JP2016535095A5

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Publication number: JP2016535095A5
Application number: JP2016551036A
Authority: JP
Filing date: 2014-11-05
Publication date: 2017-12-14

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２は、式

（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−＊＊（ここで＊＊は、フェ
ニル環への結合点を表す）または酸素を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）
−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコ
キシを表す）
の基を表し、
Ｒ^３は、

（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ^９は、水素を表し、
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−ア
ルコキシを表し、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ
^１４Ｒ^１５）を表し、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ハロゲンにより三置換までされていてもよく、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アル
キルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルおよ
びジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基によ
り置換されていてもよく、
式中、
Ｒ^１４は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル
もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシもしくは（Ｃ
_１−Ｃ_４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ^１５は、水素もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ^１１は、４員から７員のヘテロシクリルもしくは５員から６員のヘテロアリールを
表し、
ここで４員から７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカル
ボニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されてい
てもよく、
ここで５員から６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルよ
りなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていても
よく、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ
_４）−アルコキシを表し、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−ア
ルコキシを表す）を表し、
または
Ｒ^３は、

（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
環Ｑは、５員から７員のヘテロシクリルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリール
を表し、
ここで５員から７員のヘテロシクリルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、
ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジュウテロメチル、（Ｃ_１−Ｃ
_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ
_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルの群から独立して選択される１から４個の置
換基により置換されていてもよく、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、今度は
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび４員から７員のヘテロシクリルの群から独立して
選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
ならびに
ここで５員から７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２個の（Ｃ_１−Ｃ_６
）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６員の炭素環
を形成してもよく、
Ｒ^１６は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキ
シを表し、
ｎは、数０、１、２もしくは３を表す）
を表す］
化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２が、式

（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチル
を表す）
の基を表し、
Ｒ^３が、

（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ^９は、水素を表し、
Ｒ^１０は、水素、ハロゲンもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシを表し、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ
^１４Ｒ^１５）を表し、
式中、
Ｒ^１４は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５は、水素もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ^１１は、５員もしくは６員のヘテロシクリルを表し、
ここで５員もしくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）
−アルキルおよびオキソよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換
基により置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、水素を表し、
Ｒ^１３は、水素もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）
を表し、
または
Ｒ^３が、式

（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｇ^１は、Ｃ＝ＯもしくはＳＯ_２を表し、
Ｇ^２は、ＣＲ^２１ＡＲ^２１Ｂ、ＮＲ^２２、ＯもしくはＳを表し、
式中、
Ｒ^２１Ａは、水素、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくはヒドロキシを表
し、
Ｒ^２１Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくはトリフル
オロメチルを表し、
もしくは
Ｒ^２１ＡおよびＲ^２１Ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６
員の炭素環を形成し、
Ｒ^２２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロア
ルキルを表し、
Ｒ^１９は、フッ素もしくはメチルを表し、
ｎは、数０もしくは１を表し、
Ｒ^２０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキ
ルを表す）の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^２が、式

（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表し、
Ｒ^４は、塩素またはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ^３が、

（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ^９は、水素を表し、
Ｒ^１０は、水素を表し、
Ｒ^１１は、メトキシもしくはエトキシを表し、
もしくは
Ｒ^１１は、式

（式中、＃＃は、フェニル環への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ^１２は、水素を表し、
Ｒ^１３は、水素もしくはメチルを表す）
を表し、
または
Ｒ^３が、式

（式中、＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表す）
の基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^３は上で定義されている通りである］
の化合物を、不活性溶媒中で、亜硝酸ナトリウムおよび好適な酸を用いてジアゾ化するこ
とで、式（ＩＩ−１）

［式中、Ｒ^３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
このジアゾニウム塩を、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｔ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す］
の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^３およびＴ^１はそれぞれ上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（Ｖ）

［式中、Ｒ^３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換し、
続いて、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）もしくはジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびホスフィン試薬、例としてトリ
フェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用した光延条件下、不活性溶媒中
で、式（ＶＩ）

の化合物と反応させることで、式（ＶＩＩ）

［式中、Ａ、ｍ、Ｒ^３およびＲ^４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式
（Ｉ−１）

［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ^３およびＲ^４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ^１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
または
［Ｂ］式（Ｖ）

［式中、Ｒ^３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式
（ＶＩＩＩ）

［式中、
Ｒ^１Ａは水素を表し、
および
Ｒ^３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
酸性官能基を次いでエステル化することで、式（ＩＸ）

［式中、
Ｒ^３は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｒ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す］
の化合物を与え、
これを続いてプロセス［Ａ］と同様に、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレ
ート（ＤＥＡＤ）もしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、および
ホスフィン試薬、例としてトリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用
した光延条件下、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）

［式中、Ａ、ｍおよびＲ^４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用して、式（Ｉ−２）

［式中、Ａ、ｍ、Ｒ^３およびＲ^４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す］
の化合物へと変換すること、
または
［Ｃ］式（Ｉ−２）の化合物を不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分
解することで、式（Ｉ−１）

［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ^１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
任意の保護基を脱離し、ならびに／または式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物を、適
切な場合、適切な（ｉ）溶媒および／もしくは（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、その
溶媒和物、塩および／もしくは塩の溶媒和物へと変換すること
を特徴とする、前記方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から３のいずれかに定義される化合
物。
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害およ
び皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法における使用のための、請求項１から
３のいずれかに定義される化合物。
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害およ
び皮膚科学的線維症の処置および／または予防のための薬剤を調製するための、請求項１
から３のいずれかに定義される化合物の使用。
請求項１から３のいずれかに定義される化合物を、１または複数の不活性の、非毒性で
薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、薬剤。
請求項１から３のいずれかに定義される化合物を、
カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、
バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体
ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒ
ｈｏキナーゼ阻害剤、利尿剤、キナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、ならびに、ホスホジエステラー
ゼ阻害剤よりなる群から選択される１または複数のさらなる活性成分と組み合わせて含む
、薬剤。
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害およ
び皮膚科学的線維症の処置および／または予防のための、請求項８または９に記載の薬剤
。
請求項１から３のいずれかに定義される少なくとも１の化合物または請求項８から１０
のいずれかに定義される薬剤を有効量用いる、非ヒト動物における心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法。