KR100986194B1 - 인지능 유지 향상을 위한 스타틴 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치료학적 유효량의 갈란타민 (I) 및 스타틴 (II)의 투여를 포함하는 치매 또는 기억 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 알츠하이머병 또는 관련 치매로 고통받는 환자의 치료에 있어서, 동시적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서, 제1 활성 성분으로서 갈란타민 (I) 및 제 2 활성 성분으로서 스타틴 (II)을 포함하는 제품; 관련된 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치료학적 유효량의 갈란타민 (I) 및 스타틴 (II)의 투여를 포함하는 치매 또는 기억 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 알츠하이머병 또는 관련된 치매로부터 고통받는 환자의 치료에 있어서의 연속적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서, 제1 활성 성분으로 갈란타민 (I) 및 제2 활성 성분으로 스타틴 (II)을 함유하는 제품; 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD)는 기억 손실 및 치매를 특징으로 하는 만성 퇴행성신경 질환이다. AD의 경우로서, 비-알츠하이머 치매는 기억 손실 및 치매와 관련되어 있다. AD 및 비-AD 치매 모두 정신병, 우울증, 불안 및 초조, 및 정서의 기타 변화 및 사회적 회피를 포함한 행동적, 정신 의학적 및/또는 심리학적 증상이 종종 수반된다. 사실, 치매의 행동적, 정신의학적 및/또는 심리학적 증상은 알츠하이머병 (AD) 또는 기타 치매 질환을 갖고 있는 환자의 60-90%에서 발생할 수 있으며, 이는 간병인의 심각한 스트레스의 원인이며, 간병인 탈진 증후군(caregiver burnout syndrome)을 일으킬 수 있으므로 매우 중요하다.
치매 또는 기억 장애, 보다 특히 알츠하이머병 (AD)이 있는 치매 또는 기억 장애와 관련된 행동적, 정신 의학적 및/또는 심리학적 임상 소견은 임상학적으로 허용되는 척도, 예를 들어, 정신병리평가 척도( Brief Psychiatric Rating Scale), 알츠하이머병 평가 척도-비인지적(Alzheimer's Assessment Scale-noncognitive), 세계 증상학의 상대 평가(Relative's Assessment of Global Symptomatology), 치매 행동 장애 척도 (Dementia Behavior Disturbance Scale), 신경정신의학 목록(Neuropsychiatric Inventory), 치매에서의 우울증에 대한 코넬 척도(Cornell Scale), 코헨-맨스필드 초조 목록(Cohen-Mansfield Agitation Inventory), 노인성 우울증 척도(Geriatric Depression Scale), 행동 속도 척도(Behavior Rating Scale), 치매에 대한 불능 평가(Disability Assessment), 간병인 시간(Caregiver time), 및 치매 감정 평가 척도(Dementia Mood Assessment Scale)를 통해 평가될 수 있다.
일차적 치료, 병원 및 요양원(Nursing home) 환경에서 치매 또는 기억 장애를 갖는 환자들에서의 행동적, 정신 의학적 및/또는 심리학적 소견의 치료는 항정신병제, 항우울제, 항불안제 및 카바마제핀 및 발프로산과 같은 항간질제/항경련제의 사용을 포함한다.
아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase, AChE)는 콜린성 (아세틸콜린) 신경전달에 있어서 중추적 역할을 하는 효소이다. 생리학적으로, 아세틸콜린의 아세테이트 및 콜린으로의 가수분해는 시냅스 말단으로부터 방출되는 아세틸콜린 분자를 불활성화시킴으로써, 신경 말단으로부터 아세틸콜린(ACh)의 방출에 의해 개시 되는 시냅스의 신호전달을 종결짓는 것을 제공한다. AChE 저해제는 아세틸콜린을 분해하는 효소를 저해하는 화합물의 군이다. 따라서, AChE를 저해함에 의해, 시냅시스에서의 아세틸콜린의 잔류 시간을 연장시키고, 결과적으로 아세틸콜린 작용을 증진시키게된다. 아세틸콜린에스테라제 저해제는 갈란타민, 리바스티크민, 도네페질, 및 타크린을 포함한다.
갈란타민(galanthamine) 또는 (4aS, 6R, 8aS)-4a, 5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a, 3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올로 또한 알려진, 갈란타민(Galantamine)은 자연적으로 발생하는 유기물로서, 이는 일반적인 스노드롭 및 여러 수선화과 식물의 알뿌리로부터 얻을 수 있으며, 이는 또한 합성적으로 제조할 수도 있다. 보다 최근에는, 갈란타민은 알츠하이머병과 관련된 신경학 및 행동적 징후의 증상학적 치료에 대한 임상적 평가의 주제가 된 바 있으며, 최근 상품명 레미날이라는 이름 하에 많은 세계 시정에서 판매에 대해 승인되었거나 승인 중에 있다.
갈란타민의 알려진 약리학은 AChE를 저해하는 능력을 포함한다. 갈란타민과 같은 AChE-저해제의 치료학적 가치는 AD 환자의 내에서 시냅스의 신경전달 메신저(신경전달물질)로서 ACh 를 방출하는 뉴런의 일부가 세포 사멸 또는 시냅스 변성에 기인한 기능 장애 또는 불-기능적이라는 사실로부터 유도된다. AChE 저해제는 시냅스후 뉴런의 막 내의 ACh 수용체를 활성화시키기에 이용가능한 기능적 시냅스 말단을 유지함으로써 이러한 병리학적 상황에서 ACh-매개 시냅스 활성을 증진시킨다. 갈란타민은 가역적 콜린에스테라제 저해제이다. 갈란타민은 효소, 아세틸콜린에스 테라제와 경쟁적으로 상호작용하며, 아세틸 대 부티릴 콜린에스테라제에 대한 10 내지 50 배의 선택성을 증명한다.
보다 최근에, 갈란타민의 새로운 약리학적 특성은 니코틴 수용체의 알로스테릭 조정(allosteric modulation)과 같은 AChE을 저해하는 그것의 능력에 독립적인 메카니즘에 의해 ACh의 활성을 증진시킬 수 있다는 제시가 발견되었다. 갈란타민은 또한 AD의 행동적 및 정신의학적 증상에 이로움이 있다는 것이 보고된 바 있다.
갈란타민은 평생 치료가 필요할 수 있는 수많은 만성 질환의 치료에 이용되었다. 갈란타민은 관절염 질환; 피로 증후군; 조증; 정신분열증; 알츠하이머병을 포함한 기억장애 (US 4,663, 318); 알콜 중독; 니코틴 의존; 집중력의 장애(WO 99/21561) 및 시차증의 치료에 효과적임을 보인바 있다.
스타틴은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 (HMG-CoA) 환원제를 저해하여 콜레스테롤 생합성에서의 효소의 속도를 제한하며, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증 등의 치료 및 예방에 유용하다.
알츠하이머병을 가진 환자의 뇌에서 모이는 단백질인, β-아밀로이드와 콜레스테론 간의 관계에 대한 가설이 있다 ; 스타틴은 β-아밀로이드의 생산을 감소시킬 수 잇다. 제안적인 발견은 하기와 같다:
- 스타틴(HMG 조효소-A 환원제 저해제)을 복용하는 환자들은 예상되는 알츠하이머병 및 치매의 낮은 징조를 보인다.
- 콜레스테롤은 래빗과 마우스의 뇌에서의 β-아밀로이드 펩티드 생산을 증가시킨다.
- 스타틴은 배양 중의 뇌 뉴런에서 및 살아있는 동물(기니픽)의 뇌에서의 β-아밀로이드 펩티드 생산을 감소시킨다.
- 초 저밀도(high low-density) 지질단백 콜레스테롤을 갖는 환자는 플라세보-대조군의, 무작위 임상 실험에서 로바스타틴 40 또는 60 mg으로 처리했을 때, 감소된 혈청 β-아밀로이드를 보인다 .
발명의 요약
본 발명은 치료학적 유효량의 갈란타민 (I) 및 스타틴 (II)을 투여하는 것을 포함하는 치매 또는 기억 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 치매는 알츠하이머병(AD)의 결과로서의 치매이다. 알츠하이머병 환자에서의 인지능 유지에 대한 스타틴의 효과 및 스타틴 및 갈란타민의 공투여의 안정성은 5 내지 6개월 동안의 갈란타민의 무작위 임상 실험으로 연구되었다. 스타틴 및 갈란타민의 배합사용은 갈란타민 단독으로 얻은 인지 이익과 비교하여 증가된 인지 이익을 증명했다.
스타틴 (II)은 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로서바스타틴, 또는 이전의 어느 것의 치료학적으로 활성인 산 부가 염 형태를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 상기 염은 활성 성분 (II)가 예를 들어, 하이드로할산(hydrohalic acids)과 같은 무기산, 예로써, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 , p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 적당한 산과 함께 형성할 수 있는 염 형태를 포함한다. 갈란타민 (I)은 통상적으로 (1 :1) 하이드로브로마이드 염으로서 시용된다.
바람직하게는, 스타틴 (II)의 양은 상기 스타틴(II)의 단독요법에서 승인된 것과 동일하거나 그 미만이다.
가장 바람직한 것은 염기로서의 갈란타민 (I)의 양이 투여량 형태 당 8, 16 또는 24 mg인 제품이다.
본 발명은 또한 치매 또는 기억 장애로 고통받는 환자의 연속적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서, 제1 활성 성분으로 갈란타민 (I) 및 제 2 활성 성분으로 스타틴 (II)을 함유하는 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는, 치매 또는 기억 장애로 고통받는 환자들에 있어 치료학적 효과는 나타내는 양으로 각각, 담체 및 제1 활성 성분으로서 갈란타민 (I) 및 제 2 활성 성분으로서 스타틴 (II)을 포함하는 약제학적 조성물과 관련한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치매 또는 기억 장애로 고통받는 환자들에 있어서 갈란타민 (I)의 치료학적 효과를 증진시키기 위한 의약의 제조를 위한 스타틴 (II)의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서, 용어 "치매"는 근원적인 원인에 관계없이, 일상적 활동을 손상시키고, 이전에 성공적인 수행에서의 결손을 일으키는, 지적 및 기타 정신적 과정에서의 저하는 포함하는 것으로 한다. 치매의 적합한 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 알츠하이머병에 의한 치매, 혈관 관련 치매, 다발경색 관련 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 미만성 뇌 손상에 의한 치매, 권투 선수 치매, 헌팅턴병에 의한 치매, 알콜중독에 의한 치매, 미만성 백색질병에 의한 치매, 파킨슨병 관련 치매, 루이소체병에 의한 치매, 피크병에 의한 치매, 다계통변성에 의한 치매, 진행성 핵상마비에 의한 치매, 괌의 ALS-파킨슨-치매 복합(ALS-Parkinon's-Dementia complex of Guam)과 관련된 치매, 및 피질 기저 변성에 의한 치매를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "기억 장애"는 기억 손실, 정신적 저하, 손상된 정신 능력 및 인지능의 손실을 포함하는 것으로 한다.
본 명세서에서 용어 "치료학적 유효량"은 치료될 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 찾아지는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 보다 특히, 하나 이상의 스타틴과 함께 갈란타민를 투여하는 것을 포함하는 배합 요법과 관련한 본 발명에서, "치료학적 유효량"이라 함은 배합된 효과가 원하는 생물학적 또는 임상적 반응을 이끌어내도록 함께 작용하는 배합 제제의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료학적 유효량의 갈란타민 및 심바스타틴은 함께 또는 순차적으로 취했을 때, 치료학상 효과적인 배합 효과를 갖는 갈란타민의 양 및 심바스타틴의 양을 의미한다. 추가로, 치료학적 유효량으로의 공-치료법의 경우에 있어서, 상기 예와 같이, 갈란타민의 양 및/또는 심바스타틴의 양이 개별적으로 치료학적으로 효과적이거나 그렇지 않을 수 있음을 당업자에 의해 인식될 것이다.
여기에서 사용된용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 제품, 및 특정한 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 생기는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법에 따라, 배합물의 개별적인 성분은 임의의 적합한 수단에 의해, 동시적, 순차적, 분리적으로 또는 단일한 약제학적 제제로 투여될 수 있다. 갈란타민 및 스타틴이 분리적 투여 형태로 투여되는 경우, 일일 투여되는 투여량의 수는 각 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 갈란타민 및 스타틴은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여의 적합한 방법의 예는,이에 제한되는 것은 아니나, 경구, 정맥내(iv), 근육내(im), 피하 (sc), 경피, 및 직장으로의 투여를 포함한다. 화합물은 또한, 이에 제한되는 것은 아니나, 펌프 장치가 있거나 없이, 두개내 또는 척추내 주사 및/또는 카테터를 통한 운송에 의한, 뇌내, 뇌실내, 대뇌실내, 경막내, 수조내, 척수강내 및/또는 척수-주위 경로를 통한 것을 포함한 신경계에 직접적으로 투여될 수 있다.
갈란타민 및 스타틴은 분할된 또는 단일의 형태로 동시에, 치료의 과정 동안 동일 또는 상이한 시간에서, 동시 또는 교대 요법에 따라 투여될 수 있다. 그러므로 본 발명은 동시적 또는 교대적 치료와 같은 모든 것을 포함하는 것으로서 이해 되며, 용어 "투여하는"은 그에 따라 해석된다.
투여될 최적의 투여량 및 투여 요법은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 투여의 방식, 제제의 강도 및 질환 증상의 진행에 따라 변화될 것이다. 또한,치료될 특정 환자와 관련되는 환자의 성별, 나이, 체중, 식이, 물리적 활동, 투여의 시간 및 수반 질병을 포함한 인자는 투여량 및/또는 투여요법의 조절의 필요를 만들것이다.
5- 및 6개월의 갈란타민의 무작위 임상실험 동안 알츠하이머병을 가진 환자들에서의 인지능 유지에 대한 스타틴의 효과를 평가하는 것이 목적이다.
연구 설계
- 데이터는 3중 맹검으로 복합되었으며, 플라세보-대조군은 일일 갈란타민 24 mg로 처리한 환자 또는 플라시보로 제한되었다.
- 환자들은 갈라타민 상태 및 임의의 스타틴 사용에 기초하여 분류되었다.
효능 결과
- 최종 관찰 유도된 전위 (last observation carried forward ,LOCF)를 이용하여 표준 11 항목으로 알츠하이머병 평가 척도-인지능 아척도를 측정했다.
- 환자 서브그룹간의 비교는 관련된 혼동 인자에 대한 조절을 만들어냈다.
안정성 결과
- 오심, 설사, 식욕 부진 및 구토를 포함한 아세틸콜린에스테라제 저해제와 일반적으로 연관된 역 부작용 및 이들 위장관 증상의 임의의 것이 계산되었고, 스 타틴과 함께한 갈란타민의 상대적 위험을 갈란타민 단독과 비교했다.
- 요통, 다리 경련, 근골격통, 근위축, 근육약화 및 근육통을 포함한, 스타틴과 일반적으로 연관된 유해 현상 및 이들 근골격 증상의 일부가 계산되고, 스타틴과 함께한 갈란타민의 상대적 위험을 스타틴 단독과 비교했다.
- 복통 또는 두통을 포함한 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 스타틴과 일반적으로 연관된 유해 현상의 비율을 계산하고, 스타틴과 함께한 갈란타민의 상대적 위험을 갈란타민 단독과 비교했다.
제한
수반 약물로서, 스타틴 사용의 패턴은 투여량, 유형 및 기간에 있어서, 이질적이다. 연구는 스타틴의 효과 조사에 역량을 기울이지 않았다.
결과
약물 치료 그룹의 특성
각각의 치료 그룹의 기초 인구통계(Baseline demographics) 및 환자의 특성을 표 1에 요약한다.
표 1.약물 치료 그룹의 특성
| 스타틴 + GAL 24 n=42 |
스타틴 단독 n=50 |
GAL 24 단독 n=614 |
둘다 없음 n=619 |
P-수치1 | |
| 복합 실험 | 퍼센트 | 퍼센트 | 퍼센트 | 퍼센트 | |
| 성별, 여성 % | 47.6% | 58.0% | 66.3% | 63.0% | 0.063 |
| 평균(SD) | 평균(SD) | 평균(SD) | 평균(SD) | ||
| 연령2 | 72.4 (8.4) | 74.0(7.8) | 75.7(7.9) | 75.2(8.2) | 0.045 |
| ADAS-Cog 기초 | 26.8(11.3) | 25.7(8.9) | 26.5(10.1) | 26.8(10.6) | 0.852 |
| 총 콜레스테롤3 | 218.0 (47.2) | 219.3(38.1) | 228.3(43.6) | 224.6 (43.8) | 0.177 |
| MMSE 기초4 | 18.2(4.1) | 18.4(3.8) | 18.7(3.8) | 18.7(4.0) | 0.784 |
| 퍼센트 | 퍼센트 | 퍼센트 | 퍼센트 | ||
| AD 경중도, 온화 %4 | 61.9% | 66.0% | 64.8% | 64.9% | 0.98 |
모든 수치는 다르게 나타내지 않는 한 평균(SD)을 의미한다.
1 P-값은 연속 변수에 대한 분산 및 분류 변수에 대한 카이-자승의 분석에 기초한다.
2 p ≤ 0.05에서의 쌍대 비교 유의성 : 스타틴 +GAL 대 GAL 단독; 스타틴 + GAL 대 둘다 없는 경우
3 데이터 N= 1311의 소실로 인함.
4 미니-멘탈 스테이트 시험(Mini-Mental State Examination, MMSE): 온건(moderate) (MMSE < 18)에 비교한 온화(mild) (MMSE18).
스타틴을 취한 환자의 비율을 6.9%였다 (n = 92).
스타틴 서브그룹은 낮은 비율의 여성을 가졌다(p = 0.06)
스타틴 + GAL 그룹은 비-스타틴 그룹보다 3살 젊었다(p= 0.05)
그룹들은 기초 및 총 콜레스테롤에서의 인지 스코어에서 유사했다.
그룹에 따른 스타틴 종류의 분배를 표 2에 나타냈다.
표 2: 스타틴으로 처리된 갈란타민 임상 시험 환자에서의 스타틴 종류의 분배(n=92)
| 스타틴 + GAL 241 |
스타틴 단독2 | 토탈 | P-수치3 | |
| 스타틴의 종류 | 퍼센트(n) | 퍼센트(n) | 퍼센트(n) | |
| 아토르바스타틴 | 2.4%(1) | 18.0%(9) | 10.9%(10) | 0.135 |
| 플라바스타틴 | 11.9%(5) | 8.0%(4) | 9.8%(9) | |
| 로바스타틴 | 21.4% (9) | 24.0%(12) | 22.8%(21) | |
| 프라바스타틴 | 26.2% (11) | 16.0%(19) | 20.7%(19) | |
| 심바스타틴 | 38.1%(16) | 34.0%(17) | 35.9%(33) | |
| 100%(42) | 100%(50) | 100%(92) |
1 갈란타민 24 mg/d 및 수반 약물로서 스타틴으로 처리된 환자들
2 플라세보 및 수반 약물로서 스타틴으로 처리된 환다들
3 카이-자승에 기초한 P-수치
4 2가지 종류를 사용한 스타틴 처리된 10명의 환자에서는, 오직 첫번째 사용된 것만을 기록했다.
환자들은 스타틴 그룹에 의한 분배에 있어서 아무런 유의적 차이없이 5개의 상이한 스타틴 (심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴)으로 처리되었다(p= 0. 135).
심바스타틴은 가장 높은 빈도의 사용을 보였다(스타틴 + GAL 그룹에서 38. 1% 및 스타틴-단독 그룹에서 34 % ).
혈청 저-밀도 지질단백 콜레스테롤에서의 가장 큰 감소를 만들어내는 스타틴 (심바스타틴 및 아토르바스타틴)은 스타틴 단독 그룹에서 가장 높은 비율의 환자에 의해 사용되었다(스타틴 + GAL 그룹에서 40.5% 및 스타틴-단독 그룹에서 52%).
중추 신경계를 투과하는 스타틴(심바스타틴 및 로바스타틴)은 양쪽 스타틴 그룹에서 유사한 비율의 환자에 의해 사용되었다(스타틴 + GAL 그룹에서 59.5 % 및 스타틴-단독 그룹에서 58%).
스타틴 및 갈란타민으로의 치료의 효능 (치료목적분석(Intent-to-treat Analysis))
인지 상태는 GAL-단독 (-0.88, SE 0.25) 및 스타틴 + GAL (-2.85, SE 0.91) 그룹에서 개선되었다.
인지 상태는 플라세보-(2.24, SE 0.24) 및 스타틴-단독 (1.98,SE.0.85) 그룹에서 감소했다.
GAL-단독의 효과는 매우 유의적이었으며(p < 0.001), 스타틴의 효과는 유의성을 잃었고(p =0.083), 스타틴 및 갈란타민의 상호작용은 유의적이지 않았다(p = 0.183).
스타틴 + GAL의 효과는 다중 비교에 대한 조절 없이한 쌍대 비교에서 GAL-단독 (p=.037)에 비해 우수한 것으로 나타났다.
이러한 결과는 연구 및 MMSE를 이용한 AD 경중도에 대해 조절하는 ANOVA에 기초했으며, 유사한 결과가 분석이 관찰된 케이스 데이타에 제한되지 않은 때 또한 발견되었다(표 3).
표3: 복합 실험 데이타에서의 ADAS-Cog에서의 변화에 의해 반영된 스타틴 치료의 효능
| 배합 실험 데이타 | 스타틴 + GAL 24 |
스타틴 단독 | GAL 단독 | 둘다 없음 | P-수치2 | |
| LS 평균(SE)1 | LS 평균(SE)1 | LS 평균(SE)1 | LS 평균(SE)1 | |||
| 관찰된 경우 | n=37 | n=44 | n=503 | n=525 | ||
| ADAS-Cog 변화 스코어3 | -2.53(0.99) | 2.39 (0.93) | -0.61(0.28) | 2.48(0.27) | < .001 0.153 0.193 |
약물 스타틴 스타틴*약물 |
| 치료목적분석 | n=42 | n=50 | n=614 | n=619 | ||
| ADAS-Cog 변화 스코어4 | -2.85(0.91) | 1.98(0.85) | -0.88(0.25) | 2.24 (0.24) | < .001 0.083 0.183 |
약물 스타틴 스타틴*약물 |
1 최소제곱 (LS) 평균 및 표준오차 (SE)
2 스타틴 (Y/N), 약물 (GAL/PBO), 연구, MMSE에 기초한 AD 경중도, 및 스타틴*약물에 대한 4-way 분산 분석에 기초함
3 또한 연구(p=0. 037) 및 AD 경중도 (p < .001)에 대한 대조군
4 또한 연구(p=0.065) 및 AD 경중도(p <.001)에 대한 대조군
결론
갈란타민은 5- 및 6-월의 임상 실험동안 알츠하이머병 환자에서 인지 능력을 개선시킨 반면, 스타틴의 사용은 단독으로 또는 갈란타민과 배합하여 사용되었을때 유의미한 개선을 이끌지 못했다. 그러나 스타틴 및 갈란타민의 배합 사용은 갈란타민 단독으로 경험한 인지 이익을 증가시켰다.
결과는 추가로, 높은 스타틴 투여량이 나이든 성인에서 갈란타민과의 배합하 여 사용될 때, 긍적적 효과를 얻게 하는데 필수적이지 않을 수 있음을 나타낸다. 작은 치료 그룹 수에 기인하여, 유해 현상 데이타는 결론에 이르지 못했다. 스타틴 및 갈란타민의 배합은 스타틴 또는 갈란타민 단독으로의 치료에 비교하여, 설사, 복통 및 근육 또는 골격 통증의 위험을 증가시킬 수 있다.
Claims (19)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
- 치매 또는 기억 장애로 고통받는 환자의 치료에 있어서, 동시적, 분리적 또 는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서, 제1 활성 성분으로서 갈란타민 (I) 및 제 2 활성 성분으로서 스타틴 (II)을 포함하는 제품 .
- 제 6항에 있어서, 스타틴 (II)는 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로서바스타틴, 또는 이들 중 어느 것의 치료학적으로 활성인 산부가염 형태를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 갈란타민 (I)은 갈란타민 하이드로브로마이드(1 : 1) 염의 형태인 제품.
- 삭제
- 제 6항에 있어서, 염기로서의 갈란타민 (I)의 양이 제형 당 8, 16 또는 24 mg인 제품.
- 담체 및 제1 활성 성분으로서 갈란타민 (I) 및 제2 활성 성분으로서 스타틴 (II)를 포함하는 치매 또는 기억 장애 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 10항에 있어서, 스타틴 (II)는 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로서바스타틴, 또는 이들 중 어느 것의 치료학적으로 활성인 산부가염 형태를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 갈란타민 (I)은 갈란타민 하이드로브로마이드(1 :1) 염의 형태인 조성물.
- 삭제
- 제 10항에 있어서, 염기로서의 갈란타민 (I)의 양이 제형 당 8, 16 또는 24 mg인 조성물.
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 갈란타민(I), 스타틴 (II) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제 10항, 제 12항 또는 제 14항 중 어느 한 항에서 정의된 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법.
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