KR20060102556A - 과용 또는 남용을 예방하기 위한 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성제가 과용되거나 남용될 수 있는 가능성을 실질적으로 저하시키는 방식으로 활성제에 화학적 잔기를 부착시킨 제약 조성물에 관한 것이다. 적당한 투여량으로 전달된 경우에 이러한 제약 조성물은 모 활성제와 유사한 치료 활성을 제공해준다.
과용 또는 남용 예방용 조성물, 히드록시코돈, 옥시코돈, 암페타민, 화학적 잔기, 펩티드, 아미노산

Description

과용 또는 남용을 예방하기 위한 제약 조성물 {Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse}
처방약과 일반용 의약품을 우발적 및 고의적으로 과용(overdose)한 결과, 매년 수 많은 사망자가 발생함으로써 심각한 건강 상의 문제가 되고 있다. 본 발명은 활성제가 과용되거나 남용될 수 있는 가능성을 실질적으로 저하시키는 방식으로 활성제에 화학적 잔기(chemical moiety)를 부착시킨 제약 조성물에 관한 것이다. 적당한 투여량으로 전달된 경우에 본 발명의 제약 조성물은 모(parent) 활성제와 유사한 치료 활성을 제공해준다. 그러나, 이러한 조성물이 보다 다량으로 전달되는 경우에도, 유리 약물 상태로서 전달된 활성제와 비교해서 활성제의 생체이용율이 제한되기 때문에 과용되거나 남용될 가능성이 줄어든다.
약물 과용은 상당한 수준으로 그 문제점이 더 커지고 있다. 이는 어린이가 그에 따른 결과를 잘 인지하지 못하고 알약을 삼킨 경우와 같이 우발적으로 발생할 수 있거나, 또는 자살 시도와 같이 고의적으로 일어날 수 있다. 또한, 불법 약물 사용자가 매우 강력한 일군의 마약류(street drug)를 우발적으로 과용하는 것은 비교적 통상적인 일이다. 과용 증례에서 관찰되는 약물의 통상적인 예에는 어디에나 있는 일반용 의약품인 진통제 아세트아미노펜(파라세타몰)과 아스피린이 포함된다. 전자는 의도적인 자가 중독 증상을 나타내는 청년들 간에 선호되는 약물이긴 하지만 [참고: Lifshitz et al., Isr. Med. Assoc. J., 4(4): 252-4 (2002)], 아스피린은 해독제가 없기 때문에 보다 위험한 약물인 것으로 추정된다 [참고: Jones, Am. J. Ther. 9 (3): 245-57 (2002)].
노인 집단에게 있어 중독에 가장 밀접한 영향을 미치는 약물로는 정신치료 약물, 심혈관계 약물, 진통제 및 소염제, 경구 혈당강하제 및 테오필린이 있다 [참고: Klein-Schwartz et al., Drugs Aging 1 (1): 67-89 (1991)]. 과용으로 인한 사망을 피한 많은 증례에서는 과용과 연관된 광범위한 이환률(환자수)이 나타난다는 사실을 분명히 파악하는 것이 중요하다 [참고: Warner-Smith et al., Addition 97 (8): 963-7 (2002)].
약물 남용 경고 네트워크 [Drug Abuse Warning Network (DAWN)]는 2003년 6월에, 최근에 약물 남용과 관련하여 응급실 (ED)을 찾은 사람들의 경향에 대해 보고하였다. 데이터는 1994년도 부터 2001년까지 8년 동안의 추세에 대해 제시하였다. 다음 요약본이 제공되었다:
· 2001년에, 미국 인접국에서 약물 남용과 관련하여 응급실(ED)을 찾은 환자는 638,000명 이상이었다. 이는 인구 100,000명 252명이거나 응급실을 찾은 모든 환자의 0.6%에 해당된다.
· 7가지 범주에 속하는 약물이 2001년도 응급실 내방 환자의 85%에 대한 책임이 있었다. 약물 남용과 관련하여 응급실을 찾은 환자는 대부분이, 알코올(34%), 마리화나(17%), 벤조디아제핀(16%), 마약성 진통제 복합약(16%), 헤로인 (15%), 기타 진통제/복합약(12%), 및 항우울제(10%)와 관계가 있었다.
· 벤조디아제핀과 관련이 있는 것으로 보고된 응급실 내방 환자는 2000년도 부터 2001년까지 14% 증가하였는데(91,078명에서 103,972명으로 증가함), 수위를 차지한 2가지 벤조디아제핀은 알프라졸람(16% 이하)과 벤조디아제핀-NOS(35% 이하)였다. 후자가 벤조디아제핀에 포함되긴 하지만, 그 명칭이 확인되지는 않았다.
· 마약성 진통제/복합약과 관련이 있는 것으로 보고된 응급실 내방 환자는 2000년도 부터 2001년까지 21% 상승하였다(82,373명에서 99,317명으로 증가함).
·그 명칭이 확인되지 않은 마약성 진통제가 가장 자주 언급되었으며(마약성 진통제-NOS와 관련이 있는 것으로 진술한 32,196명이 2000년도 부터 2001년까지 24% 정도 증가하였다), 그 다음으로는 히드로코돈(21,567명), 옥시코돈(18,409명, 70% 정도 증가), 및 메타돈(10,725명, 37% 정도 증가)을 함유하는 진통제가 종종 언급되었다. 프로폭시펜(5,361명), 코데인(3,720명, 30% 정도 감소), 및 모르핀(3,403명)을 함유하는 마약성 진통제/복합약은 훨씬 덜 언급되었고 증가하지도 않았다.
1994년도 부터 2000년까지의 응급실 기록을 보면, 수 많은 관련 약물에 관한 언급이 실질적으로 증가하였다. 이들 약물에는 다음이 포함된다: 암페타민(amphetamine) (10,118명에서 18,555명으로 증가함, 83.4% 정도 상승); 카바마제핀을 포함한 항진경제(9,358명에서 14,642명으로 증가함, 56.5% 정도 상승); 카리소프로돌을 포함한 근육 이완제(12,223명에서 19,001명으로 증가함, 55.5% 정도 상승); SSRI 항우울제, 트리사이클릭 항우울제 및 기타 항우울제를 포함한 정신치료 제(190,467명에서 220,289명으로 증가함, 15.7% 정도 상승); 벤조디아제핀을 포함한 불안 완화제, 진정제 및 수면제(74,637명에서 103,972명으로 증가함, 27.7% 정도 상승); 및 코데인, 히드로코돈, 메타돈, 옥시코돈, 프로폭시펜 등을 포함한 마약성 진통제(44,518명에서 99,317명으로 증가함, 123.1% 정도 상승).
응급실 보고서 수치 상으로는 증가되지 않았지만, 10,000명 이상의 내방 환자에 대해 여전히 책임이 있는 기타 약물로는 호흡기 관련 작용제, 예를 들어 항히스타민제(12,238명); 리스페리돈을 포함한 항정신병약(20,182명); 이부프로펜 및 나프록센을 포함한 비-스테로이드계 소염제(22,663명); 및 아세트아미노펜(42,044명)이 있다. 2001년도에는, 아스피린과 살리실레이트-NOS가 8,499명의 응급실 내방 환자의 원인이 되었다.
시판용 약물인 벤조디아제핀(16%), 헤로인 이외의 마약성 진통제(16%), 비-마약성 진통제(12%), 및 항우울제(10%)가 2001년도 응급실 내방 환자의 54%에 대한 책임이 있었다.
암페타민은 단일 경구 용량 5 내지 15 mg에서 설페이트 염으로서 통상 투여된다. 남용된 경우, 습관성 중독자는 암페타민을 1일 2000 mg 이하의 양으로 경구 또는 정맥내 투여한다. 암페타민의 정상적인 투여량은 전형적으로, 10 mg의 단일 경구 용량을 투여한지 2시간 후에 35 ng/ml에서 피크를 이루는 혈액 농도를 제공해준다(반감기 11 내지 13시간). 30 mg의 암페타민을 경구 투여한 후, 약 111 ng/ml의 평균 피크 혈장 수준이 2.5시간째에 관찰될 수 있다. 4.5시간 후에는, 상기 수준이 약 84 ng/ml으로 떨어질 수 있다. 암페타민을 경구 섭취한 후에는, 4 내지 6 시간 내에 흡수가 완료되었다. 치료 용량 투여 후의 혈액 또는 혈장 농도는 낮은데, 이는 분포 용적이 크기 때문이다. 이와는 달리, 암페타민을 매일 평균 1,000 mg씩 경구 섭취하는 습관성 중독자에게서는 2000 내지 3000 ng/ml의 정상 상태 혈중 농도가 관찰되었다. 심박률 증가와 같은 말초 효과가 20 ng/ml의 혈중 농도에서 나타나기 시작하지만, 정맥내 사용에 따른 신속한 내성이 발생한다.
유사하게, 메탐페타민(methamphetamine)이 2.5 내지 15 mg의 단일 경구 용량으로 비만증 치료에 사용되었다. 메탐페타민 10 mg을 단일 용량 투여한 후 1시간째에, 30 ng/ml의 최대 혈중 농도가 관찰될 수 있다. 12.5 mg 용량을 투여하면, 2.5시간째에 약 20 ng/ml의 평균 피크 혈액 수준이 관찰될 수 있고, 6시간째에 약 16 ng/ml의 평균 피크 혈액 수준이 관찰될 수 있으며 24시간째에 약 10 ng/ml의 평균 피크 혈액 수준이 관찰될 수 있다. 10 mg을 투여한 후 처음 24시간 동안의 메탐페타민의 뇨 농도는 전형적으로, 500 내지 4,000 ng/ml이다. 메탐페타민 남용자의 메탐페타민 농도는 2,400 내지 33,300 ng/ml (평균 14,200 ng/ml)이고 암페타민 농도는 1,000 내지 9,000 ng/ml (평균 1,800 ng/ml)인 것으로 보고되었다. 추정된 치사 용량은 어린이에게서는 100 mg이고 성인에게서는 1 g이다.
옥시코돈은 페르코단(Percodan), 페르코세트(Percocet), 록시세트(Roxicet), 및 틸록스(Tylox)의 한 성분이다. 이는 테바인(thebaine)으로부터 유래되는 반합성 마약성 진통제이다. 종종 아스피린, 페나세틴 및 카페인과 병용해서 경구 제형으로 입수 가능하다. 전형적인 성인 용량은 히드로클로라이드 또는 테레프탈레이트 염으로서의 2.5 내지 5 mg이며, 이는 6시간 마다 투여한다. 상기 활성제가 전 형적으로, 적당한 수준 내지 적당히 중증 수준의 통증을 완화시키기 위해 사용되긴 하지만, 모르핀 유형의 약물 의존성을 유발시킬 수도 있다. 치료적 혈장 농도는 10 내지 100 ng/ml이고, 독성 혈장 농도는 200 ng/ml 초과이다.
히드로코돈은 아편양 진통제 및 진해제(antitussive)이며, 미세한 백색 결정 또는 결정성 분말로서 존재한다. 히드로코돈은 코데인과 정성적으로 유사한 다중 작용을 나타내는, 코데인으로부터 제조된 반합성 마약성 진통제이다. 이는 기침 감기 시럽과 정제에서 진통 유효 용량 이하의 용량(2.5 내지 5 mg)으로 진해제로서 주로 사용된다. 부가적으로, 이는 적당한 수준 내지 적당히 중증 수준의 통증을 완화시키기 위해 사용된다. 히드로모르폰은 1일 5 내지 10 mg 용량으로 4회 경구 투여된다. 치료적 혈장 농도는 1 내지 30 ng/ml이고, 독성 혈장 농도는 100 ng/ml 초과이다.
다양한 제형을 통한 과용의 잠재적으로 해로운 효과를 방지하기 위한 기타의 노력들이 요구되었다. 예를 들어, 아편양 제제를 길항제와 병용하였는데, 특히 해당 제형이 경구 투여하기 전에 붕괴되거나 또는 비경구적으로 투여되는 경우에 아편양 제제의 효력을 중화시키도록 고안된 제형과 병용하였다. 흡입이나 주사에 의해 투여되는 것을 배제하기 위해, 연장 방출 콘세르타(Concerta) (메틸페니데이트)를 페이스트로 제형화하였다. 의도한 바 대로 적당한 수준으로 투여된 경우에는 구토가 일어나지 않지만, 과량이 투여된 경우에는 구토가 유도되어 과용되는 것을 방지시켜 주는 양의 구토제를 조성물에 피복시켰다. 이러한 방법들 뿐만 아니라 통상적인 제어 방출 제형 역시 불충분하고, 문제점을 교묘하고도 용이하게 피할 수 있다. 결과적으로, 조작에 저항하여 과용될 가능성을 저하시킨 약물을 제조하기 위한 개선된 방법이 요망된다.
도 1은 아미노산 암페타민 접합체의 합성을 도시한 것이다.
도 2는 리신 암페타민 접합체의 합성을 도시한 것이다.
도 3은 세린 암페타민 접합체의 합성을 도시한 것이다.
도 4는 페닐알라닌 암페타민 접합체의 합성을 도시한 것이다.
도 5는 트리글리신 암페타민 접합체의 합성을 도시한 것이다.
도 6은 d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민이 경구 투여된 개개 동물로부터의 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7은 d-암페타민 술페이트 또는 L-리신-d-암페타민(1.5 mg/kg d-암페타민 염기)을 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 8은 d-암페타민 술페이트 또는 L-리신-d-암페타민(3 mg/kg d-암페타민 염기)을 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 9는 d-암페타민 술페이트 또는 L-리신-d-암페타민(6 mg/kg d-암페타민 염기)을 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 10은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트의 단계적 상승 용량을 투약한 후 30분째에 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 11은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트(60 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 12는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트(3 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 비내 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 13은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트(1.5 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 거환 정맥내 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 14는 덱사드린 스팬슐(Dexadrine Spansule) 캡슐제, 분쇄된 덱사드린 스팬슐 캡슐제, 또는 L-리신-d-암페타민(3 mg/kg d-암페타민 염기)을 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민 수준의 혈장 농도를 도시한 것이다(ELISA 분석).
도 15A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트(1.5 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml(도 15A) 및 μM(도 15B)로 도시한 것이다(LC/MS/MS 분석).
도 16A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트(3 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml (도 16A) 및 μM (도 16B)로 도시한 것이다 (LC/MS/MS 분석).
도 17A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (6 mg/kg d-암페타 민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml (도 17A) 및 μM (도 17B)로 도시한 것이다 (LC/MS/MS 분석).
도 18A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (12 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml (도 18A) 및 μM (도 18B)로 도시한 것이다(LC/MS/MS 분석).
도 19A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (60 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml (도 19A) 및 μM (도 19B)로 도시한 것이다(LC/MS/MS 분석).
도 20은 래트에게서 단계적 상승 수준의 인간 등가 용량 (mg/kg d-암페타민 염기)에 비례하는 L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민의 비교 생체이용율 (Cmax)을 도시한 것이다.
도 21은 래트에게서 단계적 상승 용량 (mg/kg d-암페타민 염기)에 비례하는 L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민의 비교 생체이용율 (AUCinf)을 도시한 것이다.
도 22는 래트에게서 단계적 상승 수준의 인간 등가 용량 (mg/kg d-암페타민 염기)에 비례하는 L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민의 비교 생체이용율(AUCinf)을 도시한 것이다.
도 23은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (3 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 비내 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다 (LC/MS/MS 분석).
도 24는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (3 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 비내 투여한 후 d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml (도 24A) 및 μM (도 24B)로 도시한 것이다 (LC/MS/MS 분석).
도 25는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (1.5 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 거환 정맥내 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다 (LC/MS/MS 분석).
도 26A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (3 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 비내 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 ng/ml (도 26A) 및 μM (도 26B)로 도시한 것이다 (LC/MS/MS 분석).
도 27은 의식이 있는 비글 (beagle) 수컷 개 (n=3)에게 L-리신-d-암페타민을 30분간 정맥내 주입 (2 mg/kg)하거나 경구 투여 (2 mg/kg)한 후, L-리신-d-암페타민의 평균 혈장 농도 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 28은 의식이 있는 비글 수컷 개 (n=3)에게 L-리신-d-암페타민 (2 mg/kg)을 30분간 정맥내 주입하거나 경구 투여한 후, d-암페타민의 혈장 농도 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 29A-B는 의식이 있는 비글 수컷 개 (n=3)에게 30분간 정맥내 주입 (2 mg/kg)한 후, L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민 수준 [ng/ml (도 29A) 및 μM (도 29B)]의 평균 혈장 농도 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 30A-B는 의식이 있는 비글 수컷 개 (n=3)에게 L-리신-d-암페타민을 경구 투여 (2 mg/kg)한 후, L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민 수준 [ng/ml (도 30A) 및 μM (도 30B)]의 평균 혈장 농도 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 31A-B는 의식이 있는 비글 수컷 개에게 L-리신-d-암페타민을 정맥내 투여 (도 31A)하거나 경구 투여 (도 31B)한 후, L-리신-d-암페타민의 개개 혈장 농도 시간 프로파일을 도시한 것이다. 사용된 경구 제형은 수중 0.2 mg/ml 용액을 포함한다.
도 32A-B는 의식이 있는 비글 수컷 개에게 L-리신-d-암페타민을 정맥내 투여 (도 32A)하거나 경구 투여 (도 32B)한 후, d-암페타민의 개개 혈장 농도 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 33은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (1.8 mg/kg d-암페타민 염기)를 수컷 개에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 34는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (1.8 mg/kg d-암페타민 염기)를 암컷 개에게 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 35는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민의 증가량을 수컷 및 암컷 개에게 정맥내 거환 주사한 후 평균 혈압을 도시한 것이다.
도 36은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민의 증가량을 수컷 및 암컷 개에게 정맥내 거환 주사한 후 좌심실 혈압을 도시한 것이다.
도 37은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민을 경구 투여한 후 래트의 운동 활성 (locomotor activity) (5시간 경과)을 도시한 것이다.
도 38은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민을 경구 투여한 후 래트의 운동 활성 (12시간 경과)을 도시한 것이다.
도 39는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민을 비내 투여한 후 래트의 운동 활성 (1시간 경과)을 도시한 것이다.
도 40은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민을 (카복시메틸셀룰로스와 함께) 비내 투여한 후 래트의 운동 활성 (2시간 경과)을 도시한 것이다.
도 41은 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민을 정맥내 투여한 후 래트의 운동 활성 (3시간 경과)을 도시한 것이다.
도 42는 남용-방지성 (abuse-resistant) 암페타민 아미노산-, 디- 및 트리-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 43은 남용-방지성 암페타민 아미노산-, 디- 및 트리-펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 44는 남용-방지성 암페타민 트리-펩티드 접합체의 정맥내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 45는 남용-방지성 암페타민 아미노산 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 46은 남용-방지성 암페타민 아미노산 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 47은 남용-방지성 암페타민 아미노산-, 디- 및 트리-펩티드 접합체의 정맥내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 48은 남용-방지성 암페타민 아미노 트리-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 49는 남용-방지성 암페타민 아미노산-, 및 디-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 50은 D- 및 L-아미노산 이성체를 함유하는 남용-방지성 암페타민 디-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다 (ELISA 분석).
도 51A-B는 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (5 mg/kg d-암페타민 염기)를 래트에게 경구 투여한 후, d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민의 혈장 농도를 혈청 수준에 대한 ng/ml (도 51A) 및 뇌 조직에 대한 ng/g (도 51B)으로 도시한 것이다. 혈청 및 뇌 조직 d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민 농도는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다 (화합물은 괄호안에 지시되었다).
도 52는 갈락토-히드로코돈의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 53은 유리 히드로코돈으로서 측정된 (ELISA에 의해 혈장 수준이 측정됨), 남용-방지성 히드로코돈 탄수화물 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 54는 리보 (Ribo)-히드로코돈의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 55는 유리 히드로코돈으로서 측정된 (ELISA에 의해 혈장 수준이 측정됨), 남용-방지성 히드로코돈 탄수화물 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 56은 Leu-히드로코돈의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 57은 Ala-Pro-히드로코돈의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 58은 Gly-Gly-Leu-히드로코돈의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 59는 Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-히드로코돈의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 60은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 아미노산, 디- 및 트리-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 61은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 비내 투여 후 남용-방지성 히드로코돈 트리-펩티드 접합체의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 62는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 피하 투여 후 남용-방지성 히드로코돈 트리- 및 펜타-펩티드 접합체의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 63은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 비내 투여 후 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 64는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리- 및 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 65는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리- 및 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 66은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 아미노산-탄수화물 펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 67은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 정맥내 투여 후 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 68은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 69는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 70은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리-펩티 드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 71은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리- 및 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 72는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 73은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 74는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리-펩티드 접합체의 정맥내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 75는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 76은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 77은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 트리-펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 78은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 79는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 80은 유리 히드로코돈으로서 측정된, D- 및 L-이성체를 함유하는 남용-방 지성 히드로코돈 트리-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 81은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 82는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 83은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 84는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 85는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 펜타-펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 86은 1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스의 제조 방법을 예시한 것이다.
도 87은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 글리코-펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 88은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 아미노산-탄수화물 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 89는 뉴클레시티드와 접합 부위를 예시한 것이다.
도 90은 유리 히드로코돈으로서 측정된 대략 인간 치료 용량에 등가인 용량 (1 mg/kg)에서 히드로코돈 대 EEFFFI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도 시한 것이다.
도 91은 유리 히드로코돈으로서 측정된 대략 인간 치료 용량에 등가인 용량 (1 mg/kg)에서 히드로코돈 대 EEFFF-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 92는 유리 히드로코돈으로서 측정된 대략 인간 치료 용량에 등가인 용량 (1 mg/kg)에서 히드로코돈 대 YYI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 93은 유리 히드로코돈으로서 측정된 대략 인간 치료 용량에 등가인 용량 (1 mg/kg)에서 히드로코돈 대 DDI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 94는 유리 히드로코돈으로서 측정된 대략 인간 치료 용량에 등가인 용량 (1 mg/kg)에서 히드로코돈 대 YYFFI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 95는 유리 히드로코돈으로서 측정된 인간 과용 등가치에 근접하는 용량 (5 mg/kg)에서 히드로코돈 대 EEFFI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 96은 유리 히드로코돈으로서 측정된 인간 과용 등가치에 근접하는 용량 (5 mg/kg)에서 히드로코돈 대 YYI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 97은 유리 히드로코돈으로서 측정된 인간 과용 등가치에 근접하는 용량 (5 mg/kg)에서 히드로코돈 대 DDI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 98은 유리 히드로코돈으로서 측정된 인간 과용 등가치에 근접하는 용량 (5 mg/kg)에서 히드로코돈 대 YYFFI-HC에 대한 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 99는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 비내 투여 경로에 의한 EEFFF-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 100은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 비내 투여 경로에 의한 YYI-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 101은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 비내 투여 경로에 의한 DDI-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 102는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 비내 투여 경로에 의한 YYFFI-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 103은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 정맥내 투여 경로에 의한 EEFFI-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 104는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 정맥내 투여 경로에 의한 EEFFF-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 105는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 정맥내 투여 경로에 의한 YYI-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 106은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈과 비교해서 정맥내 투 여 경로에 의한 YYFFI-HC의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
도 107은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 (bitartrate) 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 108은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 109는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 110은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 2 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 111은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 2 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 112는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 2 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 113은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 5 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 114는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 5 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 115는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 5 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 116은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 25 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 117은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 25 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 118은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 25 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 119는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 용량과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (AUC0-4h) (농도 대 용량)을 도시한 것이다.
도 120은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 인간 등가 용량 (HED)과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (AUC0-4h)을 도시한 것이다.
도 121은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 용량과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (Cmax) (농도 대 용량)을 도시한 것이다.
도 122는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 인간 등가 용량 (HED)과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (Cmax)을 도시한 것이다.
도 123은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰 및 YYFFI-HC의 정맥내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 124는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 정맥내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 125는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 정맥내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 126은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 비내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 127은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 비내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 128은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 비내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 129는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 130은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 131은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 132는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 2 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 133은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 2 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 134는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 2 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 135는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 5 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 136은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 5 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 137은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 5 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 138은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 25 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 139는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 25 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 140은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 25 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 141은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함 량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 용량과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (AUC0-4h) (농도 대 용량)을 도시한 것이다.
도 142는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 인간 등가 용량 (HED)과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (AUC0-4h)을 도시한 것이다.
도 143은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 용량과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (Cmax) (농도 대 용량)을 도시한 것이다.
도 144는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량 (1, 2, 5 및 25 mg/kg - 히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후 인간 등가 용량 (HED)과 비례하는 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 경구 생체이용율 (Cmax)을 도시한 것이다.
도 145는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰 및 YYFFI-HC의 정맥내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 146은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 정맥내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 147은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 정맥내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 148은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 비내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 149는 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로코돈의 비내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 150은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg (히드로코돈 염기의 등가 함량과의 등몰 용량)으로 래트에게 투여한 후, 히드로모르폰의 비내 생체이용율 (농도 대 시간)을 도시한 것이다.
도 151은 옥시코돈을 도시한 것이다.
도 152는 리신 분지된 펩티드를 수반한 옥시코돈을 도시한 것이다.
도 153은 당화 옥시코돈을 도시한 것이다.
도 154는 세린을 이용한 에놀 에테르의 형성을 도시한 것이다.
도 155는 니아신 및 바이오틴을 도시한 것이다.
도 156은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 157은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 158은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 159는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 160은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 161은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 162는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 163은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 164는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 165는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 166은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 167은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 168은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 169는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 170은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 171은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 172는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 173은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 174는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 175는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 176은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 177은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 178은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 정맥내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 179는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 180은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 181은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 182는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 183은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 184는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 185는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 186은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 187은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 188은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 189는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 190은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 191은 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 192는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 남용-방지성 옥시코돈 이치환된 트리펩티드 접합체의 비내 생체이용율을 도시한 것이다.
도 193은 유리 옥시코돈으로서 측정된 대략 인간 치료 용량에 등가인 용량 (2.5 mg/kg)에서 옥시코돈 대 P2L(2)-옥시코돈의 래트에서의 경구 생체이용율을 도시한 것이다.
도 194는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 옥시코돈과 비교해서 비내 투여 경로 (용량 2.5 mg/kg)에 의한 P2L(2)-옥시코돈의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이 다.
도 195는 유리 옥시코돈으로서 측정된, 옥시코돈과 비교해서 정맥내 투여 경로 (용량 0.5 mg/kg)에 의한 P2L(2)-옥시코돈의 생체이용율이 감소된 것을 도시한 것이다.
본 발명은 공유 변형을 통하여 활성제의 약동학적 및 약리학적 특성을 변화시키는 것에 관한 것이다. 화학적 잔기를 활성제에 공유적으로 부착시키면, 이러한 활성제의 흡수, 대사, 분포 및 소실 속도와 정도를 변화시킬 수 있다. 정상적인 치료 용량으로 투여된 경우에는, 활성제의 생체이용율 (시간 대 농도 곡선하 면적; AUC)이 모 활성제 화합물의 생체이용율과 유사하다. 그러나 경구 용량이 증가함에 따라, 공유적으로 변형된 활성제의 생체이용율은 모 활성제에 비해 떨어지기 시작한다. 약리학적 초과 용량에서는 활성제 접합체의 생체이용율이 모 활성제와 비교해서 실질적으로 저하된다. 보다 고 용량 하에서 생체이용율이 상대적으로 저하되는 것은, 처방된 용량 보다 많은 용량의 활성제 접합체가 투여된 경우에 얻을 수 있는 도취감 (euphoria)을 경감시켜 준다. 이는 궁극적으로, 의도하지 않았든 아니면 의도적으로 시도하였든지 간에 남용 가능성을 감소시켜 준다.
처방 약물을 남용하는 사람은 흔히 약물을 흡입하거나 주사함으로써 자신의 도취감을 증가시키고자 한다. 이러한 투여 경로는 약물 흡수 속도와 정도를 증가시키고 보다 신속한, 거의 즉시 효과를 제공해준다. 이로써, 이러한 효과를 느끼는 중추 신경계에 도달하는 약물의 양이 증가된다. 본 발명의 특정 양태에서는, 공유적으로 변형된 활성제의 생체이용율이, 모 활성제와 비교해서 비내 및 정맥내 경로에 의해서는 실질적으로 저하된다. 이로써, 약물을 불법으로 흡입 및 주사 (shooting)하는 행위는 그 이점을 상실하게 된다.
본 발명에 따르고 본원에 사용된 바와 같은 다음 용어들은 달리 명쾌하게 언급되지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 규정된다. 활성제를 캐리어 (carrier)에 부착시키기 위한 부가의 방법에 관해서는 미국 특허원 제10/156,527호, 및/또는 PCT/US03/05524, 및/또는 PCT/US03/05525 및/또는 PCT/US04/17204 (이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다)를 참고할 수 있다.
본 발명은 활성제를 공유적으로 변형시키는 것을 활용하여, 이러한 활성제가 과용되거나 남용될 가능성을 감소시켜 준다. 활성제는 치료 활성을 나타내는 것으로 간주되는 용량 보다 높은 용량, 예를 들어, 제조업자의 지시에 따르지 않는 용량에서는 그의 약리학적 활성이, 변형되지 않은 활성제와 비교해서 떨어지게 하는 방식으로 공유적으로 변형시킨다. 보다 저 용량으로 제공된 경우, 예를 들어 치료용으로 의도된 경우에는, 이와 같이 공유적으로 변형된 활성제가 변형되지 않은 활성제와 유사한 약리학적 활성을 보유하고 있다. 활성제를 공유적으로 변형시키는 것은 화학적 잔기를 통상적인 화학을 통하여 부착시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 과용될 가능성을 저하시켜 주고/주거나 남용 또는 중독될 가능성을 저하시켜 주고/주거나, 높은 독성 또는 최적이하 방출 프로파일과 관련한 활성제의 특징을 향상시켜 준다. 다음 이론에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 몇몇 경우에 있어서 (예를 들어, 암페타민을 이용한 경우) 과용을 예방하는 것이, 치료적으로 처방된 양 보다 더 많은 양에서는 프로드럭 (prodrug)으로부터의 활성제 방출을 제한하는 가수분해 부위에서의 천연 통문 기전 (gating mechnism)으로부터 비롯된다고 여긴다. 따라서, 남용 방지는 프로드럭에 의해 방출된 활성제로부터 "신속하게" 또는 "고도로" 이용 가능한 것을 제한하고, 대체 투여 경로의 효과를 제한함으로써 제공된다.
"암페타민"은 중추 신경계 자극 활성을 지니고 있는 모든 교감신경 흥분작용성 펜에틸아민 유도체를 의미하며, 이에는 암페타민, 메탐페타민, p-메톡시암페타민, 메틸렌디옥시암페타민, 2,5-디메톡시-4-메틸암페타민, 2,4,5-트리메톡시암페타민 및 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112006029064999-PCT00001
Figure 112006029064999-PCT00002
암페타민 메틸페니데이트)
암페타민의 기타 양태는 다음 약어에 따라서 기재된다:
L-리신-d-암페타민 = Lys-Amp, Lys-Amph, 리신-암페타민, KAMP, K-암페타민, 또는 = 2,6-디아미노헥사노산-(l-메틸-2-페닐에틸)-아미드
Phe-Amp = 페닐알라닌-암페타민, FAMP,
= 2-아미노-3-페닐프로파노산-(l-메틸-2-페닐에틸)-아미드,
Ser-Amp = 세린-암페타민, SAMP
= 2-아미노-3-히드록시프로파노산-(l-메틸-2-페닐에틸)-아미드,
Gly3-Amp = GGG-암페타민, GGGAMP
= 2-아미노-N-({[(l-메틸-2-페닐-에틸카보닐)-메틸]-카보닐}-메틸)-아세트아미드.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "아편양 제제"에는 뇌, 척수 및 장기에서 발견되는 아편양 제제 수용체를 활성화시키는 모든 약물이 포함된다. 3가지 광범위한 부류의 아편양 제제가 있다: 천연 발생적 아편 알카로이드, 예를 들어 모르핀 (원형적 아편양 제제) 및 코데인; 천연 아편 알카로이드를 변형시킴으로써 제조되고 유사한 화학적 구조를 갖는 반합성물, 예를 들어 헤로인, 옥시코돈 및 히드로코돈; 및 아편으로부터 제조되지 않고 아편 알카로이드와는 극히 상이한 화학 구조를 가질 수 있는 순수한 합성물, 예를 들어 펜타닐 및 메타돈. 기타 아편양 제제에는 히드록시모르폰, 옥시모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 디히드로코데인, 메페리딘, 디페녹실레이트, 설펜타닐, 알펜타닐, 프로폭시펜, 펜타조신, 날부핀, 부토르파놀, 부프레노르핀, 메프타지놀, 데조신 및 이들의 제약상 허용 가능한 염이 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "옥시코돈"에는 마약성 알카로이드 (화학식 C18H21NO4) 및 이의 유도체, 예를 들어 옥시코돈의 히드로클로라이드 염이 포함된다. 옥시코돈은 코데인과 관계가 있고 진통제 및/또는 진정제로서 사용된다. 옥시코돈은 테바인으로부터 합성된 강력하고 잠재적으로 중독성인 아편양 진통제이다. 이는 코데인과 유사하지만, 이 보다 더 강력하고 의존성이 더 크다. 이는 경구적으로 유효하고, 종종 통증 완화를 위해 아스피린과 조합해서 (Percodan®) 또는 아세트아미노펜과 조합해서 (Percocet®) 시판되고 있다. 상표명 (Oxycontin®) 하에 지속 방출 형태로 시판되기도 한다. 이와 같은 옥시코돈의 모든 유도체 또는 조합물이 본 발명에 의해 포괄된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "히드로코돈"에는 코데인과 정성적으로 유사한 다중 작용을 지닌, 코데인으로부터 제조된 반합성 마약성 진통제 및 진해제가 포함된다. 이는 적당한 수준 내지 적당히 중중 수준의 통증을 완화시키기 위해 흔히 사용된다. 상표명에는 아넥스시아 (Anexsia®), 히코단 (Hycodan®), 히코민 (Hycomine®), 로르세트 (Lorcet®), 로르타브 (Lortab®), 노르코 (Norco®), 투시오넥스 (Tussionex®), 틸록스 (Tylox®), 및 비코딘 (Vicodin®)이 포함된다. 히드로코돈의 유도체, 예를 들어 히드로코돈 비타르트레이트 및 히드로코돈 폴리스티렉스가 본 발명에 의해 포괄된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "펩티드"에는 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 캐리어 펩티드가 포함된다. 올리고펩티드는 2개의 아미노산 내지 70개의 아미노산을 포함한다. 추가로 종종, 본 발명은 활성제 접합체에 대한 구체적 양태를 예시하기 위해 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드에 부착되는 활성제로서 기재되기도 한다. 상기 접합체의 바람직한 길이와 기타 바람직한 양태가 본원에 기재된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "화학적 잔기"에는 적어도 아미노산, 펩티드, 글리코펩티드, 탄수화물, 지질, 뉴클레오시드 또는 비타민이 포함된다.
"탄수화물"에는 당, 전분, 셀룰로스 및 관련 화합물, 예를 들어 (CH2O)n [여기서, n은 2 초과 정수이다] 또는 Cn(H2O)n-1 [여기서, n은 5 초과 정수이다]가 포함된다. 보다 구체적인 예에는, 예를 들어 프럭토스, 글루코스, 락토스, 말토스, 슈크로스, 글리세르알데히드, 디히드록시아세톤, 에리트로스, 리보스, 리불로스, 크실룰로스, 갈락토스, 만노스, 세도헵툴로스, 뉴라민산, 덱스트린 및 글리코겐이 포함된다.
"당단백질"은 단백질에 공유적으로 연결된 탄수화물 (또는 글리칸)을 함유하는 화합물이다. 탄수화물은 단당류, 이당류(들), 올리고당류(들), 다당류(들), 또는 그들의 유도체 (예를 들어, 설포- 또는 포스포-치환됨) 형태일 수 있다.
"글리코펩티드"는 L- 및/또는 D-아미노산으로 구성된 올리고펩티드에 연결된 탄수화물로 이루어진 화합물이다. 글리코-아미노산은 모든 종류의 공유 결합에 의해 단일 아미노산에 부착된 당류이다. 글리코실-아미노산은 글리코실 연쇄 (0-, N- 또는 S-)를 통하여 아미노산에 연결된 당류로 이루어진 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같은 "조성물"은 기재된 분자 접합체를 함유하는 모든 조성물을 광범위하게 지칭한다. 조성물은 무수 제형, 수용액 또는 멸균성 조성물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 분자를 포함하는 조성물은 동결 건조된 형태로 저장할 수 있고, 탄수화물과 같은 안정화제와 연합할 수 있다. 사용시, 염 (예: NaCl), 세정제 [예: 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)], 및 기타 성분을 함유하는 수용액에서 상기 조성물을 전개시킬 수 있다.
"제어 물질"은 남용될 소지가 있거나 남용된 것으로 입증되었기 때문에; 정신적 또는 생리적 의존성이 생길 수 있는 가능성 때문에; 공중 보건상 위험을 초래하기 때문에; 그의 약리학적 효과가 과학적으로 입증되었기 때문에; 또는 기타 제어 물질의 전구체로서의 그의 역할 때문에 그의 제조, 판매 또는 분배에 있어 연방 정부의 규제를 받는 물질이다.
입체화학에 관한 중요한 기록: 본 특허는 절대 배위에 상관없이 논의된 모든 화합물을 포괄한다. 따라서, 천연의 L-아미노산이 논의되긴 하지만, D-아미노산을 사용하는 것 역시 포함된다.
본 출원에서는 다음 약어가 다음 의미를 가질 수 있다:
BOC = t-부틸옥시카보닐
CMC = 카복시메틸셀룰로스
DIPEA = 디-이소프로필 에틸 아민
mp = 융점
NMR = 핵 자기 공명
OSu = 히드록시석신이미도 에스테르
Nia = 니아신
Bio = 바이오틴
부착된 화학적 잔기는 활성제가 방출될 때까지 약리학적 활성을 저하시키는 모든 화학 물질일 수 있다. 바람직하게는 화학적 잔기가 단일 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드이다. 활성제는 특이적 부위와 결합하여 다양한 효과를 가져다 준다 [참고: Hoebel, et al., 1989]. 따라서 특정의 화학적 잔기를 부착시키는 것이 이들 생물학적 표적 부위에 대한 결합을 감소시키거나 방지할 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여 이외의 경로에 의해 전달되는 경우에는, 조성물이 뇌에 흡수되는 것이 방지되거나 실질적으로 감소되고/되거나 지연된다.
부착된 화학적 잔기는 천연 발생적 또는 합성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이에는 활성제가 하나 이상의 아미노산, 펩티드, 지질, 탄수화물, 글리코펩티드, 핵산 또는 비타민에 부착되는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 화학적 잔기는 특히 비경구 경로에 의해 전달되는 경우에, 위장관에서의 방출을 지연시키고 목적하는 활성의 신속한 개시를 방지시키는데 영향을 미치는 것으로 예상될 수 있다 [참고: Hoebel, B. G., L. Hernandez, et al. (1989). "Microdialysis studies of brain norepinephrine, serotonin, and dopamine release during ingestive behavior. Theoretical and clinical implications. "Ann N Y Acad Sci 575: 171-91].
본원에 인용된 각각의 양태에 대해, 아미노산 또는 펩티드는 다음 천연 발생적 (L-) 아미노산 중의 하나 이상으로 구성될 수 있다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린. 또 다른 양태에서는 아미노산 또는 펩티드가 다음 천연 발생적 (D-) 아미노산 중의 하나 이상으로 구성된다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린. 또 다른 양태에서는 아미노산 또는 펩티드가 하나 이상의 비천연, 비-표준 또는 합성 아미노산, 예를 들어 아미노헥사노산, 비페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 디에틸글리신, 디프로필글리신, 2,3-디아미노프로프리온산, 호모페닐알라닌, 호모세린, 호모티로신, 나프틸알라닌, 노르루이신, 오르니틴, 페닐알라닌 (4-플루오로), 페닐알라닌 (2,3,4,5,6-펜타플루오로), 페닐알라닌 (4-니트로), 페닐글리신, 피페콜산, 사르코신, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실산, 및 3급-루이신으로 구성된다. 또 다른 양태에서는 아미노산 또는 펩티드가 하나 이상의 아미노산 알코올로 구성된다. 또 다른 양태에서는 아미노산 또는 펩티드가 하나 이상의 N-메틸 아미노산으로 구성된다.
또 다른 양태에서는, 특이적 캐리어가 기저 단쇄 아미노산 서열로서 활용되고, 부가의 아미노산을 말단 또는 측쇄에 부가한다. 또 다른 양태에서는, 상기 아미노산 서열이 20개의 천연 아미노산 중의 하나에 의해 치환된 하나 이상의 아미노산을 가질 수 있다. 해당 서열 내의 아미노산과 비교하여 구조 또는 전하 측면에서 유사한 아미노산에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 이소루이신 (IIe)[I]은 루이신 (Leu)[L]과 구조상 극히 유사한 반면, 티로신 (Tyr)[Y]은 페닐알라닌 (Phe)[F]과 유사하고, 세린 (Ser)[S]은 트레오닌 (Thr)[T]과 유사하며, 시스테인 (Cys)[C]은 메티오닌 (Met)[M]과 유사하며, 알라닌 (Ala)[A]은 발린 (Val)[V]과 유사하고, 리신 (Lys)[K]은 아르기닌 (Arg)[R]과 유사하며, 아스파라긴 (Asn)[N]은 글루타민 (Gln)[Q]과 유사하고, 아스파르트산 (Asp)[D]은 글루탐산 (Glu)[E]과 유사하며, 히스티딘 (His)[H]은 프롤린 (Pro)[P]과 유사하고, 글리신 (Gly)[G]은 트립토판 (Trp)[W]과 유사하다. 대체 양태에서 바람직한 아미노산 치환물은 친수성 특성 (즉, 극성) 또는 20개 필수 아미노산과 연관된 기타 공통의 특징들에 따라서 선택될 수 있다. 바람직한 양태가 그들의 GRAS 특징들에 대해 20개 천연 아미노산을 활용하긴 하지만, 아미노산의 필수 특징에는 영향을 미치지 않는 아미노산 쇄를 따라 치환된 소수 치환물도 고려된다는 사실을 인지해야 한다.
한 양태에서는, 캐리어 범위가 1 내지 12개 화학적 잔기, 바람직하게는 1 내지 8개 화학적 잔기이다. 또 다른 양태에서는, 부착되는 화학적 잔기의 수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 등에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 접합체의 캐리어 부분의 분자량이 약 2,500 이하, 보다 바람직하게는 약 1,000 이하, 가장 바람직하게는 약 500 이하이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 각종의 치료학적으로 유용한 활성제 (예: 약물)에 적용할 수 있고, 이에는, 예를 들어 자극제 (예: 암페타민), 항경련제, 근육 이완제, 항우울제, 불안 완화제, 벤조디아제핀, 진정제, 수면제, 마약, 스테로이드, 호흡기 관련 작용제 (항히스타민제 포함), 항정신병약 (리스페리돈 포함), 및 비-스테로이드계 소염제가 포함된다.
마약의 예에는 아편양 제제, 히드로코돈, 옥시코돈, 모르핀, 코데인, 히드록시모르폰, 옥시모르폰, 메타돈, 펜타닐, 레보르파놀, 디히드로코데인, 메페리딘, 디페녹실레이트, 수펜타닐, 알펜타닐, 프로폭시펜, 펜타조신, 날부핀, 부토르파놀, 부프레노르핀, 메프타지놀, 데조신, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 염이 포함된다.
벤조디아제핀의 예에는 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 옥사제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람이 포함된다.
비-스테로이드계 소염제의 예에는 이부프로펜, 나프록센 또는 인도메타신, 아스피린 또는 살리실산 유도체, 또는 아세트아미노펜이 포함된다.
항우울제의 예에는 시탈로프람, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 아미트리프틸린, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트리이프틸린, 부프로피온, 미르타자핀, 네파조돈, 트라조돈 또는 벤라팍신이 포함된다.
항정신병약의 예에는 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 쿠에티아핀 또는 리스페리돈이 포함된다.
암페타민의 예에는 암페타민, 메탐페타민, p-메톡시암페타민, 메틸렌디옥시암페타민, 2,5-디메톡시-4-메틸암페타민, 2,4,5-트리메톡시암페타민 및 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민이 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 화학적 잔기와 결합되는 경우에, 특히 치료 수준 보다 많은 용량이 투여된 남용 물질에 대해 개선된 생체이용율 곡선 및/또는 보다 안전한 Cmax을 통하여 상기 언급된 활성제 부류에 대한 보다 안전하고/하거나 보다 유효한 투여량을 제공해주고/주거나 생체이용율에 대한 곡선하 면적을 감소시켜 주는 활성제를 제공한다. 그 결과, 본 발명의 조성물 및 방법은 주의력 결핍 과다활동, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 장애 (ADD), 후천성 면역결핍증 (AIDS)과 연관된 인지력 저하 또는 AIDS-관련 증후군, 우울증, 불안증 또는 불안증 관련 장애, 정신병, 니코틴 중독증, 마약 중독증, 알코올 중독증, 발작성 수면, 및/또는 무통각증을 치료하기 위한 개선된 방법을 제공할 수 있다.
한 양태에서는, 화학적 잔기가 아미노산 또는 폴리펩티드로 구성된다. 바람직한 아미노산 및 펩티드 화학적 잔기에는 예를 들어, Lys, Ser, Ala, Phe, Ile, Pro-Pro-Leu, Pro-Pro-Ile, Val-Val, Lys-Lys, Gly-Gly-Ile, Phe-Phe-Ile, Phe-Phe-Leu, Thr-Thr-Val, Tyr-Tyr-Val, Tyr-Tyr-Phe, Glu-Glu-Val, Asp-Asp-Val, Lys-Lys-Val, Glu-Glu-Phe-Phe-Ile, Glu-Glu-Phe-Phe-Phe, Tyr-Tyr-Ile, Asp-Asp-Ile, Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile, Tyr-Tyr-Lys-Tyr-Tyr, Phe-Phe-Lys-Phe-Phe, Glu-Glu-Phe-Phe-Ile, (Lys-Lys-Gly-Gly)2, 및 [(l)-Lys-(d)-Lys-Leu]2가 포함된다. 몇몇 양태에서는, 활성제가 상기 화학적 잔기들 중의 하나 이상에 의해 이치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 포함하는, 과용을 예방하기 위한 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제의 치료학적 유효량을 제공하는 것을 포함하여 활성제를 안전하게 전달하기 위한 조성물인데, 이러한 화학적 잔기는 결합되지 않은 활성제를 전달하는 것과 비교해서 활성제의 흡수 속도를 저하시켜 준다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 환자에게 공급하는 것을 포함하여 약물 독성을 저하시키기 위한 조성물인데, 이러한 화학적 잔기는 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 활성제의 청소율을 증가시켜 준다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 환자에게 공급하는 것을 포함하여 약물 독성을 저하시키기 위한 조성물인데, 이러한 화학적 잔기는 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 활성제 독성 수준 이상으로 증가시키지 않는 혈청 방출 곡선을 제공해 준다
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 포함하는, 활성제의 생체이용율을 저하시키기 위한 조성물인데, 상기와 같이 결합된 활성제는 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 결합되지 않은 활성제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹 (spiking)을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시켜 준다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 포함하는, 치료학적으로 유효한 생체이용율 곡선은 여전히 제공해주면서 활성제에 대한 Cmax 스파이크를 예방하기 위한 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 포함하는, 환자에게서 독성 방출 프로파일을 예방하기 위한 조성물인데, 상기와 같이 결합된 활성제는 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 결합되지 않은 활성제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시켜 준다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 I의 화합물이다:
A-Xn-Zm
상기식에서, A는 본원에서 규정된 바와 같은 활성제이고; X는 본원에서 규정된 바와 같은 화학적 잔기이며; n은 1 내지 50 및 이의 증가분이고; Z는 아주반트로서 작용하는, X와는 상이한 추가의 화학적 잔기이며; m은 1 내지 50 및 이의 증가분이다. 또 다른 양태에서는, n이 1 내지 10이고 m이 0이다. 상기 화학식의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 본 발명에 인용된 양태들 중의 어느 것과도 조합하여 사용될 수 있다는 것을 인지해야 한다.
본 발명의 양태는 활성제가 적당한 용량으로 전달된 경우에는 치료학적으로 유효하도록 해주지만, 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여된 경우에는 활성제의 흡수 속도 또는 생체이용율 정도를 저하시켜 주는 조성물을 제공한다. 본 발명의 양태는 또한, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가, 활성제의 치 료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여된 경우에 활성제의 청소율을 증가시켜 주는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 본 발명의 조성물이 결합되지 않은 활성제와 비교해서 실질적으로 더 낮은 독성을 지니고 있다. 또 다른 양태에서는, 조성물이 경구 투여에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애준다. 또 다른 양태에서는, 조성물이 비내 투여에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애준다. 또 다른 양태에서는, 조성물이 주사에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애준다.
또 다른 양태에서는, 본 발명의 접합체가 하나 이상의 친수성 중합체와 하나 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 남용 방지 특성을 저하시키지 않고서도 활성제 접합체의 지속 방츨 특성을 추가로 증강시키기 위해 산업 표준에 따라서 사용할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 다음을 포함할 수 있다: 약 75 내지 약 95 중량%의 활성제 접합체; 약 0.5 내지 약 10 중량%의 친수성 중합체 (예: 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 약 0.5 내지 약 2.5 중량%의 수불용성 중합체 (예: 아크릴계 수지); 약 0.4 내지 약 1.5 중량%의 부가제 (예: 마그네슘 스테아레이트); 및 약 0.01 내지 약 1 중량%의 착색제. 지속 방출식 제형에 사용하기 적합한 친수성 중합체에는 다음이 포함된다: 하나 이상의 천연 또는 부분적 또는 전부 합성 친수성 검, 예를 들어 아카시아 검, 트라가칸드 검, 로커스트 빈 (locust bean) 검, 구아 검 또는 카라야 검; 변형된 셀룰로스성 물질, 예를 들어 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀롤로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스; 단백질성 물질, 예를 들어 한천, 펙틴, 카라긴 및 알지네이트; 및 기타 친수성 중합체, 예를 들어 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카세인, 제인, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류, 변형 전분 유도체, 및 당업자에게 공지된 기타 친수성 중합체 또는 이들 중합체의 조합물.
이들 친수성 중합체는 겔화되어 수성 산성 매질에 서서히 용해됨으로써, 활성제 접합체가 위 (stomach)에서 겔로부터 확산되도록 할 수 있다. 이러한 겔이 장에 도달하면, 이는 보다 높은 pH 매질에서 제어된 양으로만 용해되어 지속 방출을 가능케 하였다. 바람직한 친수성 중합체는 다음 공급처 [The Dow Chemical Company]에 의해 제작되고 메토셀 에테르 (예: 메토셀 E10M)로서 공지된 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
기타 제형은 다음을 포함하지만, 그들에 제한되지 않는 제약 부가제를 추가로 포함할 수 있다: 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 분말형 스테아르산, 수소화 식물성유, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 광물성유; 착색제; 결합제, 예를 들어 슈크로스, 락토스, 젤라틴, 전분 페이스트, 아카시아, 트라가칸드, 포비돈 폴리에틸렌 글리콜, 풀룰란 (Pullulan) 및 옥수수 시럽; 활탁제, 예를 들어 콜로이드상 이산화규소 및 탈크; 표면 활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 폴옥살콜, 및 4급 암모늄 염; 방부제 및 안정화제; 부형제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 글루코스, 프럭토스, 크실로스, 갈락토스, 슈크로스, 말토스, 크실리톨, 솔비톨, 클로라이드, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘의 설페이 트 및 포스페이트 염; 및/또는 당업자에게 공지된 기타 모든 제약 부가제. 착색제에는 에머랄드 그린 레이트 (Emerald Green Lake), FD&C 레드 40호, FD&C 옐로우 6호, D&C 옐로우 10호, 또는 FD&C 블루 1호, 및 인증된 기타 각종의 색상 부가제 [참고: 21 CFR, Part 74]가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 한 가지 바람직한 양태에서는, 지속 방출식 제형이 마그네슘 스테아레이트와 에머랄드 그린 레이크를 추가로 포함한다.
부형제를 이용하여 추가로 제형화시킨 활성제 접합체는 제약 제조 분야의 업자에게 공지된 적당한 모든 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성제 접합체와 친수성 중합체를 습식 과립화물을 형성하기에 적당한 양의 물과 혼합기에서 혼합할 수 있다. 이러한 과립화물을 건조시켜 친수성 중합체 피막 형성된 활성제-접합체 과립을 수득할 수 있다. 이로써 생성된 과립화물을 분쇄시키고, 스크리닝한 다음, 각종 제약 부가제, 수불용성 중합체, 및 부가의 친수성 중합체와 블렌딩할 수 있다. 이어서, 제형을 정제화하고, 위액에서 신속하게 용해 또는 분산되는 보호용 피막으로 추가로 필름 피복시킬 수 있다.
그러나, 활성제 접합체는 활성제가 소화관 내로 방출되는 것을 장기간에 걸쳐 제어하여, 즉시 방출형 조합물과 비교해서 개선된 프로파일을 생성시켜 주고, 상기 부가제를 부가하지 않고서도 (약물이) 남용되는 것을 저하시키고/시키거나 예방시켜 준다는 사실을 인지해야 한다. 바람직한 양태에서는, 치료학적으로 유효한 양의 활성제가 방출되도록 하면서도 무뎌지거나 감소된 약동학적 곡선 [예를 들어, 도취 효과 (euphoric effect) 감소]을 달성하기 위해 추가의 어떠한 지속 방출 부 가제도 요구되지 않는다.
본 발명의 화합물은 각종 투여 형태로써 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 생물학적으로 허용 가능한 모든 투여 형태, 및 이들의 조합 형태가 고려된다. 이러한 투여 형태의 예에는 씹을 수 있는 정제, 신속히 용해되는 정제, 발포 정제, 재구성 가능한 산제, 엘릭서제, 액제, 용제, 현탁제, 에멀션, 정제, 다층 정제, 이층 정제, 캡슐제, 연질 젤라틴 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제, 카플릿, 로젠지, 씹을 수 있는 로젠지, 비드, 산제, 과립, 입자, 미소입자, 분산성 과립, 교갑 (cachet), 관수기 (douche), 좌제, 크림, 국소제, 흡입제, 에어로솔 흡입제, 패치, 입자 흡입제, 이식제, 데포 이식제, 섭취제, 주사제 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함), 주입제, 헬스 바, 당제, 동물 사료, 시리얼, 요구르트, 시리얼 피복재, 식품, 영양 식품, 기능성 식품, 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
그러나, (약물이) 남용되는 것을 방지시키면서 지속적 방출 및/또는 치료적 효과를 제공하기 위한 활성제의 최대 방출을 허용하기 위해, 본 발명의 남용 방지성 화합물을 전달하는데 있어 가장 유효한 수단은 경구이다. 경구 경로에 의해 전달된 경우에는, 활성제가 바람직하게는 활성제 단독과 비교해서 장기간에 걸쳐 순환 방출된다.
경구 투여하기에 적합한 본 발명의 제형은 별개의 단위, 예를 들어 캡슐제, 카플릿 또는 정제로서 표시될 수 있다. 이들 경구 투여용 제형은 또한, 수성 액상물 또는 비-수성 액상물 중의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이들 제형은 에멀션, 예를 들어 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션일 수 있다. 정제 되고 멸균시킨 액상물을 준비된 소화관 영양처방 (enteral formula)에 부가한 다음, 삼키기가 어려운 환자의 영양관에 놓아둠으로써, 오일을 투여할 수 있다.
연질 젤 또는 연질 젤라틴 캡슐제는, 예를 들어 해당 제형을 적당한 비히클 (식물성유가 흔히 사용된다)에 분산시켜 고 점도 혼합물을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 이러한 혼합물을 연질 젤 산업 분야에 공지된 기술과 기구를 사용하여 젤라틴계 필름으로 피막 형성시킨다. 이로써 형성된 산업 단위를 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
씹을 수 있는 정제는, 예를 들어 삼키기 보다는 오히려 씹을 수 있도록 의도된 비교적 연질의 향미 정제 투여 형태를 형성하도록 계획된 부형제를 해당 제형과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 직접적으로 압축 및 과립화시키거나, 또는 압축 전에 슬러그화시키는 통상적인 정제 기구 및 과정을 활용할 수 있다. 제약 고형 투여 형태 제조에 관여한 개개인은 해당 공정에 정통하며, 씹을 수 있는 투여 형태로서 사용된 기구는 제약 산업 분야에 매우 흔한 투여 형태이다.
예를 들어, 필름 피복 정제는 회전식 팬 피복 방법 또는 공기 현탁 방법과 같은 기술을 사용하여 정제를 피복하여 인접한 필름 층이 정제 상에 침착되도록 함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 압축 정제는 결합 특성을 붕해 특성에 부가하도록 의도된 부형제를 해당 제형과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이 혼합물을 직접적으로 압축시키거나 과립화시킨 다음, 당해 산업 분야에 공지된 방법과 기구를 사용하여 압축시킨다. 이어서, 이로써 생성된 압축 정제 투여 단위를 시장 요구에 따라서, 즉 단위 용량, 롤, 벌크 병, 블리스트 팩 (blister packs) 등으로 패키징한다.
본 발명은 또한, 광범위한 물질로부터 제조될 수 있는 생물학적으로 허용 가능한 담체의 용도를 고려한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 이러한 물질에는 희석제, 결합제 및 부착제, 윤활제, 가소제, 붕해제, 착색제, 벌킹 물질, 향미제, 감미제, 및 특별한 약용 조성물을 제조하기 위한 여러 가지 물질, 예를 들면, 완충제 및 흡착제가 포함된다.
결합제는 광범위한 물질, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 또는 기타 적합한 셀룰로스 유도체, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 제약 유약, 검, 우유 유도체, 예를 들면, 유장 (whey), 전분 및 유도체 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 통상적인 결합제 중에서 선택될 수 있다. 비-제한적 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로필 알코올, 메틸렌 클로라이드, 또는 이들의 혼합물 및 조합물이다. 비-제한적 벌킹 물질의 예에는 당, 락토스, 젤라틴, 전분 및 이산화규소가 포함된다.
바람직한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 크로노트산, 프로필렌 글리콜, 부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 명백한 바와 같이, 가소제는 본래 소수성일 수 있을 뿐만 아니라 친수성일 수 있다. 수불용성 소수성 물질, 예를 들어 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트 및 피마자유를 사용하여 수용성 비타민, 예를 들어 비타민 B6 및 비타민 C의 방출을 지연시킨다. 이와는 달리, 피막 형성된 필름을 용해시키는 것을 도와주는 수불 용성 비타민을 이용하는 경우에는 친수성 가소제를 사용하는데, 이는 표면에 영양 조성물 방출을 도와주는 채널을 만들어 준다.
앞서 특별히 언급된 성분 이외에도, 본 발명의 제형은 향미제, 방부제 및 산화방지제와 같은 기타 적합한 작용제를 포함할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이러한 산화방지제는 식품에 허용 가능할 것이며, 이에는 비타민 E, 카로틴, BHT 또는 당업자에게 공지된 기타 산화방지제가 포함될 수 있다.
혼합에 의해 포함될 수 있는 기타 화합물은, 예를 들어 의학적 불활성 성분, 예를 들면, 고형 및 액상 부형제, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제용 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 전분 또는 인산칼슘, 연질 캡슐제용 올리브유 또는 에틸 올레에이트, 및 현탁제 또는 에멀션용 수 또는 식물성유; 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 겔화제, 예를 들어, 콜로이드상 점토; 증점제, 예를 들어, 트라가칸드 검 또는 나트륨 알지네이트; 결합제, 예를 들어, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어, 전분, 알진산, 알지네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들어, 레시틴, 폴리솔베이트 또는 라우릴설페이트; 및 기타 치료학적으로 허용 가능한 보조 성분, 예를 들어, 이러한 제형에 대해 공지된 부가제인 보습제, 방부제, 완충제 및 산화방지제이다.
경구 투여의 경우에는, 희석제, 분산제 및/또는 표면 활성제를 함유하는 미세 산제 또는 과립을 물약 (draught), 물 또는 시럽, 무수 상태의 사키제 또는 캡 슐제, 현탁제가 포함될 수 있는 비-수성 현탁제, 또는 물 또는 시럽 중의 현탁제로 표시할 수 있다. 경우에 따라, 항미제, 방부제, 현탁제, 증점제 또는 유화제가 포함될 수 있다.
경구 투여용 액상 분산제는 시럽, 에멀션 또는 현탁제일 수 있다. 이 시럽은 담체로서, 예를 들어 사카로스, 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨을 수반한 사카로스를 함유할 수 있다. 특히 당뇨병 환자용 시럽은 담체로서, 글루코스로 대사되지 않거나 극히 소량 만이 글로코스로 대사되는 솔비톨과 같은 생성물 만을 함유할 수 있다. 현탁제와 에멀션은, 예를 들어 천연 검, 한천, 나트륨 알지네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올과 같은 담체를 함유할 수 있다.
성인에 대한 용량 범위는 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 투여 경로를 포함한 수 많은 요인들에 의해 좌우될 것이다. 정제, 및 별개의 단위로 제공된 기타 표시 형태는 편리하게는, 본 발명의 화합물들 중의 한 화합물의 1일 용량, 또는 이의 적당한 분획을 함유한다. 예를 들어, 단위는 본 발명의 화합물들 중의 한 화합물을 5 내지 500 mg, 보다 통상적으로는 10 내지 250 mg 함유할 수 있다.
당업자에게 공지된 모든 방출 형태를 조합한 투여 형태가 또한 가능하다. 이들에는 즉시 방출, 연장 방출, 펄스 방출, 가변 방출, 제어 방출, 서방출, 지속 방출, 지연 방출, 장시간 작용하는 특징, 및 이들의 조합 방출이 포함된다. 즉시 방출, 연장 방출, 펄스 방출, 가변 방출, 제어 방출, 서방출, 지속 방출, 지연 방출, 장시간 작용하는 특징, 및 이들의 조합 방출을 획득할 수 있는 능력은 당해 분 야에 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 부분 용량, 즉 분획 용량으로, 24시간 동안 1회 이상, 24시간 동안 1회분 용량, 24시간 동안 2회분 용량, 또는 24시간 동안 2회분 초과 용량으로 투여할 수 있다. 분획, 2회 또는 기타 다수분 용량을 동시에 취할 수 있거나 24시간 동안 상이한 시간에 취할 수 있다. 이들 용량은 서로에 대해 또는 상이한 투여 시간에 개개의 성분에 대해 균일하지 않은 용량일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 조성물은 블리스터 팩 또는 기타 제약용 패키지에 공급될 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 처방된 치료용 생성물인지를 개개인이 확인할 수 있도록 해주는 지시물 (표지)을 추가로 포함하거나 수반할 수 있다. 이러한 지시물은 해당 조성물을 투여하기 위한 상기 규정된 시간에 대한 지적을 부가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 지시물은 조성물 투여와 관련하여 1일 중의 구체적 시간 또는 일반적 시간을 지적하는 시간상 지시물일 수 있거나, 또는 조성물 투여와 관련하여 주 중의 어느 날을 지적하는 날짜상 지시물일 수 있다. 블리스터 팩 또는 기타 조합 패키지는 제2의 제약 생성물을 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물의 약리학적 활성은 당해 분야에 공지된 표준 약리학적 모델을 이용하여 입증할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 더우기, 본 발명의 조성물은 부위 특이적 전달을 위해 적합한 중합체 매트릭스 또는 막에 혼입시키거나 피막 형성시킬 수 있거나, 또는 부위 특이적 전달을 수행할 수 있는 특이적 표적화제로 관능성화할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 이들 기술 뿐만 아니라 기 타 약물 전달 기술 역시 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 당해 조성물의 용해도와 용해 속도가, 장내, 점막 표면, 또는 혈류 내에서 직면한 생리적 조건 하에서 실질적으로 변한다. 또 다른 양태에서는, 이러한 용해도 및 용해 속도가, 특히 치료를 위해 의도한 것 보다 많은 용량에서는 상기 제약의 생체이용율을 실질적으로 저하시킨다. 또 다른 양태에서는, 생체이용율 상의 저하가 경구 투여시 일어난다. 또 다른 양태에서는, 생체이용율 상의 저하가 비내 투여시 일어난다. 또 다른 양태에서는, 생체이용율 상의 저하가 정맥내 투여시 일어난다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서는, 공유적으로 변형시킨 활성제를 일정 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제)로 경구 투여하는 경우에 이것이 조작에 대하여 저항한다. 정제를 파쇄시키거나 또는 캡슐제를 붕괴시키는 것은, 본 발명의 조성물을 섭취할 경우에 흡수되는 활성제의 비율과 양을 실질적으로 증가시키지 못한다.
본원에 기재된 각각의 양태에 대해, 다음 특징들 중의 한 가지 이상을 실현시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 독성은 결합되지 않은 활성제 보다 실질적으로 더 낮다. 공유적으로 결합된 화학적 잔기는 경구 투여에 의한 과용 가능성을 감소시키거나 없애준다. 공유적으로 결합된 화학적 잔기는 비내 투여에 의한 과용 가능성을 감소시키거나 없애준다. 공유적으로 결합된 화학적 잔기는 주사에 의한 과용 가능성을 감소시키거나 없애준다.
본 발명은 추가로, 그들의 남용 가능성을 저하시키는 방식으로 활성제를 변 경시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 활성제를 상이한 화학적 잔기에 공유적으로 부착시키는 것을 통하여 제약 투여량을 조절해주는 다양한 방식을 제공해준다. 한 양태는 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 개개인에게 투여하는 것을 포함하여, 과용을 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제의 치료학적 유효량을 제공하는 것을 포함하여, 활성제를 안전하게 전달하는 방법을 제공하는데, 이러한 화학적 잔기는 결합되지 않은 활성제가 전달된 경우와 비교해서 활성제의 흡수 속도를 저하시켜 준다.
또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 환자에게 공급하는 것을 포함하여, 약물 독성을 저하시키는 방법을 제공하는데, 이러한 화학적 잔기는 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 약리학적 활성제의 청소율을 증가시켜 준다.
또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 환자에게 공급하는 것을 포함하여, 약물 독성을 저하시키는 방법을 제공하는데, 이러한 화학적 잔기는 결합되지 않은 활성제에 대한 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 활성제 독성 수준 이상으로 증가시키지 않는 혈청 방출 곡선을 제공해 준다.
또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 제공하는 것을 포함하여, 활성제의 생체이용율을 저하시키는 방법을 제공하는데, 상기와 같이 결합된 활성제는 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 결합 되지 않은 활성제에 대한 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 결합되지 않은 활성제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시켜 준다. 또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 제공하는 것을 포함하여, 치료학적으로 유효한 생체이용율 곡선은 여전히 제공해주면서 활성제에 대한 Cmax 스파이크를 예방하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 방법이 도 1 내지 195에 도시된 바와 유사한 생체이용율 곡선을 제공해준다.
또 다른 양태는 특정의 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 독성 방출 프로파일을 예방하는 방법을 제공하는데, 상기와 같이 결합된 활성제는 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 결합되지 않은 활성제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시켜 준다.
본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 제공, 투여 또는 처방하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 소모하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 제공, 투여 또는 처방하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 소모하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 제공, 투여 또는 처방하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 소모하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 제약 조성물을 경구 투여용으로 적합하도록 적응시키고, 조성물을 비경구, 예를 들어 비내 또는 정맥내 투여하는 경우에 상기 활성제가 상기 화학적 잔기로부터 방출되는 것을 방지시켜 주는, 전술된 방법 모두에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 활성제가 위, 장관 또는 혈액 혈청에 존재하는 산 및/또는 효소의 존재 하에 화학적 잔기로부터 방출될 수 있다. 임의로, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 경구용 용제, 또는 경구용 현탁제의 형태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 화학적 잔기가 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 글리코펩티드, 핵산 또는 비타민인, 전술된 방법 모두에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학적 잔기가 아미노산, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드이다. 화학적 잔기가 폴리펩티드인 경우에는, 이러한 폴리펩티드가 바람직하게는, 70개 미만 아미노산, 50개 미만 아미노산, 10개 미만 아미노산 또는 6개 미만 아미노산을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 공유적 부착이 에스테르 또는 카보네이트 결합을 포함하는, 전술된 방법 모두에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 상기 활성제가 제약상 허용 가능한 경구 투여 형태에서 케톤 및/또는 히드록실을 통하여 화학적 잔기에 공유적으로 부착되는, 전술된 방법 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 조성물이 상당한 도취감 없이 치료 효과를 가져다 주는, 전술된 방법 모두에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 활성제가 단독 활성제와 비교해서 치료학적으로 생물학적 등가의 AUC를 제공해주지만, 도취감을 야기시키는 Cmax를 제공해준다.
본 발명의 또 다른 양태는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 아미노산 또는 펩티드를 포함한다.
또 다른 양태는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 아미노산 또는 펩티드를 포함한다.
또 다른 양태는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하여, 이러한 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법인데, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 아미노산 또는 펩티드를 포함한다.
상기 언급된 본 발명의 방법 각각에 대해, 활성제를 화학적 잔기에 결합시키는 것을 통하여 다음 특성들이 달성될 수 있다. 한 양태에서는, 화합물의 독성이 결합되지 않은 상태로 전달되거나 그의 염으로서 전달되는 경우의 활성제의 독성 보다 실질적으로 더 낮을 수 있다. 또 다른 양태에서는, 경구 투여에 의한 과용 가능성이 감소되거나 없어진다. 또 다른 양태에서는, 비내 투여에 의한 과용 가능성이 감소되거나 없어진다. 또 다른 양태에서는, 주사 투여에 의한 과용 가능성이 감소되거나 없어진다.
본 발명의 또 다른 양태는 각각의 질병이나 질환에 대해 흔히 처방되는 활성제를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 조성물 (여기서는, 암페타민이 화학적 잔기에 공유적으로 부착된다)을 투여하는 것을 포함하여, 각종 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 양태는 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 암페타민을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 주의력 결핍 과다활동을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들어 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 암페타민을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들어 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 암페타민을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 주의력 결핍 장애 (ADD)를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 후천성 면역결핍증 (AIDS)과 연관된 인지력 저하 또는 AIDS-관련 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 불안증 및 불안증 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 정신병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 니코틴 중독증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 마약 중독증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알코올 중독증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 발작성 수면을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 무통각증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 보다 완전한 이해를 촉진하기 위해, 실시예가 다음에 제공된다. 그러나, 본 발명의 범위가 단지 예시 목적으로 제공된 다음 실시예에 기재된 구체적 양태들로 제한되지 않는다.
본 발명은 각종 부분, 예를 들어 개개 아미노산, 특이적 단쇄 아미노산 서열, 예를 들면, 디-, 트리- 및 펜타-펩티드, 또는 탄수화물, 예를 들면, 리보스 등에 부착시킴으로써 공유적으로 변형시킨 암페타민, 히드로코돈 및 옥시코돈을 이용한 약동학적 연구에 의해 예시된다. 이러한 연구에는 경구, 비내 및 정맥내 경로에 의해 투여된 각종 약물 접합체를 약동학적으로 평가하는 것이 포함된다. 집합적으로, 상기 화합물은 활성제가 각종 부분에 대한 공유적 부착에 의해 변형될 수 있고, 경구 투여에 의한 과용 가능성을 방지시켜 주고 비내 및 정맥내 투여를 통한 남용을 방지시켜 주면서도 정상 용량에서 그들의 치료적 가치를 유지시켜줄 수 있다는 사실을 입증해준다.
캐리어 결합된 암페타민
실시예 1 내지 32는 그의 치료적 가치는 유지시켜 주면서도 과용될 가능성은 감소시키기 위하여 활성제에 접합시킨 화학적 잔기의 용도와 효과를 입증해주는데, 여기서는 아미노산 리신 (K)을 활성제 암페타민에 접합시킨다 (K-암페타민). 그러나, 이러한 예는 암페타민을 각종의 모든 화학적 잔기에 부착시키는 것의 한 예일 뿐이다. 추가로, 암페타민 부착에 관한 실시예가 예를 들어 포함되고, 이들은 실시예 1 내지 32 및 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 유사한 과정을 통하여 합성할 수 있다.
A. 암페타민 조성물의 합성
실시예 1. 아미노산-암페타민 접합체의 일반적인 합성
도 1 내지 5에 기재된 일반적인 방법에 의해 아미노산 접합체를 합성하였다.
실시예 2. L-리신-d-암페타민의 합성
L-리신-d-암페타민을 다음 방법에 의해 합성하였다 (도 2 참고).
a. 커플링
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
d-암페타민 유리 염기 135.2 4.75 g 35.13 1
Boc-Lys(Boc)-OSu 443.5 15.58 g 35.13 1
Di-iPr-Et-아민 129 906 mg 7.03 0.2, d=0.74, 1.22 mL
1,4-디옥산 - 100 mL - -
불활성 대기 하에 디옥산 (100 mL) 중의 Boc-Lys(Boc)-OSu (15.58 g, 35.13 mmol) 용액에 d-암페타민 유리 염기 (4.75 g, 35.13 mmol) 및 DiPEA (0.9 g, 1.22 mL, 7.03 mmol)를 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 이어서, 감압 증발을 이용하여 용매와 과량의 염기를 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 섬광 칼럼 (7 cm 폭, 실리카를 이용하여 24 cm가 되도록 충진시킴) 상에 부하한 다음, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 생성물을 분리하고, 용매를 회전 증발시킴으로써 감소시키며, 정제된 보호 아미드를 고 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02-1.11 (m, 2H, Lys γ-CH2), δ 1.04 (d, 3H, Amp α-CH3), δ 1.22-1.43 (m, 4H, Lys-β 및 δ-CH2), δ 1.37 (18H, Boc, 6x CH3), δ 2.60-2.72 (2H, Amp CH2), δ 3.75-3.83, (m, 1H, Lys α-H) δ 3.9-4.1 (m, 1H, Amp α-H), δ 6.54-6.61 (d, 1H, 아미드 NH), δ 6.7-6.77 (m, 1H, 아미드 NH), δ 7.12-7.29 (m, 5H, ArH), δ 7.65-7.71 (m, 1, 아미드 NH); mp = 86-88℃.
b. 탈보호
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
디옥산 중의 4M HCl 4 mmol/mL 50 mL 200 6.25
Boc-Lys(Boc)-Amp 463.6 14.84 g 32 1
1,4-디옥산 - 50 mL - -
50 mL (200 mmol)의 4M HCl/디옥산을 가하고 실온에서 밤새 교반시키면서, 상기 보호된 아미드를 50 mL의 무수 디옥산에 용해시키고 교반시켰다. 이어서, 용매를 회전 증발시킴으로써 감소시켜 점성 오일을 수득하였다. 100 mL MeOH를 가한 다음 회전 증발시키면, 금색의 고형 물질이 생성되었는데, 이를 고 진공 하의 실온에서 저장함으로써 추가로 건조시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86-1.16 (m, 2H, Lys γ-CH2), δ 1.1 (d, 3H, Amp α-CH3), δ 1.40-1.56 (m, 4H, Lys-β 및 δ-CH2), δ 2.54-2.78 (m, 2H, Amp CH2, 2H, Lys ε-CH2), 3.63-3.74 (m, 1H, Lys α-H), δ 4.00-4.08 (m, 1H, Amp α-H), δ 7.12-7.31 (m, 5H, Amp ArH), δ 8.13-8.33 (d, 3H, Lys 아민) δ 8.70-8.78 (d, 1H, 아미드 NH); mp = 120-122℃.
실시예 3. Ser-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Ser(O-tBu)-OSu이고, HCl 대신 트리플루오로아세트산 용액을 사용하여 탈보호를 수행하는 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Ser-Amp를 합성하였다 (도 3 참고).
실시예 4. Phe-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Phe-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Phe-Amp를 합성하였다 (도 4 참고).
실시예 5. Gly 3 -Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-GGG-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Gly3-Amp를 합성하였다 (도 5 참고).
B. L-리신-d-암페타민의 약동학
ELISA 분석
실시예 6. d-암페타민 술페이트와 비교한 L-리신-d-암페타민의 약동학
수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트를 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. 모든 연구에 사용된 용량은 등량의 d-암페타민 염기를 함유하였다. 혈장 d-암페타민 농도를 ELISA (공급처: Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 d-암페타민에 대해 특이적인데, 주요 d-암페타민 대사물 (파라-히드록시-d-암페타민)에 대해서는 최소한도의 반응성 (0.6%) 만이 나타났다. L-리신-d-암페타민 또한, ELISA에서 본질적으로 비-반응성인 것으로 결정되었다 (<1%).
d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민의 평균 (n=4) 혈장 농도가 도 6에 도시되었다. L-리신-d-암페타민이 투약된 4마리 동물 모두에게서 연장 방출이 관찰되었으며, Cmax는 d-암페타민 술페이트가 투약된 동물과 비교해서 실질적으로 감소되었다. d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민에 대한 개개 동물의 혈장 d-암페타민 농도가 표 1에 제시되었다. 평균 혈장 d-암페타민 농도가 표 2에 제시되었다. L-리신-d-암페타민에 대한 피크 농도 까지의 시간은 d-암페타민에 대한 것과 유사하였다. d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민의 경구 투여에 대한 약동학적 파라미터가 표 3에 요약되었다.
<표 1>
d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민 (3 mg/kg d-암페타민 염기)이 경구 투여된 개별 동물로부터의 d-암페타민의 혈장 농도
Figure 112006029064999-PCT00003
<표 2>
d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민을 경구 투여한 후의 d-암페타민의 평균 혈장 농도
Figure 112006029064999-PCT00004
<표 3>
d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민을 경구 투여한 후의 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00005
실시예 6은 리신을 활성제 암페타민에 접합시킨 경우에 암페타민의 피크 수준은 감소되지만, 이의 생체이용율은 암페타민과 대략 동등한 수준으로 유지된다는 것을 예시해주었다. L-리신-d-암페타민으로부터 방출된 암페타민의 생체이용율은 등가 용량에서 암페타민 술페이트와 유사하므로, L-리신-d-암페타민은 그의 치료적 가치가 유지되었다. L-리신-d-암페타민으로부터의 암페타민의 점차적인 방출과 피크 수준의 감소는 과용 가능성을 저하시켜 준다.
실시예 7. 치료적 인간 용량 범위에 근접하는 다양한 용량에서 L-리신-d-암페타민의 경구 생체이용율
1.5, 3 및 6 mg/kg을 경구 투여한 래트에 대한 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 (n=4) 혈장 농도 곡선이 도 7, 8 및 9에 각각 도시되었다. L-리신-d-암페타민이 투약된 동물에 대한 3가지 용량 모두에서 연장 방출이 관찰되었다. 1.5, 3, 및 6 mg/kg에 대한 평균 혈장 농도가 표 4, 5 및 6에 각각 제시되었다. 각종 용량에서 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 경구 투여에 대한 약동학적 파라미터가 표 7에 요약되었다.
<표 4>
경구 투여 (1.5 mg/kg) 후 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 혈장 농 도
Figure 112006029064999-PCT00006
<표 5>
경구 투여 (3 mg/kg) 후 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 혈장 농도
Figure 112006029064999-PCT00007
<표 6>
경구 투여 (6 mg/kg) 후 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 혈장 농도
Figure 112006029064999-PCT00008
<표 7>
d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민의 경구 투여 후 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00009
실시예 8. 약리학적 초과 용량과 비교한, 치료적 인간 용량 범위에 근접하는 다양한 용량에서의 L-리신-d-암페타민의 경구 생체이용율
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, 등량의 d-암페타민을 함유하는 L-리신-d-암페타민 또는 암페타민 술페이트 1.5, 3, 6, 12 및 60 mg/kg을 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. d-암페타민 농도를 ELISA에 의해 측정하였다.
리신을 활성제 d-암페타민에 접합시킨 경우에 투여 후 30분째의 d-암페타민의 수준이 1.5 내지 12 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 대략 50% 정도 감소하였다는 것이 입증되었다. 그러나, 약리학적 초과 용량 (60 mg/kg)이 투여된 경우에는 L-리신-d-암페타민으로부터의 d-암페타민의 수준이 단지, d-암페타민 술페이트에 대해 관찰된 것의 8%에 도달하였다 (표 8 및 9, 도 10). 고 용량에서의 경구 생체이용율이 상당히 저하된 것이 L-리신-d-암페타민의 남용 가능성을 크게 감소시켜주었다.
<표 8>
d-암페타민 술페이트를 투약한 후 0.5 시간째에 투여량에 대한 d-암페타민의 수준
Figure 112006029064999-PCT00010
<표 9>
L-리신-d-암페타민을 투약한 후 0.5 시간째에 투여량에 대한 d-암페타민의 수준
Figure 112006029064999-PCT00011
실시예 9. 고 용량에서의 L-리신-d-암페타민의 경구 생체이용율 저하
도 11에 도시된 부가의 경구 PK 연구는 8시간에 걸친 60 mg/kg 용량의 d-암페타민 혈액 수준을 나타내었다. d-암페타민의 경우에는 혈액 수준이 신속하게 극히 높은 수준에 도달하였고 12마리 동물 중 8마리 동물이 급성 독성 증상으로 인해 사망하거나 희생되었다. 한편, L-리신-d-암페타민이 투여된 동물의 혈액 수준 (표 10-11)은 5시간 까지는 피크에 도달하지 못하였으며, 암페타민이 투여된 동물의 혈액 수준은 단지 순식간에 도달하였다 (주: d-암페타민을 투여한지 3시간이 지난 후의 정확한 데이터는 동물의 사망과 희생으로 인해 측정할 수 없었다).
<표 10>
고 용량 (60 mg/kg)을 경구 투여한 후 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 혈장 농도
Figure 112006029064999-PCT00012
<표 11>
d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00013
실시예 10. 연장 방출형 제형 (본래의 제형 또는 분쇄된 제형) 또는 L-리신-d-암페타민을 투여한 후 d-암페타민의 경구 생체이용율
d-암페타민 술페이트의 연장 방출형 제형 (덱스트린 스팬슐 캡슐제) 용량을 본래의 캡슐제로서 또는 분쇄된 캡슐제로서 래트에게 경구 투여하고, 이를 등량의 d-암페타민 염기를 함유하는 L-리신-d-암페타민 용량과 비교하였다 (도 14). 분쇄된 캡슐제는 본래의 캡슐제와 비교해서 Cmax 및 AUCinf가 각각 84% 및 13% 증가한 것으로 나타났다. 이와는 대조적으로, L-리신-d-암페타민을 투여한 후의 d-암페타민의 Cmax 및 AUCinf는 본래의 캡슐제와 유사하였는데, 이는 연장 방출이 화합물 자체에 고유한 것이며 단순한 조작에 의해 교묘하게 회피될 수 없다는 것을 예시해준다.
<표 12>
연장 방출형 덱사드린 스팬슐 캡슐제 또는 분쇄된 연장 방출형 덱사드린 스팬슐 캡슐제 또는 L-리신-d-암페타민을 3 mg/kg d-암페타민 염기를 함유하는 용량 으로 경구 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00014
<표 13>
연장 방출형 덱사드린 스팬슐 캡슐제 또는 분쇄된 연장 방출형 덱사드린 스팬슐 캡슐제 또는 L-리신-d-암페타민을 3 mg/kg d-암페타민 염기를 함유하는 용량으로 경구 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00015
실시예 10은 종래의 d-암페타민의 제어 방출형 제형에 비해 본 발명의 이점을 예시해주었다.
실시예 11. L-리신-d-암페타민 대 암페타민의 비내 생체이용율 저하
수컷 스프라그-돌리 래트에게, 3 mg/kg의 암페타민 술페이트 또는 L-리신-d- 암페타민 히드로클로라이드 (등량의 d-암페타민을 함유함)를 비내 투여하였다. L-리신-d-암페타민은 비내 투여에 의해 상당량의 d-암페타민을 순환 방출시키지 않았다. 암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 (n=4) 혈장 암페타민 농도가 도 12에 도시되었다. L-리신-d-암페타민의 비내 투여에 대한 약동학적 파라미터가 표 14에 요약되었다.
<표 14>
비내 투여에 의한 암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00016
실시예 11은 리신을 활성제 d-암페타민에 접합시킨 경우에 비내 경로에 의한 생체이용율이 실질적으로 저하됨으로써, 이러한 경로에 의해 약물이 남용될 수 있는 능력이 감소되었다는 것을 예시해준다.
실시예 12. 암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 정맥내 생체이용율
수컷 스프라그-돌리 래트에게, 1.5 mg/kg의 d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민 (등량의 암페타민을 함유함)을 꼬리 정맥에 정맥내 주사하였다. 비내 투약의 경우에 관찰된 바와 같이, 상기 접합체는 상당량의 d-암페타민을 방출시키지 않았다. 암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 평균 (n=4) 혈장 농도 곡선이 도 13에 도시되었다. L-리신-d-암페타민의 정맥내 투여에 대한 약동학적 파라미터가 표 15에 요약되었다.
<표 15>
정맥내 투여에 의한 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00017
실시예 12는 리신을 활성제 암페타민에 접합시킨 경우에 정맥내 경로에 의한 암페타민의 생체이용율이 실질적으로 저하됨으로써, 이러한 경로에 의해 약물이 남용될 수 있는 능력이 감소되었다는 것을 예시해준다.
LC/MS/MS 분석
실시예 13. 단계적 상승 용량에서 d-암페타민과 비교한 L-리신-d-암페타민의 경구 생체이용율
도 15 내지 19에 도시된 바와 같이, 래트에게 경구 투여된 후에 흡수된 본래의 L-리신-d-암페타민의 분획은 1.5 mg/kg에서 부터 12 mg/kg 까지의 단계적 상승 용량 (d-암페타민 염기)과 비례해서 비-선형적으로 증가하였다. 1.5 mg/kg에서 흡수된 분획은 단지 2.6%인 반면, 12 mg/kg에 의해서는 24.6%까지 증가하였다. 60 mg/kg의 고 용량에서는 흡수된 분획이 9.3%까지 떨어졌다. Tmax 범위는 0.25 내지 3 시간이었고, L-리신-d-암페타민 투약된 래트에서 d-암페타민에 대한 것 보다 더 일찍 피크 농도에 도달하였다. L-리신-d-암페타민은 d-암페타민 보다 더 신속하게 제거 (청소)되었는데, 가장 낮은 농도에서의 8시간째에는 농도를 거의 검출할 수 없었다.
L-리신-d-암페타민로부터의 d-암페타민에 대한 Tmax는 d-암페타민 술페이트 투여 후의 0.5 내지 1.5시간과 비교해서 1.5 내지 5시간의 범위였다. 최대 농도에 도달하는데 소요되는 시간 상의 차이는 보다 고 용량에서 더 컸다. L-리신-d-암페타민을 경구 전달한 후의 d-암페타민의 Cmax는, 치료적 범위 내의 인간 등가 용량 (HEDs)에 근접하는 1.5 내지 6 mg/kg 용량 (HED d-암페타민 술페이트; 19.9 내지 39.9 mg)으로 d-암페타민 술페이트를 투여한 후의 Cmax와 비교해서 대략 절반 정도 감소하였다. HEDs는 동물 모델의 체표면적에 따라서 체중이 60 kg인 사람에 대한 등가 용량으로서 정의된다. 래트에 대한 조정 인자는 6.2이다. 예를 들어, 1.5 mg/kg의 d-암페타민의 래트 용량에 대한 HED는 1.5/6.2 x 60 = 14.52 d-암페타민 염기에 대해 등가이고; 이것이 염 함량에 대해 조정된 경우에는, 14.52/.7284 = 19.9 mg d-암페타민 술페이트에 대해 등가이다.
표적화 치료적 범위 내의 HEDs 초과 용량 (12 및 60 mg/kg; HED d-암페타민 술페이트 79.8 및 399 mg)에서는, Cmax가 d-암페타민 술페이트와 비교해서 각각 73 및 84% 감소하였다. L-리신-d-암페타민을 경구 투여한 후의 d-암페타민의 AUCs는 보다 낮은 용량에서 d-암페타민 술페이트와 유사하였다. 그러나, Cmax에 대해 관찰된 바와 같이, L-리신-d-암페타민으로부터의 d-암페타민에 대한 AUCs는 보다 고 용 량에서 d-암페타민 술페이트와 비교해서 실질적으로 감소되었는데, 가장 높은 용량 (60 mg/kg; HED 399 mg d-암페타민 술페이트)에서는 AUCinf가 76% 정도 감소하였다.
요약하면, L-리신-d-암페타민로부터의 d-암페타민의 경구 생체이용율은 래트에서 보다 고 용량에서 어느 정도 저하되었다. 그러나, 용량과 관련한 약동학은 1.5 내지 60 mg/kg의 용량 (HED d-암페타민 술페이트; 19.9 내지 797.2 mg)에서 L-리신-d-암페타민에 대해 거의 선형이었는데, 흡수된 분획은 52 내지 81% 범위였다 (1.5 mg/kg 용량으로부터 외삽하여 추정함). d-암페타민 술페이트의 약동학 또한, 1.5 내지 6 mg/kg (HED; 19.9 내지 79.7)의 보다 낮은 용량에서 거의 선형이었는데, 흡수된 분획은 62 내지 84% 범위였다. 그러나, L-리신-d-암페타민와는 대조적으로, 보다 고 용량에서는 d-암페타민 술페이트에 대한 약동학이 반비례적으로 증가하였는데, 12 및 60 mg/kg (HED d-암페타민 술페이트; 159.4 및 797.2 mg)의 약리학적 초과 용량에 대해 흡수된 분획은 각각 101 및 223%로서 산정되었다 (1.5 mg/kg 용량으로부터 외삽하여 추정함).
상기 결과는 설페이트 염으로서 전달된 경우에 d-암페타민을 청소 (제거)할 수 있는 역량은 보다 고 용량에서 포화되기 시작하는 반면, L-리신-d-암페타민은 점진적으로 가수분해되기 때문에, 보다 고 용량에서 d-암페타민 제거에 따른 역량 포화가 일어나지 않았다는 것을 제시해준다. d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민에 대한 용량 대 생체이용율 (Cmax 및 AUC) 비례 상의 차이가 도 20 내지 22에 도시되었다. 보다 고 용량에서 d-암페타민과 비교한 L-리신-d-암페타민의 약동학적 특성 은 용량을 단계적으로 상승시킬 수 있는 능력을 저하시켜 주었다. 이는 ADHD 또는 지시된 기타 질환을 치료하기 위해 d-암페타민을 전달하는 방법으로서의 L-리신-d-암페타민이 남용될 수 있는 경향 (소지)을 감소시켜 주고 안전성을 개선시켜 주었다.
실시예 14. d-암페타민과 비교한 L-리신-d-암페타민의 비내 생체이용율
도 23 내지 24에 도시된 바와 같이, L-리신-d-암페타민을 거환 비내 투여한 후 d-암페타민의 생체이용율은 등가 용량의 d-암페타민 술페이트를 투여한 경우의 대략 5%였는데, AUCinf 값은 각각 56 및 1032였다. L-리신-d-암페타민을 비내 경로에 의해 투여한 후 d-암페타민의 Cmax 또한, 등량의 d-암페타민 술페이트를 투여한 경우의 약 5%였는데, 그 값은 각각 78.6 ng/mL 및 1962.9 ng/mL였다. 정맥내 투여 경우에서와 같이, d-암페타민 농도의 Tmax는 d-암페타민 술페이트의 Tmax (5분)과 비교해서 L-리신-d-암페타민에 대해서는 상당히 지연 (60분)되었는데, 이는 L-리신-d-암페타민의 점진적인 가수분해를 다시 한번 반영한 것이다. 비내 투약 후에는 고 농도의 본래의 L-리신-d-암페타민이 검출되었는데, 이는 d-암페타민의 생체이용율 상의 큰 감소가, 비내 경로에 의해 전달된 경우에는 L-리신-d-암페타민의 최소한의 가수분해에 기인하였다는 것을 제안하고 있다. L-리신-d-암페타민의 비내 투여에 의해서는 단지 최소량의 d-암페타민 만이 전달될 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 15. d-암페타민과 비교한 L-리신-d-암페타민의 정맥내 생체이용율
도 25 내지 26에 도시된 바와 같이, L-리신-d-암페타민을 거환 정맥내 투여 한 후 d-암페타민의 생체이용율은 등가 용량의 d-암페타민 술페이트를 투여한 경우의 대략 절반이었는데, AUCinf 값은 각각 237.8 및 420.2였다. L-리신-d-암페타민을 투여한 후 d-암페타민의 Cmax는 등량의 d-암페타민을 투여한 경우의 약 4/1 정도였는데, 그 값은 각각 99.5 및 420.2였다. d-암페타민 농도의 Tmax는 d-암페타민 술페이트의 Tmax (5분)과 비교해서 L-리신-d-암페타민에 대해서는 상당히 지연 (30분)되었는데, 이는 L-리신-d-암페타민의 점진적인 가수분해를 반영한 것이다. 결론적으로 언급하면, 정맥내 경로에 의한 d-암페타민의 생체이용율은 L-리신-d-암페타민로서 투여된 경우에 실질적으로 저하되고 지연되었다. 더우기, 생체이용율은 등가 용량의 L-리신-d-암페타민을 경구 투여한 경우에 획득한 것 보다도 더 낮았다.
래트에서 LC/MS/MS 생체이용율 데이터에 관한 요약
다음 표에는 실시예 13 내지 15에서 논의된 실험에서 수집한 생체이용율 데이터가 요약되었다. 표 15 내지 17에는 d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민을 경구, 비내, 또는 거환 정맥내 투여한 후 d-암페타민의 약동학적 파라미터가 요약되었다.
<표 15>
L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민을 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00018
Figure 112006029064999-PCT00019
<표 16>
L-리신-d-암페타민을 거환 정맥내 투여한 후 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00020
<표 17>
L-리신-d-암페타민을 비내 투여한 후 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00021
표 18 내지 20에는 L-리신-d-암페타민을 경구, 거환 정맥내 또는 비내 투여한 후 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터가 요약되었다.
<표 18>
L-리신-d-암페타민을 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00022
<표 19>
L-리신-d-암페타민을 거환 정맥내 투여한 후 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00023
<표 20>
L-리신-d-암페타민을 비내 투여한 후 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00024
표 21 및 22에는 d-암페타민 술페이트와 비교해서 L-리신-d-암페타민을 경구, 비내 또는 정맥내 투여한 후 d-암페타민의 % 생체이용율이 요약되었다.
<표 21>
d-암페타민 술페이트를 투여한 후의 생체이용율과 비교해서 L-리신-d-암페타민을 각종 경로에 의해 투여한 후의 d-암페타민의 % 생체이용율 (AUCinf)
Figure 112006029064999-PCT00025
<표 22>
d-암페타민 술페이트를 투여한 후의 생체이용율과 비교해서 L-리신-d-암페타민을 각종 경로에 의해 투여한 후의 d-암페타민의 % 생체이용율 (Cmax)
Figure 112006029064999-PCT00026
표 23 내지 28에는 d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민을 경구, 비내 또는 정맥내 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민의 농도가 요약되었다.
<표 23>
1.5 mg/kg d-암페타민 염기를 함유하는 용량으로 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트를 거환 정맥내 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00027
Figure 112006029064999-PCT00028
<표 24>
1.5 mg/kg d-암페타민 염기를 함유하는 용량으로 L-리신-d-암페타민을 거환 정맥내 투여한 후 시간 경과에 따른 L-리신-d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00029
<표 25>
각종 용량 (mg/kg d-암페타민 염기)으로 L-리신-d-암페타민을 경구 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00030
<표 26>
각종 용량 (mg/kg d-암페타민 염기)으로 d-암페타민 술페이트를 경구 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00031
<표 27>
3 mg/kg d-암페타민 염기를 함유하는 용량으로 L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트를 비내 투여한 후 시간 경과에 따른 d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00032
<표 28>
3 mg/kg d-암페타민 염기를 함유하는 용량으로 L-리신-d-암페타민을 비내 투여한 후 시간 경과에 따른 L-리신-d-암페타민의 농도
Figure 112006029064999-PCT00033
실시예 19. 개에게서 생체이용율에 대한 LC/MS/MS 분석
실시예 실험 계획:
본 실험은 무작위로 수행되지 않은, 2가지-처리 교차 연구였다. 모든 동물은 자신의 정상적인 일상의 음식물을 공급받았으며, 각 용량 투여가 있기 전날 밤부터는 단식시켰다. L-리신-d-암페타민 용량은 투약일 아침에 측정한 체중을 기준으로 하였다. 전달된 실제 용량은 투약 전후 주사기 중량을 기준으로 하였다. 항 응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 진공채혈관을 사용하여 경정맥을 직접 정맥천자함으로써 각 동물로부터 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. 취한 혈장 샘플을 다음 장소 [Quest Pharmaceutical Services, Inc. (Newark, DE)]로 선적할 때까지 냉동 저장하였다. 칼버트 (Calver)에 의해 혈장 검정 결과를 약동학적으로 분석하였다. 동물을 다음과 같이 처리하였다:
개의 수/성별 투여 경로 처리 용량 농도 (mg/mL) 용량 용적 (mL/kg) 용량 수준 (mg/kg)
3M 경구 1 0.2 10 2
3M 정맥내 2 1 2 2
용량 농도와 용량 수준에서의 mg 단위는 시험 대상품 (test article)의 유리 염기 형태를 지칭한다.
시험 대상품의 투여:
경구: 시험 대상품을 각 동물에게 단일 경구 섭식을 통하여 투여하였다. 1일째에는, 주사기에 부착된 식도관을 이용하여 섭식에 의해 경구 용량을 동물에게 투여하였다. 투약관을 대략 20 mL 수돗물로 플러싱하여 요구하는 투약 용액이 전달되도록 하였다.
정맥내: 8일째에는, L-리신-d-암페타민을 단일 30분 정맥내 주입액으로서 동물의 두부 정맥 (cephalic vein) 내로 투여하였다.
샘플 수집 :
투약 제형: 투약 후, 나머지 투약 제형을 모아 냉동 저장하였다.
혈액: 나트륨 헤파린을 함유하는 정맥천자 관을 이용하여 일련의 혈액 샘플 (2 mL)을 수집하였다. 혈액 샘플은 경구 투약 후 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72시간째에 취하였다. 혈액 샘플은 정맥내 주입을 시작한 후 0, 0.167, 0.33, 0.49 (주입을 중단하기 이전), 0.583, 0.667, 0.75, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 및 23시간째에 수집하였다. 수집된 혈액 샘플은 즉시 냉장시켰다.
혈장: 혈장 샘플은 혈액 샘플을 원심분리시킴으로써 수득하였다. 이중 혈장 샘플 (각각 약 0.2 mL)을 예비표지시킨 플라스틱 바이알에 옮기고 대략 -70℃ 하에서 냉동 저장하였다.
샘플 검정 :
양 분석물에 대해 1 ng/mL의 LLOQ이 수반한 인증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여, 혈장 샘플을 대상으로 하여 L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민에 대해 분석하였다.
평균 혈장 농도를 산정하고 혈장 농도-시간 데이터를 그래프화하기 위해, 마이크로소프트 엑셀 (버젼 6, Microsoft Corp., Redmond, WA)을 사용하였다. WinNonlin® 소프트웨어 프로그램 (버젼 4.1, Pharsight, Inc. Mountain View, CA)을 사용하여 약동학적 분석 (비-구획성)을 수행하였다. 최대 농도 Cmax, 및 Cmax까지의 시간, 즉 Tmax 값을 관찰하였다. 선형-로그 사다리꼴 공식을 이용하여, 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 결정하였다. 데이터를 가시적으로 검사하는 선형 최소 제곱 회귀 분석을 이용하여, 겉보기 종결 속도 상수 (λz)를 산정하는데 적당한 수의 포인트 (최소 3개의 데이터 포인트)를 결정함으로써 λz를 유도시켰다. AUC(O-inf)는 AUC(0-t)와 Cpred/λz의 합으로서 산정하였는데, 여기서 Cpred는 최종적으로 정량화 가능한 농도 시점에서 예측한 농도이다. 혈장 청소율 (CL/F)은 용량/AUC(0-inf)의 비로서 결정하였다. 평균 체류 시간 (MRT)은 AUMC(0-inf)/AUC(0-inf)의 비로서 산정하였는데, 여기서 AUMC(O-inf)은 제로에서 무한대 시간까지의 제1 모멘트 곡선하 면적이다. 정상 상태에서의 분포 용적 (Vss)은 CL*MRT로서 평가하였다. 반감기는 ln2/λz로서 산정하였다. 경구 생체이용율 (F)은 정맥내 투약 후 AUC(O-inf)에 대한 경구 투약 후 AUC(0-inf)의 비로서 산정하였다. 약동학적 파라미터의 기술 통계학 (평균 및 표준 오차)은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 산정하였다.
본 연구의 목적은 수컷 비글 개에게 L-리신-d-암페타민을 투여한 후 L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민의 약동학을 성상 확인하는 것이었다. 도 27에 도시된 바와 같이, 교차 연구 계획에서는 L-리신-d-암페타민을 3마리 수컷 비글 개에게 경구 (2 mg/kg) 및 정맥내 (2 mg/kg, 30-분 주입) 투여하였다. 경구 및 정맥내 투여한 후 각각 24 시간 및 72시간까지는 혈액 샘플을 수집하였다. 양 분석물에 대해 1 ng/mL의 LLOQ이 제공된 LC-MS/MS 검정을 이용하여 혈장 샘플을 분석하였다.
L-리신-d-암페타민을 정맥내 또는 경구 투여한 후 평균 L-리신-d-암페타민 및 d-암페타민 혈장 농도-시간 프로파일이 도 29 및 30에 각각 도시되었다. 양 투여 경로 후 L-리신-d-암페타민 대 d-암페타민의 비교 프로파일이 도 27 내지 28에 도시되었다. 개개의 플롯이 도 31 내지 32에 도시되었다. 약동학적 파라미터는 표 29 내지 37에 요약되었다.
L-리신-d-암페타민을 30분간 정맥내 주입한 후, 혈장 농도는 주입이 끝날 무렵 피크에 도달하였다. 주입 후, L-리신-d-암페타민 농도는 기하급수적 방식으로 매우 신속하게 하강하였으며, 투약 후 대략 8시간 째에는 정량 가능한 한계치 (1 ng/mL) 아래로 떨어졌다. 비-구획성 약동학적 분석 결과는 L-리신-d-암페타민이, 체내 총 수분량 (0.7 L/kg)에 근접하는 적당한 분포 용적 (Vss)을 나타내는 청소율이 높은 화합물이란 사실을 지적하였다. 평균 청소율 값은 2087 mL/h·kg (34.8 mL/min·kg)이고 이는 개에게서 간 혈류량 (40 mL/min·kg)과 유사하였다. 결과적으로, L-리신-d-암페타민은 경구 투여 후 상당한 일차 통과 효과 (d-암페타민으로의 전환을 포함함)를 나타내는, 간내 배출량이 적당한 수준 내지 높은 화합물이다.
L-리신-d-암페타민은 경구 투여 후 신속하게 흡수되었는데, 3마리 개 모두에게서의 Tmax는 0.5시간이었다. 평균 절대 경구 생체이용율은 33%였다. L-리신-d-암페타민에 대해서는 상당한 일차 통과 효과가 예상되었기 때문에, 33% 생체이용율은 L-리신-d-암페타민이 개에게 극히 잘 흡수된다는 사실을 제안하였다. 겉보기 종결 반감기는 0.39시간이었는데, 이는 정맥내 투여 후 관찰된 바와 같이 신속한 제거를 지시해준다.
L-리신-d-암페타민을 정맥내 또는 경구 투여한 후 d-암페타민의 혈장 농도-시간 프로파일은 극히 유사하였는데, 양 경로에 대한 Cmax, Tmax 및 AUC 값은 거의 동일하였다. L-리신-d-암페타민의 2 mg/kg 경구 용량에서는, d-암페타민의 평균 Cmax 가 104.3 ng/mL이었다. d-암페타민의 반감기는 3.1 내지 3.5 시간이었으며, 이는 L-리신-d-암페타민과 비교해서 훨씬 더 길었다.
본 연구에서는, L-리신-d-암페타민을 30분에 걸쳐 주입하였다. L-리신-d-암페타민의 신속한 청소율로 인해, 유사한 용량이 정맥내 거환 주사에 의해 투여될 경우에는 L-리신-d-암페타민으로부터의 암페타민의 생체이용율이 저하될 것으로 추정된다. 주입액으로서 투여된 경우일지라도, L-리신-d-암페타민으로부터의 d-암페타민의 생체이용율은 유사한 용량으로 경구 투여된 경우를 초과하지 않았으며, 피크 농도까지의 시간은 실질적으로 지연되었다. 이러한 데이터는 L-리신-d-암페타민이 정맥내 주사에 의한 d-암페타민의 남용 소지 (경향)를 저하시킨다는 사실을 추가로 뒷받침해준다.
<표 29>
L-리신-d-암페타민 (1 mg/kg d-암페타민 염기)을 경구 또는 정맥내 투여한 후 수컷 비글 개에서 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00034
<표 30>
L-리신-d-암페타민 (1 mg/kg d-암페타민 염기)을 경구 또는 정맥내 투여한 후 수컷 비글 개에서 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00035
Figure 112006029064999-PCT00036
<표 31>
L-리신-d-암페타민 (1 mg/kg d-암페타민 염기)을 정맥내 투여한 후 수컷 비글 개에서 L-리신-d-암페타민의 약동학
투여 경로: 30분간 정맥내 주입 용량: 2 mg/kg/h (유리 형태)
Figure 112006029064999-PCT00037
약동학적 파라미터의 약어는 다음과 같다: Cmax, 관찰된 최대 혈장 농도; AUC(0-t), 0에서부터 최종 데이터 포인트까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; AUC(0-inf), 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; t1/2, 겉보기 종결 반감기; CL, 정맥내 투여 후 청소율; MRT, 평균 체류 시간; Vss, 정상 상태에서의 분포 용적.
<표 32>
L-리신-d-암페타민 (1 mg/kg d-암페타민 염기)을 경구 투여한 후 수컷 비글 개에서 L-리신-d-암페타민의 약동학적 파라미터
투여 경로: 경구 용량: 2 mg/kg (유리 형태)
Figure 112006029064999-PCT00038
약동학적 파라미터의 약어는 다음과 같다: Cmax, 관찰된 최대 혈장 농도; Tmax, Cmax가 관찰될 때의 시간; AUC(0-t), 0에서부터 최종 데이터 포인트까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; AUC(0-inf), 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; t1/2, 겉보기 종결 반감기; CL/F, 경구 청소율; MRT, 평균 체류 시간; F, 생체이용율.
<표 33>
L-리신-d-암페타민 (1 mg/kg d-암페타민 염기)을 정맥내 투여한 후 수컷 비 글 개에서 L-리신-d-암페타민의 약동학
투여 경로: 30분간 정맥내 주입 용량: 2 mg/kg의 L-리신-d-암페타민 (유리 형태)
Figure 112006029064999-PCT00039
약동학적 파라미터의 약어는 다음과 같다: Cmax, 관찰된 최대 혈장 농도; Tmax, Cmax가 관찰될 때의 시간; AUC(0-t), 0에서부터 최종 데이터 포인트까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; AUC(0-inf), 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; t1/2, 겉보기 종결 반감기; CL/F, 경구 청소율; MRT, 평균 체류 시간; F, 생체이용율.
<표 34>
L-리신-d-암페타민 (1 mg/kg d-암페타민 염기)을 경구 투여한 후 수컷 비글 개에서 L-리신-d-암페타민의 약동학
투여 경로: 경구 용량: 2 mg/kg의 L-리신-d-암페타민 (유리 형태)
Figure 112006029064999-PCT00040
약동학적 파라미터의 약어는 다음과 같다: Cmax, 관찰된 최대 혈장 농도; Tmax, Cmax가 관찰될 때의 시간; AUC(0-t), 0에서부터 최종 데이터 포인트까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; AUC(0-inf), 혈장 농도 대 시간 곡선하 총 면적; t1/2, 겉보기 종결 반감기; CL/F, 경구 청소율; MRT, 평균 체류 시간; F, 생체이용율.
<표 35>
L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (1.8 mg/kg d-암페타민 염기)를 경구 투여한 후 수컷 비글 개에서 d-암페타민의 약동학
Figure 112006029064999-PCT00041
<표 36>
L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (1.8 mg/kg d-암페타민 염기)를 경구 투여한 후 암컷 비글 개에서 d-암페타민의 약동학
Figure 112006029064999-PCT00042
<표 37>
L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트 (1.8 mg/kg d-암페타민 염기)를 경구 투여한 후 수컷 및 암컷 비글 개에서 d-암페타민의 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00043
실시예 20. 정맥내 주입 후 d-암페타민과 비교한 L-리신-d-암페타민의 심혈관계 효과 지연
수축기압과 확장기압 (BP)은 심지어 치료 용량의 d-암페타민에 의해서도 상승하였다. L-리신-d-암페타민은 전신 대사 결과로서 d-암페타민을 (비록 느리긴 하지만) 방출시키는 것으로 예상되기 때문에, 등몰 용량의 d-암페타민 또는 L-리신-d-암페타민을 4마리 개 (2마리는 수컷이고 2마리는 암컷이다)에게 사용하여 예비 연구를 수행하였다. 그 결과, 아미드 프로드럭이 불활성이고 제1 용량을 투여한지 20분 후부터 몇몇 d-암페타민의 느린 방출이 시작된 것으로 나타났다. 그러나, 그 효과는 d-암페타민에 비해 덜 강력하였다. 예를 들어, 평균 혈압이 도 35에 그래프로 도시되었다. 기존에 공개된 데이터 [참고: Kohli and Goldberg, 1982]에 부합되게, 소량의 d-암페타민이 혈압에 대해 신속한 효과를 발휘하는 것으로 관찰되었다. 가장 낮은 용량 (0.202 mg/kg; 0.5 mg/kg의 L-리신-d-암페타민에 등몰량임)에서는 평균 BP의 급속한 증가가 나타났으며, 그 다음 30분에 걸쳐 서서히 회복되었다.
이와는 달리, L-리신-d-암페타민을 주입한지 대략 30분 후까지는 평균 BP 상의 변화가 거의 없었다. 이때, 압력은 약 20 내지 50% 정도 상승하였다. d-암페타민의 지속적인 방출은 나머지 실험 과정 동안 혈압이 느리면서도 일정하게 증가하는 것에 책임이 있는 것으로 추정된다. 후속 주사시, d-암페타민은 비-용량 의존적 방식으로 그의 효과를 반복하는 것으로 관찰되었다. 즉, 제1 주사 용량으로부터 10배 증가시키면, 동일한 최대압으로의 상승이 나타났다. 이는 d-암페타민 거환 주사제로의 연속적인 자극시 신경 말단 내의 카테콜라민 수준 상태를 반영할 수 있다. L-리신-d-암페타민을 연속적으로 투여한 후에 관찰되는 평균 혈압 상의 증가로 인해 (도 35), 보다 점진적이면서도 덜 집중적인 효과가 발생한다는 사실을 인지해야 한다. 좌심실 압력에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다 (도 36). 이들 결과는 L-리신-d-암페타민로서 투여된 경우에 정맥내 경로에 의한 d-암페타민 생체이용율이 상당히 감소되었다는 사실을 추가로 입증시켜 주었다. 그 결과, 약물을 주사함으로써 얻고자 하였던 d-암페타민의 신속한 약리학적 효과 개시가 없어졌다.
<표 38>
마취시킨 개 [평균 값 (n=2)]에게서 심혈관계 파라미터에 대한 L-리신-d-암페타민의 효과
Figure 112006029064999-PCT00044
SAP - 수축기 동맥압 (mmHg) MAP-평균 동맥압 (mmHg)
DAP - 확장기 동맥압 (mmHg) LVP-좌심실 압력 (mmHg)
% 변화 - 각각의 시간 0으로부터의 변화 %
<표 39>
마취시킨 개 [평균 값 (n=2)]에게서 심혈관계 파라미터에 대한 d-암페타민의 효과
Figure 112006029064999-PCT00045
SAP - 수축기 동맥압 (mmHg) MAP-평균 동맥압 (mmHg)
DAP - 확장기 동맥압 (mmHg) LVP-좌심실 압력 (mmHg)
% 변화 - 각각의 시간 0으로부터의 변화 %
실시예 21. 경구 투여에 의한 암페타민 대 L-리신-d-암페타민에 대한 약력학적 (운동) 반응
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, 6 mg/kg의 암페타민 또는 L-리신-d-암페타민 (등량의 d-암페타민을 함유함)을 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. 광전지 활성 챔버 (공급처: San Diego Instruments)를 사용하여 광 주기 동안 수평 운동 활성 (자발 운동) (HLA)을 기록하였다. 시험 기간 동안 12분 마다 총 카운트(count)를 기록하였다. 각각 5, 8 및 12시간 동안 의 3가지 별개의 실험에서 래트를 모니터링하였다. d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민에 대한 시간 대 HLA 카운트가 도 37 내지 38에 도시되었다. 각 실험에서는 피크 활성까지의 시간이 지연되었고, d-암페타민과 비교해서 L-리신-d-암페타민에 대한 약력학적 효과가 장기간 동안 분명히 나타났다. Lys-Amp가 투약된 래트의 HLA에 대한 총 활성 카운트는 3가지 실험 모두에서 d-암페타민에 의해 유도된 것에 비해 증가하였다 (11 내지 41%) (표 40 및 41).
<표 40>
d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민이 경구 투여된 (5시간) 래트의 운동 활성
Figure 112006029064999-PCT00046
<표 41>
암페타민 대 L-리신-d-암페타민이 경구 투여된 (12시간) 래트의 운동 활성
Figure 112006029064999-PCT00047
실시예 22. 비내 투여에 의한 암페타민 대 L-리신-d-암페타민에 대한 약력학 적 반응
수컷 스프라그-돌리 래트에게 1.0 mg/kg의 암페타민 또는 L-리신-d-암페타민 (등량의 d-암페타민을 함유함)을 비내 투여함으로써 투약하였다. 유사하게 투약된 제2 세트의 동물에서는, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC)를 62.6 mg/ml의 농도 (L-리신-d-암페타민의 농도 보다는 대략 2배 정도 더 높고, d-암페타민 함량 보다는 대략 5배 정도 더 높다)로 약물 용액에 부가하였다. 각 용량을 전달하기 전에, CMC 약물 혼합물을 철저하게 현탁시켰다. 실시예 7 표제의 섹션에 기재된 과정을 사용하여 운동 활성을 모니터링하였다. 도 39 내지 40에 도시된 바와 같이, d-암페타민 /CMC 대 L-리신-d-암페타민에 대한 운동 활성 대 시간 (1시간 또는 2시간)이 제시되었으며, 이를 암페타민 대 L-리신-d-암페타민 CMC와 비교하였다. 도 39에서 알 수 있는 바와 같이, CMC를 L-리신-d-암페타민에 부가하는 것은, 비내 투약된 래트의 활성 반응을 물/CMC 대조군과 유사한 수준으로 감소시킨 반면, CMC를 부가하는 것이 암페타민 활성에 대해서는 전혀 영향을 미치지 않은 것으로 관찰되었다. CMC를 수반한 L-리신-d-암페타민의 활성이 기준선에 비해 증가한 것은, d-암페타민이 투약된 동물에 대해 관찰된 활성과 비교할 경우에 CMC를 수반하지 않은 Lys-Amp에 대한 34%와 비교해서 단지 9%였다 (표 42). CMC는 비내 투여에 의해 유도된 d-암페타민 활성에 대해서는 관찰할 만한 어떠한 효과도 나타내지 않았다.
<표 42>
CMC를 수반하고 CMC를 수반하지 않은 비내 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 운동 활성
Figure 112006029064999-PCT00048
실시예 23. 정맥내 (IV) 투여에 의한 암페타민 대 L-리신-d-암페타민에 대한 약력학적 반응
수컷 스프라그-돌리 래트에게 1.0 mg/kg의 암페타민 또는 L-리신-d-암페타민 (등량의 d-암페타민을 함유함)을 정맥내 투여함으로써 투약하였다. d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민에 대한 활성 대 시간 (3시간)이 제시되었다 (도 41). L-리신-d-암페타민에 의해 유도된 활성은 실질적으로 감소되었으며, 피크 활성까지의 시간은 지연되었다. 3시간에 걸친 총 활성 카운트로서 표현된 활성이 도 41에 도시되었다. L-리신-d-암페타민의 활성이 기준선에 비해 증가한 것은, d-암페타민이 투약된 동물에 대해 관찰된 활성과 비교할 경우에 L-리신-d-암페타민에 대해 34%였다 (표 43).
<표 43>
정맥내 (IV) 투여 후 d-암페타민 대 L-리신-d-암페타민의 총 활성 카운트
Figure 112006029064999-PCT00049
실시예 24. 경구 투여된 L-리신-d-암페타민의 독성 감소
한 군(무리)당 3마리의 수컷과 3마리의 암컷 스프라그 돌리 래트에게, L-리신-d-암페타민을 0.1, 1.0, 10, 60, 100 또는 1000 mg/kg 용량으로 단일 경구 투여하였다 (표 44). 각 동물을 대상으로 하여, 독성 징후와 투약 1일째부터 7일째 (1일째는 투약일이다)까지의 사망률에 대해 관찰하였으며, (계획적이거나 계획적이지 않게) 사망하게 되면 한 군(무리)당 성별마다 1마리 래트를 부검하였다.
<표 44>
L-리신-d-암페타민 독성 시험을 위한 경구 투여의 투약 차트
Figure 112006029064999-PCT00050
본 연구의 주요 관찰 사항에는 다음이 포함된다:
· 군 1 내지 3의 동물 모두는 본 연구를 수행하는 기간 내내 관찰 할만한 어떠한 징후도 나타내지 않았다.
· 군 4 내지 6의 동물 모두는 투약 후 2시간 내에 증가된 운동 활성을 나타내었으며, 이는 2일째까지 지속되었다.
· 1000 mg/kg이 투약된 1마리 암컷 래트는 2일째에 사망한 것으로 밝혀졌다. 부검 결과, 색깔있는 눈물을 흘리고, 색깔있는 콧물을 흘리며, 위가 팽창되었으며, 부신이 확장되었고, 팽창된 부종성 장기를 나타내었다.
· 총 4마리 래트에게서 3일째에 다양한 중증도의 피부 병변이 나타났다.
· 1000 mg/kg이 투약된 1마리 수컷 래트는 배쪽 경부 상의 개방된 피부 병변으로 인해 3일째에 안락사시켰다.
· 나머지 모든 동물은 4일째부터 7일째 까지 정상적인 것으로 간주되었다.
동물을 대상으로 하여, 투약 후 1, 2 및 4시간째, 및 투약 후 7일 동안 매일 1회씩 독성 징후에 대해 관찰하고, 우리 쪽 (cage-side)의 관찰 사항을 기록하였다. 사망한 것으로 밝혀졌거나 빈사 상태로 희생된 동물을 부검하고 폐기하였다. 계획되었거나 계획되지 않은 사망에 대해 한 무리당 성별 1마리 동물을 부검하였다.
우리 쪽의 관찰 사항과 총 부검 결과가 표 5에 요약되었다. 이 데이터로는 치사량을 확립시키는데 충분치 않았지만, 본 연구는 L-리신-d-암페타민의 치사 경구 용량이 1000 mg/kg 이상이라고 지적하였는데, 이는 6마리 동물군 중에서 1마리 만이 사망하였기 때문이다. 이러한 용량 군 내의 제2의 동물을 3일째에 안락사시키긴 하였지만, 이것은 인간이 계획적으로 한 것이며 이 동물은 완전히 회복될 수 있었을 것이란 느낌이 든다. 관찰 결과, 암페타민 독성의 특징인 군 4 내지 6에서의 약물-유도된 스트레스가 제시되었다 [참고: NTP, 1990; NIOSH REGISTRY NUMBER: SI1750000; Goodman et. al., 1985]. 모든 동물은 4 내지 7일째에 비정상적인 징후를 전혀 나타내지 않았는데, 이는 각 처리 수준에서 완전히 회복되었다는 것을 제안해준다.
확립된 치사량을 뒷받침해주는 데이터가 없는 것은 암페타민을 리신과 접합시킴으로써 비롯된 추정상의 보호 (예방) 효과 때문인 것으로 여겨진다. 본래의 L-리신-d-암페타민은 불활성인 것으로 밝혀졌지만, 접합되지 않은 형태 (d-암페타민)으로의 대사시 활성화되었다. 따라서 고 용량에서는, L-리신-d-암페타민이 접합되지 않은 형태로 대사되는 것이 포화되는데, 이것이 독성을 관찰할 수 없었던 이유를 설명해줄 수 있으며, 이는 d-암페타민 술페이트 [참고: NTP, 1990]와 일관되게 100 mg/kg 초과 용량인 것으로 예상되었다. d-암페타민의 형성 속도와 암페타민의 형성 정도 둘 다가 독성 저하에 기여할 수 있다. 또 다른 한편, L-리신-d-암페타민의 경구 흡수 역시, 상기와 같은 고 농도에서 포화될 수 있는데, 이는 저 독성이 L-리신-d-암페타민의 제한된 생체이용율에 기인될 수 있다는 사실을 제안해준다.
실시예 25. L-리신-d-암페타민 약력학적 활성에 관한 시험관내 평가
본원에 논의된 아미노산 접합체에서와 같이 암페타민을 아실화시키는 것이 모 약물의 자극 활성을 상당히 저하시킬 수 있을 것으로 예상되었다. 예를 들어, 문헌 [참고: Marvola (1976)]에는 암페타민을 N-아세틸화시키면, 마우스에게서 운동 활성 증가 효과가 완전히 상실되었다고 보고되었다. 접합체가 자극제로서 직접적으로 작용하지 않았다는 것을 확인하기 위해, 본 발명자들은 표준 방사성리간드 결합 검정을 이용하여 인간 재조합 도파민 및 노르에피네프린 수송 결합 부위에 대한 Lys-Amp의 특이적 결합도 (10-9 내지 10-5 M)를 시험하였다 (Novascreen, Hanover, MD). 그 결과 (표 45 참고)는 Lys-Amp가 이들 부위에 결합되지 않았다는 것을 지적하였다. 이러한 결과에 비추어 볼때, 상기 접합체가 자극 활성을 보유하고 있다고는 여겨지지 않는다 [참고: Marvola, M. (1976). "Effect of acetylated derivatives of some sympathomimetic amines on the acute toxicity, locomotor activity and barbiturate anesthesia time in mice." Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 38 (5): 474-89].
<표 45>
L-리신-d-암페타민과의 방사성리간드 결합 실험으로부터의 결과
Figure 112006029064999-PCT00051
* 방사성리간드 결합을 -20% 내지 20% 억제시키는 것으로 규정된 활성은 전혀 없었다 (Novascreen).
실시예 26. 암페타민을 방출시키기 위한 "키친 시험"에 관한 시험관내 평가
불법 화학자가, 접합체로부터 유리 암페타민을 방출시켜 주는 각종의 용이하게 접근 가능한 물리적 및 화학적 방법을 사용하여 화합물을 처리하기 위한 시도를 수행했을 것으로 예상되었다. 남용 방지 제제는 물, 산 [초제 (vinegar)], 염기 (베이킹 파우더 및 베이킹 소다), 및 열에 노출된 경우에도 d-암페타민을 방출시키지 않는 부가의 특징을 지닐 것이다. L-리신-d-암페타민 및 GGG-Amp를 이용한 몇 가지 시험에서는, 다음 처리 후에도 암페타민이 전혀 검출되지 않았다:
초제 수돗물 베이킹 파우더 베이킹 소다
L-리신-d-암페타민 0% 0% 0% 0%
Gly3-Amp 0% 0% 0% 0%
샘플을 각 시험에서 20 내지 60분 동안 비점까지 가열하였다.
실시예 27. 경구, 비내 및 정맥내 경로에 의해 투여된 각종 아미노산-암페타민 화합물의 생체이용율
경구 투여. 수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, 암페타민 또는 아미노산-암페타민 접합체 (등량의 암페타민을 함유함)를 경구 섭식시킴으로써 투약하였다.
비내 투여. 수컷 스프라그-돌리 래트에게 1.8 mg/kg의 암페타민 또는 리신-암페타민 (등량의 암페타민을 함유함)을 비내 투여함으로써 투약하였다.
각종 아미노산-암페타민 화합물의 상대적 생체내 성능이 도 42 내지 50에 도시되었고 표 46에 요약되었다. Ser-Amp으로부터의 암페타민의 비내 생체이용율은 유리 암페타민에 비해 어느 정도 저하되었다. 그러나, 상기 화합물은 경구 투여 경로에 의해서는 암페타민과 생물학적으로 등가가 아니었다. 페닐알라닌이 경구 투여 경로에 의해 암페타민과 생물학적으로 등가였지만, 비경구 투여 경로에 의해서는 생체이용율 상의 저하가 전혀 또는 거의 관찰되지 않았다. Gly3-Amp는 경구 투여에 의한 거의 동등한 생체이용율 (90%)을 나타내었는데, Cmax의 감소 (74%)를 수반하였다. 부가적으로, Gly3-Amp는 비내 및 정맥내 경로에 의해서는 암페타민에 비해 생체이용율 상의 저하를 나타내었다.
<표 46>
경구, 비내 또는 정맥내 경로에 의해 투여된 아미노산 암페타민 화합물의 생체이용율 %
Figure 112006029064999-PCT00052
C. 남용 방지성 암페타민 접합체의 생체내 시험 방법
실시예 28. d-암페타민 접합체의 경구 C max 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, 암페타민 접합체 또는 d-암페타민 술페이트를 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 d-암페타민 염기를 함유하였다. 혈장 d-암페타민 농도를 ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 d-암페타민에 대해 특이적인데, 주요 d-암페타민 대사물 (파라-히드록시-d-암페타민)에 대해서는 최소한도의 반응성 (0.6%) 만이 나타났다. 혈장 d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민 농도는 실시예에 지시된 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
실시예 29. d-암페타민 접합체의 비내 생체이용율 (AUC 및 C max ) 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 암페타민 접합체 또는 d-암페타민 술페이트를 함유하는 0.02 ml의 물을 비측 장개 영역 (nasal flares)에 놓아둠으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 d-암페타민 염기를 함유하였다. 혈장 d-암페타민 농도를 ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 d-암페타민에 대해 특이적인데, 주요 d-암페타민 대사물 (파라-히드록시-d-암페타민)에 대해서는 최소한도의 반응성 (0.6%) 만이 나타났다. 혈장 d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민 농도는 실시예에 지시된 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
실시예 30. d-암페타민 접합체의 정맥내 생체이용율 (AUC 및 C max ) 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 암페타민 접합체 또는 d-암페타민 술페이트를 함유하는 0.1 ml의 물을 꼬리 정맥에 정맥내 주사함으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 d-암페타민 염기를 함유하였다. 혈장 d-암페타민 농도를 ELISA (Amphetamine Ultra, 109319, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 d-암페타민에 대해 특이적인데, 주요 d-암페타민 대사물 (파라-히드록시-d-암페타민)에 대해서는 최소한도의 반응성 (0.6%) 만이 나타났다. 혈장 d-암페타민 및 L-리신-d-암페타민 농도는 실시예에 지시된 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
실시예 31. 암페타민을 각종 화학적 잔기에 부착시킴
상기 실시예들은 그의 치료적 가치는 유지하면서도 과용될 가능성을 저하시키는데 유용한, 화학적 잔기 (예: 아미노산)과 접합된 암페타민의 용도를 입증해주었다. 화학적 잔기에 대한 암페타민의 결합 효과는 암페타민을 리신 (K)에 부착시키는 것을 통하여 입증하였지만, 이들 실시예는 단지 예시적일 뿐이다. 실시예 전반에 걸쳐 기재된 유사한 과정을 통하여, 암페타민을 각종 화학적 잔기 (즉, 펩티드, 글리코펩티드, 탄수화물, 뉴클레오시드 또는 비타민)에 부착시킬 수 있다. 예를 들어, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 다음 부분들을 암페타민에 부착시킬 수 있다.
암페타민 합성 실시예
Gly 2 -Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Gly-Gly-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Gly2-Amp를 합성하였다.
Glu 2 -Phe-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 출발 약물 접합체가 Phe-Amp (Phe-Amp 합성 참고)인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Glu2-Phe-Amp를 합성하였다.
His-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-His(Trt)-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 His-Amp를 합성하였다.
Lys-Gly-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-OSu이고 출발 약물 접합체가 Gly-Amp (Gly-Amp 합성 참고)인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Lys-Gly-Amp를 합성하였다.
Lys-Glu-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-OSu이고 출발 약물 접합체가 Glu-Amp인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Lys-Glu-Amp를 합성하였다.
Glu-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Glu-Amp를 합성하였다.
(d)-Lys-(l)-Lys-Amp의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-(d)-Lys(Boc)-(l)-Lys(Boc)-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 (d)-Lys-(l)-Lys-Amp를 합성하였다.
굴론산-Amp의 합성
탄수화물 출발 물질이 굴론산-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Gul-Amp를 합성하였다.
실시예 32. 경구 투여 후 뇌 조직에서 L-리신-d-암페타민을 검출하지 못함
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, L-리신-d-암페타민 또는 d-암페타민 술페이트를 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 d-암페타민 염기를 함유하였다. 도 51A-B에 도시된 바와 같이, d-암페타민 술페이트 또는 L-리신-d-암페타민을 투여한 후 혈청에서 뿐만 아니라 뇌 조직에서 유사한 수준의 d-암페타민이 검출되었다. 그러나, 접합체 L-리신-d-암페타민은 혈청에서는 인지 가능한 양으로 존재하였지만, 뇌 조직에서는 검출되지 않았는데, 이는 접합체가 중추 신경계 작용 부위에 접근하기 위해 혈액 뇌 장벽을 횡단하지 않았다는 것을 지적해준다.
캐리어 결합된 마약
실시예 33 내지 83 히드로코돈
마약성 진통제에 대한 남용 방지 적용성은 히드로코돈의 사용을 통하여 입증되었다
실시예 33 내지 83은 자신의 치료적 가치는 유지하면서도 과용될 가능성을 저하시키는데 있어 수 많은 펩티드-활성제 조성물의 적용성을 예시하였는데, 여기서는 펩티드를 활성제 히드로코돈 (HC)에 접합시켰다. 히드로코돈의 6 위치에서 치환시킨 화합물의 예가 EEFFI-HC, EEFFF-HC, YYI-HC, DDI-HC, 및 YYFFI-HC로 명명되었다.
히드로코돈 및 히드로코돈 접합체의 경구, 비내 및 정맥내 생체이용율 연구를 수컷 스프라그-돌리 래트에서 수행하였다. 등량의 히드로코돈을 함유하는 히드로코돈 비타르트레이트 및 히드로코돈 접합체 용량을 탈이온수 중에서 투여하였다. 섭식용 바늘에 의한 경구 투여량은 0.5 ml이었다 (단, YYI-HC는 제외되는데, 이는 젤라틴 캡슐 내의 고형물로서 전달되었다). 이소플루란으로 마취시킨 래트의 비측 장개 영역 내에 20 마이크로리터를 놓아둠으로써 비내 용량을 투여하였다. 꼬리 정맥 주사에 의한 정맥내 투여량은 0.1 ml였다. 이소플루란 마취 하에 눈뒤 공동 천자 (retroorbital sinus puncture)에 의해 혈장을 수집하였다. 히드로코돈 및 히드로모르폰 (주요 활성 대사물) 농도를 LC/MS/MS에 의해 결정하였다.
다음 실시예는 단지 예시적이며, 히드로코돈에 부착된 다음 아미노산 서열은 이로써 제한되지 않는다. 또한, 히드로코돈의 합성 및 부착은, 예를 들어 다음 예시 방법을 통하여 수행할 수 있다.
히드로코돈 합성 실시예 탄수화물
실시예 33. 갈락토-히드로코돈
도 52에는 갈락토-히드로코돈의 제조 방법이 도시되어 있다.
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
1. 히드로코돈 299 0.223 g 0.75 1.0
1. THF 중의 LiN(TMS) 2 1M 1.13 ml 1.13 1.5
1. DMF - 5 ml - -
2. 갈락토스 클로로포르메이트 - - 1.49 2.0
2. DMF - 3 ml - -
3. 1M HCl 1M 30 ml - -
3. 아세톤 - 20 ml - -
갈락토-히드로코돈
DMF 중의 히드로코돈 용액에, THF 중의 LiN(TMS)2를 주사기를 통하여 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨 다음, DMF 중의 갈락토스 클로로포르메이트를 주사기를 통하여 가하였다. 이로써 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC를 취하였다 (9:1 CHCl3:MeOH; UV 및 MeOH 중의 5% H2SO4; Rf(생성물) = ~0.5). 6M HCl을 사용하여 반응물을 pH 7이 되도록 중화시켰다. 용매를 제거하였다. 분취 TLC (CHC13 중의 0-10% MeOH)를 이용하여 최종 생성물을 정제하였다. 고형물을 백색 분말 (0.180g, 41% 수율)로서 수집하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (2s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.44 (3, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.88 (dt, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H), 4.14 (t, 1H), 4.26 (dt, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.74 (d, 1H); MS 계산치 질량 = 585.6 실측치 = 586.4 (M+H).
보호된 갈락토스 중간체에 30 ml의 1M HC1 및 20 ml 아세톤을 가하였다. 이 로써 생성된 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 백색 고형물로서 수집하였다. MS 계산치 질량 = 505.5 실측치 = 506.4 (M+H).
도 53은 유리 히드로코돈으로서 측정된 (ELISA에 의해 혈장 수준이 측정됨), 남용-방지성 히드로코돈 탄수화물 접합체의 경구 생체이용율을 도시하였다.
실시예 34. 리보-히드로코돈
도 54는 리보-히드로코돈의 제조 방법을 도시하였다.
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
1. 히드로코돈 299 0.733 g 2.45 1.0
1. THF 중의 LiN(TMS) 2 1M 3.68 ml 3.68 1.5
1. DMF - 8 ml - -
2. 리보스 클로로포르메이트 - - 4.90 2.0
2. DMF - 3 ml - -
3. 1M HCl 1M 10 ml - -
리보-히드로코돈
DMF 중의 히드로코돈 용액에, THF 중의 LiN(TMS)2를 주사기를 통하여 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨 다음, DMF 중의 리보스 클로로포르메이트를 주사기를 통하여 가하였다. 이로써 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC를 취하였다 (9:1 CHCl3:MeOH; UV 및 MeOH 중의 5% H2SO4; Rf(생성물) = ~0.5). 1M HCl을 사용하여 반응물을 pH 7이 되도록 중화시켰다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 CHCl3 (50 ml)에 흡수시키고, 물로 세척하며 (3 x 50 ml), MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음 용매 제거하였다. 분취 HPLC (10 mM CH3COONH4/MeCN; 0-20분: 80/20 → 1/100)를 이용하여 최종 생성물을 정제하였다. 고형물을 청정한 무색 유리 (0.095g, 7% 수율)로서 수집하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.89 (s, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.88 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.75 (d, 1H). MS 계산치 질량 = 529.2 실측치 = 530.4 (M+H).
보호된 리보스 중간체에 10 ml의 1M HC1을 가하였다. 이로써 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 왁스상의 연황색 고형물 (0.092 g, 정량적)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (t, 1H), 1.83 (d, 1H), 2.41 (dt, 1H), 2.27 (t, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82-4.34 (br m, 12H), 5.15 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 11.37 (br s, 1H).
도 55는 유리 히드로코돈으로서 측정된 (ELISA에 의해 혈장 수준이 측정됨), 남용-방지성 히드로코돈 탄수화물 접합체의 비내 생체이용율을 도시하였다.
단일 아미노산
실시예 35. Leu-히드로코돈
도 56은 Leu-히드로코돈의 제조 방법을 도시하였다.
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
1. 히드로코돈 299 1.00 g 3.34 1.0
1. THF 중의 LiN(TMS) 2 1M 10.5 ml 10.5 3.15
1. THF - 25 ml - -
2. Boc-Leu-OSu 328 3.28 g 10.0 3.0
Leu-히드로코돈
THF 중의 히드로코돈 용액에, THF 중의 LiN(TMS)2를 주사기를 통하여 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨 다음, Boc-Leu-OSu를 가하였다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 6M HCl을 사용하여 반응물을 pH 7이 되도록 중화시켰다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 CHCl3 (100 ml)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3로 세척하며 (3 x 100 ml), MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음 용매 제거하였다. 고형물을 황색 분말 (1.98 g, 95% 수율)로서 수집하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (dd, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.46 (s, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.87 (dt, 1H), 2.07 (dt, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.93 (d, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (dt, 1H), 4.03 (dt, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.90 (s, 1H).
Boc-Leu-히드로코돈에 디옥산 중의 25 ml의 4N HC1을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생 성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 연황색 고형물 (1.96 g, 97% 수율)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (d, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.22 (dt, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.64 (q, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.95-3.23 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.07 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 8.73 (br s, 3H).
실시예 36. Glu-히드로코돈
Glu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-OSu인 것을 제외하고는, 실시예 35와 유사한 방법에 의해 Glu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 37. Ile-히드로코돈
Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Ile-OSu인 것을 제외하고는, 실시예 35와 유사한 방법에 의해 Ile-히드로코돈을 제조하였다.
디펩티드
도 57은 Ala-Pro-히드로코돈의 제조 방법을 예시하였다.
실시예 38. Ala-Pro-히드로코돈
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
Pro-히드로코돈 468 0.25 g 0.53 1.0
Boc-Ala-OSu 286 0.33 g 1.2 2.26
NMM 101 0.50 ml 5.38 10.2
DMF - 10 ml - -
Ala-Pro-히드로코돈
DMF 중의 Pro-히드로코돈 용액에, NMM을 가한 다음 Boc-Ala-OSu를 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 분취 HPLC (Phenomenex Luna C18, 30 X 250 mm, 5 μM, 100Å; 구배: 100 물/0 0.1% TFA-MeCN → 0/100; 30 ml/min)을 이용하여 조 물질을 정제하였다. 고형물을 연황색 분말 (0.307 g, 85% 수율)로서 수집하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 1.86-2.10 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 9.91 (br s, 1H).
Boc-Ala-Pro-히드로코돈 (0.100 g)에 디옥산 중의 10 ml의 4N HC1을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 연황색 고형물 (0.56 g, 71% 수율)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (s, 3H), 1.48 (t, 1H), 1.80-2.29 (m, 8H), 2.65 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.96 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (s, lH), 4.22 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 8.25 (br s, 3H).
실시예 39. Glu-Glu-히드로코돈
Glu-Glu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Glu-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 38과 유사한 방법에 의해 Glu-Glu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 40. (피로)Glu-Glu-히드로코돈
(피로)Glu-Glu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-피로글루탐산-OSu이고 접합체 출발 물질이 Glu-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 38과 유사한 방법에 의해 (피로)Glu-Glu-히드로코돈을 제조하였다.
트리펩티드
도 58은 Gly-Gly-Leu-히드로코돈의 제조 방법을 예시하였다.
실시예 41. Gly-Gly-Leu-히드로코돈
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
Leu-히드로코돈 484 2.21 g 4.56 1.0
Boc-Gly-Gly-OSu 329 3.00 g 9.12 2.0
NMM 101 5.0 ml 45.6 10
DMF - 100 ml - -
Gly-Gly-Leu-히드로코돈
DMF 중의 Leu-히드로코돈 용액에, NMM을 가한 다음 Boc-Gly-Gly-OSu를 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 분취 HPLC (Phenomenex Luna C18, 30 X 250 mm, 5 μM, 100Å; 구배: 90 물/10 0.1% TFA-MeCN → 0/100; 30 ml/min)을 이용하여 조 물질을 정제하였다. 고형물을 연황색 분말 (2.08 g, 73% 수율)로서 수집하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (dd, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.53-1.72 (m, 5H), 1.89 (d, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.56 (d, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.98 (s, 1H), 4.35 (q, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.99 (br s, 1H).
Boc-Gly-Gly-Leu-히드로코돈 (2.08 g)에 디옥산 중의 50 ml의 4N HC1을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 연황색 고형물 (1.72 g, 86% 수율)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (dd, 6H), 1.50-1.87 (m, 5H), 2.26 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 5H), 3.21 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.88 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 8.07 (br s, 3H), 8.54 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 11.29 (br s, 1H).
실시예 42. Glu-Glu-Glu-히드로코돈
Glu-Glu-Glu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Glu-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 41과 유사한 방법에 의해 Glu-Glu-Glu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 43. Pro-Pro-Leu-히드로코돈
Pro-Pro-Leu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Pro-Pro-OSu인 것을 제외하고는, 실시예 41과 유사한 방법에 의해 Pro-Pro-Leu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 44. Leu-Leu-Leu-히드로코돈
Leu-Leu-Leu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Leu-Leu-OSu인 것을 제외하고는, 실시예 41과 유사한 방법에 의해 Leu-Leu-Leu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 45. Pro-Pro-Ile-히드로코돈
Pro-Pro-Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Pro-Pro-OSu이고 접합체 출발 물질이 Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 41과 유사한 방법에 의해 Pro-Pro-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 46. Leu-Pro-Leu-히드로코돈
Leu-Pro-Leu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Leu-Pro-OSu인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Leu-Pro-Leu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 47. Lys-Lys-Ile-히드로코돈
Lys-Lys-Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Lys-Lys-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 48. Glu-Glu-Ile-히드로코돈
Glu-Glu-Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Glu-Glu-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 49. Tyr-Tyr-Ile-히드로코돈
Tyr-Tyr-Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 유사한 방법에 의해 Tyr-Tyr-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
펜타펩티드
실시예 50. Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-히드로코돈
도 59는 Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-히드로코돈의 제조 방법을 예시하였다.
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
Gly-Gly-Leu-히드로코돈 599 0.580 g 0.970 1.0
Boc-Gly-Gly-OSu 329 0.638 g 1.94 2.0
NMM 101 1.06 ml 9.70 10
DMF - 20 ml - -
Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-히드로코돈
DMF 중의 Gly-Gly-Leu-히드로코돈 용액에, NMM을 가한 다음 Boc-Gly-Gly-OSu를 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하 였다. 분취 HPLC (Phenomenex Luna C18, 30 X 250 mm, 5 μM, 100Å; 구배: 85 물/15 0.1% TFA-MeCN → 50/50; 30 ml/min)을 이용하여 조 물질을 정제하였다. 고형물을 연황색 분말 (0.304 g, 37% 수율)로서 수집하였다.
Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-히드로코돈 (0.304 g)에 디옥산 중의 25 ml의 4N HC1을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 연황색 고형물 (0.247 g, 97% 수율)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (m, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.51-1.86 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 10H), 4.22 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.74 (dd, 2H), 8.16 (br s, 4H), 8.38 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H).
실시예 51. Glu 5 -히드로코돈
Glu 5 -히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Glu3-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Glu5-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 52. Glu 2 -Gly 2 -Ile-히드로코돈
Glu 2 -Gly 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Gly2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Glu2-Gly2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 53. Glu 2 -Gly 2 -Leu-히드로코돈
Glu 2 -Gly 2 -Leu-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Gly2-Leu-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Glu2-Gly2-Leu-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 54. Gly 4 -Ile-히드로코돈
Gly 4 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Gly-Gly-OSu이고 접합체 출발 물질이 Gly2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Gly4-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 55. Glu 2 -Phe 3 -히드로코돈
Glu 2 -Phe 3 -히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Phe3-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Glu2-Phe3-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 56. Lys 2 -Gly 2 -Ile-히드로코돈
Lys 2 -Gly 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Gly2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Lys2-Gly2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 57. Lys 2 -Pro 2 -Ile-히드로코돈
Lys 2 -Pro 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Pro2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Lys2-Pro2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 58. Tyr 2 -Gly 2 -Ile-히드로코돈
Tyr 2 -Gly 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Gly2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Tyr2- Gly2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 59. Gly 2 -Pro 2 -Ile-히드로코돈
Gly 2 -Pro 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Gly2-OSu이고 접합체 출발 물질이 Pro2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Gly2-Pro2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 60. Asp 2 -Phe 2 -Ile-히드로코돈
Asp 2 -Phe 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Phe2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Asp2-Phe2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 61. Glu 2 -Asp 2 -Ile-히드로코돈
Glu 2 -Asp 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Asp2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Glu2-Asp2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 62. Lys 2 -Asp 2 -Ile-히드로코돈
Lys 2 -Asp 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Asp2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Lys2-Asp2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 63. Tyr 2 -Glu 2 -Ile-히드로코돈
Tyr 2 -Glu 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Glu2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Tyr2-Glu2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 64. Asp 4 -Ile-히드로코돈
Asp 4 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Asp2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Asp4-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 65. Glu 2 -Phe 2 -Ile-히드로코돈
Glu 2 -Phe 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Phe2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Glu2-Phe2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 66. Lys 2 -Glu 2 -Ile-히드로코돈
Lys 2 -Glu 2 -Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Glu2-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Lys2-Glu2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 67. Tyr 2 -Phe-Pro-Ile-히드로코돈
Tyr 2 -Phe-Pro-Ile-히드로코돈의 합성
아미노산 출발 물질이 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu이고 접합체 출발 물질이 Phe-Pro-Ile-히드로코돈인 것을 제외하고는, 실시예 50과 유사한 방법에 의해 Tyr2-Phe-Pro-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
YYFFI-HC
실시예 68. Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-(6-O)-히드로코돈
Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-(6-O)-히드로코돈의 제조
히드로코돈 비타르트레이트 (48.38 g)를 500 ml 1N NaOH에서 5분 동안 교반시켰다. 현탁액을 2개 배치로 분할시킨 다음 CHC13 (2 X 250 ml)로 추출하며, 유기물을 MgSO4 상으로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 백색 분말 (29.05 g)로서 수득하였다.
테트라히드로푸란 (THF) (300 ml) 중의 히드로코돈 유리 염기 (7.12 g) 용액에 THF (1M, 36.0 ml) 중의 LiN(TMS)2를 주사기를 통하여 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반시킨 다음, Boc-Ile-OSu (11.7 g)를 가하였다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 1M HCl을 사용하여 반응물을 pH 7이 되도록 중화시키고 10분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (100 ml)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3 (3 X 100 ml)로 세척하며, MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 용매를 제거하였다. 고형물을 황색 분말 (11.1 g)로서 수득하였다.
Boc-Ile-히드로코돈 (11.0 g)에 디옥산 중의 125 ml의 4N HC1을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 연황색 분말 (10.43g)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 Boc-Phe-Phe-OH (lO.O g) 및 N-히드록시석신이미드 (NHS) (3.06g)의 현탁액에 디시클로헥실카보디이미드 (DCC) (4.99 g)를 가하였다. 이 용액을 아르곤 하의 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 고형의 디시클로헥실우레아 (DCU)를 여과 제거하고 아세톤으로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 아세톤과 헥산 시스템을 사용하여 조 물질을 재결정화하였다. 용매를 여과 제거하고 고형물을 백색 분말 (12.2 g)로서 수집하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (150 ml) 중의 Ile-HC·2HCl (6.00 g)의 용액에 4-메틸 모르폴린 (NMM) (6.79 ml)을 가한 다음 Boc-Phe-Phe-OSu (6.93 g)을 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 총 용적의 대략 1/4 정도로 감소시킨 다음, 포화 NaHC03 (~ 100 ml)에 가하고, 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 철저히 세척하였다. 고형 물질을 진공 하에 건조시키고, 소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 여과시켰다. 생성물을 연황색 분말 (8.39 g)로서 수득하였다.
Boc-Phe-Phe-Ile-HC (2.99 g)에 디옥산 중의 50 ml 4N HCl을 가하였다. 이로써 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 건조시켰다. 생성물을 황색 고형물 (2.60 g)로서 수득하였다.
15 ml DMF 중의 Boc-Tyr(tBu)-OH (l.OO g) 용액에 0-(N-석신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TSTU) (0.892 g) 및 NMM (0.65 ml)를 가하였다. 활성화시킨지 10분 후, 40 ml DMF:디옥산:물 (2:2:1) 중의 H-Tyr(tBu)-OH (0.844 g)를 가하였다. 이로써 생성된 현탁액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 이후, 물 (15 ml)을 가하고, 이로써 생성된 용액을 주위 온도에 서 30분 동안 교반시켰다. 용매 용적을 1/4로 감소시키고, 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하며, 수중 5% 아세트산으로 세척하고 (2 x 150 ml), 물로 세척한 다음 (3 x 150 ml), 염수로 세척하였다 (150 ml). 유기 층을 MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매 제거하였다. IPAC/헥산 용매 시스템으로 재결정화함으로써 조 생성물을 정제하였다. 최종 생성물을 백색 고형물 (1.025 g)로서 분리하였다.
아세톤 (150 ml) 중의 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(OtBu)-OH (7.32 g) 및 NHS (1.54 g)의 현탁액에 DCC (2.51 g)를 가하였다. 이 용액을 아르곤 하의 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 고형 DCU를 여과 제거하고 아세톤으로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 조 물질을 따뜻한 헥산으로 세척하였다. 고형물을 백색 분말 (6.65 g)로서 수집하였다.
DMF (100 ml) 중의 Phe-Phe-Ile-HC·2HCl (2.63 g) 용액에 NMM (3.70 ml)를 가한 다음 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu (4.41 g)을 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 총 용적의 대략 1/4로 감소시키고, 포화 NaHC03 (~ 100 ml)에 가하고, 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 철저히 세척하였다. 고형 물질을 진공 하에 건조시키고, 역상 HPLC (2.77 g)에 의해 정제하였다. 생성물을 디옥산 중의 4N HCl (~ 50 ml)을 사용하여 탈보호시켰다.
DMF (250 ml) 중의 Phe-Phe-Ile-HC·2HCl (5.00 g) 용액에 NMM (3.52 ml)를 가한 다음 Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu (4.61 g)을 가하였다. 이 용액을 주위 온도 에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 총 용적의 대략 1/4 정도로 감소시킨 다음, 포화 NaHC03 (~ 500 ml)에 가하고, 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 철저히 세척하였다. 고형 물질을 진공 하에 밤새 건조시키고, 메탄올에 용해시킨 다음 나머지 모든 고형 물질을 여과시켰다. 용매를 여액으로부터 증발시키고, 생성물을 에탄올 (~ 60 ml)로 재결정화하였다. 침전물을 여과시키고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 담갈색 분말 (4.57 g)로서 수집하였다.
디옥산 중의 4N HCl (~ 100 ml)을 사용하여 Boc-Tyr(OtBu)-Tyr(OtBu)-Phe-Phe-Ile-HC (3.53 g)를 탈보호시켰다. 이 물질을 주위 온도에서 대략 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 연황색 분말 (3.64 g)로서 수집하였다.
도 60 내지 85는 ELISA에 의해 측정된, 실시예 35 내지 68에 기재된 각종 화합물의 혈장 수준을 나타내었다.
글리코펩티드
도 86은 1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스의 제조 방법을 예시하였다.
시약 MW 중량 mmoles 몰 당량
1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스 260 1.00 g 3.85 1
톨루엔 중의 20% 포스겐 - 20 ml - -
1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스의 클로로포르메이트
불활성 대기 하에 톨루엔 중의 20% 포스겐의 교반 용액에 1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스를 주사기를 통하여 가하였다. 이로써 생성된 청정한 무색 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 교반 후, Ar (g)을 상기 용액 내로 대략 20분 동안 버블링시켜 모든 과량의 포스겐을 제거하였다. 이어서, 용매를 제거하고 생성물을 진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제 또는 성상 확인없이 사용하였다.
실시예 69. 갈락토스-CO-Leu-히드로코돈
갈락토스-CO-Leu-히드로코돈의 합성
디메틸포름아미드 (DMF) (2 ml/mmol) 중의 갈락토스의 클로로포르메이트 (1.5 당량)에 Leu-히드로코돈 (1 당량) 및 4-메틸모르폴린 (NMM) (6 당량)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 물을 부가함으로써 반응물을 급냉시키고, 용매를 제거한 다음, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제함으로써 분리하였다.
1:1 1M HCl:THF (l ml/0.l mmol)을 사용하여 생성물을 3시간 내에 탈보호시켰다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 재정제하였다.
실시예 70. 갈락토스-CO-Pro 2 -Ile-히드로코돈
갈락토스-CO-Pro 2 -Ile-히드로코돈의 합성
Pro2-Ile-히드로코돈을 접합된 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69와 유사한 방식으로 갈락토스-CO-Pro2-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
실시예 71. 갈락토스-CO-Pro 2 -Leu-히드로코돈
갈락토스-CO-Pro 2 -Leu-히드로코돈의 합성
Pro2-Leu-히드로코돈을 접합된 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69와 유사한 방식으로 갈락토스-CO-Pro2-Leu-히드로코돈을 제조하였다.
도 87은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 글리코-펩티드 접합체의 경구 생체이용율을 도시하였다.
실시예 72. 굴론산-Ile-히드로코돈
굴론산-Ile-히드로코돈의 합성
Ile-히드로코돈을 접합된 출발 물질로서 사용하고 굴론산-OSu를 탄수화물 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69와 유사한 방식으로 굴론산-Ile-히드로코돈을 제조하였다.
도 88은 유리 히드로코돈으로서 측정된, 남용-방지성 히드로코돈 아미노산-탄수화물 접합체의 경구 생체이용율을 도시하였다.
D-아미노산
실시예 73. (d)-Lys-(l)-Lys-Ile-히드로코돈
(d)-Lys-(l)-Lys-Ile-히드로코돈의 제조
DMF 중의 Ile-히드로코돈 용액에 NMM을 가한 다음 Boc-(d)-Lys(Boc)-(1)-Lys(Boc)-OSu를 가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 분취 HPLC (Phenomenex Luna C18, 30 X 250 mm, 5 μM, 100Å; 구배: 90 물/10 0.1% TFA-MeCN → 0/100; 30 ml/min)을 이용하여 조 물질을 정제하 였다. 고형물을 연황색 분말로서 수집하였다. Boc-(d)-Lys(Boc)-(l)-Lys(Boc)-히드로코돈에 디옥산 중의 4N HC1을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 연황색 고형물로서 수집하였다.
뉴클레오시드
도 89는 뉴클레오시드 및 접합 부위를 도시하였다. 실시예 74 내지 83은 또한, 도 90 내지 128을 통하여 기재되었다 (혈장 수준은 LC/MS/MS에 의해 측정되었다).
실시예 74. 인간 치료 용량에 근접한 용량 (1 mg/kg) 및 상승 용량에서 펩티드-히드로코돈 접합체의 경구 생체이용율
실시예 74는 펩티드 EEFFI (표 46, 도 90), EEFFF (표 47, 도 91), YYI (표 48, 도 92), DDI (표 49, 도 93), 및 YYFFI (표 50, 도 94)를 활성제 히드로코돈에 접합시킨 경우의 경구 생체이용율이, 1 mg/kg 용량으로서 투여된 경우의 히드로코돈 등가 용량에 비해 증가되거나 유지된다는 사실을 예시하였다. 이 용량은 초우 (Chou) 등에 따라서 체중이 70 kg (148 lbs)인 개개인에 대한 10 내지 14 mg의 인간 용량과 등가이다. 그러나, 5 mg/kg으로 경구 투여된 경우에는, EEFFI-HC (표 51, 도 95), YYI-HC (표 52, 도 96), DDI-HC (표 53, 도 97) 및 YYFFI-HC (표 54, 도 98)의 피크 수준과 생체이용율이 실질적으로 저하되었다. 래트에서의 5 mg/kg 용량은 히드로코돈 비타르트레이트의 인간 등가 용량 (HED) 80 mg에 근접한 용량인데, 이 용량은 치명적으로 과용될 가능성이 있는 즉시 방출 형태에서는 실험 경험 이 전혀 없는 환자에게 유해할 것으로 추정된다. 인간 등가 용량은 동물 모델의 체표면적에 대해 조정된 60 kg 인간에 대한 등가 용량으로서 규정된다. 래트에 대한 조정 인자는 6.2이다. 예를 들어, 5 mg/kg의 히드로코돈 염기의 래트 용량에 대한 HED는 48.39 mg (5/6.2 x 60) 히드로코돈 염기와 등가인데; 이는 염 함량에 대해 조정된 경우에는, 79.98 (48.39/.605) mg 히드로코돈 비타르트레이트에 등가이다.
따라서, 펩티드-히드로코돈 접합체는 보다 낮은 용량 (1 mg/kg)에서는 그의 치료적 가치를 유지하는 반면, 안전 수준을 초과하는 용량 (5 mg/kg)으로 투여되는 경우에는, 생체이용율이 히드로코돈과 비교해서 저하되므로, 경구 섭식에 의해 과용될 가능성이 줄어든다. 히드로코돈에 비해 펩티드 히드로코돈 접합체로부터의 히드로코돈의 생체이용율 상의 저하는 9 내지 70% 정도였다 (표 55).
<표 46>
히드로코돈 대 EEFFI-HC의 경구 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00053
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 47>
히드로코돈 대 EEFFF-HC의 경구 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00054
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 48>
히드로코돈 대 YYI-HC의 경구 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00055
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 49>
히드로코돈 대 DDI-HC의 경구 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00056
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 50>
히드로코돈 대 YYFFI-HC의 경구 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00057
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 51>
히드로코돈 대 EEFFI-HC의 경구 약동학 (5 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00058
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 52>
히드로코돈 대 YYI-HC의 경구 약동학 (5 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00059
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 53>
히드로코돈 대 DDI-HC의 경구 약동학 (5 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00060
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 54>
히드로코돈 대 YYFFI-HC의 경구 약동학 (5 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00061
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 55>
5 mg/kg 대 1 mg/kg의 치료 용량에서 경구 생체이용율 상의 저하
Figure 112006029064999-PCT00062
실시예 75. 비내 경로에 의한 펩티드-HC 접합체의 생체이용율
실시예 75는 펩티드 EEFFF (표 56, 도 99), YYI (표 57, 도 100), DDI (표 58, 도 101), 및 YYFFI (표 59, 도 102)를 활성제 히드로코돈에 접합시킨 경우에, 비내 경로에 의한 생체이용율이 실질적으로 저하됨으로써, 약물을 흡입함으로써 투여된 경우의 과용 가능성이 감소된다는 사실을 예시하였다.
<표 56>
히드로코돈 대 EEFFF-HC의 비내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00063
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 57>
히드로코돈 대 YYI-HC의 비내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00064
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 58>
히드로코돈 대 DDI-HC의 비내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00065
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 59>
히드로코돈 대 YYFFI-HC의 비내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00066
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
실시예 76. 정맥내 경로에 의한 펩티드-HC 접합체의 생체이용율
실시예 76은 펩티드 EEFFI (표 60, 도 103), EEFFF (표 61, 도 104), YYI (표 62, 도 105), 및 YYFFI (표 63, 도 106)를 활성제 히드로코돈에 접합시킨 경우에, 정맥내 경로에 의한 생체이용율이 실질적으로 저하됨으로써, 약물을 이러한 의도하지 않은 경로에 의해 투여한 경우의 과용 가능성을 감소시킨다는 사실을 예시하였다.
<표 60>
히드로코돈 대 EEFFI-HC의 정맥내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00067
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 61>
히드로코돈 대 EEFFF-HC의 정맥내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00068
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 62>
히드로코돈 대 YYI-HC의 정맥내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00069
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
<표 63>
히드로코돈 대 YYFFI-HC의 정맥내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00070
히드로코돈 플러스 히드로모르폰 (ng/ml)
실시예 77. 히드로코돈 접합체
히드로코돈 비타르트레이트의 생체이용율을 기준으로 하여 비교한, 각종 펩티드-히드로코돈 접합체의 생체이용율 (AUC 및 Cmax)이 표 64에 제시되었다. 본 발명은 YYFFI-HC의 생체내 성능으로써 잘 예시되었다 (도 107 내지 128). 비교적 저 용량 1 및 2 mg/kg [16 및 32 mg 히드로코돈 비타르트레이트의 인간 등가 용량 (HEDs)]에서는, YYFFI-HC가 히드로코돈 비타르트레이트에 필적하는 생체이용율을 나타내었다 (표 65, 도 129 내지 134). 상승 용량 5 및 25 mg/kg에서는 히드로코돈 및 히드로모르폰의 생체이용율이 히드로코돈과 비교해서 실질적으로 저하되었다 (표 66, 도 135 내지 150). 이들 용량 (80 및 400 mg 히드로코돈 비타르트레이트의 HED)은 2.5 내지 10 mg 범위인 히드로코돈 비타르트레이트의 이용 가능한 처방 용량을 훨씬 초과하는 용량이다. 정맥내 및 비내 투여와 같은 비경구 경로에 의해 전달된 경우에는, 히드로코돈 비타르트레이트과 비교해서 YYFFI-HC로부터의 히드로코돈 및 히드로모르폰의 생체이용율 상의 상당한 저하가 관찰되었다. 이들 예는 펩티드를 부착시킴으로써 아편양 제제를 공유적으로 변형시키면, 정상적으로 처방된 용량에 근접하는 용량으로 투여된 경우에 생물학적 등가 용량을 전달해주는 방법이 제공된다는 사실을 확립시켜 주었다. 의도한 처방 용량을 초과하는 경구 용량으로 또는 비경구 경로에 의해 투여되는 경우에는, 생체이용율이 실질적으로 저하되었다. 집합적으로, 이들 예는 아편양 제제의 남용 가능성을 감소시키기 위한 본 발명의 유용성을 명백히 예시해준다.
<표 64>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 평균 히드로코돈 농도
Figure 112006029064999-PCT00071
1 - 히드로코돈 염기 함량
2 - 히드로코돈 비타르트레이트
3 - YYFFI-HC HC1
<표 65>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 히드로코돈 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00072
1 - 히드로코돈 염기 함량
2 - 히드로코돈 비타르트레이트
3 - YYFFI-HC HC1
4 - 히드로코돈 비타르트레이트를 투여한 후의 파라미터와 비교한 %
<표 66>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 평균 히드로모르폰 농도
Figure 112006029064999-PCT00073
1 - 히드로코돈 염기 함량
2 - 히드로코돈 비타르트레이트
3 - YYFFI-HC HC1
<표 67>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 히드로모르폰 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00074
1 - 히드로코돈 염기 함량
2 - 히드로코돈 비타르트레이트
3 - YYFFI-HC HC1
4 - 히드로코돈 비타르트레이트를 투여한 후의 파라미터와 비교한 %
<표 68>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 평균 히드로코돈 플러스 히드로모르폰 농도
Figure 112006029064999-PCT00075
Figure 112006029064999-PCT00076
1 - 히드로코돈 염기 함량
2 - 히드로코돈 비타르트레이트
3 - YYFFI-HC HC1
<표 69>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 단계적 상승 용량으로 경구 투여한 후 히드로코돈 플러스 히드로모르폰 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00077
1 - 히드로코돈 염기 함량
2 - 히드로코돈 비타르트레이트
3 - YYFFI-HC HC1
4 - 히드로코돈 비타르트레이트를 투여한 후의 파라미터와 비교한 %
<표 70>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg 용량 (히드로코돈 염기 함량)으로 정맥내 투여한 후 평균 히드로코돈 플러스 히드로모르폰, 히드로코돈, 및 히드로모르폰 농도
Figure 112006029064999-PCT00078
1 - 히드로코돈 비타르트레이트
2 - YYFFI-HC HC1
<표 71>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg 용량 (히드로코돈 염기 함량)으로 정맥내 투여한 후 히드로코돈 플러스 히드로모르폰, 히드로코돈, 및 히드로모르폰 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00079
Figure 112006029064999-PCT00080
1 - 히드로코돈 비타르트레이트
2 - YYFFI-HC HC1
3 - 히드로코돈 비타르트레이트를 투여한 후의 파라미터와 비교한 %
<표 72>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg 용량으로 비내 투여한 후 평균 히드로코돈 플러스 히드로모르폰, 히드로코돈, 및 히드로모르폰 농도
Figure 112006029064999-PCT00081
1 - 히드로코돈 비타르트레이트
2 - YYFFI-HC HC1
<표 73>
히드로코돈 비타르트레이트 또는 YYFFI-HC를 1 mg/kg 용량 (히드로코돈 염기 함량)으로 비내 투여한 후 히드로코돈 플러스 히드로모르폰, 히드로코돈, 및 히드로모르폰 약동학적 파라미터
Figure 112006029064999-PCT00082
1 - 히드로코돈 비타르트레이트
2 - YYFFI-HC HC1
3 - 히드로코돈 비타르트레이트를 투여한 후의 파라미터와 비교한 %
남용 방지성 히드로코돈 접합체의 생체내 시험에 관한 요약
히드로코돈 접합체를 생체내 시험한 결과, 예를 들어 이러한 히드로코돈 접 합체의 비내 진통 반응이 감소되었고, 정맥내 진통 반응이 저하되었며, 피하 진통 반응이 감소되었고, 경구 Cmax가 감소되었며, 비내 생체이용율 (AUC 및 Cmax)이 감소되었고, 정맥내 생체이용율 (AUC 및 Cmax)이 저하된 것으로 나타났는데, 이는 다음에 추가로 상세히 기재되었다.
실시예 78. 히드로코돈 접합체에 대한 비내 진통 반응 감소
히드로코돈 접합체 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 0.02 ml의 물을 비측 장개 영역에 놓아둠으로써 수컷 스프라그-돌리 래트에게 투약하였다. 모든 용량은 등량의 히드로코돈 염기를 함유하였다. 발을 핥기 까지의 잠복 시간 (초)을 진통 효과 측정치로서 사용하였다. 래트를 길들여서 (마약·약물 등에 습관이 되도록 함) 기준선 반응을 결정하였다. 열판 시험을 55℃ 하에 수행하였다. 45초 한도를 모든 시험에 사용하여 조직 손상을 피하였다. 시험이 끝난 후 모든 동물을 인도적으로 희생시켰다. 도 112 및 114에 도시된 발 핥기 잠복 (진통 효과)-시간 곡선은 등몰 (히드로코돈 염기) 용량의 히드로코돈 비타르트레이트와 비교해서 히드로코돈 접합체에 의해 진통 효과 감소가 나타났다고 지시하였다. 열판 시험에 의해 결정된 바와 같은 진통 반응은 히드로코돈의 약리학적 효과에 관한 약력학적 측정치이다. 이들 예는 히드로코돈 접합체가 히드로코돈 비타르트레이트와 비교해서 비내 투여 경로에 의한 진통 효과를 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 79. 히드로코돈 접합체에 대한 정맥내 진통 반응 감소
히드로코돈 접합체 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 0.1 ml의 물 을 꼬리 정맥에 주사함으로써 수컷 스프라그-돌리 래트에게 투약하였다. 모든 용량은 등량의 히드로코돈 염기를 함유하였다. 발을 핥기 까지의 잠복 시간 (초)을 진통 효과 측정치로서 사용하였다. 래트를 길들여서 기준선 반응을 결정하였다. 열판 시험을 55℃ 하에 수행하였다. 45초 한도를 모든 시험에 사용하여 조직 손상을 피하였다. 시험이 끝난 후 모든 동물을 인도적으로 희생시켰다. 도 67에 도시된 발 핥기 잠복 (진통 효과)-시간 곡선은 등몰 (히드로코돈 염기) 용량의 히드로코돈 비타르트레이트와 비교해서 히드로코돈 접합체에 의해 진통 효과 감소가 나타났다고 지시하였다. 열판 시험에 의해 결정된 바와 같은 진통 반응은 히드로코돈의 약리학적 효과에 관한 약력학적 측정치이다. 이러한 예는 히드로코돈 접합체가 히드로코돈 비타르트레이트와 비교해서 정맥내 투여 경로에 의한 진통 효과를 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 80. 히드로코돈 접합체에 대한 피하 진통 반응 감소
히드로코돈 접합체 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 0.1 ml의 물을 피하 주사함으로써 수컷 스프라그-돌리 래트에게 투약하였다. 모든 용량은 등량의 히드로코돈 염기를 함유하였다. 발을 핥기 까지의 잠복 시간 (초)을 진통 효과 측정치로서 사용하였다. 래트를 길들여서 기준선 반응을 결정하였다. 열판 시험을 55℃ 하에 수행하였다. 45초 한도를 모든 시험에 사용하여 조직 손상을 피하였다. 시험이 끝난 후 모든 동물을 인도적으로 희생시켰다. 도 62에 도시된 발 핥기 잠복 (진통 효과)-시간 곡선은 등몰 (히드로코돈 염기) 용량의 히드로코돈 비타르트레이트와 비교해서 히드로코돈 접합체에 의해 진통 효과 감소가 나타났다고 지시하였다. 열판 시험에 의해 결정된 바와 같은 진통 반응은 히드로코돈의 약리학적 효과에 관한 약력학적 측정치이다. 이러한 예는 히드로코돈 접합체가 히드로코돈 비타르트레이트와 비교해서 피하 투여 경로에 의한 진통 효과를 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 81. 히드로코돈 접합체의 경구 C max 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, 히드로코돈 접합체 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 히드로코돈 염기를 함유하였다. 혈장 히드로코돈 농도를 ELISA (Hydromorphone, 106619-1, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 히드로모르폰 (주요 히드로코돈 대사물, 100% 반응성) 및 히드로코돈 (62.5% 반응성)에 대해 특이적이다. 각종 히드로코돈 접합체 대 히드로코돈 비타르트레이트의 혈장 농도-시간 곡선이 도 53, 76, 84 및 85에 도시되었다. 이들 예는 히드로코돈 접합체가, 경구 투여 경로에 의해 투여된 경우에 등몰 (히드로코돈 염기) 용량의 히드로코돈 비타르트레이트에 의해 생성된 것과 비교해서 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 피크 수준 (Cmax)을 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 82. 히드로코돈 접합체의 비내 생체이용율 (AUC 및 C max ) 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 히드로코돈 접합체 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 0.02 ml의 물을 비측 장개 영역에 놓아 둠으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 히드로코돈 염기를 함유하였다. 혈장 히드로코돈 농도를 ELISA (Hydromorphone, 106619-1, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 히드로모르폰 (주요 히드로코돈 대사물, 100% 반응성) 및 히드로코돈 (62.5% 반응성)에 대해 특이적이다. 각종 히드로코돈 접합체 대 히드로코돈 비타르트레이트의 혈장 농도-시간 곡선이 도 55, 60, 64-66, 69-73, 75, 77-85에 도시되었다. 이들 예는 히드로코돈 접합체가, 비내 투여 경로에 의해 투여된 경우에 등몰 (히드로코돈 염기) 용량의 히드로코돈 비타르트레이트에 의해 생성된 것과 비교해서 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 피크 수준 (Cmax)과 총 흡수율 (AUC)을 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 83. 히드로코돈 접합체의 정맥내 생체이용율 (AUC 및 C max ) 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 히드로코돈 접합체 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 0.1 ml의 물을 꼬리 정맥에 정맥내 주사함으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 히드로코돈 염기를 함유하였다. 혈장 히드로코돈 농도를 ELISA (Hydromorphone, 106619-1, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 히드로모르폰 (주요 히드로코돈 대사물, 100% 반응성) 및 히드로코돈 (62.5% 반응성)에 대해 특이적이다. 히드로코돈 접합체 대 히드로코돈 비타르트레이트의 혈장 농도-시간 곡선이 도 74에 도시되었다. 이러한 예는 일정 용량의 히드로코돈 접합체가, 정맥내 투여 경로에 의해 투여된 경우에 등몰 (히드로코돈 염기) 용량의 히드로코돈 비타르트레이트에 의해 생성된 것과 비교해서 히드로코돈 플러스 히드로모르폰의 피크 수준 (Cmax)과 총 흡수율 (AUC)을 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 84 내지 118 옥시코돈
실시예 84 내지 118은 치료적 가치는 유지시켜 주면서도 과용 및 남용될 가능성을 저하시키기 위한 화합물 및 조성물을 예시하였는데, 여기서는 활성제 옥시코돈 (OC)을 화학적 잔기에 공유적으로 부착시켰다. 옥시코돈의 6 및 14 위치에서 이치환되는 화합물이 PPL(2)-OC로 명명되었다.
옥시코돈 및 옥시코돈 접합체의 경구, 비내 및 정맥내 생체이용율에 관한 연구를 수컷 스프라그-돌리 래트에게서 수행하였다. 등량의 옥시코돈을 함유하는 옥시코돈 히드로클로라이드 및 옥시코돈 접합체 용량을 탈이온수 중에서 투여하였다. 섭식용 바늘에 의한 경구 투여량은 0.5 ml였다. 이소플루란으로 마취시킨 래트의 비측 장개 영역 내에 20 마이크로리터를 놓아둠으로써 비내 용량을 투여하였다. 꼬리 정맥 주사에 의한 정맥내 투여량은 0.1 ml였다. 이소플루란 마취 하에 눈뒤 공동 천자에 의해 혈장을 수집하였다. 옥시코돈 및 옥시모르폰 (주요 활성 대사물) 농도를 LC/MS/MS에 의해 결정하였다.
다음 실시예는 단지 예시적이며, PPL(2)-OC로만 제한되지 않는다. 또한, 옥시코돈의 합성 및 부착은, 예를 들어 다음 예시 방법을 통하여 수행할 수 있다. 부가적으로, 실시예 84 내지 96은 아미노산 또는 각종 길이의 펩티드를 옥시코돈에 부착시키는 방법을 기재하였다.
옥시코돈 합성 실시예
실시예 84. [Boc-X] 2 -옥시코돈의 합성
THF (~ 35 ml) 중의 옥시코돈 유리 염기 (2.04 g, 6.47 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (19.41 ml, 19.41 mmol)를 가하고 대략 30분 동안 교반시켰다. 이에 고형의 Boc-X-OSu (X = 아미노산, 21 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl을 사용하여 상기 용액을 중화시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 포화 NaHC03 (150 mL)를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 부분을 NaHC03 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상으로 건조시키고 건고 증발시켰다. 실리카 겔 칼럼 (30% EtOAc/헥산) 상으로 정제하여 화합물을 수득하였다.
[Boc-X] 2 -옥시코돈의 탈보호
일반적인 탈보호 방법: 상기 화합물을 실온에서 4N HCl/디옥산 (25 mL/gm)과 4시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 진공 하에 건조시켜 X2-옥시코돈·3HCl을 수득하였다.
예:
1. (Val)2-옥시코돈
2. (Ile)2-옥시코돈
3. (Leu)2-옥시코돈
4. (Lys)2-옥시코돈
5. (Phe)2-옥시코돈
6. (Glu)2-옥시코돈
실시예 85. [Boc-Z-Y-X] 2 -옥시코돈 [X, Y 및 Z는 아미노산이다]의 합성
DMF (15-20 mL) 중의 X2-옥시코돈·3HCl (1 mmol) 용액에 NMM (10-12 당량) 및 Boc-Z-Y-OSu (2.6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이 잔류물에 포화 NaHCO3 (~ 30 mL)를 가한 다음, 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 백색/담황색 잔류물을 여과시키고, 물로 철저히 세척하며, 실온 하에 진공 오븐 속에서 건조시켰다.
[Boc-X-Y-Z] 2 -옥시코돈의 탈보호:
상기 언급된 일반적 방법과 동일하게 탈보호시켰다. 100 내지 200 mg의 트리펩티드 유도체에 대해, 10 내지 15 ml 4N HCl/디옥산을 사용하였다. 밤새 탈보호시켜 [X-Y-Z]2-옥시코돈·3HCl을 수득하였다.
트레오닌과 세린을 함유하는 트리펩티드 유도체의 탈보호:
먼저, 트리펩티드 유도체를 95% TFA (5% 물)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 증발시킨 다 음, 진공 하에 건조시켰다. 4N HCl/디옥산을 가하고 밤새 교반시켰다. 잔류물을 건고 증발시키고 진공 하에 건조시켰다.
예:
1. (Glu-Asp-Val)2-옥시코돈
2. (Ile-Tyr-Val)2-옥시코돈
3. (Tyr-Pro-Val)2-옥시코돈
4. (Gly-Leu-Val)2-옥시코돈
5. (Phe-Val-Val)2-옥시코돈
6. (Ser-Thr-Val)2-옥시코돈
7. (Lys-Ser-Val)2-옥시코돈
실시예 86. [Boc-X]-O 6 -옥시코돈의 합성:
THF (50 mL) 중의 옥시코돈 (10 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (10.5 mmol)를 0℃ 하에 가하였다. 20분 후, Boc-X-OSu (11 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 중화시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물에 EtOAc (200 mL) 및 포화 수성 NaHC03 (150 mL)를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 부분을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 (70% EtOAc-헥 산) 상으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Boc-X-0 6 -옥시코돈의 탈보호:
4N HC1/디옥산 중의 [Boc-X]-옥시코돈 (10 ml/mmol) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 X-O6-옥시코돈·2HCl을 수득하였다.
예:
1. Val-옥시코돈
2. Ile-옥시코돈
3. Leu-옥시코돈
실시예 87. Boc-Z-Y-X-O 6 -옥시코돈의 합성
DMF 중의 X-06-옥시코돈·2HCl (1 mmol) 용액에 NMM (10 mmol) 및 Boc-Z-Y-OSu (1.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 포화 NaHC03 용액을 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 철저하게 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Boc-Z-Y-X-0 6 -옥시코돈의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 방법과 동일하게 탈보호시켜 Z-Y-X-06-옥시코돈·2HCl 을 수득하였다.
예:
1. Pro-Glu-Val-옥시코돈
2. Glu-Leu-Val-옥시코돈
3. Glu-Tyr-Val-옥시코돈
실시예 88. Boc-X-O 6 -옥시코돈-O l4 -Ac의 합성:
피리딘 (15 mL) 중의 [Boc-X]-06-옥시코돈 (l mmol) 용액에 DMAP (75 mg), 트리에틸 아민 (1.5 mmol) 및 Ac2O (8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 65℃ 하에 3일 동안 가열하였다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH (5 mL)를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하며, Na2S04 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 89. Boc-X-O 6 -옥시코돈-O l4 -CO 2 Et의 합성:
THF (10 mL) 중의 [Boc-X]-O6-옥시코돈 (1 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (1.05 mmol)를 0℃ 하에 가하였다. 20분 후, 에틸 클로로포르메이트 (1.1 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만든 다음 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 2% 수성 아세트산 (빙냉)에 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 부분을 물, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하며, Na2S04 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Boc-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -R (R=Ac, CO 2 Et)의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 방법과 동일하게 탈보호시켜 X-06-옥시코돈-014-R·2HCl (R=Ac, CO2Et)를 수득하였다.
예:
1. (Val)-옥시코돈-(CO2Et)
2. (Val)-옥시코돈-(OAc)
실시예 90. Boc-Z-Y-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -R (R=Ac, CO 2 Et)의 합성
DMF 중의 X-06-옥시코돈-O14-R·2HCl (1 mmol, R=Ac, CO2Et) 용액에 NMM (10 mmol) 및 Boc-Z-Y-OSu (1.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 포화 NaHC03 용액을 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 철저하게 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Boc-Z-Y-X-0 6 -옥시코돈-O 14 -R (R=Ac, CO 2 Et)의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 방법과 동일하게 탈보호시켰다. 탈보호를 밤새 수행하여 Z-Y-X-06-옥시코돈-014-R·2HCl을 수득하였다.
예:
1. (Ile-Tyr-Val)-옥시코돈-(CO2Et)
2. (Ile-Tyr-Val)-옥시코돈-(OAc)
실시예 91. Boc-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-Boc의 합성
THF (10 mL) 중의 Boc-X-옥시코돈 (1 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (1.1 mmol)를 0℃ 하에 가하고, 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, Boc-Y-OSu (1.25 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 중화시킨 다음, 유기 부분을 증발시켰다. 이 잔류물에 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 ml)를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, Na2S04 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Boc-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-Boc의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 탈보호 방법에 따라서 Boc-X-06-옥시코돈-014-Y-Boc를 탈보호시켜 X-06-옥시코돈-014-Y·3HCl을 수득하였다.
예:
Val-옥시코돈-Gly
실시예 92. Boc-A-B-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-B-A-Boc (A, B, X, Y = 아미노산)의 합성
DMF (10 mL) 중의 X-06-옥시코돈-O14-Y·3HCl (1 mmol) 및 NMM (10 mmol) 용액에 Boc-A-B-OSu (2.5 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 포화 NaHC03 용액을 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거시키고, 잔류물을 물로 철저하게 세척한 다음 건조시켰다.
Boc-A-B-X-0 6 -옥시코돈-O 14 -Y-B-A-Boc의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 방법과 동일하게 탈보호시켰다. 탈보호를 밤새 수행하여 A-B-X-06-옥시코돈-014-Y-B-A·3HCl을 수득하였다.
예:
1. (Ile-Tyr-Val)-옥시코돈-(Gly-Tyr-Ile)
2. (Leu-Tyr-Val)-옥시코돈-(Gly-Tyr-Leu)
실시예 93. Boc-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-Cbz의 합성
THF (10 mL) 중의 Boc-X-옥시코돈 (1 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (1.1 mmol)를 0℃ 하에 가하고, 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, Cbz-Y-OSu (1.25 mmol)를 가하 였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 중화시킨 다음, 유기 부분을 증발시켰다. 이 잔류물에 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 ml)를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, Na2S04 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Boc-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-Cbz·2HCl의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 탈보호 방법에 따라서 Boc-X-06-옥시코돈-014-Y-Cbz를 탈보호시켜 X-06-옥시코돈-014-Y-Cbz·2HCl을 수득하였다.
실시예 94. Boc-A-B-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-Cbz의 합성
DMF (10 mL) 중의 X-06-옥시코돈-O14-Y-Cbz·2HCl (1 mmol) 및 NMM (10 mmol) 용액에 Boc-A-B-OSu (1.1 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 포화 NaHC03 (20 mL)를 가한 다음, 2 내지 3시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 침전물을 여과 제거시키고, 잔류물을 물로 철저하게 세척한 다음 건조시켰다.
실시예 95. Boc-A-B-X-0 6 -옥시코돈-0 14 -Y-NH2의 합성:
EtOH (20 ml/gm) 및 시클로헥산 (10 ml/gm) 중의 Boc-A-B-X-O6-옥시코돈-O14- Y-Cbz 및 Pd/C (25 중량%)의 현탁액을 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96. Boc-A-B-X-O 6 -옥시코돈-O 14 -Y-C-D-Boc (A, B, C, D, X, Y = 아미노산)의 합성
DMF (10 mL) 중의 Boc-A-B-X-06-옥시코돈-O14-Y-NH2 (1 mmol) 용액에 NMM (5 mmol) 및 Boc-D-C-OSu (1.1 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 포화 NaHC03을 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음 건조시켰다.
Boc-A-B-X-0 6 -옥시코돈-O 14 -Y-C-D-Boc의 탈보호:
상기 언급된 일반적인 방법과 동일하게 탈보호시켰다. 탈보호를 밤새 수행하여 A-B-X-06-옥시코돈-014-Y-C-D·3HCl을 수득하였다.
예:
1. (Ile-Tyr-Val)-옥시코돈-(Val-Glu-Gly)
2. (Leu-Tyr-Val)-옥시코돈-(Val-Glu-Gly)
일치환된 단일 아미노산 (에놀 에스테르)
도 151은 옥시코돈을 도시하였다.
실시예 97. Phe-옥시코돈
테트라히드로푸란 (THF) (lO ml/mmol) 중의 옥시코돈-유리 염기 (l.O 당량) 용액에 LiN(TMS)2 (3.5 당량)을 가하였다. 5분 후, Boc-Phe-OSu (3.5 당량)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시키고, 물로 급냉시킨 다음 용매를 제거하였다. 보호된 조 생성물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 디옥산 중의 4N HC1 (20 ml/mmol)를 사용하여 탈보호시켜 Phe-옥시코돈을 수득하였다.
실시예 98. Ile-옥시코돈의 합성
Boc-Ile-OSu를 아미노산 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 97과 유사한 방식으로 Ile-옥시코돈을 제조하였다.
일치환된 트리펩티드 (에놀 에스테르)
실시예 99. Pro 2 -Leu-옥시코돈
디메틸포름아미드 (lO ml/O.l mmol) 중의 Leu-옥시코돈 (1.0 당량) 용액에 4-메틸모르폴린 (10 당량) 및 Boc-Pro-Pro-OSu (2 당량)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시키고, 물로 급냉시킨 다음 용매를 제거하였다. 보호된 조 생성물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 디옥산 중의 4N HC1 (20 ml/mmol)를 사용하여 탈보호시켜 Pro2-Leu-옥시코돈을 수득하였다.
실시예 100. Pro 2 -Ile-옥시코돈의 합성
Ile-옥시코돈을 접합된 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 99와 유사한 방식으로 Pro2-Ile-옥시코돈을 제조하였다.
실시예 101. 옥시코돈 이치환된 트리펩티드
일반적 합성 과정
[Boc-Val] 2 -OC의 합성:
테트라히드로푸란 (THF) (~ 35 ml) 중의 OC (2.04 g, 6.47 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (19.41 ml, 19.41 mmol)을 가하고 대략 30분 동안 교반시켰다. 이에 고형의 Boc-Val-OSu (6.72 g, 21 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl을 사용하여 상기 용액을 중화시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (200 mL)로 희석시키고, 포화 NaHC03 (150 mL)를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 부분을 NaHC03 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상으로 건조시키고 건고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (30% EtOAc/헥산) 상으로 정제하였다.
탈보호: 2.5 g의 [Boc-Val]2-OC를 탈보호시키기 위해, 75 내지 80 mL의 4N HCl/디옥산을 사용하였다. 반응을 3 내지 4시간 이내에 완료시켰다. 디옥산을 증발시키고 진공 하에 24시간 이상 동안 건조시켰다.
커플링: DMF (10-12 ml) 중의 Val2-OC·3HCl (250 mg, 0.4 mmol) 용액에 NMM (10 내지 12 당량) 및 Boc-X-Y-OSu (2.6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 포화 NaHC03 (대략 30 mL)를 가하고 1시간 동안 교반시켰다. 백색/담황색 잔류물을 여과시키고, 물로 철저히 세척한 다음, 실온 하에 진공 오븐 속에서 건조시켰다.
탈보호: 상기 언급된 바와 동일하게 탈보호시켰다. 100 내지 200 mg의 트리펩티드 유도체에 대해, 10 내지 15 ml 4N HCl/디옥산을 사용하였다. 탈보호를 18시간 지속시켰다.
트레오닌과 세린을 함유하는 트리펩티드 유도체의 탈보호:
트리펩티드 유도체를 95% TFA (5% 물)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 증발시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 4N HCl/디옥산을 가하고 밤새 교반시켰다. 생성물을 건고 증발시키고 진공 하에 건조시켰다.
실시예 102. 옥시코돈 분지된 아미노산 쇄
일반적 합성
도 152는 리신 분지된 펩티드를 수반한 옥시코돈을 도시하였다.
실시예 103. (Lys) 2 -옥시코돈
Boc-Lys(Boc)-OSu를 아미노산 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 기타 단일 아미노산 유도체와 유사한 방법을 수행하였다.
실시예 104. XX-Lys(XX)-옥시코돈
디메틸포름아미드 (1 ml/mmol) 중의 (Lys)2-옥시코돈 (l.O 당량) 용액에 4-메틸모르폴린 (5.5 당량)을 가한 다음 Boc-XX2-OSu (4.1)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 105. [Gly 2 -Lys(-Gly 2 )] 2 -옥시코돈의 합성
Boc-Gly2-OSu를 아미노산 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 104와 유사한 방식으로 [Gly2-Lys(-Gly2)]2-옥시코돈을 제조하였다.
실시예 106. 옥시코돈 D-아미노산
일반적 합성
아미노산 출발 물질로서 비천연 D-아미노산을 사용한 것을 제외하고는, 이치환된 트리펩티드 접합체와 유사한 방식으로 이치환된 D-아미노산 트리펩티드를 제조하였다.
[(l)-Lys-(d)-Lys-Leu] 2 -옥시코돈
디메틸포름아미드 (1 ml/mmol) 중의 (Leu)2-옥시코돈 (l.O 당량) 용액에 4-메틸모르폴린 (10 당량)을 가한 다음 Boc-(1)-Lys(Boc)-(d)-Lys(Boc)-OSu (3 당량)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 107. 합성 아미노산
[Boc-Z] 2 -OC의 합성 [여기서, Z는 시클로헥실알라닌 (Cha), 디프로필글리신 (Dpg), 3급-루이신 (Tle) 또는 기타 모든 합성 아미노산일 수 있다]
THF 중의 OC (6.47 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (19.41 mmol)을 가하고 대략 30 분 동안 교반시켰다. 이에 고형의 Boc-Z-OSu (21 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl을 사용하여 상기 용액을 중화시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석시키고, 포화 NaHC03를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 부분을 NaHC03 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상으로 건조시키고 건고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (30% EtOAc/헥산) 상으로 정제하였다.
실시예 108. 비-표준 아미노산 (천연이지만, 표준 20개 아미노산에 속하지 않는 아미노산)
[Boc-N] 2 -OC의 합성 [여기서, N은 노르루이신 (Nle), 호모페닐알라닌 (hPhe) 또는 기타 모든 비-표준 아미노산일 수 있다]
THF 중의 OC (6.47 mmol) 용액에 LiN(TMS)2 (19.41 mmol)을 가하고 대략 30분 동안 교반시켰다. 이에 고형의 Boc-N-OSu (21 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl을 사용하여 상기 용액을 중화시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석시키고, 포화 NaHC03를 가한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 부분을 NaHC03 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상으로 건조시키고 건고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (30% EtOAc/헥산) 상으로 정제하였다.
기타 옥시코돈 접합체
실시예 109. 글리코펩티드
갈락토스와 수 많은 트리펩티드를 사용하여, 글리코펩티드를 생성시킬 수 있다.
생성시키고자 하는 초기 글리코펩티드
1. (Gal-Gly2-Ile)2-OC
2. (Gal-Pro2-Ile)2-OC
3. (Gal-Gly2-Leu)2-OC
4. (Gal-Pro2-Leu)2-OC
실시예 110. 옥시코돈의 당화
도 153은 당화 옥시코돈을 도시하였다.
옥시코돈과 탄수화물의 당화 반응을 시도할 것이다. 이로써 생성된 연쇄물은 본질적으로 에놀 에테르인데, 이는 화학적으로 절단시키기가 어렵지만, 글리코시드 결합은 생체 내에서 통상적으로 붕괴된다. 어느 한 부위 또는 양 부위가 접합될 수 있다.
실시예 111. 세린을 이용한 에놀 에테르의 형성
도 154는 세린을 이용한 에놀 에테르의 형성을 도시하였다.
세린 및 OC를 사용하여, 에놀 에테르 접합체를 생성시킬 수 있다. 이러한 접합체는 대부분의 가수분해 조건에 대해 안정적일 것이다. 이 반응에서는 에놀 에테르 만이 형성될 것이다.
실시예 112. 비타민
도 155는 니아신 및 바이오틴을 도시하였다.
비타민을 사용하여 펩티드 쇄를 캡핑하거나 이러한 쇄를 추가로 관능성화시킬 수 있다. 니아신 및 바이오틴을 4가지 상이한 디펩티드에 접합시킬 것이다.
제조하고자 하는 접합체
1. (Nia-Gly2-Ile)2-OC
2. (Nia-Gly2-Leu)2-OC
3. (Bio-Gly2-Ile)2-OC
4. (Bio-Gly2-Leu)2-OC
도 156 내지 192는 ELISA에 의해 측정된 옥시코돈의 혈장 수준을 나타내었다.
실시예 113. 옥시코돈 접합체의 경구 C max 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 밤새 단식시킨 다음, 옥시코돈 접합체 또는 옥시코돈 HCl을 경구 섭식시킴으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 옥시코돈 염기를 함유하였다. 혈장 옥시코돈 농도를 ELISA (Oxymorphone, 102919, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 옥시모르폰 (주요 옥시코돈 대사물) 및 옥시코돈에 대해 특이적이다. 혈장 농도-시간 곡선이 도 156 내지 174에 도시되었다. 이들 예는 옥시코돈 접합 체 용량이, 경구 투여 경로에 의해 투여된 경우에 등몰 (옥시코돈 염기) 용량의 옥시코돈 HCl에 의해 생성된 것과 비교해서 옥시코돈 플러스 옥시모르폰의 피크 수준 (Cmax)을 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 114. 인간 치료 용량에 근접한 용량 (2.5 mg/kg)에서 펩티드-옥시코돈 접합체의 경구 생체이용율
본 실시예는 펩티드 PPL (표 74, 도 193)을 활성제 옥시코돈에 접합시킨 (6 및 14 위치에서 이치환시킴) 경우의 경구 생체이용율이, 1 mg/kg 용량으로서 투여된 경우의 옥시코돈 등몰 용량과 비교해서 유지된다는 사실을 예시하였다. 이 용량은 초우 등에 따라서 체중이 70 kg (148 lbs)인 개개인에 대한 25 내지 35 mg의 인간 용량과 등가이다.
<표 74>
옥시코돈 대 P2L(2)-OC의 경구 약동학 (2.5 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00083
옥시코돈 플러스 옥시모르폰
실시예 115. 비내 경로에 의한 P2L (2) -옥시코돈의 생체이용율
본 실시예는 PPL(2)를 활성제 옥시코돈에 접합시킨 경우에, 비내 경로에 의한 생체이용율이 실질적으로 저하됨으로써 과용 가능성이 감소된다는 사실을 예시하였다 (표 75, 도 194).
<표 75>
옥시코돈 대 P2L(2)-OC의 비내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00084
옥시코돈 플러스 옥시모르폰
실시예 116. 정맥내 경로에 의한 P2L (2) -옥시코돈의 생체이용율
본 실시예는 P2L(2)를 활성제 옥시코돈에 접합시킨 경우에, 정맥내 경로에 의한 생체이용율이 실질적으로 저하됨으로써 과용 가능성이 감소된다는 사실을 예시하였다 (표 76, 도 195).
<표 76>
옥시코돈 대 P2L(2)-OC의 정맥내 약동학 (1 mg/kg 용량)
Figure 112006029064999-PCT00085
옥시코돈 플러스 옥시모르폰
남용 방지성 옥시코돈 접합체의 생체내 시험에 관한 요약
옥시코돈 접합체를 생체내 시험한 결과, 예를 들어 경구 Cmax가 감소되었고, 비내 생체이용율 (AUC 및 Cmax)이 감소되었으며, 정맥내 생체이용율 (AUC 및 Cmax)이 저하된 것으로 나타났는데, 이는 다음에 추가로 상세히 기재되었다.
실시예 117. 옥시코돈 접합체의 비내 생체이용율 (AUC 및 C max ) 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 옥시코돈 접합체 또는 옥시코돈 HCl을 함유하는 0.02 ml의 물을 비측 장개 영역에 놓아둠으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 옥시코돈 염기를 함유하였다. 혈장 옥시코돈 농도를 ELISA (Oxymorphone, 102919, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 옥시모르폰 (주요 옥시코돈 대사물) 및 옥시코돈에 대해 특이적이다. 각종 옥시코돈 접합체 대 옥시코돈 HCl의 혈장 농도-시간 곡선이 도 175 내지 192에 도시되었다. 이들 예는 옥시코돈 접합체가, 비내 투여 경로에 의해 투여된 경우에 등몰 (옥시코돈 염기) 용량의 옥시코돈 HCl에 의해 생성된 것과 비교해서 옥시코돈 플러스 옥시모르폰의 피크 수준 (Cmax)과 총 흡수율 (AUC)을 감소시켰다는 것을 예시해준다.
실시예 118. 옥시코돈 접합체의 정맥내 생체이용율 (AUC 및 C max ) 감소
수컷 스프라그-돌리 래트에게 물을 임의로 공급하고, 옥시코돈 접합체 또는 옥시코돈 HCl을 함유하는 0.1 ml의 물을 꼬리 정맥에 정맥내 주사함으로써 투약하였다. 모든 용량은 등량의 옥시코돈 염기를 함유하였다. 혈장 옥시코돈 농도를 ELISA (Oxymorphone, 102919, Neogen, Corporation, Lexington, KY)에 의해 측정하였다. 본 검정은 옥시모르폰 (주요 옥시코돈 대사물) 및 옥시코돈에 대해 특이적이다. 옥시코돈 접합체 대 옥시코돈 HCl의 혈장 농도-시간 곡선이 도 195에 도시되었다. 이러한 예는 옥시코돈 접합체가, 정맥내 투여 경로에 의해 투여된 경우에 등몰 (옥시코돈 염기) 용량의 옥시코돈 HCl에 의해 생성된 것과 비교해서 옥시코돈 플러스 옥시모르폰의 피크 수준 (Cmax)과 총 흡수율 (AUC)을 감소시켰다는 것을 예시해준다.
Figure 112006029064999-PCT00086
OC = 옥시코돈
집합적으로 언급하면, 실시예 33 내지 118은 마약성 진통제의 과용 가능성을 저하시키기 위해 본 발명의 적용하는 것을 예시하였다. 이들 실시예는 활성제가 경구, 비내 또는 정맥내 투여 경로에 의해 과용될 가능성을 완전히 없애지는 않다 할지라도 이러한 가능성을 실질적으로 저하시켜 주면서도, 정상적인 투약 범위에 걸친 치료적 가치는 유지시켜 주는 방식으로, 활성제에 화학적 잔기를 부착시킴으로써 이를 공유적으로 변형시킬 수 있다는 사실을 확립시켜 주었다.
SEQUENCE LISTING <110> MICKLE, Travis KRISHNAN, Suma MONCRIEF, James Scott LAUDERBACK, Christopher MILLER, Christal <120> Pharmaceutical Compositions for Prevention of Overdose or Abuse <130> 54719.000106 <140> PCT/US04/32131 <141> 2004-09-30 <150> 60/507,012 <151> 2003-09-30 <150> 60/567,800 <151> 2004-05-05 <150> 60/567,802 <151> 2004-05-05 <150> 60/568,011 <151> 2004-05-05 <160> 26 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 1 Gly Gly Gly Gly Leu 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 2 Glu Glu Phe Phe Phe Ile 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 3 Glu Glu Phe Phe Phe 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 4 Gly Gly Lys Lys Gly Gly 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 5 Glu Glu Phe Phe Ile 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 6 Glu Glu Phe Phe Ile 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 7 Glu Glu Phe Phe Phe 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 8 Tyr Tyr Phe Phe Ile 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 9 Tyr Tyr Lys Tyr Tyr 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 10 Phe Phe Lys Phe Phe 1 5 <210> 11 <211> 4 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 11 Lys Lys Gly Gly 1 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 12 Tyr Tyr Phe Pro Ile 1 5 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 13 Glu Glu Glu Glu Glu 1 5 <210> 14 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 14 Glu Glu Gly Gly Ile 1 5 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 15 Glu Glu Gly Gly Leu 1 5 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 16 Gly Gly Gly Gly Ile 1 5 <210> 17 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 17 Lys Lys Gly Gly Ile 1 5 <210> 18 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 18 Lys Lys Pro Pro Ile 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 19 Tyr Tyr Gly Gly Ile 1 5 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 20 Gly Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 21 Asp Asp Phe Phe Ile 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 22 Glu Glu Asp Asp Ile 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 23 Lys Lys Asp Asp Ile 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 24 Tyr Tyr Glu Glu Ile 1 5 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 25 Asp Asp Asp Asp Ile 1 5 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic carrier <400> 26 Lys Lys Glu Glu Ile 1 5

Claims (158)

  1. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 개체에 투여하는 것을 포함하는 과용을 예방하는 방법.
  2. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제의 치료학적 유효량을 제공하는 것을 포함하며, 이러한 화학적 잔기가 결합되지 않은 약제를 전달하는 것과 비교해서 약제의 흡수 속도 또는 생체이용율 정도를 저하시키는 것인, 약제를 안전하게 전달하는 방법.
  3. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 환자에게 공급하는 것을 포함하며, 이러한 화학적 잔기가 약리학적 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 이러한 약리학적 활성제의 청소율(clearance)을 증가시키는 것인, 약물 독성을 저하시키는 방법.
  4. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 환자에게 공급하는 것을 포함하며, 이러한 화학적 잔기가, 상기 약제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 약제 독성 수준 이상으로 증가시키지 않는 혈청 방출 곡선을 제공해 주는 것인, 약물 독성을 저하시키는 방법.
  5. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 제공하는 것을 포함하며, 이러한 결합된 약제는 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 상기 약제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 결합되지 않은 약제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹 (spiking)을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시키는 것인, 약제의 생체이용율을 저하시키는 방법 .
  6. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 제공하는 것을 포함하는, 치료학적으로 유효한 생체이용율 곡선은 여전히 제공해주면서 약제에 대한 Cmax 스파이크를 예방하는 방법.
  7. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기와 같이 결합된 약제는 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 결합되지 않은 약제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시키는 것인, 환자에게서 독성 방출 프로파일을 예방하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물의 독성이 결합되지 않은 약제 보다 실질적으로 더 낮은 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 경구 투여에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 비내 투여에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 주사에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학적 잔기가 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 아미노산 단쇄, 폴리펩티드, 탄수화물, 글리코펩티드 또는 비타민인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 아미노산으로 구성되는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 캐리어 (carrier)가 GluGluPhePheIle, GluGluPhePhePhe, TyrTyrIle, AspAspIle, TyrTyrPhePheIle, 또는 GluGluPhePheIle인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 2개 이상의 아미노산의 펩티드로 구성되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제 캐리어가 Lys인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 글리코펩티드로 구성되는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유적으로 결합된 화학적 잔기가 탄수화물로 구성되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 자극제, 항경련제, 근육 이완제, 항우울제, 불안 완화제, 진정제, 수면제, 마약, 호흡기 관련 작용제, 항정신병약, 또는 비-스테로이드계 소염제인 방법.
  20. 제1항 내지 제13항, 제15항, 제16항 또는 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 자극제인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 자극제가 암페타민 (amphetamine)인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 암페타민이 덱스트로암페타민 또는 메틸페니데이트인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 캐리어가 리신인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암페타민이 단일 리신에 공유적으로 결합되는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 리신이 부가의 아미노산에 결합되는 방법.
  26. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 마약인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 마약이 코데인, 히드로코돈, 메타돈, 옥시코돈 또는 프로폭시펜인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 히드로코돈이 아미노산 단쇄에 공유적으로 결합되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 아미노산의 단쇄가 GluGluPhePheIle, GluGluPhePhePhe, TyrTyrPhePheIle, GluGluPhePheIle, TyrTyrIle, 또는 AspAspIle인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 옥시코돈이 아미노산 단쇄에 공유적으로 결합되는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 아미노산의 단쇄가 GluGluPhePheIle, GluGluPhePhePhe, TyrTyrPhePheIle, GluGluPhePheIle, TyrTyrIle, 또는 AspAspIle인 방법.
  32. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 제공된 생체이용율 곡선이, 래트에서 시험한 경우 도 1 내지 29의 것과 유사한 방법.
  33. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 제공된 생체이용율 곡선이 도 1 내지 29의 것과 유사한 방법.
  34. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 포함하는, 과용을 예방하기 위한 조성물.
  35. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제의 치료학적 유효량을 제공하는 것을 포함하며, 이러한 화학적 잔기가 결합되지 않은 약제가 전달된 경우와 비교해서 약제의 흡수 속도를 저하시켜 주는 것인, 약제를 안전하게 전달하기 위한 조성물.
  36. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 환자에게 공급하는 것을 포함하며, 이러한 화학적 잔기가 약리학적 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용 량으로 투여되는 경우에 이러한 약리학적 활성제의 청소율을 증가시키는 것인, 약물 독성을 저하시키기 위한 조성물.
  37. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 환자에게 공급하는 것을 포함하며, 이러한 화학적 잔기가 상기 약제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 약제 독성 수준 이상으로 증가시키지 않는 혈청 방출 곡선을 제공해 주는 것인, 약물 독성을 저하시키기 위한 조성물.
  38. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 포함하며, 이러한 결합된 약제가 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 상기 약제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 결합되지 않은 약제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시켜 주는 것인, 약제의 생체이용율을 저하시키기 위한 조성물.
  39. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 포함하는, 치료학적으로 유효한 생체이용율 곡선은 여전히 제공해주면서 약제에 대한 Cmax 스파이크를 예방하기 위한 조성물.
  40. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 약제를 포함하며, 상기와 같이 결합된 약제가 치료학적으로 유효한 생체이용율을 제공해주긴 하지만, 결합되지 않은 약제와 비교해서 혈액 혈청 농도를 증가시켜 주거나 스파이킹을 방지시켜 주는 정상 상태 혈청 방출 곡선을 유지시켜 주는 것인, 환자에게서 독성 방출 프로파일을 예방하기 위한 조성물.
  41. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과다활동을 치료하는 방법.
  42. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)를 치료하는 방법.
  43. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 장애 (ADD)를 치료하는 방법.
  44. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 후천성 면역결핍증 (AIDS)과 관련된 인지력 저하 또는 AIDS-관련 증후군을 치료하는 방법.
  45. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법.
  46. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안증 및 불안증 관련 장애를 치료하는 방법.
  47. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병을 치료하는 방법.
  48. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 중독증을 치료하는 방법.
  49. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 마약 중독증을 치료하는 방법.
  50. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알코올 중독증을 치료하는 방법.
  51. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 발작성 수면을 치료하는 방법.
  52. 제34항 내지 제40항 중의 어느 한 항의 방법에 따르는 조성물을 환자에게 투 여하는 것을 포함하는, 진통 효과를 제공하는 방법.
  53. 아미노산에 공유적으로 결합시킨 자극제를 포함하는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 아미노산이 리신인 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 자극제가 암페타민인 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 암페타민이 덱스트로암페타민 또는 메틸페니데이트인 조성물.
  57. 제55항에 있어서, 약제가 암페타민이고 캐리어가 리신인 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 리신이 부가의 아미노산에 결합되는 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 리신이 5개 미만의 리신 쇄인 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 단일 리신이 암페타민에 결합되는 조성물.
  61. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 마약을 포함하는 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 마약이 코데인, 히드로코돈, 메타돈, 옥시코돈 또는 프로폭시펜인 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 아미노산 단쇄에 공유적으로 결합된 히드로코돈을 포함하는 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 아미노산 단쇄에 공유적으로 결합된 옥시코돈을 포함하는 조성물.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 아미노산의 단쇄가 GluGluPhePheIle, GluGluPhePhePhe, TyrTyrIle, AspAspIle, TyrTyrPhePheIle, 또는 GluGluPhePheIle 인 조성물.
  66. 화학적 잔기에 공유적으로 결합시킨 활성제를 포함하는 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 제약 조성물.
  68. 제66항에 있어서, 상기 활성제가 적당한 투여량으로 전달된 경우에 치료학적 으로 유효한 제약 조성물.
  69. 제66항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가, 약리학적 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 이러한 약리학적 활성제의 흡수 속도 또는 생체이용율 정도를 저하시켜 주는 제약 조성물.
  70. 제66항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가, 약리학적 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 이러한 약리학적 활성제의 청소율을 증가시켜 주는 제약 조성물.
  71. 제66항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가, 약리학적 활성제의 치료 범위 내의 용량을 초과하는 용량으로 투여되는 경우에 이러한 약리학적 활성제의 생체이용율을 저하시켜 주는 제약 조성물.
  72. 제66항에 있어서, 화합물의 독성이 상기 활성제의 독성 보다 실질적으로 더 낮은 제약 조성물.
  73. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가, 경구 투여에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 제약 조성물.
  74. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가, 비내 투여에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 제약 조성물.
  75. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가, 주사에 의한 과용 가능성을 저하시키거나 없애주는 제약 조성물.
  76. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가 아미노산으로 구성되는 제약 조성물.
  77. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가 2개 이상의 아미노산으로 구성되는 제약 조성물.
  78. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가 글리코펩티드로 구성되는 제약 조성물.
  79. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 공유적으로 결합시킨 화학적 잔기가 탄수화물로 구성되는 제약 조성물.
  80. 제66항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 자극제인 제약 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 자극제가 암페타민인 제약 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 암페타민이 덱스트로암페타민 또는 메틸페니데이트인 제약 조성물.
  83. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 마약성 진통제인 제약 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 상기 마약이 히드로코돈, 옥시코돈, 모르핀, 코데인, 히드록시모르폰, 옥시모르폰, 메타돈, 펜타닐, 레보르파놀, 디히드로코데인, 메페리딘, 디페녹실레이트, 수펜타닐, 알펜타닐, 프로폭시펜, 펜타조신, 날부핀, 부토르파놀, 부프레노르핀, 메프타지놀, 데조신, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 염인 제약 조성물.
  85. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 벤조디아제핀인 제약 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 벤조디아제핀이 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 옥사제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람인 제약 조성물.
  87. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 비-스테로이드계 소염제인 제약 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 비-스테로이드계 소염제가 이부프로펜, 나프록센 또는 인도메타신인 제약 조성물.
  89. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 아스피린 또는 살리실산 유도체인 제약 조성물.
  90. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 아세트아미노펜인 제약 조성물.
  91. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 항우울제인 제약 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 항우울제가 시탈로프람, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴, 플 루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 아미트리프틸린, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트리이프틸린, 부프로피온, 미르타자핀, 네파조돈, 트라조돈 또는 벤라팍신인 제약 조성물.
  93. 제66항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성제가 항정신병약인 제약 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 항정신병약이 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 쿠에티아핀 또는 리스페리돈인 제약 조성물.
  95. 제12항 또는 제13항에 있어서, 아미노산 또는 펩티드가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린의 천연 발생적 (L-) 아미노산 중의 하나 이상을 포함하는 조성물.
  96. 제12항 또는 제13항에 있어서, 아미노산 또는 펩티드가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린의 천연 발생적 (D-) 아미노산 중의 하나 이상을 포함하는 조성 물.
  97. 제12항 또는 제13항에 있어서, 아미노산 또는 펩티드가 아미노헥사노산, 비페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 디에틸글리신, 디프로필글리신, 2,3-디아미노프로프리온산, 호모페닐알라닌, 호모세린, 호모티로신, 나프틸알라닌, 노르루이신, 오르니틴, 페닐알라닌 (4-플루오로), 페닐알라닌 (2,3,4,5,6-펜타플루오로), 페닐알라닌 (4-니트로), 페닐글리신, 피페콜산, 사르코신, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실산, 및 3급-루이신 중 하나 이상의 비천연, 비-표준 또는 합성 아미노산을 포함하는 조성물.
  98. 제12항 또는 제13항에 있어서, 아미노산 또는 펩티드가 하나 이상의 아미노산 알코올을 포함하는 조성물.
  99. 제12항 또는 제13항에 있어서, 아미노산 또는 펩티드가 하나 이상의 N-메틸 아미노산을 포함하는 조성물.
  100. 제95항 내지 제99항 중의 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 상기 아미노산 모두의 혼합물을 포함하는 조성물.
  101. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물의 용해도와 용해 속도 가, 장내, 점막 표면, 또는 혈류 내에서 직면한 생리적 조건 하에서 실질적으로 변하는 방법.
  102. 제101항에 있어서, 용해도와 용해 속도 상의 변화로 인해, 특히 치료를 위해 의도한 것 보다 많은 용량에서는 상기 제약의 생체이용율이 실질적으로 저하되는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 생체이용율 상의 저하가 경구 투여시 일어나는 방법.
  104. 제102항에 있어서, 생체이용율 상의 저하가 비내 투여시 일어나는 방법.
  105. 제102항에 있어서, 생체이용율 상의 저하가 정맥내 투여시 일어나는 방법.
  106. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  107. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조 성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  108. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 처방하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  109. 제약 조성물을 소모하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  110. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 조성물이 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  111. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물이 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  112. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 처방하는 것을 포함하며, 상기 조성물이 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  113. 제약 조성물을 소모하는 것을 포함하며, 상기 조성물이 활성제가 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  114. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과(euphoric effect)를 저하 또는 예방하는 방법.
  115. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법.
  116. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 처방하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법.
  117. 제약 조성물을 소모하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 활성제의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 활성제에 공유적으로 부착시킨 화학적 잔기를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법.
  118. 제43항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 경구 투여용으로 적합하도록 적응시키고; 조성물을 비경구, 예를 들어 비내 또는 정맥내 투여하는 경우에 상기 활성제가 상기 화학적 잔기로부터 방출되는 것을 방지시켜 주는 방법.
  119. 제55항에 있어서, 상기 활성제가 위 (stomach), 장관 또는 혈액 혈청에 존재하는 산 및/또는 효소의 존재 하에 화학적 잔기로부터 방출되는 방법.
  120. 제56항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 캡슐제, 경구용 용제, 또는 경구용 현탁제의 형태인 방법.
  121. 제43항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학적 잔기가 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 글리코펩티드, 핵산 또는 비타민인 방법.
  122. 제58항에 있어서, 화학적 잔기가 아미노산, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드인 방법.
  123. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 70개 미만 아미노산을 포함하는 방법.
  124. 제60항에 있어서, 폴리펩티드가 50개 미만 아미노산을 포함하는 방법.
  125. 제61항에 있어서, 폴리펩티드가 10개 미만 아미노산을 포함하는 방법.
  126. 제62항에 있어서, 폴리펩티드가 6개 미만 아미노산을 포함하는 방법.
  127. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Glu-Glu-Phe-Phe-Ile을 포함하는 방법.
  128. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Glu-Glu-Phe-Phe-Phe을 포함하는 방법.
  129. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Tyr-Tyr-Ile을 포함하는 방법.
  130. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Asp-Asp-Ile을 포함하는 방법.
  131. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile을 포함하는 방법.
  132. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Glu-Glu-Phe-Phe-Ile을 포함 하는 방법.
  133. 제59항에 있어서, 폴리펩티드가 아미노산 서열 Tyr-Tyr-Ile을 포함하는 방법.
  134. 제43항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유 부착이 에스테르 또는 카보네이트 결합을 포함하는 방법.
  135. 제43항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 공유 부착이 케톤 및/또는 히드록실 관능기를 포함하는 방법.
  136. 제43항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상당한 도취감 (euphoria) 없이 치료 효과를 가져다 주는 방법.
  137. 제73항에 있어서, 상기 활성제가 단독 활성제와 비교해서 치료학적으로 생물학적 등가의 AUC를 제공해주지만, 도취감을 야기시키는 Cmax를 제공해 주는 방법.
  138. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 히드로코돈의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 히드로코돈에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  139. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 히드로코돈이 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 히드로코돈에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  140. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 히드로코돈의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 히드로코돈에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법.
  141. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 옥시코돈의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 옥시코돈에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  142. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 옥시코돈이 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 옥시코돈에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  143. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 옥시코돈의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 옥시코돈에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법.
  144. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 암페타민의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 암페타민에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 남용을 저하 또는 예방하는 방법.
  145. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 암페타민이 과용될 가능성을 실질적으로 감소시키는 방식으로, 암페타 민에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 과용을 예방하는 방법.
  146. 제약 조성물을 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 이러한 조성물이 제조업자의 지시에 따르지 않는 방식으로 사용되는 경우에 암페타민의 약리학적 활성이 실질적으로 감소되도록 하는, 암페타민에 공유적으로 부착시킨 펩티드를 포함하는 것인, 제약 조성물의 도취 효과를 저하 또는 예방하는 방법.
  147. 제138항 내지 제146항 중의 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 Lys, Ser, Phe, Glu-Glu-Phe-Phe-Ile, Glu-Glu-Phe-Phe-Phe, Tyr-Tyr-Ile, Asp-Asp-Ile, Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile, Glu-Glu-Phe-Phe-Ile, 또는 Tyr-Tyr-Ile으로 이루어진 군 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 펩티드가 아미노산 서열 Lys를 포함하는 방법.
  149. 제147항에 있어서, 펩티드가 아미노산 서열 Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile을 포함하는 방법.
  150. 제147항에 있어서, 펩티드가 아미노산 서열 Phe-Phe-Ile을 포함하는 방법.
  151. 펩티드에 공유적으로 부착시킨 히드로코돈을 포함하는 조성물.
  152. 펩티드에 공유적으로 부착시킨 옥시코돈을 포함하는 조성물.
  153. 펩티드에 공유적으로 부착시킨 암페타민을 포함하는 조성물.
  154. 아미노산 서열 Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile을 포함하는 펩티드에 공유적으로 부착시킨 히드로코돈을 포함하는 조성물.
  155. 아미노산 서열 Phe-Phe-Ile을 포함하는 펩티드에 공유적으로 부착시킨 옥시코돈을 포함하는 조성물.
  156. Lys에 공유적으로 부착시킨 암페타민을 포함하는 조성물.
  157. 제34항 내지 제100항 중의 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 급성 또는 만성 통증을 치료하는 방법.
  158. 제151항 내지 제156항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 급성 또는 만성 통증을 치료하는 방법.
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