ES2268393T3 - Terapia con estatina para favorecer el mantenimiento de la funcion cognitiva. - Google Patents
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Abstract
Un producto que contiene como primer principio activo galantamina y como segundo principio activo una estatina, como una preparación combinada para el uso en el tratamiento de pacientes que padecen demencia o un trastorno de la memoria.
Description
Terapia con estatina para favorecer el
mantenimiento de la función cognitiva.
La presente invención se refiere a un método
para tratar la demencia o un trastorno de la memoria que comprende
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
galantamina (I) y una estatina (II). La invención se refiere además
a productos que contienen un primer principio activo, galantamina
(I), y un segundo principio activo, una estatina (II), como
preparaciones combinadas para el uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad
de Alzheimer o demencias relacionadas; a composiciones
farmacéuticas y usos relacionados.
La enfermedad de Alzheimer (Alzheimer´s disease
- AD) es un trastorno neurodegenerativo crónico caracterizado por
la pérdida de memoria y la demencia. Como en el caso de la AD, las
demencias distintas del Alzheimer se asocian a la pérdida de
memoria y a la demencia. Tanto la AD, como las demencias distintas
de la AD se acompañan a menudo de síntomas de comportamiento,
psiquiátrico y/o psicológicos incluyendo psicosis, depresión,
ansiedad y agitación, y otros cambios en el estado de ánimo y
retraimiento social. De hecho, los síntomas de comportamiento,
psiquiátricos y/o psicológicos de la demencia pueden producirse en
un 60-90% de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer (AD) u otras dolencias demenciales, y son muy importantes
ya que son el origen del significativo estrés del cuidador y puede
contribuir al síndrome de desgaste personal del cuidador.
Las manifestaciones clínicas de comportamiento,
psiquiátricas y/o psicológicas asociadas con la demencia o un
trastorno de la memoria, más particularmente con la enfermedad de
Alzheimer (AD), puede evaluarse a través de escalas clínicamente
aceptadas, por ejemplo, la breve escala de valoración psiquiátrica,
la escala no cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer,
la evaluación relativa de sintomatología global, la escala del
trastorno del comportamiento de demencia, el inventario
neuropsiquiátrico, la escala Cornell para la depresión en la
demencia, el inventario de agitación de
Cohen-Mansfield, escala de depresión geriátrica,
escala de valoración del comportamiento, evaluación de la
discapacidad para la demencia, tiempo de cuidador, y escala de
valoración del estado de ánimo en la demencia.
El tratamiento de las manifestaciones de
comportamiento, psiquiátricas y/o psicológicas en pacientes con
demencia o un trastorno de la memoria en instalaciones de atención
primaria, hospitales y residencias de ancianos incluye el uso de
antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y antiepilépticos /
anticonvulsivantes tales como la carbamazepina y el ácido
valproico.
La acetilcolinesterasa (AChE) es una enzima que
juega un papel crucial en la neurotransmisión colinérgica
(acetilcolina). Fisiológicamente, la hidrólisis de acetilcolina a
acetato y colina sirve para inactivar las moléculas de acetilcolina
liberadas desde los terminales sinápticos y finalizan así el
fenómeno de señalización sináptica iniciado por la liberación de
acetilcolina (ACh) a partir del terminal nervioso. Los inhibidores
de la AChE son una clase de compuestos que inhiben la enzima que
degrada la acetilcolina. Así, inhibiendo la AChE, el tiempo de
permanencia de la acetilcolina en la sinapsis se prolonga y, por
consiguiente, se favorece la acción de la acetilcolina. Los
inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen galantamina,
rivastigmina, donepezilo y tacrina.
La galantamina o
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]
[2] benzazepin-6-ol (conocida en
inglés como "galantamine" o "galanthamine") es una
sustancia que se produce de manera natural, que puede derivarse de
los bulbos de la campanilla de invierno común y diversas plantas
Amaryllidaceae y que también puede prepararse de manera
sintética. Más recientemente, la galantamina ha sido objeto de
evaluación clínica para el tratamiento sintomático de los signos
neurológicos y del comportamiento asociados con la enfermedad de
Alzheimer, y actualmente está aprobada o pendiente de aprobación
para comercialización en muchos mercados del mundo con el nombre
comercial de REMINYL®.
La farmacología conocida de la galantamina
incluye la capacidad para inhibir la AChE. El valor terapéutico de
un inhibidor de la AChE, tal como galantamina, deriva del hecho de
que en el cerebro de los pacientes con AD, algunas de las neuronas
que liberan ACh como mensajero de señalización sináptica
(neurotransmisor) son disfuncionales o no funcionales, debido a
muerte celular o degeneración sináptica. Los inhibidores de AChE
favorecen la actividad sináptica mediada por Ach en esta
circunstancia patológica prologando el tiempo en el que las
moléculas de ACh liberadas por los terminales sinápticos funcionales
que quedan están disponibles para activar los receptores de ACh en
la membrana de las neuronas postsinápticas. La galantamina es un
inhibidor reversible de la colinesterasa. La Galantamina
interacciona de manera competitiva con la enzima,
acetilcolinesterasa, y presenta una selectividad de 10 a 50 veces
mayor que la acetilcolinesterasa con respecto a la
butirilcolinesterasa.
Más recientemente, se han descubierto nuevas
propiedades farmacológicas de la galantamina lo cual sugiere que la
galantamina puede favorecer la actividad de la ACh mediante
mecanismos independientes de su capacidad para inhibir la AChE tal
como la modulación alostérica de los receptores nicotínicos. También
se ha informado que la galantamina tiene beneficios sobre los
síntomas del comportamiento y psiquiátricos del AD.
La galantamina se ha utilizado para el
tratamiento de una serie de enfermedades crónicas, en las que puede
ser necesario un tratamiento de por vida. Se ha demostrado que la
galantamina es eficaz en el tratamiento de trastornos artríticos;
síndromes de fatiga; manía; esquizofrenia; disfunción de la memoria,
incluyendo enfermedad de Alzheimer (documento US 4.663.318);
alcoholismo; dependencia de la nicotina; trastornos de la atención
(documento WO 99/21561) y desfase horario ("jet lag").
Las estatinas inhiben la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de
velocidad en la biosíntesis de colesterol, y son útiles en el
tratamiento y prevención de la hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
aterosclerosis y similares.
Existe una relación hipotética entre el
colesterol y la producción de \beta-amiloide, una
proteína que se acumula en los cerebros de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer; las estatinas pueden reducir la producción
de \beta-amiloide. Los hallazgos que sugieren esto
son:
- pacientes que toman estatinas (inhibidores de
la HMG-coenzima-A reductasa) tienen
una menor prevalencia de una posible enfermedad de Alzheimer y de
demencia
- el colesterol aumenta la producción de péptido
\beta-amiloide en los cerebros de los conejos y
ratones
- las estatinas disminuyen la producción de
\beta-amiloide en las neuronas de cerebro en
cultivo y en cerebros de animales vivos (cobayas)
- un paciente con un colesterol de lipoproteína
de baja densidad elevado mostró una disminución del
\beta-amiloide en suero cuando se trató con
40-60 mg de lovastatina en un ensayo clínico,
aleatorio controlado con placebo.
La presente invención se refiere a un método
para tratar la demencia o un trastorno de la memoria que comprende
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
galantamina (I) y una estatina (II). Normalmente, la demencia es
una demencia como resultado de la enfermedad de Alzheimer (AD). Se
estudió el efecto de las estatinas sobre el mantenimiento de la
función cognitiva en los pacientes de enfermedad de Alzheimer y la
seguridad de la administración conjunta de estatinas y galantamina
durante ensayos clínicos aleatorios de 5 a 6 meses de galantamina.
El uso combinado de una estatina y galantamina demostró añadir un
beneficio para la función cognitiva en comparación con el obtenido
con galantamina sola.
La estatina (II) se selecciona del grupo que
comprende: simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina,
atorvastatina o rosuvastatina, o una forma de sal de adición de
ácido terapéuticamente eficaz de cualquiera de los anteriores.
Dichas sales comprenden formas de sales que los principio activos
(II) pueden formar con los ácidos apropiados, tales como, por
ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, por
ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico, nítrico;
fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico,
oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. La
galantamina (I) puede utilizarse de manera muy conveniente como la
sal de bromhidrato (1:1).
Preferiblemente, la cantidad de estatina (II) es
igual a o inferior a la aprobada en la monoterapia con dicha
estatina (II).
Los más preferidos son los productos en los que
la cantidad de galantamina (I) como base es de 8, 16 o 24 mg por
forma farmacéutica.
La presente invención también se refiere a
productos que contienen como primer principio activo galantamina
(I) y como segundo principio activo una estatina (II), como
preparaciones combinadas para el uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen demencia o un
trastorno de memoria.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y como primer
principio activo galantamina (I) y como segundo principio activo
una estatina (II), preferiblemente, cada una en una cantidad que
produce un efecto terapéutico en pacientes que sufren demencia o un
trastorno de la memoria. La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas
anteriormente mencionadas.
Además, la presente invención también se refiere
al uso de una estatina (II) para la preparación de un medicamento
para favorecer el efecto terapéutico de galantamina (I) en pacientes
que padecen demencia o un trastorno de memoria.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "demencia" incluye el deterioro del proceso intelectual
y otros procesos mentales, independientemente de la causa
subyacente que altera las actividades diarias y es el resultado de
un déficit en una ejecución antes satisfactoria. Ejemplos adecuados
de demencia incluyen, pero no se limitan a, demencia como resultado
de la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con
infartos múltiples, demencia como resultado de un traumatismo en la
cabeza, demencia como resultado de un daño cerebral difuso,
demencia pugilística, demencia como resultado de la enfermedad de
Huntington, demencia como resultado del alcoholismo, demencia como
resultado de enfermedad difusa de la sustancia blanca, demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson, demencia como resultado de la
enfermedad con cuerpos de Lewy, demencia como resultado de la
enfermedad de Pick, demencia como resultado de degeneración
multisistémica, demencia como resultado de parálisis supranuclear
progresiva, demencia asociada con el complejo
ELA-Parkinson-Demencia de Guam,
demencia del lóbulo frontal, y demencia como resultado de una
degeneración basal cortical.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "trastorno de la memoria" incluye pérdida de memoria,
deterioro mental, capacidad mental disminuida y pérdida de la
cognición.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" tal como se utiliza en el presente documento, significa
esa cantidad de principio activo o agente farmacéutico que provoca
la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o
humano, que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u
otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la
enfermedad o trastorno que se está tratando. Más particularmente, en
la presente invención relacionada con la terapia de combinación que
comprende la administración de galantamina con una o más estatinas,
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de la
combinación de agentes tomados en conjunto de manera que el efecto
combinado provoca la respuesta biológica o médica deseada. Por
ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de galantamina y
simvastatina sería la cantidad de galantamina y la cantidad de
simvastatina que tomadas en conjunto o secuencialmente tienen un
efecto combinado que es terapéuticamente eficaz. Además, un experto
en la técnica reconocerá que en el caso de la terapia conjunta con
una cantidad terapéuticamente eficaz, como en el ejemplo anterior,
la cantidad de galantamina y/o la cantidad de simvastatina
individualmente puede ser o no terapéuticamente eficaz.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "composición" pretende abarcar un producto que
comprende los principios especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o
indirectamente, de combinaciones de los principios especificados en
las cantidades especificadas.
Los componentes individuales de la combinación
pueden administrarse mediante cualquier medio, de manera simultánea,
secuencial, separada o en una única formulación farmacéutica.
Cuando la galantamina y la(s) estatina(s) se
administran en formas farmacéuticas separadas, el número de dosis
administradas por día para cada compuesto puede ser el mismo o
diferente. La galantamina y la(s) estatina(s) pueden
administrarse a través de la misma o distinta vía de
administración. Ejemplos de métodos adecuados de adminitración
incluyen, pero no se limitan a la vía oral, intravenosa (iv),
intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica, y rectal. Los
compuestos también pueden administrarse directamente al sistema
nerviosos incluyendo, pero no limitándose a, vías de administración
intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular,
intratecal, intracisternal, intraespinal y/o periespinal mediante
la administración por agujas y/o catéteres intracraneales o
intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. La galantamina y
la(s) estatina(s) pueden administrarse según regímenes
simultáneos o alternantes, al mismo tiempo o a distinto tiempo en
el curso de la terapia, de manera concurrente en formas divididas o
únicas. La presente invención debe comprenderse, por tanto, como que
comprende todos los regímenes de tratamiento simultáneo o
alternante de este tipo y el término "administrar" debe
interpretarse en consecuencia.
Los expertos en la técnica pueden determinar
fácilmente las dosis y regímenes de dosis óptimos que haya que
administrarse, y variarán con el modo de administración, la fuerza
de la preparación y el avance del estado de la enfermedad. Además,
factores asociados con el paciente en particular que está
tratándose, incluyendo el sexo, la edad, el peso, la dieta, la
actividad física del paciente, el tiempo de administración y las
enfermedades concomitantes, darán como resultado la necesidad de
ajustar las dosis y/o regímenes.
Ejemplo
El objetivo fue evaluar el efecto de las
estatinas sobre el mantenimiento de la función cognitiva en
pacientes con enfermedad de Alzheimer durante ensayos clínicos
aleatorios de 5 y 6 meses de galantamina.
- Se combinaron los datos de 3 ensayos clínicos
controlados con placebo, doble ciego, limitados a pacientes
tratados con 24 mg diarios de galantamina o placebo.
- los pacientes se clasifican en base a la
situación de la galantamina y el uso de cualquier estatina.
- Se evaluaron los cambios en la escala de
valoración de la enfermedad de Alzheimer - subescala cognitiva con
11 entradas (ADAD-cog/11) utilizando la última
observación llevada a cabo (LOCF) (del inglés "last observation
carried forward").
- Se hicieron comparaciones entre los subgrupos
de pacientes controlando los factores de confusión relevantes.
- Se calcularon las tasas de efectos secundarios
adversos comúnmente ligados a los inhibidores de la
acetilcolinesterasa, incluyendo nauseas, diarrea, anorexia, y
vómitos, así como cualquier otro síntoma gastrointestinal, y se
comparó el riesgo relativo de galantamina con una estatina frente a
la galantamina sola.
- Se calcularon las tasas de efectos adversos
comúnmente ligados a las estatinas, incluyendo dolor de espalda,
calambres en las piernas, dolor esquelético, atrofia muscular,
debilidad muscular, y mialgia, así como cualquier otro síntoma
musculoesquelético, y se comparó el riesgo relativo de galantamina
con una estatina frente a la estatina sola.
- Se calcularon las tasas de acontecimientos
adversos comúnmente ligados a los inhibidores de la
acetilcolinesterasa o estatinas, incluyendo dolor abdominal o dolor
de cabeza, y se compararon los riesgos relativos de galantamina con
una estatina frente a la galantamina sola, y frente a una estatina
sola.
Como medicación concomitante, el uso de patrones
de estatina fue heterogéneo en dosis, tipo y duración. El estudio
no se impulsó para el examen de los efectos de la estatina.
En la tabla 1 se resumen las características de
paciente y demográficas de referencia de cada grupo de
tratamiento.
La proporción de pacientes que tomaban estatinas
era del 6,9% (n = 92). Los subgrupos de estatina tuvieron una menor
proporción de mujeres (p = 0,06). El grupo de Estatina + GAL era 3
años más joven que los grupos sin estatina (p= 0,05). Los grupos
fueron similares en las puntuaciones de función cognitiva en la
referencia y en el colesterol total.
La distribución del tipo de estatina por grupo
se muestra en la tabla 2.
Los pacientes se trataron con 5 estatinas
diferentes (simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina,
atorvastatina) sin diferencias significativas en la distribución por
el grupo de estatina (p = 0,135). La simvastatina tuvo la
frecuencia de uso más elevada (un 38,1% en el grupo de estatina +
GAL y un 34% en el grupo de estatina sólo). Las estatinas que
producen las mayores reducciones en el colesterol de lipoproteína
de baja densidad (simvastatina y atorvastatina) fueron utilizadas
por una mayor proporción de pacientes en el grupo de sólo estatina
(un 40,5% en el grupo de estatina + GAL y un 52% en el grupo de
estatina sola). Las estatinas que penetran en el sistema nervioso
central (simvastatina y lovastatina) fueron utilizadas en una
proporción similar de pacientes en ambos grupos de estatina (un
59,5% en el grupo de estatina + GAL y un 58% en el grupo de
estatina sólo).
La situación de la función cognitiva mejoró en
los grupos de GAL sólo (-0,88, EE 0,25) y de estatina + GAL (-2,85,
EE 0,91). La situación de la función cognitiva decayó en los grupos
de placebo sólo (2,24, EE 0,24) y de estatina sólo (1,98, EE 0,85).
El efecto de GAL sólo fue muy significativo (p < 0,001), el
efecto de las estatinas perdió significancia (p = 0,083), y la
interacción de la estatina y galantamina no fue significativa (p =
0,183). El efecto de estatina + GAL pareció ser superior a GAL sólo
(p= 0,037) en las comparaciones por parejas sin ajuste para
comparaciones múltiples. Estos resultados se basaron en ANOVA,
controlando el estudio y la gravedad de la AD utilizando MMSE;
resultados similares se hallaron cuando los análisis se limitaron a
datos de casos observados (tabla 3).
La galantamina mejoró la función cognitiva en
los pacientes de enfermedad de Alzheimer durante ensayos clínicos
de 5 y 6 meses, mientras que el uso de estatinas no condujo a una
mejora significativa cuando se utilizaron solas o en combinación
con galantamina. Sin embargo, el uso combinado de estatina y
galantamina sí añadió al beneficio en la función cognitiva
experimentado con la galantamina sola. Los resultados indican además
que dosis elevadas de estatina pueden no ser necesarias para
obtener efectos positivos cuando se utilizan en combinación con
galantamina en adultos mayores. Debido a los bajos números de grupos
de tratamiento, los datos sobre acontecimientos adversos no fueron
concluyentes. La combinación de una estatina y galantamina puede
aumentar el riesgo de diarrea, dolor abdominal, y dolor muscular o
esquelético con relación al tratamiento con estatina o galantamina
solas.
Claims (15)
1. Un producto que contiene como primer
principio activo galantamina y como segundo principio activo una
estatina, como una preparación combinada para el uso en el
tratamiento de pacientes que padecen demencia o un trastorno de la
memoria.
2. El producto según la reivindicación 1, en el
que la estatina se selecciona del grupo que comprende: simvastatina,
pravastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina o
rosuvastatina, o una forma de sal de adición de ácido
terapéuticamente activa de cualquiera de las anteriores, y la
galantamina está en la forma de sal de bromhidrato de galantamina
(1:1).
3. El producto según la reivindicación 1, en la
que la cantidad de estatina es igual a o inferior a la aprobada en
la monoterapia con dicha estatina.
4. El producto según la reivindicación 1, en la
que la cantidad de galantamina como base es de 8, 16 o 24 mg por
forma farmacéutica.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo y como primer principio activo galantamina y como segundo
principio activo una estatina.
6. La composición según la reivindicación 5, que
comprende un vehículo y como primer principio activo galantamina y
como segundo principio activo una estatina, cada uno en una cantidad
que produce un efecto terapéutico en pacientes que padecen de
demencia o un trastorno de memoria.
7. La composición según la reivindicación 5, en
la que la estatina se selecciona del grupo que comprende
simvastatina, pravastatina, lavastatina, fluvastatina,
atorvastatina o rosuvastatina, o una forma de sal de adición de
ácido terapéuticamente activa de cualquiera de los anteriores, y la
galantamina está en la forma de sal de bromhidrato de galantamina
(1:1).
8. La composición según la reivindicación 5, en
la que la cantidad de estatina es igual a o inferior a la aprobada
en la monoterapia con dicha estatina.
9. La composición según la reivindicación 5, en
la que la cantidad de galantamina como base es de 8, 16 o 24 mg por
forma farmacéutica.
10. Uso de una estatina para la preparación de
un medicamento que favorece el efecto terapéutico de galantamina en
pacientes que padecen demencia o un trastorno de la memoria.
11. El uso según la reivindicación 10, en la que
la estatina se selecciona del grupo que comprende simvastatina,
pravastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina o
rosuvastatina, o una forma de sal de adición de ácido
terapéuticamente activa de las anteriores, y galantamina está en la
forma de sal de bromhidrato de galantamina (1:1).
12. El uso según la reivindicación 10, en la que
la cantidad de estatina es igual a o inferior a la aprobada en la
monoterapia con dicha estatina.
13. El uso según reivindicación 10 en la que la
galantamina también se utiliza en la preparación del
medicamento.
14. El uso según reivindicación 13, en la que la
cantidad de galantamina como base es de 8, 16 o 24 mg por forma
farmacéutica.
15. Un procedimiento para fabricar una
composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9 que comprende mezclar galantamina (I), una
estatina (II) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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