JP2008533063A5

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Publication number: JP2008533063A5
Application number: JP2008501193A
Authority: JP
Filing date: 2006-03-07
Publication date: 2009-04-23

Claims

疾患の処置および／または予防用の一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、ＣＨ_２またはＯを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、式−ＮＲ^７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８の基を表し｛式中、Ｒ^７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシを表す｝、
ｎは、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ^２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表し、
Ｒ^５およびＲ^６は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、Ｎ原子を介して結合している４員ないし７員の複素環を表すか、または、式−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０の基を表し｛式中、Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシを表す｝、
そして、
Ｚは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、ＣＨ_２またはＯを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、式−ＮＲ^７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８の基を表し｛式中、Ｒ^７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシを表す｝、
ｎは、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ^２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表し、
Ｒ^５およびＲ^６は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、Ｎ原子を介して結合している４員ないし７員の複素環を表すか、または、式−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０の基を表し｛式中、Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシを表す｝、
そして、
Ｚは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
｛但し、化合物エチル４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、エチル４−（２,３−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２,３−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、エチル２−フェニル−４−（２,４,５−トリクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートおよび２−フェニル−４−（２,４,５−トリクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸は除く｝。
式中、
Ａが、ＣＨ_２またはＯを表し、
Ｒ^１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ^２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表し、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
そして、
Ｚが、水素、メチルまたはエチルを表し、
ここで、ラジカルＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の少なくとも１個は、水素ではない、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
ＡがＯを表し、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ^２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^３が水素またはフッ素を表し、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
そして、
Ｚが水素を表し、
ここで、ラジカルＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の少なくとも１個は、水素ではない、
請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、ＡがＯを表す請求項１ないし請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１ないし請求項４の定義の通りであり、そして、
Ｚ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、そして、
Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、各々請求項１ないし請求項４の定義の通りである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｚ^１およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、これらを塩基性または酸性加水分解により式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｎは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
ＡがＣＨ_２を表す請求項１ないし請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りであり、そして、
Ｚ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
の化合物を、式（ＩＸ）

の化合物と反応させ、式（Ｘ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびＺ^１は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りである）
のアミジンと反応させて、式（Ｉ−Ｃ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｚ^１およびｎは、上記定義の通りである）
の化合物を得るか、または、
［Ｂ］式（ＸＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りである）
の化合物を、式（ＸＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上記定義の通りである）
の有機スズ化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りであり、そして、
Ｚ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、そして、
Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ｃ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｚ^１およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、
得られる式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、塩基性または酸性加水分解により、式（Ｉ−Ｄ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｎは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項２ないし請求項４のいずれかで定義の化合物。
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物の使用。
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物を、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸吸収阻害剤、抗酸化剤、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、インシュリンおよびインシュリン誘導体、抗糖尿病薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、利尿剤、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかで定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防方法。