприклад, у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше субдоз на добу. Фармацевтичні композиції відповідно до даного опису, придатні для парентерального введення, включають розглядувану композицію в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями чи стерильними порошками, що можуть бути відновлені у стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні агенти, розчинні речовини, що підтримують ізотонічність препарату з кров'ю реципієнта, якому він призначається, або суспендуючі агенти, або загусники.
ІЇ0093| Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можна використовувати в фармацевтичних композиціях відповідно до даного опису, включають воду, етанол, багатоатомні спирти (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо) і їх придатні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і органічні естери для ін'єкцій, такі як етилолеат, і циклодекстрини. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, за допомогою матеріалів покриття, таких як лецитин, зберігаючи потрібний розмір частинок у випадку дисперсій, і за допомогою поверхнево-активних речовин. 0094) Після детального опису даного винаходу воно стане більш зрозумілим на підставі бо наступних прикладів, які включені лише з метою ілюстрації деяких аспектів і варіантів реалізації даного винаходу і жодним чином не призначені для обмеження даного винаходу.
ПРИКЛАД 1. СІ УХ-13, 60 мг/мл у сольовому розчині, рН від 6,5 до 7,0
Ї0095| Отримували розчин хлориду натрію з концентрацією 90 г/л у воді для ін'єкцій відповідно до фармакопеї США, ОБР (УМЕЇ).
Отримання розчину С УХ-13 з концентрацією 180 мг/мл
І0096| Додавали воду для ін'єкцій ОБР (МУРІ) у посудину для змішування до кількості, еквівалентної 20 95 кінцевої потрібної (05) маси, і записували точно додану масу.
Перемішували розчин і додавали розраховану кількість оцтової кислоти, О5Р, в посудину для змішування. Кількість оцтової кислоти становила від 0,9 до 1,0 молярного еквіваленту відносно цільової кількості СІ УХ-13 у партії препарату.
І0097| Додавали розраховану кількість вільної основи СІ УХ-13 в посудину для змішування і записували точно додану масу. Продовжували перемішування протягом 15-30 хвилин.
І0098| Зупиняли перемішування і додавали розраховану кількість сольового розчину з концентрацією 90 г/л у посудину для змішування. Кількість масі повинна дорівнювати кількості, необхідній для досягнення концентрації 9 г/л у готовому препараті.
Отримання розчину СІ УХ-13 з концентрацією 60 мг/мл
І0099| Переносили увесь вміст посудини для змішування у полімерний змішувальний пакет або у велику змішувальну посудину з нержавіючої сталі. Перемішували протягом 15-30 хвилин.
До розчину додавали достатню кількість М/РІ для досягнення кінцевого цільового об'єму.
Перевіряли вміст БІ УХ-13 за допомогою ВЕРХ і вимірювали рн. Якщо значення рН виходило за межі діапазону 6,6-6,9, рН регулювали за допомогою оцтової кислоти або Маон. Готова партія повинна містити, на літр розчину, 60 грам сі УхХ-13 і від 6 до 6,4 грам оцтової кислоти в 0,9 95- ому розчині хлориду натрію; значення рН повинне становити від 6,5 до 7,0.
Стерилізація і заповнення пробірок
ІЇ00100| Розчин стерилізували асептичною фільтрацією через наступні три фільтри, розташовані послідовно: попередня фільтрація через фільтр 0,45 мкм, потім через два фільтри 0,22 мкм. Кожну пробірку заповнювали 20 мл (від 20 до 20,5 мл) нерозфасованого стерильного розчину, пробірки закривали пробками та кришками. Кожна пробірка містила 1,2 грам СІ УХ-13 в 20 мл розчину.
Зо ПРИКЛАД 2. СІ УХ-13 у буферних розчинах
ІЇ00101| А. Отримували 0,1 М буферний розчин тів ("ТгізНСІ-7,0"7) у воді, рН 7,0, використовуючи НСІ для регулювання рн.
Отримання розчину СІ УХ-13 з концентрацією 60 мг/мл
І00102| Додавали близько 75 95 потрібного об'єму буферу ТгізНСІ-7,0 у посудину для змішування. На кожний літр потрібного об'єму партії зважували 60 г вільної основи СІ УХ-13 і додавали у посудину для змішування. Перемішували протягом 15 хвилин. Вимірювали рн.
Якщо значення рН виходило за межі діапазону (7,0-0,05), його регулювали, відповідно, за допомогою НСІ або Маон. Додавали достатню кількість ТгізНСІ-7,0 для досягнення кінцевого об'єму партії. Готовий нерозфасований розчин повинен містити, на літр розчину, 60 грам вільної основи СІ УХ-13 в 0,1 М буфері трис(гідроксиметил)амінометан/Нсї, рН 7,0.
Стерилізація і заповнення пробірок
І00103| Стерилізували через фільтр і наповнювали пробірки так, як описано вище. Кожна пробірка містила 1,2 грам сІМУХ-13 у 20 мл розчину (01УХ-13 60 мг/мл, буфер трис(гідроксиметил)амінометан/НсІ, рн 7,0). (00104) В. 60 мг/мл у цитратному буферному розчині, рН 5,6: отримували 0,1 М розчин тринатрієвої солі лимонної кислоти у воді і в разі потреби доводили рН до 5,6 за допомогою НСІ і маон.
Отримання розчину СІ УХ-13 з концентрацією 60 мг/мл
ІЇ00105| Додавали близько 75 95 потрібного для партії об'єму буфера із лимонної кислоти/цитрату натрію, рН 5,6, в посудину для змішування. На кожний літр потрібного об'єму партії зважували 60 г вільної основи СІ УХ-13 і додавали у посудину для змішування.
Перемішували протягом 15 хвилин. Вимірювали рН. Якщо значення рН виходило за межі діапазону (5,6240,05), його регулювали, відповідно, за допомогою НСІ або Маон. Додавали достатню кількість буфера із лимонної кислоти/цитрату натрію (рН 5,6) для досягнення кінцевого об'єму партії. Готовий нерозфасований розчин повинен містити, на літр розчину, 60 грам вільної основи СІ УХ-13 в 0,1 М буфері з лимонної кислоти/цитрату натрію, рн 5,6.
С. Стерилізація і заповнення пробірок 00106) Стерилізували через фільтр і заповнювали пробірки так, як описано вище. Кожна пробірка містила 1,2 грам СІМУХ-13 в 20 мл розчину. (5 УХ-13 в буфері з лимонної бо кислоти/цитрату натрію, рН 5,6)
б. с МХх-13, 200 мг/мл в буферному розчині Ттгі5, рН 7,5
ІЇ00107| А. Отримували 0,1 М буферний розчин Тгіб5 ("Тгі5зНСІ-7,5") у воді, рН 7,5, використовуючи НОСІ для регулювання рн. (00108) В. Отримання розчину СІ УХ-13 з концентрацією 200 мг/мл
ІЇ00109| Додавали близько 50 95 потрібного об'єму буферу ТгізНСІ-7,5 у посудину для змішування. На кожний літр потрібного об'єму партії зважували 200 г вільної основи СІ УХ-13 і додавали у посудину для змішування. Перемішували протягом 15 хвилин. Вимірювали рн.
Якщо значення рН виходило за межі діапазону (7,5:-0,05), його регулювали, відповідно, за допомогою НСІ або Маон. Додавали достатню кількість ТгізНСІ-7,5 для досягнення кінцевого об'єму партії. Готовий нерозфасований розчин повинен містити, на літр розчину, 200 грам вільної основи СІ УХ-13 в 0,1 М буфері трис(гідроксиметил)амінометан/нсІі, рн 7,5.
Стерилізація і заповнення пробірок 00110) Стерилізували через фільтр і заповнювали пробірки так, як описано вище. Кожну пробірку заповнювали 5 мл (від 4,85 до 5,15 мл) нерозфасованого стерильного розчину, закривали пробкою та кришкою. Кожна пробірка містила 1 грам СІ УХ-13 в 10 мл розчину (СІ МХ-13, 200 мг/мл в буфері трис(гідроксиметил)амінометан/НсІ, рН 7,5).
Ор. ві МХх-13, 200 мг/мл в буферному розчині Тіз і 40 95 розчині ПЕГ400, рН 7,5
ЇО0111| Отримували 0,1 М буферний розчин Тгі5 ("Ті5зНСІ-7,5") у воді, рН 7,5, використовуючи НСІ для регулювання рн.
Отримання розчину С УХ-13 з концентрацією 200 мг/мл
І00112| Додавали близько 20 л 0,2 М буферу ТтгізНСІ-7,5 у посудину для змішування. В посудину додавали 40 л ПЕГ400 і перемішували протягом 30 хвилин. Зважували 20 кг вільної основи СІ УХ-13 і додавали в посудину для змішування. Перемішували протягом від 0,5 до 2 годин. Відбирали пробу і вимірювали рН. Якщо значення рН виходило за межі діапазону (7,520,05), його регулювали, відповідно, за допомогою НСІ або Маон. Додавали достатню кількість ТгізНСІ-7,5 (близько 30 л) для досягнення кінцевого об'єму партії 100 л. Готовий нерозфасований розчин повинен містити, на літр розчину, 200 грам вільної основи і УХ-13 і 40 до ПЕГ400 в 0,1 М буфері трис(гідроксиметил)амінометан/Нсі, рН 7,5.
Стерилізація і заповнення пробірок
Зо 00113) Стерилізували через фільтр і заповнювали пробірки так, як описано вище. Кожну пробірку заповнювали 10 мл (від 10 до 10,5 мл) нерозфасованого стерильного розчину, закривали пробкою та кришкою. Кожна пробірка містила 2 грами СІ УХ-13 в 10 мл розчину (СІМХ-13, 200 мг/мл в 40 95 поліетиленгліколі 400 (ПЕГ400) в буфері трис(гідроксиметил)амінометан/НсІ, рн 7,5).
ПРИКЛАД 3. Стабільність СІ УХ-13 І.М. Розчини 00114) Стабільність СІ УХ-13 випробовували за допомогою ВЕРХ, використовуючи наведені нижче умови.
Аналітичний метод ВЕРХ 00115) Колонка: КР-С18 005 2, (5 мкм, 80А, 4,6 х 250 мм) 00116) Елюент А: 13,4 г дигідрофосфату калію і 4,4 г натрієвої солі 1-гептансульфонової кислоти в 1600 мл води. Доводили рН до 2,5 за допомогою ортофосфатної кислоти. Розбавляли водою до 2 л. (00117) Елюент В: 1400 мл метанолу і 600 мл води.
І00118)| Градієнт: від 20 95 В до 70 95 В за 25 хв.; від 70 95 В до 20 95 В за З хв.; 0 95 В протягом 8 хв. (00119) Швидкість потоку: 1 мл/хв. (00120) Виявлення: УФ (220 нм). 00121) Введення проби: 20 мкл розчину з концентрацією 1 мг/мл. (00122) Температура: оточуючого середовища.
І00123| Час утримання СІ УХ-13 становив від 12,0 до 12,8 хвилин. Тпг-Рго-Рго-ТПг (ТРРТІ - дезамінований СІ УХ-13) мав час утримання від 14,9 до 15,1 хвилин. ТПг-Рго-Рго (ТРР) мав час утримання від 4,8 до 5,2 хвилин. Піки домішок, що використовуються у вказаному способі, аналізували за відсотком (95) площі відносно піка сі УХ-13 і не виражали у мас./мас. відсотках.
ПРИКЛАД 4. Композиції з низьким рН 00124) СІ УХ-13 вводили до композиції у концентрації 150 мг/мл і доводили до певного рн за допомогою оцтової кислоти або хлоридної кислоти. Потім композиції поміщали в умови прискореного дослідження стабільності (2 місяці при 40 "С). В таблиці 1 наведено узагальнення основних характеристик, що обмежують стабільність, в залежності від рН і протиіонів (оцтова кислота і НС). (510)
Таблиця 1
Стабільність розчинів І УХ-13 при 40 "С протягом 2 місяців
АА-5 НОІ-5 НОСІ-4 НОСІ-8 рн 5,0 5,0 4,0 8,0 . Оцтова
Протиїон кислота НОЇ НОЇ НОЇ
Кількісне визначення: 95 від
Домішка 1. ККТ 0,43 (95 площі) 16,0 0,97 1,687 о площі ---- - 7
Загальний вміст домішок 2297 2 БА 2,22 13,50 (95 площі) 1. На початку дослідження заявлений 95 становив 93 95, а загальний вміст домішок становив 1,6 95. Домішки вказані як 95 від площі піка
СІ УХ-13 у зразку. Загальний вміст домішок включає усі окремі домішки, що містяться у кількості більше ніж 0,05 95. Домішки 1 і 2 являють собою дві основні домішки, вміст яких з плином часу збільшується. Швидкість утворення домішок залежить від протиіону, рН і температури. 00125) В таблиці 1 показано, що НСІ як протиїон стабілізує композицію у порівнянні з оцтовою кислотою. При рН 5,0 вміст домішок в 10 раз нижче, а 95 заявленого вмісту (150 мг)
СІ МХ-13 майже на 50 95 вище у розчині НСІ у порівнянні з розчином оцтової кислоти (див.
Форми АА-5 у порівнянні з НСІ-5). Крім того, розчини з більш низьким рН є більш стабільними, ніж розчини з високим ри: слід відмітити, що у розчинах НСІ вміст домішок суттєво нижчий, а 9о заявленого вмісту (150 мг) БІ УХ-13 суттєво вищий при низькому рН (4 ї 5) у порівнянні з розчином з більш високим рН (8) (див. композиції НСІ-4 і НСІ-5 у порівнянні з Формою НСІ-8).
ПРИКЛАД 5. Дослідження стабільності у шприці/контейнері 00126) Метою даного дослідження було визначення стабільності препарату на основі СІ УХ- 13, 150 мг/мл, у шприцах і пробірках. Досліджували чотири різні комбінації шприца і ущільнювального кільця, а також одну конфігурацію пробірки та пробки. (00127
Таблиця 2
Пристрій для закоркування скляні шприці ВО плунжер ЗСЕ НуРак скляні шприці ВО плунжер 5гегійії шприці ЗСопОої ТорРас плунжер ЕМ257 шприці ЗСопОої ТорРас плунжер 5іеїЇті скляна пробірка 5СпОй пробка 13 мм
І00128| Перистальтичний насос РіІехісоп, оснащений трубкою Ріехісоп, калібрували для доставки певних заповнювальних об'ємів на підставі густини розчину лікарського засобу.
Густина розчину лікарського засобу при 25 "С становила 1,044 г/мл. Скляні шприці наповнювали 5,1 мл або 5,32 г розчину, а полімерні шприці наповнювали 5,14 мл або 5,37 г розчину. У кожний шприц додавали додаткову кількість розчину для урахування об'єму, що утримується компонентами шприца/пробки і не може бути доставлений. Кожну пробірку наповнювали 5,32 г розчину для урахування об'єму, що залишається у пробірці. 00129) Стабільність розчину лікарського засобу порівнювали з розчином плацебо, яким заповнювали такі ж комбінації контейнерів/пристроїв для закоркування. Зразки зберігали при - 20 С, 2-8 С, 25 С і 40 "С протягом часу, вказаного в таблицях 3-6. 00130) Легенда позначень результатів випробувань, наведених в таблицях: (00131) Зразки, що містять активну сполуку в концентрації 150 мг/мл: 00132) А - рН, зовнішній вигляд, кількісний аналіз/споріднені домішки, колір, об'єм, що доставляється (для усіх випробувань був потрібний 1 шприц для кожного моменту часу). 00133) В - об'єм, що доставляється, НІАС, осмоляльність і оптичне обертання (для кожного
Зо моменту часу було потрібно 5 шприців).
00134) Зразки, що містять плацебо: 00135) А - рн, зовнішній вигляд, кількісний аналіз/споріднені домішки, колір (був потрібний 1 шприц для кожного моменту часу).
І00136| В - об'єм, що доставляється, НІАС (для кожного моменту часу було потрібно 5 шприців).
Таблиця 3: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при -20 "С
Випробування
Таблиця 4: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при 2-8 С
Таблиця 5: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при 257
Випробування
Таблиця 6: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при 40 "С
І00137| Випробування і специфікації шприців з прикладів проводили в наступні вибіркові моменти часу. В кожний момент часу проводили не усі випробування: рН, зовнішній вигляд, кількісний аналіз/споріднені домішки, колір, об'єм, що доставляється, розподіл частинок за розмірами (НІАС), осмоляльність і оптичне обертання.
Таблиця 3: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при -20 "С
Початковий
То
Таблиця 4: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при 2-8 С
Початковий
То
Таблиця 5: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при 257
Початковий
То
Таблиця 6: Моменти часу і випробування зразків, що зберігалися при 40 "С
Початковий
То
ІЇ00138| Результати випробувань і специфікації шприців і пробірок, отримані при випробуванні стабільності, наведені в таблиці 7. Випробування проводили в початковий момент часу і через 4, 8, 12 і 24 тижні. Зразки, відібрані через 2 тижні, заморожували і випробували у той же час, що і 4-тижневі зразки. Зразки, відібрані через 6 тижні, заморожували і випробували у той же час, що і 8-тижневі зразки.
ІЇ00139| Шприці зберігали в пакетах, так що при зберіганні вони залишалися у горизонтальному положенні. Близько 65 пробірок зберігали у вертикальному положенні, і 55 пробірок зберігали у перевернутому положенні. Перевернуті зразки діставали через 4, 8, 12 і 24 тижні зберігання у кожних умовах. У кожний момент часу додавали додаткові шприці.
Таблиця 7
Випробування і специфікація розчину лікарського засобу
Метод випробування Критерії прийнятності шо тво (має бути Прозорий розчин від безбарвного до
Зовнішній вигляд блідо-жовтого кольору, що практично не визначене) й : містить видимих домішок уБР7ВЬ»
Ідентифікація ВЕРХ Час утримання зразка відповідає часу утримання еталону
Продовження таблиці 7 (запис будь-якої речовини з вмістом 20,05 965)
Окремі нерегламентовані домішки: «0,5
Чо
Загальний вміст нерегламентованих домішок: не більше ніж 2,0 95
Хроматографічна Регламентовані неідентифіковані чистота, споріднені | ВЕРХ домішки: домішки МАХ-2181 (Ти -Рго-Рго-Тпг), не більше (95 площі) ніж 0,5 95.
МАХ-1160 (Сусіо-Рго-ТНг), не більше ніж 2,0 в.
МАХ-1152 (Рго-ТА-МН2г), не більше ніж 1,0 Фо.
МАХ-1161 (Рюо-Тпг), не більше ніж 2,0 95.
Загальний вміст домішок: «5,0 о « ра - "| 225 мкм, не більше 600 частинок метод 2
І00140| Між конфігураціями шприцевого контейнеру/пристрою для закоркування не було суттєвої різниці. Усі конфігурації контейнеру/пристрою для закоркування відповідали критерію прийнятності для визначення загального вигляду, ідентифікації, кількісного аналізу, регламентованих споріднених домішок, загального вмісту споріднених домішок, рН (активного), твердих частинок (активних) і об'єму на контейнер. Вміст окремих нерегламентованих споріднених домішок і загальний вміст нерегламентованих споріднених домішок через 4 і 8 тижнів для всіх конфігурацій контейнеру/пристрою для закоркування в деяких випадках не відповідало критерію прийнятності.
ПРИКЛАД 6. Випробовування стабільності
Досліджувані і контрольні препарати: 00141) лікарська речовина сі УХх-13; ії 5 М розчини хлоридної кислоти; метанол; пробірка об'ємом 10 мл з отвором 20 мм; пробка для розчинів Юаіїкуо 20 мм; шприцеві фільтри 0,2 мкм
МіШех-аМ
Метод ВЕРХ
Колонка: У/аїегт5 Зрпегізоть 0052, З мкм, 4,6 х 250 мм, Ме дет. РБВЗ2115
Рухома фаза А: 2,2 г/л гептансульфонової кислоти, 6,7 г/л дигідрофосфату калію, рН 2,5
Рухома фаза В: 70/30 метанол/вода
Промивання голки: вода
Температура колонки: 40 ж 17
Температура зразка: 4 - 17С
Довжина хвилі: 210 нм
Час хроматографування: 50 хв.
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Градієнт: 01111101 11111001 501111
Випробування
І00142| Отримували чотири препарати для дослідження розчинення лікарського засобу (таблиця 2). Кожний препарат отримували в об'ємі 35 мл з вмістом СІ УХ-13 5,25 г.
Таблиця 8
Препарати для дослідження рн
СІ УХ-13 (мг/мл) Кислота для регулювання рн нини и а: ТТ ПО СЯ ПОЛО То ПО 00143) Кожний препарат отримували, додаючи лікарський засіб у стакан і доводячи об'єм до близько 26 мл з використанням очищеної води. рН регулювали, використовуючи 5 М НСІ, яку додавали з невеликими прирощеннями. Розчин перемішували протягом 10 хвилин після кожного регулювання і перемішували протягом 30 хвилин після досягнення потрібного рН. рн розчину перевіряли через 30 хвилин і в разі потреби регулювали. Коли змінення рН вже не спостерігали, об'єм розчину доводили до 35 мл за допомогою очищеної води. Кожним препаратом заповнювали пробірки (2,5 мл/пробірка), закривали пробкою і кришкою. Препарати зберігали при 40 "С протягом 3 тижнів, і щотижня відбирали зразки. Усі щотижневі зразки досліджували на зовнішній вигляд, вимірювали рН, проводили кількісний аналіз і визначення споріднених домішок за допомогою ВЕРХ аналізу.
Таблиця 9
Стабільність розчинів І УХ-13 при 40 "С протягом З тижнів
Код форми НОЇ -4 НОСІ -5 НО -6 НСОІ-7 рн 4,0 5,0 6,0 7,0
Протиїон НОЇ НОЇ НОЇ НОЇ --- -- -58- пенею заявленого вмісту
Домішка 1. ВАТ 0,43 (95)
Домішка 2. ВАТ 0,57 (95) - - - 1 1. На початку дослідження заявлений 95 вмісту становив 104 95, а загальний вміст домішок становив 1,2 95. Домішки вказані як 95 від площі піка СІ УХ-13 у зразку. Загальний вміст домішок включає усі окремі домішки, що містяться у кількості більше ніж 0,05 95. Домішки 1 і 2 являють собою дві основні домішки, вміст яких з плином часу збільшується.
ЇОО144| Дані аналізували за допомогою придатного програмного забезпечення, призначеного для кількісного аналізу і визначення домішок методом ВЕРХ. У таблиці З наведено узагальнення даних про стабільність в 3 щотижневих точках випробування. Домішка 1 (АВТ 0,43) являє собою циклопролінтреонін ("дикетопіперазин"). Домішка 2 (ККТ 0,57) являє собою пролін-треонін-амід. На фіг. 1 наведено утворення домішки 1 (ККТ 0,43) з плином часу в залежності від рН. На фіг. 2 наведено утворення домішки 2 (ККТ 0,57) з плином часу в залежності від рН. Усі дані вказані як 95 від площі піка СІ УХ-13, а не як мас./мас. 95. (00145) Наведені вище приклади демонструють. що розчини, витримані при низькому рн і нейтральному рн, є більш стабільними, ніж розчині, витримані при високому рН. Наприклад, 90 (150 мг) СІ УХ-13 суттєво вище при низькому рн (4 і 5) у порівнянні з розчином з більш високим рН (7) (див. Форми НСЇІ-4 і НСІ-5 у порівнянні з Формою НСІ-7); рівні двох регламентованих домішок суттєво збільшуються при підвищенні рнН, а загальний вміст домішок у розчинах Сі УхХ- 13 з низьким рН, що зберігалися при 40 "С протягом З тижнів, в З рази нижчий при рн 4, ніж у розчині з рН 7.
Зо (00146) Результати демонструють, що стабільність розчину СІ УХ-13 обернено пропорційна рН. Швидкість утворення домішок при рН 7 близько у 6 разів вища, ніж швидкість при рН 4. Таке покращення стабільності пептиду в НСІ при низькому рН, наприклад від близько 4 до близько 5, у порівнянні з нейтральним рн (6-8, наприклад, 7), є несподіваним, частково тому, що пептиди звичайно піддаються гідролізу при низькому рН в НС. Крім того, зниження концентрації І УХх- 13 / збільшення вмісту продуктів розпаду І УХ-13, що спостерігалися під час випробувань стабільності, було менше вираженим для препаратів, отриманих з НОСІЇ, ніж для препаратів, отриманих з оцтовою кислотою.
І00147| Приклад 6. Дослідження кислот 00148) Метою даного дослідження була перевірка впливу типу кислоти, що використовують для регулювання рн, на стабільність рапастинелю (С УХ-13) в концентрації 150 мг/мл.
ІЇ00149| Розчин рапастинелю з концентрацією 150 мг/мл отримували з порошку рапастинелю, розчиненого у воді, і рН доводили до 4,5 за допомогою 5 н. НСІ. У вказаному протоколі наведено отримання 150 мг/мл розчину рапастинелю з регулюванням рнН до 4,5 за допомогою 10 різних типів кислот, приготованих в концентраціях 5 н., за винятком випадків, вказаних нижче.
Таблиця 10
Матеріали, постачальники для досліджуваних препаратів міо біота Аіотіст в'я Но біота Аіотіст от Вакег от Вакег
Таблиця 11
Список обладнання рН-метр Огіоп моделі 920А ТНнегто Зсієпійіс
Система вакуум-фільтрації У 0,2 мкм РЕБ5 фільтр РЕ5 00150) І. Отримання кислоти 001511 А. 5 н. розчин НСЇІ. У даному випробуванні використовували 5 н. розчин НСІ, що був отриманий раніше. 00152) В. Розчин фумарової кислоти
Молекулярна маса фумарової кислоти - 116,07 х 5 н. - 580,35 мг/мл х 250 мл -145087,5 мг.
Фумарова кислота слабо розчинна у воді, тому розчин отримували з концентрацією, що близько відповідає максимальній розчинності, і використовували концентровані розчини рапастинелю
(450 мг/мл) для полегшення регулювання рн. 00153) С. Розчин яблучної кислоти
Молекулярна маса яблучної кислоти - 134,09 х 5 н. - 670,45 мг/мл х 250 мл -167612,5 мг.
Молекулярна маса яблучної кислоти - 116,07 х 5 н. - 580,35 мг/мл х 250 мл -145087,5 мг.
Яблучна кислота слабо розчинна у воді, тому розчин отримували з концентрацією, що близько відповідає максимальній розчинності, і використовували концентровані розчини рапастинелю (450 мг/мл) для полегшення регулювання рн. (00154) 0. Розчин молочної кислоти
Розчин отримували з концентрацією, що близько відповідає максимальній розчинності, і використовували концентровані розчини рапастинелю (450 мг/мл) для полегшення регулювання рн. (00155) Е. 5 н. розчин оцтової кислоти (250 мл)
Молекулярна маса оцтової кислоти - 60,05 х 5 н. - 300,25 х 250 мл -75062,5 мг. 1. У мірну колбу місткістю 250 мл додавали 75,06 г оцтової кислоти. 2. Додавали необхідну до 250 мл кількість очищеної води і ретельно перемішували. (00156) Р. 5 н. розчин лимонної кислоти (250 мл)
Молекулярна маса лимонної кислоти - 192,12 х 5 н. - 960,6 х 250 мл -240150 мг. 1. У мірну колбу місткістю 250 мл додавали 240,15 г лимонної кислоти. 2. Додавали необхідну до 250 мл кількість очищеної води і ретельно перемішували.
І00157| 0. 5 н. розчин фосфатної кислоти (250 мл)
Молекулярна маса фосфатної кислоти - 98 х 5 н. - 490 х 250 мл -122500 мг. 1. У мірну колбу місткістю 250 мл додавали 122,5 г фосфатної кислоти. 2. Додавали необхідну до 250 мл кількість очищеної води і ретельно перемішували.
ІО01581 Н. 5 н. розчин нітратної кислоти (250 мл)
Молекулярна маса нітратної кислоти - 63,01 х 5 н. - 315,05 х 250 мл -78762,5 мг. 1. У мірну колбу місткістю 250 мл додавали 78,76 г нітратної кислоти. 2. Додавали необхідну до 250 мл кількість очищеної води і ретельно перемішували. (00159) І. 5 н. розчин сульфатної кислоти (250 мл)
Молекулярна маса сульфатної кислоти - 98,08 х 5 н. - 490,4 х 250 мл -122600 мг.
Зо 1. У мірну колбу місткістю 250 мл додавали 122,6 г сульфатної кислоти. 2. Додавали необхідну до 250 мл кількість очищеної води і ретельно перемішували. 001601 у. 5 н. розчин аскорбінової кислоти (250 мл)
Молекулярна маса аскорбінової кислоти - 176,12 х 5 н. - 880,6 х 250 мл 5220150 мг. 1. У мірну колбу місткістю 250 мл додавали 220,15 г аскорбінової кислоти. 2. Додавали необхідну до 250 мл кількість очищеної води і ретельно перемішували. (00161) ІІ. Отримання розчину рапастинелю з концентрацією 150 мг/мл
Розчини рапастинелю, 150 мг/мл, отримували в об'ємі 250 мл. Теоретична кількість необхідного рапастинелю становить 37,5 г на 250 мл розчину. Фактичну масу рапастинелю коректували на підставі ефективності, залишкового вмісту вологи, загального вмісту домішок, залишкового вмісту розчинників і залишку після прожарювання (таблиця 12).
Таблиця 12
Дані о коректуванні загальної кількості рапастинелю домішок розчинники прожарювання ла | 77777833 | 03682 | нд. | 9 2 100 я-1,52-3,34-0,3632 - 105,18 37,5 г Х 1,0518 - 39,44 г; поправка на ефективність: 100- 99,1 - 0,9; 39,44 х 1,009 - 39,79 г рапастинелю необхідно для отримання партії об'ємом 250 мл. 1. Отримували 10 різних партій рапастинелю, розчинів з концентрацією 150 мг/мл, шляхом розчинення 39,79 г рапастинелю в близько 180 мл очищеної води. 2. Перевіряли і записували рН розчину лікарського засобу. 3. Доводили рН кожного розчину до 4,5 за допомогою різних кислот для кожної партії. а. Поступово додавали кислоту і записували об'єм кислоти, доданої при кожному додаванні. р. Записували рН розчину після кожного додавання кислоти. 4. Перемішували розчин протягом 1 години після досягнення рн 4,5. 5. Перевіряли і записували рН через 1 годину. 6. В разі потреби доводили рН до 4,5, використовуючи відповідну кислоту для даного розчину. Записували об'єм доданої кислоти і кінцевий рн. 7. Додавали необхідну кількість очищеної води до 250 мл, ретельно перемішували і записували рн. 8. Фільтрували кожний розчин через систему вакуум-фільтрації з фільтром 0,2 мкм. 9. Використовували один зразок кожного розчину як зразок з Т-0 для аналізу ВЕРХ. 10. Кожний розчин зберігали при 40 "С і відбирали один зразок з кожної партії після зберігання протягом 2 тижнів і 4 тижнів. 2-тижневі і 4-тижневі зразки заморожували до появи можливості їх спільного аналізу. 11. Зразки досліджували на рН, зовнішній вигляд, кількісний аналіз/вміст споріднених домішок, колір, об'єм, що доставляється, розподіл частинок за розмірами (НІАС), осмоляльність і оптичне обертання.
ЕКВІВАЛЕНТИ
00162) Фахівцям у даній галузі зрозумілі, або з використанням не більше ніж стандартного експериментування ними можуть бути встановлені численні еквіваленти конкретних варіантів реалізації даного винаходу, описаного в цьому документі. Вважають, що такі еквіваленти входять у нижченаведену формулу винаходу. Видані патенти, заявки і посилання, цитовані в даному документі, включені до даного документу в тому ж об'ємі, як якщо б кожний з них був спеціально і окремо включений шляхом посилання. У випадку виникнення протиріч необхідно керуватися даним описом, включаючи визначення. Крім того, матеріали, способи і приклади є лише ілюстративними, і їх не слід розглядати як обмежуючі.
Claims (33)
1. Стабільна водна композиція, придатна для внутрішньовенної ін'єкції, яка містить: від 60 мг/мл до близько 200 мг/мл фармацевтично активної сполуки, що має формулу: мед ви кт ще
ЖК. же м. Ж ду щ ваия же чи а ви ча Ва: Др ще ее шо в ; Х Н Ї т | Я мая що або її фармацевтично прийнятну сіль; воду для ін'єкцій; і кислоту; де вказана стабільна водна композиція має рН від близько 3,9 до близько 5,5 при Коо) 2576.
2. Стабільна водна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від близько 125 мг/мл до близько 175 мг/мл фармацевтично активної сполуки.
3. Стабільна водна композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить близько 150 мг/мл фармацевтично активної сполуки.
4. Стабільна водна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить близько 75 мг/мл фармацевтично активної сполуки.
5. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що містить від близько 200 мг до близько 500 мг фармацевтично активної сполуки.
6. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що містить близько 450 мг фармацевтично активної сполуки.
7. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що містить близько 375 мг фармацевтично активної сполуки.
8. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що містить близько 225 мг фармацевтично активної сполуки.
9. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що стабільна водна композиція має рН близько 4,5 при 25 "С.
10. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що містить щонайменше одне з: Н", протонованої форми фармацевтично активної сполуки і/або їх комбінації.
11. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що кислота вибрана з групи, що складається з фумарової кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти,
хлоридної кислоти, бромідної кислоти, оцтової кислоти, лимонної кислоти, фосфатної кислоти, нітратної кислоти, сульфатної кислоти і аскорбінової кислоти.
12. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що кислота забезпечує хлорид-іони у водній композиції.
13. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що кислота є хлоридною кислотою.
14. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що при введенні пацієнту дози стабільної водної композиції, що містить близько 150 мг/мл фармацевтично активної сполуки і має об'єм близько З мл, у пацієнта досягається фізіологічна осмоляльність від близько 800 мОсмоль/кг до близько 900 мОсмоль/кг.
15. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що при введенні пацієнту дози стабільної водної рідкої композиції, що містить близько 75 мг/мл фармацевтично активної сполуки і має об'єм близько З мл, у вказаного пацієнта досягається фізіологічна осмоляльність, яка становить від близько 375 мОсмольлкг до близько 475 МмОсмМоль/кг.
16. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-15, яка відрізняється тим, що композиція має мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з циклопролінтреоніну (дикетопіперазину), Тпг-Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТПг, Рго-Рго- Трі-МН», Тпі-Рго, Рго-ТНг, Рго-Тпі-МН»е, проліну і/або треоніну, через 10 днів при кімнатній температурі або через 20 днів при кімнатній температурі.
17. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-16, яка відрізняється тим, що композиція має мінімальну кількість одного або більше продуктів розкладу, вибраних з групи, що складається з дикетопіперазину, ТпПІ-Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-ТНг, Рго-Рго-Тп-МН», Ти-Рго, Ріо-ТНг, Рго-ТНг-МН», проліну і/або треоніну, через 1 місяць при 0 "С або нижче.
18. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-17, яка відрізняється тим, що композиція містить менше ніж 2 95 дикетопіперазину і/або Рго-ТНІ-МНео відносно площі піка сі мХх-13, отриманої за допомогою ВЕРХ, через З місяці при 40 "С.
19. Стабільна водна композиція за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що композиція містить менше ніж близько 1 95 або менше ніж близько 0,5 95 дикетопіперазину і/або Рго-ТАІ-МН» Зо відносно площі піка СІ УХ-13, отриманої за допомогою ВЕРХ, через З місяці при 40 "С.
20. Контейнер, що містить стабільну водну композицію за будь-яким з пп. 1-19, з якої отримують щонайменше одну однократну дозу.
21. Контейнер за п. 20, який відрізняється тим, що однократна доза має об'єм від близько 1 мл до близько 4 мл.
22. Контейнер за п. 20, який відрізняється тим, що однократна доза має об'єм близько З мл.
23. Попередньо наповнений шприц, що містить однократну дозу стабільної водної рідкої композиції за будь-яким з пп. 1-19.
24. Попередньо наповнений шприц за п. 23, який відрізняється тим, що однократна доза має об'єм від близько 1 мл до близько 4 мл.
25. Попередньо наповнений шприц за п. 23, який відрізняється тим, що однократна доза має об'єм близько З мл.
26. Композиція, що містить: близько 150 мг/мл сполуки, представленої формулою: о МЛН я о Ше ! і «КА У ан. Не « р Ше Б ши бек Ше ке ! І хо Н х НЕ кн тю 7 Кай Ко: воду для ін'єкцій; і хлоридну кислоту; де вказана композиція має рН від близько 4,1 до близько 4,7 при 25 70.
27. Фармацевтично прийнятна доза, придатна для ін'єкції, що містить: близько 450 мг сполуки, представленої формулою:
м ШК Шо о З І: ! УМ, реа жк б сетей т й я ни а на нь я іх ми М п Як 7 Іжа х Н х Із НЕ Е ІЗ :Я Кк. ий і І ;; у Що ї і шк : -Х. їх і | си З й ко Ма я ве кни Шо воду; і кислоту, що забезпечує хлорид-іони у водній композиції, де вказана доза має рН близько 4,5 і об'єм близько З мл.
28. Фармацевтично прийнятна доза, придатна для ін'єкції, що містить: близько 225 мг сполуки, представленої формулою: я Ше й Ве Бо о : вк, ов, кт пкт ше щи Ка я оо реа А сек Вр М Ї ше ши я ше їй ди, в щКЯ т ей у сх те 7 вк воду для ін'єкцій; і хлоридну кислоту, де вказана доза має рН близько 4,5 і об'єм близько З мл.
29. Доза за п. 27 або 28, яка відрізняється тим, що доза знаходиться у шприці або пробірці.
30. Попередньо наповнений шприц або пробірка, що містить стабільну водну композицію за будь-яким з пп. 1-19.
31. Композиція за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що композицію отримують способом, який включає: () отримання першої комбінації, що містить фармацевтично активну сполуку і воду; і (і) приведення в контакт першої комбінації з хлоридною кислотою або її джерелом у кількості, достатній для досягнення рН від близько 3,9 до близько 5,5.
32. Спосіб лікування депресії у пацієнта, якому це необхідно, що включає введення ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-19.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що депресія являє собою резистентну депресію. Фігура і, Демеонскрує утворення доміжеси І (о площі пролін-креовін- кикетоціперазину. ВЕТ 0.43) з плжноз часу я залежності від р, ; 200 ря ет кю ння р кино и Ви Е фо во бос о ДОМНКи ВВ ОСС ! рт с Е 180 Принт ут нею чнчреннннннх пон син слуг іжовужу мякі : і 120 нн нн пи м и воно ЗК Юа, ФО і З їдо опитати п нн таніну нт пкокннкннннкх 0 чек Свв, ВВ Н і: щей : ! ово фетою т тини Петиуттнеях бсхе» НЕКрНВ, ВО ОЇ і а Н й до с ККД. плен, : Бо тд м Кн дон сен ННЯ «енер, ОС і і бив пет ннтн прдруве т етннср пуху і 205 ЕК В х : Її Початковий 3 віждень 2 тижні З тижні і Ул оуучя генотип ЖК ПАРК УНК МАКИ лк я мли ях (ЧИХ ЧАН дк я кл КУА КАТРЯ ЗА КК ККУ К Ж пут яння Качки дет, ікру ККЖЖ я кю КАК пня, плчний
Фігура 2. Утворення домішки 2 (95 плоді пролівегреонін-аміху, ВАТ 0,57) з плявом часу взанежності віз рН. ше З; Домішки 2. ЕК 0,57 аж і де : ї «щ ї в зм Мох ! ЕФ ан о в п в п р а о мяз, ЕС : шо : й Що і ї : щи : : : ще старий Мова ДТ ЗД лення вн тт тт хутко ВХ Мити нин ння ее НЕКрНІ ВИТ і ! Початковий Ї тиждень 2 тижні З тижні : У х
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461984216P | 2014-04-25 | 2014-04-25 | |
PCT/US2015/027745 WO2015164859A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-04-27 | Stable compositions of neuroactive peptides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122204C2 true UA122204C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=54333349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201611031A UA122204C2 (uk) | 2014-04-25 | 2015-04-27 | Стабільні композиції нейроактивних пептидів |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170049844A1 (uk) |
EP (2) | EP3134103B1 (uk) |
JP (1) | JP6702883B2 (uk) |
KR (1) | KR20160144499A (uk) |
CN (2) | CN106535913B (uk) |
AU (2) | AU2015249222A1 (uk) |
BR (1) | BR112016024841A2 (uk) |
CA (1) | CA2946413A1 (uk) |
CL (1) | CL2016002704A1 (uk) |
IL (1) | IL248433B (uk) |
RU (1) | RU2716164C2 (uk) |
SG (2) | SG11201608896QA (uk) |
UA (1) | UA122204C2 (uk) |
WO (1) | WO2015164859A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3720464A1 (en) | 2017-12-05 | 2020-10-14 | Naurex Inc. | Nmda receptor modulators (rapastinel) combination for use in combined treatment (sleep and cns disorder) |
CN113557028A (zh) * | 2019-01-11 | 2021-10-26 | 诺雷克斯股份有限公司 | 雷帕替奈的盐和晶型 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4086196A (en) | 1975-03-28 | 1978-04-25 | Armour Pharmaceutical Company | Parathyroid hormone |
NZ212207A (en) * | 1984-05-31 | 1991-07-26 | Genentech Inc | Recombinant lymphotoxin |
US5763393A (en) | 1996-05-17 | 1998-06-09 | Neurotherapeutics L.P. | Neuroactive peptides |
HN1998000106A (es) * | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
US20110098213A1 (en) * | 2004-11-04 | 2011-04-28 | Novo Nordisk A/S | Novel peptides for use in the treatment of obesity |
CA2609251A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical compositions and use thereof |
NZ573566A (en) * | 2006-06-12 | 2012-01-12 | Schering Corp | Pharmaceutical formulations and compositions of a selective antagonist of either cxcr2 or both cxcr1 and cxcr2 and methods of using the same for treating inflammatory disorders |
WO2011003064A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Naurex, Inc. | Methods of treating neuropathic pain |
EP2542254B1 (en) * | 2010-02-11 | 2018-09-26 | Northwestern University | Nmda receptor agonists and uses thereof |
EP2726495B1 (en) * | 2011-06-28 | 2019-03-06 | Leukocare Ag | Method for preventing the unfolding of a (poly)peptide and/or inducing the (re-)folding of a (poly)peptide |
EP2572736A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-27 | Spago Imaging AB | Nanostructures comprising manganese |
WO2013188465A2 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University | Pharmaceutical compositions and methods for treating drug addiction and preventing a drug relapse |
WO2014028398A2 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids |
-
2015
- 2015-04-27 CN CN201580021447.XA patent/CN106535913B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-27 BR BR112016024841A patent/BR112016024841A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-04-27 RU RU2016144342A patent/RU2716164C2/ru active
- 2015-04-27 SG SG11201608896QA patent/SG11201608896QA/en unknown
- 2015-04-27 CA CA2946413A patent/CA2946413A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-27 JP JP2016564190A patent/JP6702883B2/ja active Active
- 2015-04-27 EP EP15783438.3A patent/EP3134103B1/en active Active
- 2015-04-27 EP EP20151685.3A patent/EP3689362A1/en not_active Withdrawn
- 2015-04-27 KR KR1020167032777A patent/KR20160144499A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-04-27 US US15/306,731 patent/US20170049844A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-27 UA UAA201611031A patent/UA122204C2/uk unknown
- 2015-04-27 SG SG10201803880TA patent/SG10201803880TA/en unknown
- 2015-04-27 WO PCT/US2015/027745 patent/WO2015164859A1/en active Application Filing
- 2015-04-27 AU AU2015249222A patent/AU2015249222A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-27 CN CN202110038414.3A patent/CN112716890A/zh active Pending
-
2016
- 2016-10-20 IL IL248433A patent/IL248433B/en active IP Right Grant
- 2016-10-24 CL CL2016002704A patent/CL2016002704A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-23 US US16/751,187 patent/US20200254050A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-27 AU AU2020277278A patent/AU2020277278A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160144499A (ko) | 2016-12-16 |
AU2015249222A1 (en) | 2016-11-17 |
US20200254050A1 (en) | 2020-08-13 |
RU2716164C2 (ru) | 2020-03-06 |
EP3134103B1 (en) | 2020-01-15 |
CL2016002704A1 (es) | 2017-06-30 |
SG11201608896QA (en) | 2016-11-29 |
US20170049844A1 (en) | 2017-02-23 |
BR112016024841A2 (pt) | 2017-10-24 |
IL248433B (en) | 2020-03-31 |
EP3134103A4 (en) | 2017-12-27 |
JP6702883B2 (ja) | 2020-06-03 |
EP3689362A1 (en) | 2020-08-05 |
CN106535913B (zh) | 2021-01-26 |
CA2946413A1 (en) | 2015-10-29 |
AU2020277278A1 (en) | 2021-01-07 |
SG10201803880TA (en) | 2018-07-30 |
WO2015164859A1 (en) | 2015-10-29 |
IL248433A0 (en) | 2016-12-29 |
RU2016144342A3 (uk) | 2018-11-13 |
JP2017514817A (ja) | 2017-06-08 |
CN106535913A (zh) | 2017-03-22 |
RU2016144342A (ru) | 2018-05-28 |
EP3134103A1 (en) | 2017-03-01 |
CN112716890A (zh) | 2021-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014214547B2 (en) | Methods of treating topical microbial infections | |
AP1235A (en) | NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions. | |
CN107802624A (zh) | 右美托咪定预混合制剂 | |
JP2019142964A (ja) | 眼内投与のためのエピネフリン系点眼用組成物及びその製造のための方法 | |
KR101869185B1 (ko) | 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제 | |
AU2015239736B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
Ko et al. | A preclinical study on the combined effects of repeated eltoprazine and preladenant treatment for alleviating L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease | |
CN105078909B (zh) | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 | |
AU2017315757A1 (en) | Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
CN106466475A (zh) | 抗菌肽与聚合物结合而成的复合物、其制备方法及用途 | |
AU2020277278A1 (en) | Stable compositions of neuroactive peptides | |
RU2431496C2 (ru) | Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение | |
JP2020536089A (ja) | アセトアミノフェン−プレガバリン組み合わせ及び疼痛を処置する方法 | |
CN110269837B (zh) | 盐酸纳洛酮注射液及其制备方法 | |
CN101795670A (zh) | G-csf的液体制剂 | |
WO2018075481A1 (en) | Compounds, compositions and methods for treating or preventing depression and other diseases | |
US20220071924A1 (en) | Treatment of ocular diseases with ophthalmic tapinarof compositions | |
CA3153424A1 (en) | Lyophilized composition comprising (s)-isopropyl 2-((s)-2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanamido)-6-diazo-5-oxohexanoate for intravenous administration and the use thereof | |
CA2888725A1 (en) | Method of treatment of aggression | |
CN110234335B (zh) | 治疗女性性功能障碍的药物组合物和方法 | |
JP2023518972A (ja) | 眼病態の治療のための組成物及び方法 | |
CN118203644A (zh) | 一种κ阿片受体激动剂药物组合物及其制备方法和用途 | |
RU2150273C1 (ru) | Антигипоксическое и актопротекторное средство | |
CN114423458A (zh) | 含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂 | |
Wang et al. | 7, 8-dihydroxyflavone protects 6-OHDA and MPTP |