JP2015516000A5

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Publication number: JP2015516000A5
Application number: JP2015510754A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-03
Publication date: 2016-06-23
Anticipated expiration: 2033-05-03

Claims

式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。

［式中、
Ｒ^１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２は、下記式の基：

であり、
式中において、
^＊は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−＃＃または酸素であり、
＃＃は、フェニル環への結合箇所であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^５Ａは、水素または重水素であり、
Ｒ^５Ｂは、水素、重水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ^７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ^８は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはニトロであり、
Ｒ^９は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ニトロまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオであり、
Ｒ^３は、下記式の基：

であり、
式中において、
＃は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Ｑは、５から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリールであり、それにおいて、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されていても良く、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルはそして、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび４から７員の複素環の群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合している２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭素環を形成していても良く、
Ｒ^２４は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
ｎは数字０、１、２または３である。］
Ｒ^１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２が下記式の基：

であり、
式中、
^＊が、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−＃＃または酸素であり、
＃＃が、フェニル環への結合箇所であり、
Ｒ^４Ａが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ^４Ｂが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂ基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
Ｒ^５Ａが水素であり、
Ｒ^５Ｂが水素であり、
Ｒ^６が水素であり、
Ｒ^７が水素であり、
Ｒ^８がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ^９がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ^３が下記式の基：

であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ^１がＣＲ^１１またはＮであり、
Ｒ^１１が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ^２がＣＲ^１２またはＮであり、
Ｒ^１２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
Ｅ^３がＮＲ^１４またはＳであり、
Ｒ^１４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
Ｇ^１がＣ＝ＯまたはＳＯ_２であり、
Ｇ^２がＣＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、ＮＲ^１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１６Ａが水素、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ^１６Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭素環を形成しており、
Ｒ^１７が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ^３がＣＲ^１８ＡＲ^１８Ｂ、ＮＲ^１９、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１８Ａが水素、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ^１８Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに３から６員の炭素環を形成しており、
Ｒ^１９が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ^４がＣＨ_２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、
Ｋ^１がＣＨ_２またはＯであり、
Ｋ^２がＣＨ_２またはＯであり、
ただし、Ｋ^１およびＫ^２基のうちの１個のみがＯであり、
Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３およびＤ^４がそれぞれ独立にＣＲ^２３またはＮであり、
Ｒ^２３が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
ただし、Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３およびＤ^４基のうちの２個以下がＮであり、
Ｒ^２４がフッ素またはメチルであり、
ｎが数字０または１であり、
Ｒ^１０が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^１３が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
Ｒ^１５が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^２０が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^２１が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ^２２Ａが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２Ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
または
Ｒ^２２ＡおよびＲ^２２Ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２が下記式の基：

であり、
式中、
^＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^４Ａが塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^４Ｂが水素であり、
Ｒ^３が下記式の基：

であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ^１がＣＲ^１１であり、
Ｒ^１１が水素であり、
Ｅ^２がＮであり、
Ｇ^１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ^２がＣＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、ＮＲ^１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ^１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ^１７が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ^１０が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２が下記式の基：

であり、
式中、
^＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ^５Ａが水素であり、
Ｒ^５Ｂが水素であり、
Ｒ^６が水素であり、
Ｒ^７が水素であり、
Ｒ^８がフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^９がフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ^３が下記式の基：

であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ^１がＣＲ^１１であり
Ｒ^１１が水素であり、
Ｅ^２がＮであり、
Ｇ^１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ^２がＣＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、ＮＲ^１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ^１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ^１７が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ^１０が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
下記式の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
下記式の１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
下記式の２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
下記式の１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｔ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｔ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。）を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下または非存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３は請求項１から４で定義の通りである。）と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^３はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得て、
これを次に、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下に、下記式（Ｖ）の化合物：

（式中、
Ｒ^２は請求項１から４で定義の通りであり、
Ｘ^１は、ヒドロキシルまたは好適な脱離基、特別には塩素、臭素またはヨウ素である。）と反応させて、下記式（Ｉ−１）の化合物：

（式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得る、
または
［Ｂ］式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１ＡおよびＴ^１はそれぞれ上記で定義の通りであり、
Ｔ^３は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。）を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^３およびＴ^３はそれぞれ上記で定義の通りである。）に変換し、
これを次に、不活性溶媒中クロロスルホニルイソシアネートと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得て、これを次に、方法［Ａ］と同様にして式（Ｉ−１）の化合物に変換する、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^２は請求項１から４で定義の通りである。）を、不活性溶媒中、下記式（ＩＸ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１ＡおよびＴ^１はそれぞれ上記で定義の通りであり
Ｔ^５は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。）と反応させ、
好適な塩基の存在下に環化させて、下記式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得て、次にこれを、不活性溶媒中、好適な触媒および好適な塩基の存在下に、下記式（ＸＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ^３は上記で定義の通りであり、
Ｔ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、または２個のＴ^６基が一緒に−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−架橋を形成している。）と反応させて、式（Ｉ−１）の化合物を得る，
または
［Ｄ］式（Ｉ−１）の化合物を、不活性溶媒中、好適な酸もしくは塩基の存在下に加水分解して、下記式（Ｉ−２）の化合物：

（式中、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ請求項１から４で定義の通りであり、
Ｒ^１Ｂは水素である。）を得て、
保護基を外し、および／または適切な場合は、式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
疾患の治療および／または予防のための請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物。
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防方法で使用する請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物。
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、利尿薬、キナーゼ阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、ならびにホスホジエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される１以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防のための請求項１５または１６に記載の医薬。
有効量の少なくとも一つの請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物または請求項１５から１７のうちのいずれか１項で定義の医薬を用いる、ヒトおよび動物での心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防方法。