JP2014502972A5 - - Google Patents

Claims (38)

1. 以下に示す化合物ＫＣ−８、Ｎ−ｌ−［３−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル−メチル−アミノ）−２，２−ジメチル−プロピルアミン］−アルギニン−グリシン−マロン酸：
   またはその許容できる塩、溶媒和物、および水和物。
2. 以下に示す化合物ＫＣ−８、Ｎ−ｌ−［３−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル−メチル−アミノ）−２，２−ジメチル−プロピルアミン］−アルギニン−グリシン−マロン酸：
   またはその許容できる塩、溶媒和物、および水和物を含んでなる組成物。
3. 医学的治療法において使用される請求項１に記載の化合物。
4. 疼痛の治療または予防において使用される請求項１に記載の化合物。
5. 疼痛の治療用または予防用医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
6. トリプシンインヒビターと、以下に示す化合物ＫＣ−８、Ｎ−ｌ−［３−（オキシコドン−６−エノール−カルボニル−メチル−アミノ）−２，２−ジメチル−プロピルアミン］−アルギニン−グリシン−マロン酸：
   またはその許容できる塩、溶媒和物、および水和物とを含んでなる組成物。
7. 前記トリプシンインヒビターがアルギニンミミックまたはリジンミミックである、請求項６に記載の組成物。
8. 前記アルギニンミミックまたはリジンミミックが合成化合物である、請求項７に記載の組成物。
9. 前記トリプシンインヒビターが、式：
   の化合物であり、
   式中：
   Ｑ^１は−Ｏ−Ｑ^４または−Ｑ^４−ＣＯＯＨから選択され、式中Ｑ^４はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｑ^２はＮまたはＣＨであり；かつ
   Ｑ^３はアリールまたは置換アリールである、請求項６に記載の組成物。
10. 前記トリプシンインヒビターが、式：
    の化合物であり、
    式中：
    Ｑ^５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ^６−Ｑ^７−ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５であり、式中
    Ｑ^６は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＨであり；
    Ｑ^７は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_６Ｈ_５であり；
    Ｑ^８はＮＨであり；
    ｎは０〜２の数であり；
    ｏは０または１であり；
    ｐは１〜３の整数であり；かつ
    ｒは１〜３の整数である、請求項６に記載の組成物。
11. 前記トリプシンインヒビターが式：
    の化合物であり、
    式中：
    Ｑ^５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ^６−Ｑ^７−ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５であり、式中
    Ｑ^６は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＨであり；
    Ｑ^７は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ_６Ｈ_５であり；かつ
    ｐは１〜３の整数であり；かつ
    ｒは１〜３の整数である、請求項６に記載の組成物。
12. 前記トリプシンインヒビターが式：
    の化合物であり、
    式中
    ＸがＮＨであり；
    ｎが０または１であり；かつ
    Ｒ^ｔ１が、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^ｎ１Ｒ^ｎ２（式中、各ｍは独立して０〜２であり；かつＲ^ｎ１およびＲ^ｎ２は、水素およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される）から選択される、請求項６に記載の組成物。
13. 前記トリプシンインヒビターが、式：
    の化合物であり、
    式中
    ＸがＮＨであり；
    ｎが０または１であり；
    Ｌ^ｔ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ_２−Ａｒ^ｔ２−ＣＨ_２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｔ３−；および−ＮＲ^ｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
    Ｒ^ｔ３が、水素、Ｃ_１−６アルキル、および置換Ｃ_１−６アルキルから選択され；
    Ａｒ^ｔ１およびＡｒ^ｔ２が、独立して、置換または非置換アリール基であり；
    ｍが１〜３の数であり；かつ
    Ｒ^ｔ２が、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^ｎ１Ｒ^ｎ２（式中、各ｍは独立して０〜２であり；かつＲ^ｎ１およびＲ^ｎ２は、水素およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される）から選択される、請求項６に記載の組成物。
14. 前記トリプシンインヒビターが、式：
    の化合物であり、
    式中
    各ＸがＮＨであり；
    各ｎが、独立して、０または１であり；
    Ｌ^ｔ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ_２−Ａｒ^ｔ２−ＣＨ_２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｔ３−；および−ＮＲ^ｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
    Ｒ^ｔ３が、水素、Ｃ_１−６アルキル、および置換Ｃ_１−６アルキルから選択され；
    Ａｒ^ｔ１およびＡｒ^ｔ２が、独立して、置換または非置換アリール基であり；かつ
    ｍが１〜３の数である、請求項６に記載の組成物。
15. 前記トリプシンインヒビターが、
    （Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
    （Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
    （Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸；
    ４−アミノベンズイミドアミド；
    ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸；
    （Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸；
    ６−カルバムイミドイルナフタレン−２−イル４−（ジアミノメチレンアミノ）ベンゾエート；および
    ４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ジベンズイミドアミド
    から選択される、請求項６に記載の組成物。
16. 前記トリプシンインヒビターが化合物１０９である、請求項６に記載の組成物。
17. 医学的治療法において使用される請求項６に記載の組成物。
18. 疼痛の治療または予防において使用される請求項６に記載の組成物。
19. 疼痛の治療用または予防用医薬品の製造における請求項６に記載の組成物の使用。
20. 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、化合物ＫＣ−８をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程を含んでなり、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって化合物ＫＣ−８からオキシコドンを放出させる使用者の能力を低減する、方法。
21. トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなるプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグが化合物ＫＣ−８である、プロドラッグと、
    組成物の摂取後に前記プロドラッグからのオキシコドンの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターと
    を含んでなる組成物。
22. 請求項２１に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
    前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすために有効な量で前記用量単位中に存在する、用量単位。
23. 前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量の前記プロドラッグを摂取した後に放出されるオキシコドンのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、請求項２２に記載の用量単位。
24. 前記ＰＫパラメータ値が、オキシコドンＣｍａｘ値、オキシコドン曝露値、および（１／オキシコドンＴｍａｘ）値から選択される、請求項２３に記載の用量単位。
25. 少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、請求項２２に記載の用量単位。
26. 前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量の前記プロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、請求項２５に記載の用量単位。
27. 漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項２５に記載の用量単位。
28. 漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項２５に記載の用量単位。
29. 前記ＰＫパラメータ値が、オキシコドンＣｍａｘ値、（１／オキシコドンＴｍａｘ）値、およびオキシコドン曝露値から選択される、請求項２５に記載の用量単位。
30. 用量単位中に：
    トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなるプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグが化合物ＫＣ−８である、プロドラッグと、
    前記プロドラッグからのオキシコドンの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターと
    を組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
    前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したオキシコドン放出をもたらさないように、前記プロドラッグからのオキシコドンの放出を減弱させるために有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。
31. 前記オキシコドンの放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによるオキシコドンの放出と比較して減少する、請求項３０に記載の方法。
32. プロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程であって、前記プロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグが化合物ＫＣ−８である、工程；および
    プロドラッグ変換を検出する工程、
    を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
    前記トリプシンインヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
33. プロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物に投与する工程であって、前記プロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグが化合物ＫＣ−８である、工程；および
    プロドラッグ変換を検出する工程
    を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
    前記トリプシンインヒビターの非存在下でのオキシコドン変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのオキシコドン変換の減少は、前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
34. 前記投与する工程が、選択された一定用量のプロドラッグと同時投与される漸増用量のインヒビターを動物に投与する工程を含んでなる、請求項３３に記載の方法。
35. 前記検出する工程が、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびプロドラッグの用量の同定を促進する、請求項３３に記載の方法。
36. インビボアッセイを含んでなる、請求項３３に記載の方法。
37. エキソビボアッセイを含んでなる、請求項３３に記載の方法。
38. プロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記プロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティにエノール酸素を介して共有結合したオキシコドンを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断がオキシコドンの放出を仲介し、前記プロドラッグが化合物ＫＣ−８である、工程；および
    プロドラッグ変換を検出する工程
    を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
    前記トリプシンインヒビターの非存在下でのプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのプロドラッグ変換の減少は、前記プロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。