PL211160B1 - Produkt, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie statyny - Google Patents
Produkt, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie statynyInfo
- Publication number
- PL211160B1 PL211160B1 PL371551A PL37155103A PL211160B1 PL 211160 B1 PL211160 B1 PL 211160B1 PL 371551 A PL371551 A PL 371551A PL 37155103 A PL37155103 A PL 37155103A PL 211160 B1 PL211160 B1 PL 211160B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- statin
- galantamine
- dementia
- amount
- galanthamine
- Prior art date
Links
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 title description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims abstract description 148
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims abstract description 74
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 15
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 15
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 14
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 claims description 14
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 11
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 11
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 10
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 10
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 10
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 9
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 9
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 8
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 7
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 8
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- SNPQGCDJHZAVOB-LUUMFRNDSA-N D-galactosyl-N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SNPQGCDJHZAVOB-LUUMFRNDSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000008625 synaptic signaling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000499945 Amaryllis Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000015256 Chionanthus virginicus Nutrition 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000234271 Galanthus Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000027382 Mental deterioration Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 371551 (22) Data zgłoszenia: 28.03.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
28.03.2003, PCT/EP03/003324 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
09.10.2003, WO03/082298 (11) 211160 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 31/22 (2006.01) A61K 31/366 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
Produkt, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie statyny
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Beerse, BE |
| 02.04.2002, US, 60/369,285 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.06.2005 BUP 13/05 | SEAN LILIENFELD, Titusville, US ELANE M. GUTTERMAN, Princeton Junction, US ROYSTON JOHN GLASSPOOL, Bazylea, CH |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2012 WUP 04/12 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska |
PL 211 160 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest produkt, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie statyny. Wynalazek dotyczy produktów zawierających jako pierwszą substancję czynną galantaminę (I) i jako drugą substancję czynną statynę (II). Produkty według wynalazku są połączonymi preparatami do jednoczesnego, oddzielnego lub następczego stosowania w leczeniu pacjentów, dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
Choroba Alzheimera (AD) stanowi przewlekłe, neurodegeneracyjne zaburzenie charakteryzujące się utratą pamięci i otępieniem. Jak w przypadku AD, otępienia nieAlzheimerowskie są związane z utratą pamięci i otępieniem. Zarówno otępieniom AD jak i nie-AD często towarzyszą również objawy behawioralne, psychiatryczne i/lub psychologiczne obejmujące psychozy, depresje, lęk i pobudzenie, i inne zmiany w nastroju i wycofanie z życia socjalnego. Rzeczywiście, objawy behawioralne, psychiatryczne i/lub psychologiczne otępienia mogą występować u 60-90% pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) lub innymi chorobami typu otępienia, i są krytycznie ważne, ponieważ stanowią źródło znaczącego stresu dla opiekunów i mogą przyczynić się do zespołu „wypalenia się opiekuna.
Objawy kliniczne podmiotowe i przedmiotowe behawioralne, psychiatryczne i/lub psychologiczne związane z otępieniem lub zaburzeniem pamięci, bardziej dokładnie z chorobą Alzheimera (AD), można ocenić według klinicznie akceptowanych skali, na przykład, krótka skala oceny psychiatrycznej (the Brief Psychiatric Rating Scale), skala oceny choroby Alzheimera nie związana z funkcją poznawczą (the Alzheimer's Disease Assessment Scalenoncognitive), ocena krewnych ogólnej symptomatologii (the Relative's Assessment of Global Symptomatology), skala zaburzenia zachowania w przebiegu otępienia (the Dementia Behaviour Disturbance Scale), skala oceny neuropsychiatrycznej (the Neuropsychiatric Inventory), skala Cornell oceny depresji w przebiegu otępienia (the Cornell Scale for Depression in Dementia), skala Cohen-Mansfield oceny pobudzenia (the Cohen-Mansfield Agitation Inventory), geriatryczna skala oceny depresji (Geriatric Depression Scale), skala oceny zachowania (Behaviour Rating Scale), ocena niesprawności w przebiegu otępienia (Disability Assessment for Dementia), czas opiekuna (Caregiver time) i skala oceny nastroju w przebiegu otępienia (the Dementia Mood Assessment Scale).
Leczenie objawów klinicznych podmiotowych i przedmiotowych behawioralnych, psychiatrycznych i/lub psychologicznych związanych z otępieniem lub zaburzeniem pamięci w opiece podstawowej, szpitalnej i w domach opieki obejmuje zastosowanie środków anty-psychotycznych, środków przeciwdepresyjnych, środków przeciwlękowych i przeciwpadaczkowych/przeciwdrgawkowych, takich jak karbamazepina lub kwas walproinowy.
Acetylocholinoesteraza (AChE) jest enzymem, który odgrywa kluczową rolę w cholinergicznym przekaźnictwie nerwowym. Fizjologicznie hydroliza acetylocholiny do octanu i choliny służy do zdezaktywowania cząsteczek acetylocholiny uwolnionych z terminali synaptycznych i w ten sposób kończy synaptyczne zdarzenie sygnalizacyjne rozpoczęte przez uwolnienie acetylocholiny (ACh) z nerwu terminalnego. Inhibitory AChE stanowią kategorię związków, które hamują (inhibitują) enzym degradujący acetylocholinę. Tym samym dzięki hamowaniu AChE czas przebywania acetylocholiny w synapsie jest przedłużony i w konsekwencji działanie acetylocholiny jest wzmocnione. Inhibitory acetylocholinoesterazy obejmują galantaminę, riwastygminę, donepezyl i takrynę.
Galantamina znana również jako galanthamina lub (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol stanowi naturalnie występującą substancję organiczną, którą można otrzymać z cebulek przebiśniegu i niektórych roślin amarylkowatych i którą można również otrzymać syntetycznie. Ostatnio galantamina stała się tematem oceny klinicznej leczenia objawowego oznak neurologicznych i związanych z zachowaniem, związanych z chorobą Alzheimera, i jest obecnie akceptowana lub czeka na zaakceptowanie do sprzedaży na wielu rynkach świata pod nazwą handlową Reminyl®.
Znana farmakologia galantaminy obejmuje zdolność do hamowania AChE. Terapeutyczna wartość inhibitora AChE, takiego jak galantamina, wynika z faktu, że w mózgu pacjentów AD (choroba Alzheimera), niektóre z neuronów, które uwalniają ACh jako synaptyczny przekaźnik sygnałowy (neuroprzekaźnik) są dysfunkcyjne lub nie funkcyjne, w wyniku śmierci komórki lub degeneracji synaptycznej. Inhibitory AChE wzmagają aktywność synaptyczną, w której pośredniczy ACh w tej patologicznej okoliczności przez przedłużanie czasu, w którym cząsteczki ACh uwalniane przez pozostałe funkcjonalne terminale synaptyczne są dostępne w celu zaktywowania receptorów ACh w błonie neuronów postsynaptycznych. Galantamina stanowi odwracalny inhibitor cholinoesterazy. Galantamina oddziałuPL 211 160 B1 je kompetycyjnie z enzymem, acetylocholinoesterazą, i wykazuje 10 do 50 krotną selektywność wobec cholinoesterazy acetylowej lub butyrylowej.
Ostatnio, odkryto nowe farmakologiczne własności galantaminy, które sugerują, że galantamina może wzmagać aktywność AChE według mechanizmów niezależnych od jej zdolności do hamowania AChE, takich jak allosteryczna modulacja receptorów nikotynowych. Istnieją również doniesienia o korzystnym wpływie na behawioralne i psychiatryczne objawy AD.
Galantaminę używano do leczenia szeregu chorób przewlekłych, w których konieczne jest leczenie przez całe życie (dożywotnio). Wykazano skuteczność galantaminy w leczeniu zaburzeń związanych z zapaleniem stawów; zespołu zmęczenia; manii; schizofrenii; zaburzenia pamięci, obejmującego chorobę Alzheimera (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4663318); alkoholizmu; uzależnienia od nikotyny; zaburzeń uwagi (WO 99/21561) i nie nadążanie organizmu za zmianą czasu.
Statyny hamują reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylowego koenzymu A (HMG-CoA), enzymu limitującego szybkość w biosyntezie cholesterolu i są użyteczne w leczeniu oraz zapobieganiu hipercholesterolemii, hiperlipidemii, miażdżycy tętnic i podobnych zaburzeń.
Istnieje hipotetyczna zależność między cholesterolem i wytwarzaniem β-amyloidu, białka, które zbiera się w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera; statyny mogą zmniejszyć wytwarzanie β-amyloidu. Sugestywne uzyskane dane są następujące:
- wśród pacjentów przyjmujących statyny (inhibitory reduktazy HMG-koenzymu A) jest mniej rozpowszechnione prawdopodobieństwo występowania choroby Alzheimera i otępienia;
- cholesterol zwiększa wytwarzanie peptydu β-amyloidu w mózgach królików i myszy;
- statyny zmniejszają wytwarzanie peptydu β-amyloidu w neuronach mózgowych w hodowli i w mózgach żyjących zwierząt (świnki morskie);
- pacjenci z wysokim cholesterolem o niskiej gęstości lipoprotein wykazują zmniejszony β-amyloid w osoczu, po leczeniu lowastatyną 40 lub 60 mg w losowej, kontrolowanej placebo klinicznej próbie losowej.
Przedmiotem wynalazku jest produkt zawierający substancje czynne, przy czym pierwszą substancją czynną jest galantamina (I), a drugą substancją czynną jest statyna (II), jako połączone preparaty do jednoczesnego, oddzielnego lub następczego stosowania w leczeniu pacjentów, dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
Korzystnie, statyna (II) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych statyn, a galantamina (I) jest w postaci soli bromowodorkowej (1:1) galantaminy.
Korzystnie, ilość statyny (II) jest równa lub mniejsza niż ta, która jest zatwierdzona w monoterapii wymienioną statyną (II).
Korzystnie, ilość galantaminy (I) jako zasady wynosi 8, 16 lub 24 mg na postać dawki.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik i substancje czynne, przy czym pierwszą substancją czynną jest galantamina (I), a drugą substancją czynną jest statyna (II).
Korzystnie, galantamina (I) i statyna (II) występują w ilości wytwarzającej efekt terapeutyczny u pacjentów dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
Korzystnie, statyna (I) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę, lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych statyn, a galantamina (I) jest w postaci soli bromowodorkowej (1:1) galantaminy.
Korzystnie, ilość statyny (II) jest równa lub mniejsza niż ta, która jest zatwierdzona w monoterapii wymienioną statyną (II).
Korzystnie, ilość galantaminy (I) jako zasady wynosi 8, 16 lub 24 mg na postać dawki.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie statyny (II) do wytwarzania leku do wzmagania terapeutycznego wpływu galantaminy (I) u pacjentów dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
Korzystnie, statyna (I) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę, lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych, a galantamina (I) jest w postaci soli bromowodorkowej (1:1) galantaminy.
PL 211 160 B1
Korzystnie, ilość statyny (II) jest równa lub mniejsza niż ta, która jest zatwierdzona w monoterapii wymienioną statyną (II).
Korzystnie, ilość galantaminy (I) jako zasady wynosi 8, 16 lub 24 mg na postać dawki.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że miesza się galantaminę (I), statynę (II) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Typowo otępienie stanowi otępienie będące wynikiem choroby Alzheimiera (AD). Wpływ statyn na utrzymanie funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera i bezpieczeństwo wspólnego podawania statyn i galantaminy zbadano w czasie 5-6 miesięcznych, losowych, klinicznych prób galantaminy. Zastosowanie łączne statyny i galantaminy okazało się zwiększać korzyści dla funkcji poznawczych w porównaniu z tymi uzyskanymi tylko samą galantaminą.
Statyna (II) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę, lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych statyn. Wymienione sole obejmują postacie soli, których substancje czynne (II) są zdolne do utworzenia z odpowiednimi kwasami, takimi jak na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i kwasy podobne; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i kwasy podobne. Galantamina (I) może być dogodnie stosowana jako (1:1) sól bromowodorkowa.
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowane w niniejszym opisie określenie „otępienie obejmuje zaburzenie intelektualnych i innych procesów myślowych, niezależnie od przyczyny zasadniczej, która upośledza codzienne czynności i stanowi wynik niedomogi w uprzednio pomyślnym działaniu. Odpowiednie przykłady otępienia obejmują otępienie jako wynik choroby Alzheimera, otępienie pochodzenia naczyniowego, otępienie wielozawałowe, otępienie jako wynik urazu głowy, otępienie jako wynik rozległego uszkodzenia mózgu, obłęd bokserski, otępienie jako wynik choroby Huntingtona, otępienie jako wynik alkoholizmu, otępienie jako wynik choroby rozproszenia substancji białej, otępienie związane z chorobą Parkinsona, otępienie jako wynik choroby rozsianych ciał Lewy'ego, otępienie jako wynik choroby Picka, otępienie jako wynik degeneracji wieloukładowej, otępienie jako wynik postępującego porażenia nadjądrowego, otępienie związane z zespołem ALS-parkinsonizm-otępienie typu Guam, otępienie płata czołowego, i otępienie jako wynik degeneracji korowej.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „zaburzenie pamięci obejmuje utratę pamięci, deteriorację umysłową, zmniejszenie sprawności umysłowej i utratę pojmowania.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku czynnego lub środka farmaceutycznego, który wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź w układzie tkankowym, zwierzęcia lub czł owieka, badanego przez naukowca, weterynarza, doktora medycyny lub innego klinicysty, które obejmuje złagodzenie objawów choroby lub zaburzenia poddawanego leczeniu. Bardziej dokładnie w niniejszym wynalazku skierowanym na terapię skojarzoną, obejmującą podawanie galantaminy z jedną lub więcej statynami, „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość kombinacji środków wziętych razem tak, że łączny efekt wywołuje pożądaną biologiczną lub medyczną odpowiedź. Na przykład, ilość skuteczna terapeutycznie galantaminy i simwastatyny byłaby to ilość galantaminy i ilość simwastatyny, które jeśli wzięte razem lub kolejno posiadają połączone działanie, które jest terapeutycznie skuteczne. Ponadto specjalista w tej dziedzinie doceni, że w przypadku leczenia współ istnieją cego terapeutycznie skuteczną ilością , jak w przykł adzie powyż ej, poszczególna ilość galantaminy i/lub ilość simwastatyny może być lub może nie być ilością skuteczną terapeutycznie.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „kompozycja jest pomyślane jako obejmujący produkt zawierający wyszczególnione składniki w wyszczególnionych ilościach, jak również każdy produkt wynikający, pośrednio lub bezpośrednio, z połączenia wyszczególnionych składników w wyszczególnionych ilościach.
Poszczególne składniki kombinacji można podawać jakimkolwiek odpowiednim sposobem, jednocześnie, kolejno, oddzielnie lub w pojedynczym preparacie farmaceutycznym. Jeśli galantaminę i statynę (-y) podaje się w oddzielnych postaciach dawki, liczba dawek podawanych na dzień dla każ dego związku może być taka sama lub inna. Galantaminę i statynę(y) można podawać na tej samej
PL 211 160 B1 drodze lub różnych drogach podawania. Przykłady odpowiednich sposobów podawania obejmują, lecz bez ograniczania zakresu, doustny, dożylny (iv), domięśniowy (im), podskórny (sc), przezskórny i doodbytniczy. Zwią zki mogą być również podawane bezpoś rednio do ukł adu nerwowego, obejmują c, lecz bez ograniczania zakresu, sposób śródmózgowy, wewnątrzkomorowy, śródmózgowowewnątrzkomorowy, dooponowy, śródpotyliczny, śródrdzeniowy, i/lub okołordzeniowe sposoby podawania przez dostarczanie z pomocą igieł wewnątrzczaszkowych lub wewnątrzkręgowych i/lub cewników z lub bez urządzeń pompujących. Galantaminę i statynę(y) można podawać według schematów podawania jednoczesnego lub zmiennego, w tym samym lub różnych czasach podczas trwania terapii, równocześnie w postaciach podzielonych lub pojedynczych. Niniejszy wynalazek z tego względu powinien być rozumiany jako obejmujący wszystkie takie schematy leczenia jednoczesnego lub zmiennego i określenie „podawanie powinno być zgodnie z tym interpretowane.
Optymalne dawki i schematy dawkowania mogą łatwo określić specjaliści w tej dziedzinie, i będą one różnić się sposobem podawania, mocą preparatu i zaawansowaniem stanu chorobowego. Dodatkowo, czynniki związane z poszczególnym pacjentem poddanym badaniu, obejmujące płeć, wiek, ciężar ciała, dietę, aktywność fizyczną, czas podawania i chorób współistniejących pacjenta, prowadzą do konieczności ustalenia dawek i schematów podawania.
P r z y k ł a d
Przedmiotem było oszacowanie działania statyn na podtrzymywanie funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera w czasie 5-6 miesięcznych, losowych, klinicznych prób galantaminy.
Projekt badania
- Po łączono dane z 3 podwójnie ś lepych, kontrolowanych placebo prób klinicznych, ograniczonych do pacjentów leczonych galantaminą 24 mg dziennie lub placebo;
- Pacjentów podzielono w oparciu o status galantaminy i użycie jakiejkolwiek statyny.
Wyniki badań skuteczności leczenia
- Oszacowano zmiany w skali oceny choroby Alzheimera - podskala funkcji poznawczych ze standardowymi 11 elementami (ADAS-cog 11) z zastosowaniem ostatnio przeprowadzonych obserwacji (LOCF);
- Dokonano porównań pomiędzy podgrupami pacjentów kontrolując stosowne czynniki z tym związane.
Wyniki bezpieczeństwa
- Obliczono wielkość szkodliwych dział a ń ubocznych typowo zwią zanych z inhibitorami acetylocholinoesterazy, obejmującymi nudności, biegunkę, jadłowstręt i wymioty, jak również każdy z tych objawów żołądkowo-jelitowych i porównano względne ryzyko galantaminy ze statyną względem samej galantaminy.
- Obliczono wielkość szkodliwych dział a ń ubocznych typowo zwią zanych ze statynami, obejmujących ból krzyża, skurcze w nogach, ból kostny, atrofię mięśni, osłabienie mięśni i mięśnioból, jak również każdy z tych objawów mięśniowokostnych i porównano względne ryzyko galantaminy ze statyną względem samej statyny.
- Obliczono wielkość szkodliwych dział a ń ubocznych typowo zwią zanych z inhibitorami acetylocholinoesterazy lub statynami, obejmujących bóle brzucha lub głowy i porównano względne ryzyko galantaminy ze statyną względem samej galantaminy i względem samej statyny.
Ograniczenia
Jako współistniejące leczenie, schematy użycia statyny były heterogenne w dawce, typie i czasie trwania. Badanie nie było skierowane na zbadanie działań statyny.
Wyniki
Charakterystyka grup leczonych lekiem
Linia podstawowa demograficzna i charakterystyka pacjenta dla każdej grupy leczonej są przedstawione w tablicy 1.
PL 211 160 B1
T a b l i c a 1
Charakterystyka grup leczonych lekiem
| STATYNA + GAL 24 n=42 | tylko STATYNA n=50 | tylko GAL 24 n=614 | Żadne n=619 | p-wartości1 | |
| Próba połączona | Procent | Procent | Procent | Procent | |
| Płeć, % żeńskiej | 47,6% | 58,0% | 66,3% | 63,0% | 0,063 |
| Średnia (SD) | Średnia (SD) | Średnia (SD) | Średnia (SD) | ||
| Wiek w latach2 | 72,4 (8,4) | 74,0 (7,8) | 75,7 (7,9) | 75,2 (8,2) | 0,045 |
| ADAS-Cog linia podstawowa | 26,8 (11,3) | 25,7 (8,9) | 26,5 (10,1) | 26,8 (10,6) | 0,852 |
| Całkowity cholesterol3 | 218,0 (47,2) | 219,3 (38,1) | 228,3 (43,6) | 224,6 (43,8) | 0,177 |
| MMSE linia | 18,2 (4,1) | 18,4 (3,8) | 18,7 (3,8) | 18,7 (4,0) | 0,784 |
| podstawowa4 | |||||
| Procent | Procent | Procent | Procent | ||
| AD ostrość, % łagodna4 | 61,9% | 66,0% | 64,8% | 64,9% | 0,98 |
O ile nie stwierdzono inaczej, wszystkie wartoś ci stanowią ś rednie (SD).
1 P-wartości oparto na analizie wariancji dla zmiennych ciągłych i chi-kwadratów dla zmiennych kategoryjnych 2 Porównania parami znaczące przy p < 0,05: Statyna + GAL względem GAL tylko; Statyna + GAL względem żadnej.
3 Z powodu brakującej danej N = 1311.
4 Mini badanie stanu umysłu (MMSE), (Mini-Mental State Examination (MMSE): łagodne (MMSE >18) w przeciwieństwie do umiarkowanego (MMSE<18).
Proporcja pacjentów biorących statyny wyniosła 6,9% (n = 92).
Podgrupy statynowe miały niższą proporcję żeńską (p = 0,06).
Grupa statyna + GAL była młodsza o 3 lata niż grupy niestatynowe (p = 0,05).
Grupy były podobne pod względem wyników funkcji poznawczych na linii podstawowej i całkowitego cholesterolu.
Dystrybucję typu statyn według grup przedstawiono w tablicy 2.
T a b l i c a 2: Dystrybucja typu statyn w próbach klinicznych galantaminy u pacjentów leczonych statynami (n=92)
| STATYNA + GAL 241 | STATYNA tylko2 | Całość | P-wartość3 | |
| T yp statyny4 | procent (n) | procent (n) | procent (n) | |
| atorwastatyna | 2,4% (1) | 18,0 (9) | 10,9% (10) | 0,135 |
| STATYNA + | STATYNA | Całość | P-wartość3 | |
| T yp statyny4 | procent (n) | procent (n) | procent (n) | |
| lowastatyna | 21,4% (9) | 24,0% (12) | 22,8% (21) | |
| prawastatyna | 26,2% (11) | 16,0% (19) | 20,7% (19) | |
| simwastatyna | 38,1% (16) | 34,0% (17) | 35,9% (33) | |
| 100% (42) | 100% (50) | 100% (92) |
1 Pacjenci leczeni galantaminą 24 mg/d i statyną jako leczeniem współistniejącym 2 Pacjenci leczeni placebo i statyną jako leczeniem współistniejącym 3 P-wartości oparte na teście chi-kwadrat 4 Wśród 10 pacjentów leczonych statynami, którzy używali 2 typów, tylko pierwsza użyta statyna była kodowana.
Pacjentów leczono 5 różnymi statynami (simwastatyna, prawastatyna, lowastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna) bez znaczącej różnicy w dystrybucji według grup statyn (p = 0,135).
Simwastatyna miała najwyższą częstość stosowania (38,1% w grupie statyna + GAL i 34% w grupie tylko statyna).
PL 211 160 B1
Statyny, które powodują największe obniżenie w osoczu cholesterolu o lipoproteinach o niskiej gęstości (simwastatyna i atorwastatyna) zastosowano u większej proporcji pacjentów w grupie tylko statyna (40,5% w grupie statyna + GAL i 52% w grupie tylko statyna).
Statyny, które przenikają do centralnego układu nerwowego (simwastatyna i lowastatyna) zastosowano u podobnej proporcji pacjentów w obydwu grupach statynowych (59,5% w grupie statyna + GAL i 58% w grupie tylko statyna).
Skuteczność leczenia statynami i galantaminą (analiza chorych, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego leku (intent-to-treat analysis)).
Stan funkcji poznawczych uległ poprawie w grupach tylko GAL (-0,88, SE 0,25) i statyna + GAL (-2,85, SE 0,91).
Stan funkcji poznawczych obniżył się w grupach tylko placebo (2,24, SE 0,24) i tylko statyna (1,98, SE 0,85).
Efekt tylko GAL był wysoce znaczący (p < 0,001), efekt statyn stracił istotność (p = 0,083) i oddziaływanie statyna i galantamina nie było znaczące (p =0,183).
Efekt statyna + GAL wydawał się być wyższy dla tylko GAL (p=0,037) w porównaniach parami, bez ustalenia dla wielokrotnych porównań.
Te wyniki oparto na ANOVA, kontrolującego badanie i ostrość AD z zastosowaniem MMSE; podobne wyniki uzyskano również, jeśli analizy ograniczono do danych obserwowanego przypadku (Tablica 3).
T a b l i c a 3: Skuteczność leczenia statyną jak odzwierciedlone przez zmianę w ADAS-Cog w danych połączonej próby
| Dane połą- | STATYNA + GAL 24 | tylko STATYNA | tylko GAL 24 | Żadne | p-wartości1 2 | |
| czonej próby | LS Średnia (SE)1 | LS Średnia (SE)1 | LS Średnia (SE)1 | LS Średnia (SE)1 | ||
| Obserwowane | n=37 | n=44 | n=503 | n=525 | ||
| przypadki | ||||||
| Wynik zmiany | -2,53 | 2,39 | -0,61 | 2,48 | <0,001 | lek |
| ADAS-Cog3 | (0,99) | (0,93) | (0,28) | (0,27) | 0,153 | statyna |
| 0,193 | statyna* | |||||
| Intent-to-treat- analysis | n=42 | n=50 | n=614 | n=619 | ||
| Wynik zmiany | -2,85 | 1,98 | -0,88 | 2,24 | <0,001 | lek |
| ADAS-Cog4 | (0,91) | (0,85) | (0,25) | (0,24) | 0,083 | statyna |
| 0,183 | statyna* |
1 Średnie najmniejszych kwadratów (LS) i błąd standardowy (SE) 2 Oparte na analizie wariancji z klasyfikacją poczwórną, w zależnościach dla statyny (Y/N), leku (GAL/PBO), badania, AD ciężkoś ci opartej na MMSE, i statyny*leku 3 Również kontrole dla badania (p=0,037) i ostrość AD (p<0,001) 4 Również kontrole dla badania (p=0,065) i ostrość AD (p<0,001)
Wnioski
Galantamina poprawiła funkcje poznawcze u pacjentów z chorobą Alzheimera podczas 5-cio i 6-ciomiesię cznych prób klinicznych, podczas gdy zastosowanie statyn nie prowadził o do znaczącej poprawy, jeśli zastosowano je same lub w połączeniu z galantaminą. Zastosowanie jednak łączne statyny i galantaminy okazało się zwiększać korzyści dla funkcji poznawczych w porównaniu z tymi uzyskanymi tylko z galantaminą. Wyniki ponadto wskazują, że wysokie dawki statyny nie muszą być konieczne do uzyskania pozytywnych rezultatów, jeśli zastosowane są w połączeniu z galantaminą u starszych dorosłych. Z powodu małej liczby grup leczonych dane na temat działania szkodliwego są nieprzekonujące. Połączenie statyny i galantaminy może zwiększać ryzyko wystąpienia biegunki, bólu brzucha i bólu mięśniowego lub kostnego, w porównaniu z leczeniem tylko statyną lub galantaminą.
PL 211 160 B1
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Produkt zawierają cy substancje czynne, znamienny tym, ż e pierwszą substancj ą czynną jest galantamina (I), a drugą substancją czynną jest statyna (II), jako połączone preparaty do jednoczesnego, oddzielnego lub następczego stosowania w leczeniu pacjentów, dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
- 2. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że statyna (II) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych statyn, a galantamina (I) jest w postaci soli bromowodorkowej (1:1) galantaminy.
- 3. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość statyny (II) jest równa lub mniejsza niż ta, która jest zatwierdzona w monoterapii wymienioną statyną (II).
- 4. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość galantaminy (I) jako zasady wynosi 8, 16 lub 24 mg na postać dawki.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik i substancje czynne, znamienna tym, że pierwszą substancją czynną jest galantamina (I), a drugą substancją czynną jest statyna (II).
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że galantamina (I) i statyna (II) występują w ilości wytwarzającej efekt terapeutyczny u pacjentów dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
- 7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ż e statyna (I) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę, lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych statyn, a galantamina (I) jest w postaci soli bromowodorkowej (1:1) galantaminy.
- 8. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ż e ilość statyny (II) jest równa lub mniejsza niż ta, która jest zatwierdzona w monoterapii wymienioną statyną (II).
- 9. Kompozycja wedł ug zastrz. 5, znamienna tym, ż e ilość galantaminy (I) jako zasady wynosi 8, 16 lub 24 mg na postać dawki.
- 10. Zastosowanie statyny (II) do wytwarzania leku do wzmagania terapeutycznego wpływu galantaminy (I) u pacjentów dotkniętych otępieniem lub zaburzeniem pamięci.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym statyna (I) jest wybrana z grupy obejmującej simwastatynę, prawastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę lub rosuwastatynę, lub aktywną terapeutycznie postać soli addycyjnej którejkolwiek z powyższych, a galantamina (I) jest w postaci soli bromowodorkowej (1:1) galantaminy.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym ilość statyny (II) jest równa lub mniejsza niż ta, która jest zatwierdzona w monoterapii wymienioną statyną (II).
- 13. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym ilość galantaminy (I) jako zasady wynosi 8, 16 lub 24 mg na postać dawki.
- 14. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zdefiniowanej w którymkolwiek z zastrz. 5 do 9 drogą mieszania składników, znamienny tym, że miesza się galantaminę (I), statynę (II) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36928502P | 2002-04-02 | 2002-04-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371551A1 PL371551A1 (pl) | 2005-06-27 |
| PL211160B1 true PL211160B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=28675573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371551A PL211160B1 (pl) | 2002-04-02 | 2003-03-28 | Produkt, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie statyny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492539B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005525391A (pl) |
| KR (1) | KR100986194B1 (pl) |
| CN (1) | CN100528164C (pl) |
| AT (1) | ATE331523T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003226753B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308293A (pl) |
| CA (1) | CA2480275C (pl) |
| CY (1) | CY1105545T1 (pl) |
| DE (1) | DE60306503T2 (pl) |
| DK (1) | DK1492539T3 (pl) |
| EA (1) | EA013069B1 (pl) |
| ES (1) | ES2268393T3 (pl) |
| HK (1) | HK1079688A1 (pl) |
| IL (2) | IL164317A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04009535A (pl) |
| NO (1) | NO20044698L (pl) |
| NZ (1) | NZ536111A (pl) |
| PL (1) | PL211160B1 (pl) |
| PT (1) | PT1492539E (pl) |
| UA (1) | UA79605C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003082298A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
| AU2005232447A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Warner-Lambert Company Llc | Therapeutic combination for treatment of Alzheimers disease |
| WO2005123068A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Axonyx, Inc. | Methods of dealying alzheimer’s disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and a hmg coa reductase inhibitor |
| GB0607946D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Minster Res The Ltd | Mono and combination therapy |
| AU2007299726A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis |
| TWI432195B (zh) | 2007-10-03 | 2014-04-01 | Kowa Co | 神經細胞死亡抑制劑 |
| US20160303146A1 (en) * | 2013-12-13 | 2016-10-20 | David A. TABACZYNSKI | Inhibition of isoprenoid biosynthetic pathways to treat neuroinflammatory disorders |
-
2003
- 2003-03-28 EA EA200401295A patent/EA013069B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 PT PT03745196T patent/PT1492539E/pt unknown
- 2003-03-28 PL PL371551A patent/PL211160B1/pl unknown
- 2003-03-28 WO PCT/EP2003/003324 patent/WO2003082298A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-28 JP JP2003579835A patent/JP2005525391A/ja active Pending
- 2003-03-28 IL IL16431703A patent/IL164317A0/xx unknown
- 2003-03-28 BR BR0308293-8A patent/BR0308293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 KR KR1020047013127A patent/KR100986194B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-28 NZ NZ536111A patent/NZ536111A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 CA CA2480275A patent/CA2480275C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 EP EP03745196A patent/EP1492539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 UA UA20040806803A patent/UA79605C2/uk unknown
- 2003-03-28 ES ES03745196T patent/ES2268393T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 DK DK03745196T patent/DK1492539T3/da active
- 2003-03-28 MX MXPA04009535A patent/MXPA04009535A/es active IP Right Grant
- 2003-03-28 CN CNB038073854A patent/CN100528164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 AT AT03745196T patent/ATE331523T1/de active
- 2003-03-28 AU AU2003226753A patent/AU2003226753B2/en not_active Ceased
- 2003-03-28 DE DE60306503T patent/DE60306503T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-28 IL IL164317A patent/IL164317A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 NO NO20044698A patent/NO20044698L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-21 HK HK05111808.4A patent/HK1079688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 CY CY20061101397T patent/CY1105545T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ536111A (en) | 2006-03-31 |
| CA2480275C (en) | 2011-08-16 |
| HK1079688A1 (en) | 2006-04-13 |
| CY1105545T1 (el) | 2010-07-28 |
| WO2003082298A1 (en) | 2003-10-09 |
| EP1492539B1 (en) | 2006-06-28 |
| JP2005525391A (ja) | 2005-08-25 |
| DE60306503T2 (de) | 2007-06-21 |
| MXPA04009535A (es) | 2005-01-25 |
| AU2003226753B2 (en) | 2007-06-28 |
| PT1492539E (pt) | 2006-11-30 |
| PL371551A1 (pl) | 2005-06-27 |
| KR100986194B1 (ko) | 2010-10-07 |
| CN100528164C (zh) | 2009-08-19 |
| IL164317A (en) | 2010-04-29 |
| EA013069B1 (ru) | 2010-02-26 |
| CN1642555A (zh) | 2005-07-20 |
| EA200401295A1 (ru) | 2005-02-24 |
| KR20040096608A (ko) | 2004-11-16 |
| AU2003226753A1 (en) | 2003-10-13 |
| CA2480275A1 (en) | 2003-10-09 |
| ES2268393T3 (es) | 2007-03-16 |
| DK1492539T3 (da) | 2006-10-30 |
| ATE331523T1 (de) | 2006-07-15 |
| DE60306503D1 (de) | 2006-08-10 |
| IL164317A0 (en) | 2005-12-18 |
| NO20044698L (no) | 2004-10-29 |
| BR0308293A (pt) | 2004-12-28 |
| EP1492539A1 (en) | 2005-01-05 |
| UA79605C2 (en) | 2007-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6444665B1 (en) | Method for treating pain | |
| KR100481254B1 (ko) | 미르타자핀과하나이상의선택적인세로토닌재흡수저해제를포함하는약학조성물 | |
| US20030060423A1 (en) | Co-therapy for the treatment of dementia and associated behavioral manifestations comprising anticonvulsant derivatives and acetylcholinesterase inhibitors | |
| JP5514123B2 (ja) | 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤 | |
| US6835728B2 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine | |
| PL211160B1 (pl) | Produkt, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie statyny | |
| Bronson et al. | To Market, To Market—2010 | |
| KR20050121236A (ko) | 치매 환자에서 초조 증상을 치료하기 위한 카르바마제핀유도체의 용도 | |
| NL8002041A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel. | |
| US20050222122A1 (en) | Statin therapy for enhancing cognitive maintenance | |
| AU2004317129A1 (en) | Combined pharmaceutical composition for the inhibition of the decline of cognitive functions | |
| WO2020014072A1 (en) | Neostigmine pharmaceutical combination for treating myasthenia gravis | |
| CN114259486A (zh) | 木犀草素及其药物组合物的应用 | |
| WO2019023318A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS USING PYRIDOSTIGMINE AND AN ANTAGONIST OF NK-1 FOR TREATING SEVERE MYASTHENIA | |
| AU2002323467A1 (en) | Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors | |
| KR20060130689A (ko) | 인지 기능의 감퇴를 억제하기 위한 혼합 약제 조성물 | |
| CZ20022320A3 (cs) | Kombinace účinných látek a její použití pro výrobu farmaceutického prostředku |