EA013069B1 - Статиновая терапия для усиления поддержания когнитивной функции - Google Patents

Статиновая терапия для усиления поддержания когнитивной функции Download PDF

Info

Publication number
EA013069B1
EA013069B1 EA200401295A EA200401295A EA013069B1 EA 013069 B1 EA013069 B1 EA 013069B1 EA 200401295 A EA200401295 A EA 200401295A EA 200401295 A EA200401295 A EA 200401295A EA 013069 B1 EA013069 B1 EA 013069B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
statin
galantamine
dementia
amount
active ingredient
Prior art date
Application number
EA200401295A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401295A1 (ru
Inventor
Шон Лилинфелд
Элейн М. Гуттерман
Ройстон Джон Гласспул
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200401295A1 publication Critical patent/EA200401295A1/ru
Publication of EA013069B1 publication Critical patent/EA013069B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения деменции или расстройства памяти, включающему введение терапевтически эффективного количества галантамина (I) и статина (II). Изобретение также относится к продуктам, содержащим в качестве первого активного ингредиента галантамин (I), а в качестве второго активного ингредиента статин (II), в виде комбинированных препаратов для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера или связанными с ней деменциями, к соответствующим фармацевтическим композициям и к применениям.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению деменции или расстройства памяти, включающему введение терапевтически эффективного количества галантамина (I) и статина (II). Изобретение также относится к продуктам, содержащим в качестве первого активного ингредиента галантамин (I) и в качестве второго активного ингредиента статин (II), в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера или связанными с ней деменциями, к соответствующим фармацевтическим композициям и к применениям.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей памяти и деменцией. Как и в случае БА, деменции, имеющие природу, отличную от болезни Альцгеймера, сопровождаются потерей памяти и деменцией. И БА, и деменции, имеющие природу, отличную от болезни Альцгеймера, также часто сопровождаются поведенческими, психическими и/или психологическими симптомами, включающими психоз, тревожное состояние и возбуждение, а также другие изменения настроения и социальную неприспособленность. Фактически, поведенческие, психические и/или психологические симптомы деменции могут встречаться у 60-90% людей с болезнью Альцгеймера (БА) или другими деменциями и являются чрезвычайно важными, поскольку они представляют собой источник серьезного стресса беспомощности (сагсщссг 51гс55) и могут внести определенный вклад в развитие синдрома полного истощения от осознания собственной беспомощности (сагедуег Ьигиои! куибготе).
Поведенческие, психические и/или психологические клинические проявления, связанные с деменцией, или потерей памяти, более конкретно с болезнью Альцгеймера (БА), могут быть оценены по клинически принятой шкале, например по сокращенной психиатрической рейтинговой шкале, по некогнитивной шкале оценки болезни Альцгеймера, по системе относительной оценки на основании общей симптоматики, по шкале оценки нарушений в поведении, вызванных деменцией, по нейропсихиатрической системе, по шкале Корнелля для оценки депрессии при деменции, по системе Коэна-Мэнсфилда оценки тревожного возбуждения, по шкале оценки гериатрической депрессии, по рейтинговой шкале оценки поведения, по системе оценки нетрудоспособности, вызванной деменцией, по времени появления стресса беспомощности и по шкале оценки настроения при деменции.
Лечение поведенческих, психических и/или психологических проявлений у пациентов с деменцией или расстройством памяти в учреждениях, оказывающих первичную медицинскую помощь, в больницах и в домах для инвалидов с медицинским обслуживанием, включает применение антипсихотических средств, антидепрессантов, транквилизаторов, противоэпилептических/противосудорожных средств, таких как карбамазепин и валпроевая кислота.
Ацетилхолинэстераза (АХЭ) представляет собой фермент, который играет стержневую роль в холинергической (ацетихолиновой) передаче нервных импульсов. Физиологически гидролиз ацетилхолина до ацетата и холина служит целям инактивации ацетилхолиновых молекул, высвобождаемых из синаптических окончаний, и в этой связи завершает синаптический сигнальный процесс, инициируемый высвобождением ацетилхолина (АЦХ) из нервного окончания. Ингибиторы АХЭ относятся к классу соединений, которые ингибируют ферменты, участвующие в разложении ацетилхолина. Таким образом, при ингибировании АХЭ время пребывания ацетилхолина в синапсах увеличивается и, следовательно, усиливается действие ацетилхолина. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы включают галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин.
Галантамин, также известный как (4а8,6В,8а8)-4а,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-ол, представляет собой природное органическое вещество, которое может быть получено из луковиц обычного подснежника и некоторых растений, относящихся к АтагуШФасеае, которые также могут быть получены синтетическим путем. Совсем недавно галантамин был предметом клинической оценки при проведении симптоматического лечения неврологических и поведенческих признаков, связанных с болезнью Альцгеймера, и в настоящее время он разрешен или находится на рассмотрении для разрешения его выпуска на многие фармацевтические рынки под товарным названием РЕМИНИЛ®.
Известное фармакологическое действие галантамина включает его способность ингибировать АХЭ. Терапевтическая ценность ингибитора АХЭ, такого как галантамин, вытекает из того факта, что в мозге пациентов при БА некоторые из нейронов, которые высвобождают АЦХ в качестве передатчика синаптического сигнала (нейромедиатора) характеризуются дисфункцией или вообще не функционируют, в связи с гибелью клетки или дегенерацией синапса. Ингибиторы АХЭ повышают АЦХ-опосредованную синаптическую активность в таких патологических условиях за счет пролонгирования времени, в течение которого молекулы АЦХ, высвобождаемые оставшимися функциональными синаптическими окончаниями, доступны для активации АЦХ рецепторов в мембране постсинаптических нейронов. Галантамин является обратимым ингибитором холинэстеразы. Галантамин вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом ацетилхолинэстразой и демонстрирует 10-50-кратную селективность в отношении ацетил- по сравнению с бутирилхолинэстеразой.
- 1 013069
Недавно были обнаружены новые фармакологические свойства галантамина, на основании которых можно полагать, что галантамин способен усиливать активность АЦХ за счет механизмов, действующих независимо от его способности ингибировать АХЭ, таких как аллостерическая модуляция никотиновых рецепторов. Сообщалось также о том, что галантамин оказывает благоприятное воздействие на поведенческие и психические симптомы БА.
Галантамин применялся для лечения многих хронических заболеваний, когда может быть необходимым очень длительное лечение. Было показано, что галантамин эффективен при лечении заболеваний артритной природы, синдрома хронической усталости, маний, шизофрении, расстройства памяти, включая болезнь Альцгеймера (И8 4663319), алкоголизма, никотиновой зависимости, расстройства внимания (ЛУО 99/21561) и расстройства циркадного ритма.
Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазу, фермент, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина и полезны при лечении и профилактике гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза и т.п.
Имеется гипотетическая связь между холестерином и образованием β-амилоида, белка, который накапливается в мозге больных болезнью Альцгеймера; статины могут снизить образование β-амилоида. Имеются следующие данные:
пациенты, принимающие статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) характеризуются сниженной вероятностью распространения болезни Альцгеймера и деменции;
холестерин повышает образование β-амилоидного пептида в мозге кроликов и мышей;
статины снижают образование β-амилоидного пептида в нейронах мозга в культуре клеток и в мозге живых животных (морских свинок);
пациенты с высоким уровнем холестерина низкой плотности демонстрируют сниженный уровень β-амилоида в сыворотке при лечении их ловастатином в дозе 40 или 60 мг по результатам рандомизированного клинического испытания с использованием плацебо в качестве контроля.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения деменции или расстройства памяти, включающему введение терапевтически эффективного количества галантамина (I) и статина (II). В типичном случае деменция представляет собой деменцию, развивающуюся в результате болезни Альцгеймера (БА). Эффект статинов на поддержание когнитивной функции пациентов с болезнью Альцгеймера и безопасность совместного введения статинов и галантамина исследовали в течение 5-6 месяцев в рамках рандомизированного клинического испытания галантамина. Было показано, что объединенное применение статина и галантамина оказывает более благоприятный когнитивный эффект в сравнении с эффектом, достигаемым при использовании одного галантамина.
Статин (I) выбирают из группы, включающей симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин или розувастатин, или терапевтически активную форму аддитивной соли с кислотой приведенных выше средств. Указанные соли включают солевые формы, активные ингредиенты которых (II) способны образовываться при взаимодействии с соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропаноевая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Галантамин (I) может использоваться в виде (1:1) гидробромидной соли.
Предпочтительно количество статина (II) равно или меньше количества, разрешенного для монотерапии указанным статином (II).
Наиболее предпочтительными являются продукты, в которых количество галантамина (I) в виде основания составляет 8, 16 или 24 мг на дозированную форму.
Настоящее изобретение относится также к продуктам, содержащим в качестве первого активного ингредиента галантамин (I) и в качестве второго активного ингредиента статин (II) в виде объединенных препаратов для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациентов, страдающих деменцией или расстройством памяти.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим носитель, и в качестве первого ингредиента галантамин (I), а в качестве второго активного ингредиента статин (II), предпочтительно взятые, каждый, в количестве, обеспечивающем терапевтический эффект у пациентов, страдающих деменцией или расстройством памяти. Изобретение также относится к способу получения указанных выше фармацевтических композиций.
Далее, настоящее изобретение также относится к применению статина (II) для получения лекарственного средства для усиления терапевтического эффекта галантамина (I) у пациентов, страдающих деменцией или расстройством памяти.
- 2 013069
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего описания термин «деменция» относится к ухудшению интеллектуальных и других ментальных процессов, независимо от причины, вызвавшей нарушение такой ежедневной активности, и которая является результатом недостаточности в прежнем более развитых способностей. Подходящие примеры деменции включают, без ограничения, деменцию, возникшую в результате болезни Альцгеймера, деменцию сосудистого характера, деменцию, связанную с множественными инфарктами, деменцию, возникшую в результате травмы головы, деменцию, возникшую в результате диффузного поражения головного мозга, бешеиДа ридШкДеа, деменцию, возникшую в результате болезни Хантингтона, деменцию, возникшую в результате алкоголизма, деменцию, возникшую в результате диффузного поражения белого вещества мозга, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, деменцию, возникшую в результате болезни Леви, деменцию, возникшую в результате болезни Пика, деменцию, возникшую в результате дегенерации многих систем организма, деменцию, возникшую в результате прогрессивного надъядерного паралича, деменцию, связанную с комплексом Гуама, включающим АБС-болезнь Паркинсона-деменцию, деменцию, ассоциированную с лобной долей головного мозга, и деменцию, возникшую в результате дегенерации базального коркового вещества.
В контексте настоящего описания термин «расстройство памяти» относится к потере памяти, ухудшению ментального состояния, снижению умственных способностей и потере когнитивной способности.
Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое приводит к биологической или медицинской реакции в системе ткани, у животного или человека, которая является объектом поиска исследователя, ветеринара, врача или другого клинического специалиста и которая включает ослабление симптомов болезни или расстройства, подлежащих лечению. Более конкретно, в рамках настоящего изобретения, направленного на комбинированную терапию, включающую введение галантамина в сочетании с одним или более статинами, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество сочетания взятых вместе средств, при котором их объединенный эффект дает желамую биологическую или медицинскую реакцию. Так, например, терапевтически эффективное количество галантамина и симвастатина будет представлять собой количество галантамина и количество симвастатина, которые совместно или последовательно будут оказывать объединенный эффект, который является терапевтически эффективным. Далее, специалистам в данной области понятно, что в случае проведения совместной терапии с использованием терапевтически эффективного количества, как было указано в приведенном выше примере, количество галантамина и/или количество симвастатина по отдельности могут быть, но могут и не быть терапевтически эффективными.
В контексте настоящего описания термин «композиция» используется для обозначения продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также продукта, который получают, прямо или опосредованно, из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.
В соответствии со способами по настоящему изобретению индивидуальные компоненты комбинации могут вводиться в любом режиме: одновременно, последовательно, раздельно или в виде одной фармацевтической композиции. В том случае, когда галантамин и статин(ы) вводят в виде отдельных дозированных форм, количество дозировок каждого соединения, вводимых в день, может быть одинаковым или различным. Галантамин и статин(ы) могут вводиться с использованием разных режимов введения.
Примеры подходящих способов введения включают, без ограничения, пероральный, внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), чрескожный и ректальный. Соединения могут также вводиться непосредственно в нервную систему, включая, но не ограничиваясь приведенными способами, интрацеребральный, внутрижелудочковый, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный режимы введения путем доставки средств с помощью внутричерепных или внутрипозвоночных игл, при наличии или без насосных приспособлений. Галантамин и статин(ы) могут вводиться по одновременному или чередующемуся механизму в одно или в разное время в курсе проводимого лечения, конкурентно, в виде разделенных или единых форм. В этой связи следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или чередующегося введения в ходе лечения, и термин «введение» следует понимать соответствующим образом.
Оптимальные дозировки и режимы дозирования могут быть легко определены специалистами в данной области, и они будут варьировать в зависимости от способа введения, активности препарата и степени развития заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, подвергающимся лечению, включая пол пациента, возраст, вес, диету, физическую активность, время введения и наличие сопутствующих заболеваний, будут оказывать влияние, что определяет потребность в соответствующей корректировке вводимых доз.
- 3 013069
Пример.
Целью является оценка эффекта статинов на поддержание когнитивной функции у пациентов с болезнью Альцгемера, проведенная в ходе 5-6-месячного рандомизированного клинического испытания галантамина.
План проведения исследования.
Объединяют данные, полученные в 3 клинических испытаниях с двойной слепой меткой и контролем в виде плацебо, ограниченных участием пациентов, принимающих для лечения галантамин в дозе 24 мг или плацебо.
Пациентов распределяют по группам в зависимости от варианта приема галантамина и использования статина.
Оценка эффективности лечения.
Оценивают изменения в состоянии пациентов по шкале оценки выраженности болезни Альцгеймера - подшкале оценки когнитивной способности на основе 11 стандартных показателей (АОА8-еод/11) с использованием результатов оценки, полученных при последнем наблюдении (ЬОСР).
Сравнивают результаты, полученные по подгруппам, отличающимся контролируемыми релевантными воздействующими факторами.
Оценка безопасности лечения.
Определяют уровень неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с приемом ингибиторов ацетилхолинэстеразы, включая тошноту, диарею, анорексию и рвоту, а также выявляют наличие любого из симптомов, относящихся к желудочно-кишечному тракту, и оценивают сравнительный риск приема галантамина вместе со статином относительно варианта приема одного галантамина.
Определяют уровень неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с приемом статинов, включая боль в спине, судороги икроножных мышц, боль в костной системе, атрофия мышц, слабость мышц и миалгию, а также выявляют наличие любого из симптомов, относящихся к скелетно-мышечной системе, и оценивают сравнительный риск приема галантамина вместе со статином относительно варианта приема одного статина.
Определяют уровень неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с приемом ингибиторов ацетилхолинэстеразы или с приемом статинов, включая боль в брюшной полости или головную боль, и оценивают сравнительные риски приема галантамина вместе со статином относительно варианта приема одного галантамина или одного статина.
Ограничения.
Статин, принимаемый в качестве сопутствующей терапии, был неоднороден по таким показателям, как доза, тип и длительность. Данное исследование не может быть использовано для оценки результатов действия статина.
Результаты.
Характеристики групп, включенных для прохождения лечения.
Базовые показатели, описывающие демографические параметры и индивидуальные характеристики пациентов, приведены в табл. 1.
- 4 013069
Таблица 1
Характеристики групп, принимавших участие в лечении
Статин+Гал 24, п=42 Статин только, п=50 Гал 24 только П=614 Вариант без приема п=519 Значение р1
Объединенные результаты испытания Процент Процент Процент Процент
Пол, % женщин 47, 6% 58,0% 66, 3% 63,0 0,063
Среднее значение (СКО) Среднее значение (СКО) Среднее значение (СКО) Среднее значение (СКО)
Возраст {годы)2 72,4 (8,4) 74, 0 (7,8) 75,7 (7,9) 75, 2 (8,2) 0,045
Базовая линия АОАЗСод 26,8 (11,3) 25,7 (8,9) 26,5 (10,1) 26,8 (10,6) 0,852
Общий холестерин3 218,0 (47,2) 219,3 (38,1) 228,3 (43,6) 224,6 (43,8) 0,177
Базовая линия ММЗЕ4 18,2 (4,1) 18,4 (3,8) 18,7 (3,8) 18,7 (4,0) 0,784
Процент Процент Процент Процент
Тяжесть БА, % слабой тяжести4 61,9% 66,0% 64,8% 64,9% 0,98
Все приведенные значения представляют собой средние значения (СКО), если особо не оговорено иное.
1 Р-значения определяют на основании анализа вариантов непрерывных переменных и на вычислении критерия хи-квадрата переменных, характеризующих определенную категорию.
2 Результаты попарного сравнения значимы, если р<0,05; Статин+Гал против только одного Гал; Статин+Гал против варианта без приема оцениваемых препаратов.
3 В связи с отсутствием данных N=1311.
4 Миниментальная шкала оценки (ММ8Е): слабая тяжесть (ММ8Е<18), в сравнении с умеренной тяжестью (ММ8Е<18).
Доля пациентов, принимавших статины, составляет 6,9% (п=92).
Так называемые статиновые подгруппы включали наименьшую долю женщин (р=0,06).
Группа приема Статин+Гал была моложе на 3 года, чем так называемые нестатиновые группы (р=0,05).
Группы были схожими по баллам когнитивной оценки, определенным как базовая линия, и уровню общего холестерина.
Распределение типов статина по группам показано в табл. 2.
- 5 013069
Таблица 2
Распределение типов статина в клиническом испытании галантамина, включающем применение статинов (п=92)
Статин+Гал 241 Статин только2 Всего Значение Р3
Тип статина4 Процент (п) Процент (п) Процент (п)
Аторвастатин 2,4% (1) 18,0 (9) 10,9 (10) 0,135
Флувастатин 11,9% (5) 8,0% (4) 9,8% (9)
Ловастатин 21,4% (9) 24,0% (12) 22,8% (21)
Правастатин 26,2% (11) 16,0% (19) 20,7% (19)
Симвастатин 38,1% (16) 34,0% (17) 35,9% (33)
100% (42) 100% (50) 100% (92)
1 Пациенты, принимавшие для лечения галантамин 24 мг/день и статин в качестве сопутствующего лекарственного средства.
2 Пациенты, принимавшие плацебо и статин в качестве сопутствующего лекарственно- го средства.
3 Значение р, определенное на основе вычисления критерия хи-квадрата.
4 10 пациентов, принимавших статины, среди статинов 2 типа, только первый используемый статин имел кодировку.
Пациенты принимали для лечения 5 разных статинов (симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин) без существенной разницы в распределении статинов по группам (р=0,135).
Симвастатин характеризовался самой высокой частотой применения (38,1% в группе Статин+Гал и 34% в группе приема только статина).
Статины, которые давали наибольшее снижение фракции холестерина из липопротеинов низкой плотности (симвастатин и аторвастатин), использовались большей долей пациентов в группе приема только статинов (40,5% в группе Статин+Гал и 52% в группе приема только статина).
Статины, которые проникают в центральную нервную систему (симвастатин и ловастатин), использовались аналогичной по количеству долей пациентов в обеих группах приема статина (59,5% в группе Статин+Гал и 58% в группе приема только статина).
Эффективность лечения статинами и галантамином (ш(еп(-1о-(теа1 апа1у818).
Когнитивная способность улучшилась в группе приема только галантамина (-0,88, СО 0,25) и в группе Статин+Гал (-2,85, СО 0,91).
Когнитивная способность снизилась в группе приема только плацебо (2,24, СО 0,24) и в группе приема только статина (1,98, СО 0,85).
Эффект приема только Гал был очень значимым (р<0,001), эффект статина - менее значимым (р=0,083), а результат взаимодействия статина и галантамина был незначимым (р=0,183).
Эффект сочетания Статин+Гал, по всей видимости, превосходил эффект приема только Гал (р=0,37) при проведении попарного сравнения, без корректировки на множественные сравнения.
Указанные результаты получены путем анализа вариантов по методу ΑΝΟνΑ при осуществлении контроля и тяжести БА с использованием системы ММ8Е; аналогичные результаты были получены также при проведении анализов, ограниченных данными наблюдаемых случаев (табл. 3).
- 6 013069
Таблица 3
Эффективность лечения статином по результатам изменения ΆΌΆδ-Сод в объединенных данных, полученных в испытании
Объе дин е н ные результаты испытания Статин + Гал 24 Статин только Гал 24 только Вариант Зез приема Значе- ния р2
Среднее Среднее Среднее Среднее
значение значение значение значение
НК (СО)1 НК (СО) 1 НК (СО)1 НК (СО)1
Наблюдаемые 11=37 П=44 11=503 11=525
случаи
Баллы -2,53 2,39 -0,61 2,48 <0,001 Лекарет-
изменений по <0,99) (0,93) (0,28) (0,27) венное
шкале средство
АОАЗ-Сод3 0,153 Статин
0,193 Препарат
статина*
ХпбепС-Со- П=42 п=50 11=614 п=619
СгеаС
апа1ув1з
Баллы -2,85 1,98 -0,88 2,24 <0,001 Лекарст-
изменений по (0,91) (0,85) (0,25) (0,24) венное
шкале средство
АОАЗ-Сод4 0,083 Статин
0,183 Препарат
статина*
1 Средние значения наименьших квадратов (НК) и стандартная ошибка.
2 На основе 4-факторного анализа вариантов для статина (Да/Нет), лекарственного средства (Гал/РВО), тяжести БА при оценке по системе ММ8Е и лекарственного препарата*.
3 Включает также контроль в исследовании (р=0,037) и тяжесть БА (р<0,001).
4 Включает также контроль в исследовании (р=0,065) и тяжесть БА (р<0,001).
Выводы.
Галантамин улучшает когнитивную функцию у пациентов с болезнью Альцгеймера в ходе 5- и 6-месячного клинического испытания, при этом использование статинов не приводит к значительному улучшению как при использовании их в отдельности, так и в сочетании с плацебо. Однако комбинированное использованием статина и галантамина вносит дополнительный положительный вклад в улучшение, достигаемое при использовании одного галантамина.
Полученные результаты также показывают, что высокие дозы статина могут быть необязательными для достижения положительных результатов в случае их использования в сочетании с галантамином у взрослых. В связи с небольшими размерами группы, включенной для лечения, данные по развитию неблагоприятных реакций не могут быть заключительными. Сочетание статина и галантамина может повысить риск развития диареи, боли в брюшной полости, мышечной и костной боли в сравнении с уровнем их развития в случае лечения только статином или только галантамином.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения деменции или расстройства памяти у пациента, при наличии такой необходимости, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества галантамина (I) и статина (II).
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что деменция представляет собой деменцию, которая является результатом болезни Альцгеймера.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что статин (II) выбирают из группы, включающей симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин или розувастатин или терапевтически активную аддитивную соль с кислотой любого из указанных средств, а галантамин (I) используют в виде гидробромидной соли галантамина (1:1).
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество статина (II) равно или меньше того количества, которое разрешено для проведения монотерапии указанным статином (II).
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество галантамина (I), используемого в виде основания, составляет 8, 16 или 24 мг на дозированную форму.
  6. 6. Продукт, содержащий в качестве первого активного ингредиента галантамин (I) и в качестве второго активного ингредиента статин (II) в виде комбинированного препарата, для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении пациентов, страдающих деменцией или расстройством памяти.
  7. 7. Продукт по п.6, отличающийся тем, что статин (II) выбирают из группы, включающей симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин или розувастатин или терапевтически активную аддитивную соль с кислотой любого из указанных средств, а галантамин (I) используют в виде гидробромидной соли галантамина (1:1).
  8. 8. Продукт по п.6, отличающийся тем, что количество статина (II) равно или меньше того количества, которое разрешено для проведения монотерапии указанным статином (II).
  9. 9. Продукт по п.6, отличающийся тем, что количество галантамина (I), используемого в виде основания, составляет 8, 16 или 24 мг на дозированную форму.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая носитель и в качестве первого активного ингредиента галантамин (I), а в качестве второго активного ингредиента статин (II).
  11. 11. Композиция по п.10, включающая носитель и в качестве первого активного ингредиента галантамин (I), а в качестве второго активного ингредиента статин (II), каждый в количестве, вызывающем терапевтический эффект у пациентов, страдающих деменцией или расстройством памяти.
  12. 12. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что статин (II) выбирают из группы, включающей симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин или розувастатин или терапевтически активную аддитивную соль с кислотой любого из указанных средств, а галантамин (I) используют в виде гидробромидной соли галантамина (1:1).
  13. 13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что количество статина (II) равно или меньше того количества, которое разрешено для проведения монотерапии указанным статином (II).
  14. 14. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что количество галантамина (I), используемого в виде основания, составляет 8, 16 или 24 мг на дозированную форму.
  15. 15. Применение статина (II) для получения лекарственного средства для усиления терапевтического эффекта галантамина (I) у пациентов, страдающих деменцией или расстройством памяти.
  16. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что статин (II) выбирают из группы, включающей симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин или розувастатин или терапевтически активную аддитивную соль с кислотой любого из указанных средств, а галантамин (I) используют в виде гидробромидной соли галантамина (1:1).
  17. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что количество статина (II) равно или меньше того количества, которое разрешено для проведения монотерапии указанным статином (II).
  18. 18. Применение по п.15, отличающееся тем, что количество галантамина (I), используемого в виде основания, составляет 8, 16 или 24 мг на дозированную форму.
  19. 19. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.10-14, включающий смешивание галантамина (I), статина (II) и фармацевтически приемлемого носителя.
EA200401295A 2002-04-02 2003-03-28 Статиновая терапия для усиления поддержания когнитивной функции EA013069B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36928502P 2002-04-02 2002-04-02
PCT/EP2003/003324 WO2003082298A1 (en) 2002-04-02 2003-03-28 Statin therapy for enhancing cognitive maintenance

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401295A1 EA200401295A1 (ru) 2005-02-24
EA013069B1 true EA013069B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=28675573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401295A EA013069B1 (ru) 2002-04-02 2003-03-28 Статиновая терапия для усиления поддержания когнитивной функции

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1492539B1 (ru)
JP (1) JP2005525391A (ru)
KR (1) KR100986194B1 (ru)
CN (1) CN100528164C (ru)
AT (1) ATE331523T1 (ru)
AU (1) AU2003226753B2 (ru)
BR (1) BR0308293A (ru)
CA (1) CA2480275C (ru)
CY (1) CY1105545T1 (ru)
DE (1) DE60306503T2 (ru)
DK (1) DK1492539T3 (ru)
EA (1) EA013069B1 (ru)
ES (1) ES2268393T3 (ru)
HK (1) HK1079688A1 (ru)
IL (2) IL164317A0 (ru)
MX (1) MXPA04009535A (ru)
NO (1) NO20044698L (ru)
NZ (1) NZ536111A (ru)
PL (1) PL211160B1 (ru)
PT (1) PT1492539E (ru)
UA (1) UA79605C2 (ru)
WO (1) WO2003082298A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
AU2005232447A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Therapeutic combination for treatment of Alzheimers disease
WO2005123068A2 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Axonyx, Inc. Methods of dealying alzheimer’s disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and a hmg coa reductase inhibitor
GB0607946D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
US20160303146A1 (en) * 2013-12-13 2016-10-20 David A. TABACZYNSKI Inhibition of isoprenoid biosynthetic pathways to treat neuroinflammatory disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. JICK E.A.: "Statins and the risk of dementia", THE LANCET, vol. 356, no. 9242, 2000, pages 1627-1631, XP004264153, page 1627, page 1630, column 1 *
M. RAINER, H. MUCKE: "Long-term cognitive benefit from galanthamine in Alzheimer's disease", INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 1, no. 4, 1998, pages 197-201, XP001022883, page 197 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ536111A (en) 2006-03-31
CA2480275C (en) 2011-08-16
HK1079688A1 (en) 2006-04-13
CY1105545T1 (el) 2010-07-28
WO2003082298A1 (en) 2003-10-09
EP1492539B1 (en) 2006-06-28
JP2005525391A (ja) 2005-08-25
DE60306503T2 (de) 2007-06-21
MXPA04009535A (es) 2005-01-25
AU2003226753B2 (en) 2007-06-28
PT1492539E (pt) 2006-11-30
PL371551A1 (en) 2005-06-27
KR100986194B1 (ko) 2010-10-07
CN100528164C (zh) 2009-08-19
IL164317A (en) 2010-04-29
CN1642555A (zh) 2005-07-20
EA200401295A1 (ru) 2005-02-24
KR20040096608A (ko) 2004-11-16
AU2003226753A1 (en) 2003-10-13
CA2480275A1 (en) 2003-10-09
ES2268393T3 (es) 2007-03-16
DK1492539T3 (da) 2006-10-30
ATE331523T1 (de) 2006-07-15
DE60306503D1 (de) 2006-08-10
IL164317A0 (en) 2005-12-18
NO20044698L (no) 2004-10-29
BR0308293A (pt) 2004-12-28
EP1492539A1 (en) 2005-01-05
UA79605C2 (en) 2007-07-10
PL211160B1 (pl) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Coyle et al. Galantamine, a cholinesterase inhibitor that allosterically modulates nicotinic receptors: effects on the course of Alzheimer’s disease
US20080194683A1 (en) Medicament for preventing and/or treating peripheral neuropathies
US20200323823A1 (en) Methods for the treatment of depression
EP1423127A1 (en) Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
KR100425045B1 (ko) 약물중독의치료를위한멜라토닌함유약학적조성물
EA013069B1 (ru) Статиновая терапия для усиления поддержания когнитивной функции
SK10552002A3 (sk) Kombinácia a jej použitie
EP1562577B1 (en) Acetyl-l-carnitine for the prevention and/or treatment of peripheral neuropathies induced by thalidomide
EP1203584A1 (en) Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
CN109069466A (zh) 5-ht6受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴情感淡漠共病
EA006896B1 (ru) Применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии
US20050222122A1 (en) Statin therapy for enhancing cognitive maintenance
AU2004317129A1 (en) Combined pharmaceutical composition for the inhibition of the decline of cognitive functions
US20110065749A1 (en) Method and pharmaceutical composition for treatment of mental disorders
Vasiliu Analysis of neuroprotective medication in patients with neurocognitive disorders: The efficacy and tolerability of highly purified animal tissues extracts
Sebastian Intrathecal Nalbuphine Versus Intrathecal Fentanyl as an Adjuvant to Low Dose 0.5% Isobaric Levobupivacaine for Perineal Surgeries Under Subarachanoid Block: A Randomised Double Blinded Comparative Study
CN114259486A (zh) 木犀草素及其药物组合物的应用
Tropea et al. Treating Rett Syndrome: Current Approaches and New Treatments
JP2001502696A (ja) エイズによる痴呆を処置する方法
KR20060130689A (ko) 인지 기능의 감퇴를 억제하기 위한 혼합 약제 조성물
AU2002323467A1 (en) Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU