KR20110027657A - 카르복실산 화합물 - Google Patents

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나리히로 도다
마사오 요시다
리에코 다카노
마사히로 이노우에
다케시 혼다
고지 마츠모토
류타로 나카시마
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 활성 및 안전성을 갖는 당뇨병 등의 치료약 및/또는 예방약을 알아내는 것. 하기 일반식 (I)
Figure pct00385

[식 중, X 는 =C(R5)- 또는 =N-, Y 는 -O- 또는 -NH-, L 은 단결합 또는 치환 가능 C1-C3 알킬렌기, M 은 치환 가능 C3-C10 시클로알킬기, 치환 가능 C6-C10 아릴기 또는 치환 가능 복소고리기, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 니트로기를 나타낸다. 단, 상기 R1 과 R2 의 알킬기 부분이 결합하고, 산소 원자를 1 개 함유하는 5-6 원자 복소고리를 형성하고 있어도 된다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

카르복실산 화합물{CARBOXYLIC ACID COMPOUND}
본 발명은 혈당 저하 등의 작용을 갖는 신규 화합물 및 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병, 식후 과혈당증, 내당능 장해, 케토시스, 아시도시스, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 고지혈증, 성기능 장해, 피부 질환, 관절증, 골 감소증, 동맥 경화, 혈전성 질환, 소화 불량, 기억 학습 장해, 비만, 고혈압, 부종, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 지방 위축, 인슐린 알레르기, 인슐리노머, 지방 독성, 고인슐린혈증, 암 등의 치료약 및/또는 예방약 (바람직하게는 당뇨병의 치료약 및/또는 예방약이다) 에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 상기 질병의 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 상기 질병의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 사용, 또는 상기 화합물의 약리적인 유효량을 포유 동물 (바람직하게는 인간이다) 에게 투여하는 상기 질병의 예방 혹은 치료 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 ∼ 3 에는, 본 발명 화합물과 일부 공통되는 부분 구조를 갖고, 당뇨병의 치료약으로서 유용하다는 기재가 있는 화합물이 개시되어 있다.
특허문헌 2 에 개시되어 있는 화합물은 본 발명 화합물과 일부의 공통되는 부분 구조를 갖는데, 특허문헌 2 에 개시되어 있는 화합물은 카르복실산의 α 위치에 시클로프로판고리가 필수인 점에서, 본 발명 화합물과는 구조가 완전히 상이하다.
특허문헌 3 에 개시되어 있는 화합물은 본 발명 화합물과 일부의 공통되는 부분 구조를 갖는데, 특허문헌 3 에 개시되어 있는 화합물은 본 발명 화합물에 필수인 카르복실산의 β 위치에 알콕시기를 갖지 않고, 그 점에서 본 발명 화합물과는 구조가 완전히 상이하다.
국제 공개 제2006/011615호 팜플렛 (대응하는 미국 특허출원의 공개 번호 : US 2008/319077) 국제 공개 제2005/051890호 팜플렛 국제 공개 제2005/086661호 팜플렛 (대응하는 미국 특허출원의 공개 번호 : US 2007/142384)
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 후기 식 (I) 로 나타내는 화합물이 그 특이적인 화학 구조에 기초하여, 예상 외로 우수한 혈당 저하 등의 작용 활성을 갖고, 또한 안정성 등의 의약품으로서의 물성에 있어서도 우수한 성질을 갖고 있어, 고혈당증, 당뇨병 및 그들 질병에 관련된 병태 또는 질환의 예방·치료약으로서 안전하고 또한 유용한 의약이 되는 것을 알아내어, 이들의 지견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 혈당 강하 작용, 인슐린 분비 촉진 작용 등을 갖고, 당뇨병 (I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 임신 당뇨병 등), 식후 과혈당증, 내당능 장해, 케토시스, 아시도시스, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 고지혈증 (고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 혈증, 식후 고지혈증 등), 성기능 장해, 피부 질환, 관절증, 골 감소증, 동맥 경화, 혈전성 질환, 소화 불량, 기억 학습 장해, 비만, 고혈압, 부종, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 지방 위축, 인슐린 알레르기, 인슐리노머, 지방 독성, 고인슐린혈증, 암 등의 질환, 특히 II 형 당뇨병, 식후 과혈당증 등의 질환에 대한 예방·치료제로서 유용하다.
본 발명은,
(1) 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, X 는 =C(R5)- 또는 =N- 를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, L 은 할로겐 원자, C1-C3 할로알킬기 혹은 C1-C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬렌기 또는 단결합을 나타내고, M 은 C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 1 개의 페닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기와 축환되어 있어도 되고, 또한 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기 (그 복소고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내고, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 니트로기를 나타내고, 상기 R1 과 R2 의 알킬기 부분이 결합하고, 산소 원자를 1 개 함유하는 5-6 원자 복소고리를 형성하고 있어도 된다.
(치환기군 α)
할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다)] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) X 가 =C(R5)- 이고, R5 가 수소 원자인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(3) Y 가 -O- 인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물,
(4) L 이 단결합 또는 C1-C3 알킬렌기인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(5) M 이 C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 1 개의 페닐기와 축환되어 있어도 되고, 또한 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(6) R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(7) 하기 일반식 (II)
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내고, m 은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, R6 은 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다] 로 나타내는 화합물,
(8) R1 이 C1-C6 알킬기인 상기 (7) 에 기재된 화합물,
(9) R1 이 에틸기인 상기 (7) 에 기재된 화합물,
(10) m 이 1 또는 2 인 상기 (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(11) R6 이 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 할로알콕시기인 상기 (7) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(12) R6 이 동일하거나 상이하고, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 할로알콕시기인 상기 (7) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(13) 하기 일반식 (III)
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내고, n 은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, R7 은 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다] 으로 나타내는 화합물,
(14) R1 이 C1-C6 알킬기인 상기 (13) 에 기재된 화합물,
(15) R1 이 에틸기인 상기 (13) 에 기재된 화합물,
(16) n 이 1 또는 2 인 상기 (13) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(17) R7 이 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기 또는 C3-C10 시클로알킬기인 상기 (13) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(18) R7 이 동일하거나 상이하고, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기인 상기 (13) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(19) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산, (3S)-3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산, 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산, (3S)-3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산, 3-에톡시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산, 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산, 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산, 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산, (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산, (3S)-3-(4-{[(1R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산, (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산, (3S)-3-(4-{[(1S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 또는 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(20) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(21) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(22) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산,
(23) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(24) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(25) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(26) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-(디플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산,
(27) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산,
(28) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(29) (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산,
(30) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산,
(31) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산,
(32) 상기 (2) 내지 (31) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 약리상 허용되는 염,
(33) 상기 (1) 내지 (31) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약,
(34) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈당 강하약,
(35) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 분비 촉진약,
(36) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병의 치료약 또는 예방약,
(36-1) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 II 형 당뇨병의 치료약 또는 예방약,
(36-2) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 II 형 당뇨병의 치료약,
(37) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 식후 과혈당증의 치료약 또는 예방약,
(38) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 내당능 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 인슐린 알레르기, 인슐리노머 또는 고인슐린혈증의 치료약 혹은 예방약,
(39) 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 케토시스, 아시도시스, 고지혈증, 성기능 장해, 피부 질환, 관절증, 골 감소증, 동맥 경화, 혈전성 질환, 소화 불량, 기억 학습 장해, 고혈압, 부종, 지방 위축, 지방 독성 또는 암의 치료약 혹은 예방약,
(40) 인슐린 분비 촉진약 또는 혈당 강하약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(41) 당뇨병, 식후 과혈당증, 내당능 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 인슐린 알레르기, 인슐리노머 및 고인슐린혈증에서 선택되는 질환의 예방약 또는 치료약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(41-1) 당뇨병 및 식후 과혈당증에서 선택되는 질환의 예방약 또는 치료약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(41-2) II 형 당뇨병의 예방약 또는 치료약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(42) 상기 (1) 내지 (32) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르의 약리적인 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 식후 과혈당증, 내당능 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 인슐린 알레르기, 인슐리노머 및 고인슐린혈증에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법,
(42-1) 상기 (1) 내지 (32) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르의 약리적인 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 및 식후 과혈당증에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법,
(42-2) 상기 (1) 내지 (32) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르의 약리적인 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, II 형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 알킬기」란, 탄소 원자를 1 개 내지 3 개 갖는 직사슬형 또는 분지사슬형의 알킬기로서, 예를 들어 메틸, 에틸 혹은 n-프로필기를 들 수 있다. R2, R3, R4, R5 및 L 의 C1-3 알킬렌의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬기」란, 탄소 원자를 1 개 내지 6 개 갖는 직사슬형 또는 분지사슬형의 알킬기로서, 예를 들어 상기 「C1-3 알킬기」의 예로서 거론한 기 또는, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 혹은 2-에틸부틸기를 들 수 있다. R1 에 있어서는, 바람직하게는 에틸기이다. 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다. R6 및 R7 에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 에틸기 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C10 시클로알킬기」란, 축환되어 있어도 되는 3 내지 10 원자 포화고리형 탄화수소기로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 2,3-디하이드로인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌레닐기를 들 수 있다. M 에 있어서는, 바람직하게는 3 내지 7 원자 포화고리형 탄화수소기 또는 페닐기와 축환된 C3-C7 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로헥실, 2,3-디하이드로인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌레닐기이고, R1, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 3 내지 7 원자 포화고리형 탄화수소기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 할로알킬기」란, 상기 「C1-3 알킬기」에 할로겐 원자가 치환된 기로서, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 2,2-디브로모에틸기를 들 수 있고, L 의 C1-3 알킬의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이고, R2, R3, R4 및 R5 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」에 할로겐 원자가 치환된 기로서, 예를 들어 상기 「C1-3 알킬기」의 예로서 거론한 기 또는, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸기를 들 수 있다. R1 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로에틸기이고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 아미노알킬기」란 상기 「C1-6 알킬기」에 아미노기가 치환된 기로서, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 아미노메틸이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 하이드록시알킬기」란 상기 「C1-6 알킬기」에 수산기가 치환된 기로서, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 하이드록시메틸기 또는 1-하이드록시에틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 알콕시기」란, 상기 「C1-3 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시와 같은 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시기를 들 수 있다. R2, R3, R4 및 R5 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기로서, 예를 들어 상기 「C1-3 알콕시기」의 예로서 거론한 기 또는, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시기를 들 수 있다. R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로알콕시기」란, 상기 「C1-6 할로알킬기」가 산소 원자에 결합한 기로서, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 플루오로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디브로모에톡시와 같은 기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 상기 「C1-6 알콕시기」에 결합한 기로서, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, s-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, n-펜톡시메틸, 이소펜톡시메틸, 2-메틸부톡시메틸, 네오펜톡시메틸, n-헥실옥시메틸, 4-메틸펜톡시메틸, 3-메틸펜톡시메틸, 2-메틸펜톡시메틸, 3,3-디메틸부톡시메틸, 2,2-디메틸부톡시메틸, 1,1-디메틸부톡시메틸기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시기를 들 수 있다. R1 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시메틸기이고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬티오기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 황 원자에 결합한 기로서, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, t-부틸티오기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메틸티오기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C6 알케닐기」란, 탄소수 2 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알케닐기로서, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐기를 들 수 있다. R1 에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 5 개의 직사슬 또는 분지사슬 알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 에테닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C6 알키닐기」란, 탄소수 2 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알키닐기로서, 예를 들어 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐기를 들 수 있다. R1 에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 5 개의 직사슬 또는 분지사슬 알키닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 알킬렌기」란, 탄소 원자를 1 개 내지 3 개를 갖는 알킬렌기로서, 예를 들어 메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌을 들 수 있다. L 에 있어서는, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌이다.
본 발명에 있어서, 「C6-C10 아릴기」란, 탄소수 6 내지 10 개의 방향족 탄화수소기로서, 예를 들어 페닐, 인데닐, 나프틸기를 들 수 있고, M, R1, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C6-C10 아릴옥시기」란, 상기 「C6-C10 아릴기」가 산소 원자에 결합한 기로서, 페닐옥시, 인데닐옥시, 나프틸옥시기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 페닐옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기」란, 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 1 내지 3 개 함유하는 4 내지 10 원자 복소고리기로서, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소고리기 및 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 테트라하이드로피라닐과 같은 이들의 기에 대응하는 부분 혹은 완전 환원형의 기를 들 수 있다. 또한, 상기 「4 내지 10 원자 복소고리기」는 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 예를 들어 벤조푸라닐, 크로메닐, 인돌리디닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리디닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로-1H-이소크로메닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐기를 들 수 있다. M 에 있어서 바람직하게는 질소 원자를 적어도 1 개 함유하고, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 되는 4 내지 10 원자 복소고리기로서, 예를 들어 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소고리기 및 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 테트라하이드로피라닐과 같은 이들의 기에 대응하는 부분 혹은 완전 환원형의 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐기이다.
본 발명에 있어서, 「산소 원자를 1 개 함유하는 5-6 원자 복소고리」란, 산소 원자를 1 개 함유하는 5 또는 6 원자 복소고리로서, 예를 들어 2,5-디하이드로푸란, 3,6-디하이드로-2H-피란을 들 수 있다. R1 과 R2 의 알킬기 부분이 결합하여 형성하는 경우, 바람직하게는 2,5-디하이드로푸란이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시카르보닐기」란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 카르보닐기에 결합한 기로서, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜톡시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,3-디메틸부톡시카르보닐과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시카르보닐기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 지방족 아실기」란, 탄소수 1 내지 6 개의 지방족 탄화수소기가 카르보닐기에 결합한 기로서, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴기와 같은 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등을 들 수 있다. R1, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서, 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬아미노기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 아미노기에 결합한 기로서, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, n-헥실아미노, 이소헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1,2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노, 혹은 2-에틸부틸아미노기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C10 시클로알킬아미노기」란, 상기 「C3-C10 시클로알킬」이 아미노기에 결합한 기로서, 예를 들어 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 노르보르닐아미노, 아다만틸아미노기를 들 수 있다. R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 3 내지 7 원자 포화고리형 탄화수소아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 디알킬아미노기」란, 아미노기에 동일하거나 상이한 상기 「C1-6 알킬기」가 2 개 치환된 기로서, 예를 들어 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N,N-디n-부틸아미노, N,N-디이소부틸아미노, N,N-디s-부틸아미노, N,N-디tert-부틸아미노, N,N-디n-펜틸아미노, N,N-디이소펜틸아미노, N,N-디2-메틸부틸아미노, N,N-디네오펜틸아미노, N,N-디1-에틸프로필아미노, N,N-디n-헥실아미노, N,N-디이소헥실아미노, N,N-디4-메틸펜틸아미노, N,N-디3-메틸펜틸아미노, N,N-디2-메틸펜틸아미노, N,N-디1-메틸펜틸아미노, N,N-에틸메틸아미노, N,N-이소프로필메틸아미노기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시아미노기」란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 아미노기에 결합한 기로서, 예를 들어 메톡시아미노, 에톡시아미노, n-프로폭시아미노, 이소프로폭시아미노, n-부톡시아미노, 이소부톡시아미노, s-부톡시아미노, tert-부톡시아미노, n-펜톡시아미노, 이소펜톡시아미노, 2-메틸부톡시아미노, 네오펜톡시아미노, n-헥실옥시아미노, 4-메틸펜톡시아미노, 3-메틸펜톡시아미노, 2-메틸펜톡시아미노, 3,3-디메틸부톡시아미노, 2,2-디메틸부톡시아미노, 1,1-디메틸부톡시아미노, 1,2-디메틸부톡시아미노, 1,3-디메틸부톡시아미노, 2,3-디메틸부톡시아미노와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시아미노기를 들 수 있다. R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시아미노기, 에톡시아미노기, n-프로폭시아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 지방족 아실아미노기」란, 탄소수 1 내지 6 개의 지방족 탄화수소기 또는 수소 원자가 카르보닐아미노기에 결합한 기로서, 예를 들어 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, 피발로일아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노기와 같은 알킬카르보닐아미노기, 클로로아세틸아미노, 디클로로아세틸아미노, 트리클로로아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노와 같은 할로겐화알킬카르보닐아미노기, 메톡시아세틸아미노와 같은 저급 알콕시알킬카르보닐아미노기, (E)-2-메틸-2-부테노일아미노와 같은 불포화 알킬카르보닐아미노기 등을 들 수 있다. R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서, 바람직하게는 아세틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬술포닐기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 술포닐기를 통해 결합하는 기로서, 예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐, n-프로판술포닐, 이소프로판술포닐, n-부탄술포닐, 이소부탄술포닐, s-부탄술포닐, tert-부탄술포닐, n-펜탄술포닐, 이소펜탄술포닐, 2-메틸부탄술포닐, 네오펜탄술포닐, n-헥산술포닐, 4-메틸펜탄술포닐, 3-메틸펜탄술포닐, 2-메틸펜탄술포닐, 3,3-디메틸부탄술포닐, 2,2-디메틸부탄술포닐, 1,1-디메틸부탄술포닐, 1,2-디메틸부탄술포닐, 1,3-디메틸부탄술포닐, 2,3-디메틸부탄술포닐기를 들 수 있다. R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지사슬 알칸술포닐기이고, 가장 바람직하게는 메탄술포닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 디알킬아미노술포닐기」란, 상기 「C1-C6 디알킬아미노기」가 술포닐기를 통해 결합하는 기로서, 예를 들어 N,N-디메틸아미노술포닐, N,N-디에틸아미노술포닐, N,N-디n-프로필아미노술포닐, N,N-디이소프로필아미노술포닐, N,N-디n-부틸아미노술포닐, N,N-디이소부틸아미노술포닐, N,N-디s-부틸아미노술포닐, N,N-디tert-부틸아미노술포닐, N,N-디n-펜틸아미노술포닐, N,N-디이소펜틸아미노술포닐, N,N-디2-메틸부틸아미노술포닐, N,N-디네오펜틸아미노술포닐, N,N-디1-에틸프로필아미노술포닐, N,N-디n-헥실아미노술포닐, N,N-디이소헥실아미노술포닐, N,N-디4-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-디3-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-디2-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-디1-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-에틸메틸아미노술포닐, N,N-이소프로필메틸아미노술포닐기를 들 수 있고, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 디메틸아미노술포닐 또는 디에틸아미노술포닐기이다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자로서, L, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 염소 원자 또는 불소 원자이다.
본 발명에 있어서, 「약리상 허용되는 염」이란, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또한 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써 염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
염기성기에 기초한 염으로는, 바람직하게는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐화수소산염 또는 무기산염이다.
한편, 산성기에 기초한 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
또한, 상기 일반식 (I) 을 갖는 카르복실산 화합물은 다양한 이성체를 갖는 경우가 있다. 상기 일반식 (I) 에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 등량 및 비등량 혼합물이 모두 단일 식으로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 다양한 비율에서의 혼합물을 모두 포함하는 것이다. 또한 본 발명은 다양한 방사성 동위체 [트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 탄소-14 (14C) 등] 또는 비방사성 동위체 [중수소 (2H) 등] 으로 라벨된 화합물도 포함한다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (I) 을 갖는 카르복실산 화합물 및 그 염이 용매화물 (예를 들어 수화물) 을 형성하는 경우에는, 이들도 모두 포함하는 것이다.
또한 본 발명은 생체 내에서 대사되어 상기 일반식 (I) 을 갖는 카르복실산 화합물 또는 그 염으로 변환되는 화합물 (예를 들어 상기 일반식 (I) 의 카르복실산 부분이 에스테르화된 유도체 등) 도 모두 포함하는 것이다.
상기 일반식 (I) 은 바람직하게는 상기 일반식 (II), 상기 일반식 (III) 또는 하기 일반식 (Ia)
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 중, X, Y, L, M, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다] 이다.
상기 일반식 (II) 는 바람직하게는 하기 일반식 (IIa)
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중, R1 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, m 은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, R6 은 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다] 이고, 특히 바람직하게는 하기 일반식 (IIb)
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중, R6 및 m 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다] 이다.
상기 일반식 (III) 은 바람직하게는 하기 일반식 (IIIa)
[화학식 7]
Figure pct00007
[식 중, R1 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, n 은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, R7 은 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다] 이고, 특히 바람직하게는 하기 일반식 (IIIb)
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중, R7 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다] 이다.
X 는 바람직하게는 =C(R5)- 이고, 더욱 바람직하게는 =CH- 이다.
Y 는 바람직하게는 -O- 이다.
L 은 바람직하게는 단결합 또는 C1-C3 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 단결합이다.
M 은 바람직하게는 C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 1 개의 페닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기와 축환되어 있어도 되고, 또한 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 이고, 더욱 바람직하게는 C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 1 개의 페닐기로 축환되어 있고, 또한 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 페닐기 (그 페닐기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 이고, 특히 바람직하게는 2,3-디하이드로인데닐기 (그 2,3-디하이드로인데닐기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐기 (그 2,3-디하이드로벤조푸라닐기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 이다.
R1 은 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-C6 할로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 에틸기이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자이다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자이다.
R4 는 바람직하게는 할로겐 원자 또는 수소 원자이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
R5 는 바람직하게는 할로겐 원자 또는 수소 원자이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
R6 은 바람직하게는 C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 할로알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기이다.
R7 은 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기 또는 C3-C10 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기이다.
m 은 바람직하게는 1 또는 2 이다.
n 은 바람직하게는 1 또는 2 이다.
치환기군 α 는, M 의 C3-C10 시클로알킬기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자이다.
치환기군 α 는, M 의 페닐기와 축환된 C3-C10 시클로알킬기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기이다.
치환기군 α 는, M 의 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기와 축환된 C3-C10 시클로알킬기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기이다.
치환기군 α 는, M 의 C6-C10 아릴기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기이다.
치환기군 α 는, M 의 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기를 치환하는 경우, 바람직하게는 C1-C6 알킬기, C6-C10 아릴기이다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 을 갖는 카르복실산 화합물의 구체예로는, 다음에 예시하는 화합물을 들 수 있다. 단, 본 발명은 하기의 예시 화합물에 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하의 표 1 ∼ 표 2 에 있어서 「Me」는 메틸기를, 「Et」는 에틸기를, 「nPr」은 노르말프로필기를, 「iPr」은 이소프로필기를, 「cPr」은 시클로프로필기를, 「iBu」는 이소부틸기를, 「tBu」는 터셔리-부틸기를, 「cHex」는 시클로헥실기를, 「cPn」은 시클로펜틸기를, 「MeO」는 메톡시기를, 「EtO」는 에톡시기를, 「Ph」는 페닐기를, 「Bn」은 벤질기를, 「Naph」는 나프틸기를, 「Pyr」은 피리딜기를, 「Piperidinyl」은 피페리디닐기를, 「Pirazolyl」은 피라졸릴기를, 「Piperadinyl」은 피페라디닐기를, 「Pyrrolidinyl」은 피롤리디닐기를, 「Pyrimidyl」은 피리미딜기를, 「Thiazolyl」은 티아졸릴기를, 「Bzthiazolyl」은 벤조티아졸릴기를, 「1,2,3-triazolyl」은 1,2,3-트리아졸릴기를, 「quinolinyl」은 퀴놀리닐기를, 「furanyl」은 푸라닐기를, 「Bzfuranyl」은 벤조푸라닐기를, 「pyrrolyl」은 피롤릴기를, 「thienyl」은 티에닐기를, 「cHexenyl」은 시클로헥세닐기를, 「CN」은 시아노기를, 「NO2」는 니트로기를, 「CF3」은 트리플루오로메틸기를, 「CF3O」는 트리플루오로메톡시기를, 「3,4-di-Cl-Bn」은 3,4-디클로로벤질기를, 「tBuO-C(=O)」는 터셔리-부톡시카르보닐기를, 「Ind」는 인데닐기를, 「DHInd」는 2,3-디하이드로인데닐기를, 「DHBzf」는 2,3-디하이드로벤조푸라닐기를, 「DHoxazolyl」은 4,5-디하이드로옥사졸릴기를, 「THNaph」는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐기를, 「THannul」은 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌레닐기를, 「DHcPentaPyridyl」은 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딜기를 각각 나타낸다.
[화학식 9]
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
[화학식 10]
Figure pct00016
상기 표 중, 바람직한 것으로는, 1-15, 1-16, 1-48, 1-67, 1-80, 1-151, 1-170, 1-183, 1-187, 1-190, 1-200, 1-202, 1-208, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 1-214 또는 2-5 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 1-170, 1-183, 1-187, 1-190, 1-202, 1-208, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213 또는 1-214 를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 1-170, 1-183, 1-202, 1-208, 1-212 또는 1-214 를 들 수 있다.
본 발명의 하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물은 예를 들어 이하의 방법에 의해 공지 화합물을 출발 원료로서 사용하여 제조할 수 있다
[화학식 11]
Figure pct00018
상기 식 중 및 이하의 기재에 있어서, X, Y, L, M, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
A 공정
[화학식 12]
Figure pct00019
B 공정
[화학식 13]
Figure pct00020
상기 공정 중 및 이하의 기재에 있어서, P1 은 할로겐 원자, 니트로기 또는 실릴기로 보호되어 있어도 되는 수산기를 나타내고, P2 는 C1-6 알킬기를 나타내고, P3 은 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 공정 중 및 이하의 기재에 있어서, P1 의 정의에 있어서의 수산기를 보호하는 「실릴기」란, 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 기이면 특별히 한정은 되지 않고, 예를 들어 그린·와트 저, 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판 (Protective groups in organic synthesis)」(미국, Wiley-Interscience 사) 에 기재된 수산기의 보호에 적당한 각종 실릴기를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 을 제조하는 공정은 원하는 화합물에 따라 상기 A 공정 또는 B 공정에서 선택할 수 있다.
이하, 각 공정에 대해 설명한다.
(A 공정)
(제 A-1 공정)
화합물 (1) 에, 아세트산에스테르와의 알돌 반응에서 상당하는 치환기를 도입하여, 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다.
용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는 디에틸에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란이다.
시약으로는, 알킬리튬 등의 유기 리튬 시약, 알킬마그네슘할라이드 등의 그리냐르 시약, 알킬아연 등의 유기 아연 시약, 알킬주석 등의 유기 주석 시약, 알킬실란 등의 유기 규소 시약 등을 들 수 있고, 바람직하게는 유기 리튬 시약, 그리냐르 시약, 유기 규소 시약이고, 필요에 따라 루이스산, 금속염 등을 공존시켜도 된다.
아세트산에스테르로는, 아세트산의 알킬에스테르이면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 아세트산에틸이다.
반응 온도는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
(제 A-2 공정)
본 공정은 화합물 (2) 의 보호된 카르복실산의 β 위치에 존재하는 수산기에 알킬기를 도입하여, 화합물 (3) 으로 하는 공정이다.
용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이다.
시약으로는, 수산기의 알킬화에 사용하는 것이면 특별히 한정은 없으나, 산화은 (I) 과 같은 산화 금속과 요오드화에틸과 같은 할로겐화알킬이 바람직하다.
반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간이다.
(제 A-3 공정)
본 공정은 화합물 (3) 의 P1 이 보호된 수산기인 경우에는 탈보호함으로써, P1 이 니트로기인 경우에는 환원함으로써 아미노기로 하여, 화합물 (4) 로 하는 공정이다.
수산기의 탈보호는 유기 합성 화학의 분야에서 주지된 방법에 준하여 달성할 수 있고, 예를 들어 그린·와트 저, 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판 (Protective groups in organic synthesis)」(미국, Wiley-Interscience 사) 에 기재된 방법을 들 수 있다.
니트로기의 아미노기로의 환원은 유기 합성 화학의 분야에서 주지된 환원 방법에 준하여 달성할 수 있다. 바람직하게는 촉매 및 수소 가스 존재하에 행하는 수소 첨가 반응이다.
(제 A-4 공정)
본 공정은 화합물 (4) 의 H-Y- (HO- 또는 H2N-) 에, 불활성 용매 중, 염기 존재하에서, 원하는 치환 위치가 할로겐화된 M-L 기와 반응시킴으로써 M-L 기를 도입하여, 화합물 (5) 로 하는 공정이다.
할로겐화된 M-L 기는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류를 들 수 있고, 바람직하게는 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란이다.
염기로는, 화합물 (4) 에 있어서의 치환 위치 이외의 부분에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기 아민류 ; 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류 또는 상기 염기의 조합을 들 수 있다. 바람직하게는 금속 탄산염류이다.
반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
또한, 제 A-4 공정은 화합물 (4) 와 M-L-OH 에 상당하는 알코올을 통상적인 광연 (光延) 반응의 조건하에서 반응시킴으로써 달성할 수도 있다.
(제 A-5 공정)
본 공정은 목적 화합물 (I) 을 제조하는 공정으로서, 화합물 (5) 의 카르복실산의 에스테르를 가수분해함으로써 달성된다.
에스테르의 가수분해의 방법은 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 있어서 주지된 방법, 예를 들어 그린·와트 저, 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판 (Protective groups in organic synthesis)」(미국, Wiley-Interscience 사) 에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
또한, P1 이 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내는 경우, 화합물 (1) 에 제 A-1 공정 전에 제 A-4 공정을 실시함으로써도, 목적 화합물 (I) 의 합성을 달성할 수 있다.
(B 공정)
(제 B-1 공정)
본 공정은 공지된 방법에 준하여 조제할 수 있는 화합물 (6) 과 할로겐화 방향고리기를 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
할로겐화 방향고리기는 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 디에틸에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류를 들 수 있다.
반응 온도는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
(제 B-2 공정)
본 공정은 화합물 (7) 의 수산기에 R1 기를 도입하여, 화합물 (8) 로 하는 공정이다.
시약으로는, 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있는 할로겐화된 R1 기를 사용한다.
용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란이다.
반응은 바람직하게는 염기 존재하에서 행해지고, 사용되는 염기로는, 통상적인 알킬화 반응에 사용되는 염기이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
(제 B-3 공정)
본 공정은 Y 가 -O- 인 경우, 화합물 (8) 과 M-L-OH 에 상당하는 알코올로 구핵치환 반응을 행함으로써, Y 가 -NH- 인 경우, 화합물 (8) 과 M-L-NH2 에 상당하는 아민으로 아미노화 반응을 행함으로써 화합물 (9) 로 하는 공정이다.
(a) Y 가 -O- 인 경우
시약으로는, 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있는 알코올을 사용한다.
반응은 바람직하게는 염기 존재하에서 행해지고, 사용되는 염기로는, 통상적인 알킬화 반응에 사용되는 염기이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물류이다.
용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 에테르류이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
(b) Y 가 -NH- 인 경우,
시약으로는, 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있는 아민을 사용한다.
반응은 바람직하게는 촉매 존재하에서 행해지고, 사용되는 촉매로는, 통상적인 알킬화 반응에 사용되는 촉매이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 PEPPSI [1,3-Bis(2,6-Diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium (II) dichloride 촉매 등의 천이 금속 촉매류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기 아민류 ; 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류를 들 수 있다. 바람직하게는 천이 금속 촉매류, 금속 알콕사이드류이다.
용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란이다.
반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 3 시간 내지 12 시간이다.
(제 B-4 공정)
본 공정은 목적 화합물 (I) 을 제조하는 공정으로서, 불활성 용매 중, 산 존재하에서 화합물 (9) 의 알데히드의 보호기 P1 을 탈보호하고, 추가로 산화시켜 카르복실산으로 함으로써 달성된다.
사용 용매나 산의 종류는 보호기에 따라 상이한데, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 있어서 주지된 방법, 예를 들어 그린·와트 저, 「프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판 (Protective groups in organic synthesis)」(미국, Wiley-Interscience 사) 에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
알데히드의 산화시의 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매이다. 바람직하게는 t-부탄올, 테트라하이드로푸란, 물 또는 이들의 혼합 용매이다.
산화 반응에 있어서 사용되는 시약은 통상 알데히드로부터 카르복실산으로의 산화 반응에 사용하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 아염소산나트륨 등의 아염소산 금속염, 2-메틸2-부텐 등의 염소 포착제 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 6 시간이다.
상기 각 공정의 반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어 흡착 칼럼 크로마토그래피법, 분배 칼럼 크로마토그래피법 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법을 적절히 조합하여, 적절한 용리제에 의해 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한 필요에 따라, 키랄 칼럼에 의해 광학 활성체의 분리, 정제를 행할 수도 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 을 갖는 카르복실산 화합물, 그 약리상 허용되는 염은 다양한 형태로 투여된다. 그 투여 형태로는 특별히 한정은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 또한 주사제의 경우에는 단독으로 혹은 포도당, 아미노산 등의 통상적인 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 나아가서는 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 혹은 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내 투여된다. 바람직하게는 경구 투여이다.
이들 각종 제제는 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 용해제, 교미 교취제, 코팅제 등 이미 알려진 의약 제제 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 이미 알려진 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가 오일 등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 예시할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상적인 제피를 입힌 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 지(脂), 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제, 아라비아고무분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다.
좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
주사제로서 조제되는 경우에는, 액제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등 장 (等張) 인 것이 바람직하고, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 이 분야에 있어서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있고, 예를 들어 물, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 또한 이 경우, 등장성의 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당 혹은 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다.
추가로 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 된다.
상기 의약 제제 중에 함유되는 유효 성분 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되는데, 통상 전체 조성물 중 1 ∼ 70 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 30 중량％ 함유되는 양으로 하는 것이 적당하다.
그 투여량은 증상, 연령, 체중, 투여 방법 및 제형 등에 따라 상이한데, 통상적으로는 성인에 대해 1 일, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏) 이고, 상한으로서 200 ㎎/㎏ (바람직하게는 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 10 ㎎/㎏) 를 1 회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명 화합물은 전술한 본 발명이 유효한 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여 혹은 별개로 연속적으로 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
본 발명 화합물인, 카르복실산 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은 우수한 혈당 강하 작용, 인슐린 분비 촉진 작용 등을 갖고, 당뇨병 (특히 II 형 당뇨병), 식후 과혈당증, 내당능 장해, 케토시스, 아시도시스, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 고지혈증, 성기능 장해, 피부 질환, 관절증, 골 감소증, 동맥 경화, 혈전성 질환, 소화 불량, 기억 학습 장해, 비만, 고혈압, 부종, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 지방 위축, 인슐린 알레르기, 인슐리노머, 지방 독성, 고인슐린혈증, 암 등의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은, 혈중에서의 단백 결합률이 낮은 점, 체내에서의 UDP 글루크론산 전이 효소 (UGT), 시토크롬 P450 (CYP) 등의 효소의 대사를 받기 어려운 점에서, 우수한 작용 효과를 나타냄과 함께, 그 효과가 지속된다는 특징을 갖는 것으로 생각된다. 또한 독성이 낮고, 안전성이 우수한 점에서, 의약으로서 매우 유용하다고 할 수 있다.
다음으로 실시예 등을 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
<실시예 1> 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-80)
[화학식 14]
Figure pct00021
(1A) 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (15 ㎖, 0.15 ㏖) 을 테트라하이드로푸란 (120 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라하이드로푸란 용액 (130 ㎖, 0.13 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시킨 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤즈알데히드 (18.2 g, 77.0 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (24.9 g, 정량적) 로서 얻었다.
Figure pct00022
(1B) 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산에틸
(1A) 에서 제조한 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-하이드록시프로피온산에틸 (4.00 g, 12.3 mmol) 을 톨루엔 (100 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (4.92 ㎖, 61.5 mmol) 과 산화은 (I) (12.0 g, 61.5 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (3.06 g, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00023
(1C) 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸
(1B) 에서 제조한 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산에틸 (3.06 g, 8.68 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 13.0 ㎖, 13.0 mmol) 을 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (2.11 g, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00024
(1D) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
(1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (124 ㎎, 0.520 mmol) 을 아세톤 (5 ㎖) 에 용해시키고, 3,4-디클로로벤질브로마이드 (87 ㎕, 0.62 mmol) 와 탄산칼륨 (108 ㎎, 0.78 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (164 ㎎, 수율 79 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00025
(1E) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(1D) 에서 제조한 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (164 ㎎, 0.413 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 규정 (이하, 1 N 으로 기재한다) 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 헥산/아세트산에틸 (5/1, v/v) 로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (121 ㎎, 수율 79 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00026
<실시예 2> 3-에톡시-3-[4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메톡시)페닐]프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-163)
[화학식 15]
Figure pct00027
(2A) 3-에톡시-3-[4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메톡시)페닐]프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (108 ㎎, 0.453 mmol) 과 {4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메탄올 (124 ㎎, 0.453 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (120 ㎎, 수율 54 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00028
(2B) 3-에톡시-3-[4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메톡시)페닐]프로피온산
(2A) 에서 제조한 3-에톡시-3-[4-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메톡시)페닐]프로피온산에틸 (120 ㎎, 0.243 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액을 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 헥산/아세트산에틸 (5/1, v/v) 로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (50 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00029
<실시예 3> 3-에톡시-3-{4-[(3-이소프로필옥시벤질)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-42)
[화학식 16]
Figure pct00030
(3A) 3-에톡시-3-{4-[(3-이소프로필옥시벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 3-이소프로필옥시벤질알코올 (118 ㎎, 0.710 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (165 ㎎, 0.629 mmol) 과 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 290 ㎕, 0.640 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (115 ㎎, 71 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00031
(3B) 3-에톡시-3-{4-[(3-이소프로필옥시벤질)옥시]페닐}프로피온산
(3A) 에서 제조한 3-에톡시-3-{4-[(3-이소프로필옥시벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸 (115 ㎎, 0.298 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 과 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (102 ㎎, 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00032
<실시예 4> 3-에톡시-3-{4-[(3-니트로벤질)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-43)
[화학식 17]
Figure pct00033
(4A) 3-에톡시-3-{4-[(3-니트로벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (200 ㎎, 0.839 mmol) 과 3-니트로벤질알코올 (200 ㎎, 0.926 mmol) 을 아세톤 (4 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (136 ㎎, 0.984 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다.
반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 오일상 물질 (278 ㎎, 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00034
(4B) 3-에톡시-3-{4-[(3-니트로벤질)옥시]페닐}프로피온산
(4A) 에서 제조한 3-에톡시-3-{4-[(3-니트로벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸 (50 ㎎, 0.13 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 과 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (30 ㎎, 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00035
<실시예 5> 3-에톡시-3-(4-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-45)
[화학식 18]
Figure pct00036
(5A) 3-에톡시-3-(4-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 3-트리플루오로메톡시벤질알코올 (123 ㎎, 0.640 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (165 ㎎, 0.629 mmol) 과 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 290 ㎕, 0.638 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (124 ㎎, 72 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00037
(5B) 3-에톡시-3-(4-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산
(5A) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸 (75 ㎎, 0.18 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 과 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (60 ㎎, 86 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00038
<실시예 6> 3-에톡시-3-(4-{[3-(1H-피롤-1-일)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-115)
[화학식 19]
Figure pct00039
(6A) 3-에톡시-3-(4-{[3-(1H-피롤-1-일)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 3-(1H-피롤-1-일)페닐메탄올 (104 ㎎, 0.600 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (165 ㎎, 0.629 mmol) 과 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 290 ㎕, 0.638 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 오일상 물질 (107 ㎎, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00040
(6B) 3-에톡시-3-(4-{[3-(1H-피롤-1-일)벤질]옥시}페닐)프로피온산
(6A) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-{[3-(1H-피롤-1-일)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸 (107 ㎎, 0.272 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 과 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (80 ㎎, 수율 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00041
<실시예 7> 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-48)
[화학식 20]
Figure pct00042
(7A) 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 [4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (111 ㎎, 0.630 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (125 ㎎, 수율 75 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00043
(7B) 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산
(7A) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸 (125 ㎎, 0.315 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (103 ㎎, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00044
<실시예 8> 3-(4-{[3-(디메틸아미노)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-64)
[화학식 21]
Figure pct00045
(8A) 3-(4-{[3-(디메틸아미노)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 [3-(디메틸아미노)페닐]메탄올 (95 ㎎, 0.630 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (119 ㎎, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00046
(8B) 3-(4-{[3-(디메틸아미노)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산
(8A) 에서 제조한 3-(4-{[3-(디메틸아미노)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산에틸 (119 ㎎, 0.320 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (58 ㎎, 수율 53 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00047
<실시예 9> 3-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-37)
[화학식 22]
Figure pct00048
(9A) 3-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 2-(4-클로로페닐)에탄올 (99 ㎎, 0.630 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (151 ㎎, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00049
(9B) 3-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(9A) 에서 제조한 3-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (151 ㎎, 0.400 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 과 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (131 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00050
<실시예 10> 3-{4-[(1R)-1-(3-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-35)
[화학식 23]
Figure pct00051
(10A) 3-{4-[(1R)-1-(3-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 (1S)-1-(3-클로로페닐)에탄올 (99 ㎎, 0.630 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (142 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00052
(10B) 3-{4-[(1R)-1-(3-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(10A) 에서 제조한 3-{4-[(1R)-1-(3-클로로페닐)에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (142 ㎎, 0.377 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 과 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (130 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00053
<실시예 11> 3-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로폭시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-40)
[화학식 24]
Figure pct00054
(11A) 3-(3,4-디클로로페닐)프로판올
(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴산 (800 ㎎, 3.69 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (280 ㎎, 7.38 mmol) 을 첨가하고, 실온으로 승온시켜, 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (229 ㎎, 수율 30 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00055
(11B) 3-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로폭시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 (11A) 에서 합성한 3-(3,4-디클로로페닐)프로판올 (129 ㎎, 0.630 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (130 ㎎, 수율 73 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00056
(11C) 3-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로폭시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(11B) 에서 제조한 3-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로폭시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (130 ㎎, 0.306 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (70 ㎎, 수율 58 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00057
<실시예 12> 3-[4-({3-[(디메틸아미노)술포닐]벤질}옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-65)
[화학식 25]
Figure pct00058
(12A) N,N-3-트리메틸벤젠술폰아미드
3-메틸술포닐클로라이드 (600 ㎎, 3.15 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시켰다. 2 M 디메틸아민테트라하이드로푸란 용액 (2.36 ㎖, 4.73 mmol), 피리딘 3 ㎖ 를 첨가하고, 실온으로 승온시켜, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (565 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00059
(12B) 3-(브로모메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
(12A) 에서 합성한 N,N-3-트리메틸벤젠술폰아미드 (560 ㎎, 2.81 mmol), N-브로모숙신이미드 (500 ㎎, 2.81 mmol), α,α'-아조비스이소부티로니트릴 (23 ㎎, 0.141 mmol) 을 사염화탄소 (50 ㎖) 에 용해시키고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 유기물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 염산 수용액, 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 0, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (270 ㎎, 수율 35 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00060
(12C) 3-[4-({3-[(디메틸아미노)술포닐]벤질}옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (130 ㎎, 0.546 mmol) 을 아세톤 (6 ㎖) 에 용해시키고, (12B) 에서 제조한 3-(브로모메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (182 ㎎, 0.655 mmol) 와 탄산칼륨 (113 ㎎, 0.819 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (154 ㎎, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00061
(12D) 3-[4-({3-[(디메틸아미노)술포닐]벤질}옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산
(12C) 에서 제조한 3-[4-({3-[(디메틸아미노)술포닐]벤질}옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸 (150 ㎎, 0.344 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (126 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00062
<실시예 13> 3-에톡시-3-(4-{[3-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-66)
[화학식 26]
Figure pct00063
(13A) [3-(메틸술포닐)페닐]메탄올
3-(메틸술포닐)벤조산 (540 ㎎, 2.70 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (102 ㎎, 2.70 mmol) 을 첨가하고, 실온으로 승온시켜, 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (257 ㎎, 수율 51 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00064
(13B) 3-에톡시-3-(4-{[3-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 과 (13A) 에서 제조한 [3-(메틸술포닐)페닐]메탄올 (117 ㎎, 0.630 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (199 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00065
(13C) 3-에톡시-3-(4-{[3-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로피온산
(13B) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-{[3-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸 (190 ㎎, 0.436 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 과 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (105 ㎎, 수율 64 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00066
<실시예 14> 3-에톡시-3-{4-[(3-페녹시벤질)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-60)
[화학식 27]
Figure pct00067
(14A) 3-에톡시-3-{4-[(3-페녹시벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸
실시예 1 (1C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸 (100 ㎎, 0.420 mmol) 을 디메틸포름아미드 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 3-페녹시벤질클로라이드 (116 ㎕, 0.63 mmol) 와 탄산칼륨 (174 ㎎, 1.26 mmol), 요오드화칼륨 (촉매량, 약 5 ㎎) 을 실온에서 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 40 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (165 ㎎, 수율 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00068
(14B) 3-에톡시-3-{4-[(3-페녹시벤질)옥시]페닐}프로피온산
(14A) 에서 제조한 3-에톡시-3-{4-[(3-페녹시벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸 (165 ㎎, 0.392 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 과 에탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.60 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.60 ㎖) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (165 ㎎, 수율 93 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00069
<실시예 15> 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-84)
[화학식 28]
Figure pct00070
(15A) 3-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산에틸
아세트산에틸 (3.55 g, 40.3 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드헥산 용액 (40.0 ㎖, 40.0 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 그 후, 4-니트로벤즈알데히드 (5.08 g, 33.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 20 : 80, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (4.31 g, 수율 54 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00071
(15B) 3-에톡시-3-(4-니트로페닐)프로피온산에틸
(15A) 에서 제조한 3-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산에틸 (4.31 g, 18.0 mmol) 을 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (4.32 ㎖, 54.1 mmol) 과 산화은 (I) (12.5 g, 54.1 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (2.20 g, 수율 46 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00072
(15C) 3-(4-아미노페닐)-3-에톡시프로피온산에틸
(15B) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-니트로페닐)프로피온산에틸 (300 ㎎, 1.12 mmol) 을 아세트산에틸 (10 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐탄소 (100 ㎎) 를 실온에서 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 무색 오일상 물질 (310 ㎎) 로서 얻었다.
Figure pct00073
(15D) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
(15C) 에서 제조한 3-(4-아미노페닐)-3-에톡시프로피온산에틸 (310 ㎎, 1.30 mmol) 을 아세톤 (10 ㎖) 에 용해시키고, 3,4-디클로로벤질브로마이드 (313 ㎎, 1.30 mmol) 와 탄산칼륨 (180 ㎎, 1.30 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에, 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (235 ㎎, 수율 45 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00074
(15E) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]페닐}-3-에톡시프로피온산
(15D) 에서 제조한 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (235 ㎎, 0.593 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 과 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 고체 (43 ㎎, 수율 20 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00075
<실시예 16> (3S)-3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-80)
[화학식 29]
Figure pct00076
실시예 1 (1E) 에서 제조한 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (150 ㎎) 을 헥산 (6 ㎖) 과 이소프로판올 (3 ㎖) 에 용해시키고, CHIRALPAK AS 세미 분취 칼럼 (다이셀 화학 공업 주식회사 제조, 2.0 ㎝ × 25.0 ㎝) 을 이용하여 고속 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할하였다 (조건 : 유속 : 20 ㎖/min, 용매 : 헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 = 95/5/0.1 <v/v>, 검출 파장 : 220 ㎚).
광학 분할한 용액의 용매를 감압 증류 제거하여, 유지 시간 17 분의 화합물을 (3R)-3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (백색 고체, 37 ㎎, 수율 25 ％), 유지 시간 25 분의 화합물을 (3S)-3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (백색 고체, 39 ㎎, 수율 26 ％) 으로서 얻었다.
<실시예 17> 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-5)
[화학식 30]
Figure pct00077
(17A) 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3,3-디에톡시프로판-1-올
2,5-디브로모피리딘 (15.7 g, 66.3 mmol) 을 디에틸에테르 (500 ㎖) 에 용해시키고, 1.6 M n-부틸리튬헥산 용액 (42.0 ㎖, 67.2 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 그 후, Tetrahedron 1992, vol. 48, No. 10, pp. 1895-1910. 의 기재에 준하여 제조한 3,3-디에톡시프로피온알데히드 (7.57 g, 51.8 mmol) 의 디에틸에테르 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, -78 ℃ 에서 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (4.33 g, 수율 27 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00078
(17B) 2-브로모-5-(1,3,3-트리에톡시프로필)피리딘
(17A) 에서 제조한 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3,3-디에톡시프로판-1-올 (4.33 g, 14.2 mmol) 을, 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 과 디메틸포름아미드 (300 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (2.3 ㎖, 28.5 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 계속해서, 60 ％ 수소화나트륨 (813 ㎎, 21.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (3.63 g, 수율 79 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00079
(17C) 5-(1,3,3-트리에톡시프로필)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘
4-트리플루오로메틸벤질알코올 (318 ㎎, 1.81 mmol) 을, 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 60 ％ 수소화나트륨 (86 ㎎, 2.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반하였다. 계속해서, (17B) 에서 제조한 2-브로모-5-(1,3,3-트리에톡시프로필)피리딘 (500 ㎎, 1.50 mmol) 의 디메틸포름아미드 용액을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (325 ㎎, 수율 51 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00080
(17D) 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산
(17C) 에서 제조한 5-(1,3,3-트리에톡시프로필)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘 (325 ㎎, 0.760 mmol) 을, 아세톤 (10 ㎖) 과 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 촉매량의 파라톨루엔술폰산을 첨가하여, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물 (260 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을, 테트라하이드로푸란/물/tert-부탄올/2-메틸-2-부텐 (3/1/3/0.5, v/v) 의 혼합 용매 (15 ㎖) 에 용해시키고, 인산이수소나트륨·2 수화물 (300 ㎎) 을 첨가하였다. 그것에, 아염소산나트륨 (300 ㎎) 을 물 (1 ㎖) 에 용해시킨 수용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (205 ㎎, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00081
<실시예 18> (3S)-3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-5)
[화학식 31]
Figure pct00082
실시예 17 (17D) 에서 제조한 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산 (200 ㎎) 을 헥산 (6 ㎖) 과 이소프로판올 (3 ㎖) 에 용해시키고, CHIRALPAK AD 세미 분취 칼럼 (다이셀 화학 공업 주식회사 제조, 2.0 ㎝ × 25.0 ㎝) 을 이용하여 고속 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할하였다 (조건 : 유속 : 20 ㎖/min, 용매 : 헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 = 90/10/0.1 <v/v>, 검출 파장 : 220 ㎚). 광학 분할한 용액의 용매를 감압 증류 제거하여, 유지 시간이 7 분인 화합물을 (3S)-3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산 (백색 고체, 45 ㎎, 수율 23 ％), 유지 시간이 10 분인 화합물을 (3R)-3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산 (백색 고체, 47 ㎎, 수율 24 ％) 으로서 얻었다.
<실시예 19> 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-일)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-21)
[화학식 32]
Figure pct00083
(19A) 5-(1,3,3-트리에톡시프로필)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2-아민
실시예 17 (17B) 에서 제조한 2-브로모-5-(1,3,3-트리에톡시프로필)피리딘 (328 ㎎, 0.987 mmol) 과 4-트리플루오로메틸벤질아민 (346 ㎎, 1.98 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드 (346 ㎎, 1.98 mmol) 와 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)디클로라이드 (34 ㎎, 5 ㏖％) 를 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (25 ㎎, 수율 6 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00084
(19B) 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-3-일)프로피온산
(19A) 에서 제조한 5-(1,3,3-트리에톡시프로필)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2-아민 (25 ㎎, 0.059 mmol) 을, 아세톤 (5 ㎖) 과 물 (2 ㎖) 에 용해시키고, 촉매량의 파라톨루엔술폰산을 첨가하여, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물 (20 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을, 테트라하이드로푸란/물/tert-부탄올/2-메틸-2-부텐 (3/1/3/0.5, v/v) 의 혼합 용매 (3 ㎖) 에 용해시키고, 인산이수소나트륨·2 수화물 (20 ㎎) 을 첨가하였다. 그것에, 아염소산나트륨 (20 ㎎) 을 물 (1 ㎖) 에 용해시킨 수용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (5.8 ㎎, 수율 27 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00085
<실시예 20> 3-에톡시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-67)
[화학식 33]
Figure pct00086
(20A) 4-[(2-메틸벤질)옥시]벤즈알데히드
4-하이드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 81.9 mmol) 와 2-메틸벤질브로마이드 (40.0 g, 98.3 mmol) 를 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (18.2 g, 123 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (19.2 g, 수율 103 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00087
(20B) 3-하이드록시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸
아세트산에틸 (9.00 g, 102 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드헥산 용액 (102 ㎖, 102 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 그 후, (20A) 에서 제조한 4-[(2-메틸벤질)옥시]벤즈알데히드 (19.2 g, 84.9 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 헥산/아세트산에틸 (34/1, v/v) 로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (22.4 g, 수율 84 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00088
(20C) 3-에톡시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸
(20B) 에서 제조한 3-하이드록시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸 (392 ㎎, 1.25 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (140 ㎕, 1.75 mmol) 과 산화은 (I) (347 ㎎, 1.50 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (120 ㎎, 수율 28 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00089
(20D) 3-에톡시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산
(20C) 에서 제조한 3-에톡시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산에틸 (120 ㎎, 0.350 mmol) 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 헥산/디에틸에테르 (3/1, v/v) 로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (71 ㎎, 수율 64 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00090
<실시예 21> 3-{4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-41)
[화학식 34]
Figure pct00091
(21A) 트리플루오로메탄술폰산1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸
1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.20 g, 5.70 mmol) 을 디에틸에테르 (80 ㎖) 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시켰다. 63 ％ 수소화나트륨 (217 ㎎, 5.70 mmol) 을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 (0.910 ㎖, 8.55 mmol) 를 적하하였다. 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 93 : 7, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (495 ㎎, 수율 25 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00092
(21B) 4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]벤즈알데히드
(21A) 에서 얻어진 트리플루오로메탄술폰산1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸 (337 ㎎, 0.983 mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드 (120 ㎎, 0.983 mmol), 탄산세슘 (320 ㎎, 0.983 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (101 ㎎, 수율 33 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00093
(21C) 3-{4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]페닐}-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.0378 ㎖, 0.381 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.50 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드헥산 용액 (0.0378 ㎖, 0.381 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 그 후, (21B) 에서 제조한 4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]벤즈알데히드 (100 ㎎, 0.318 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 20 : 80, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (88 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00094
(21D) 3-{4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
(21C) 에서 제조한 3-{4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]페닐}-3-하이드록시프로피온산에틸 (88 ㎎, 0.218 mmol) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.0870 ㎖, 1.09 mmol) 과 산화은 (I) (253 ㎎, 1.09 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (77 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00095
(21E) 3-{4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(21D) 에서 제조한 3-{4-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (77 ㎎, 0.179 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 과 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (70 ㎎, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00096
<실시예 22> 3-에톡시-3-(4{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-160)
[화학식 35]
Figure pct00097
(22A) 4-{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}벤즈알데히드
4-클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (500 ㎎, 2.16 mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드 (264 ㎎, 2.16 mmol), 탄산세슘 (845 ㎎, 2.59 mmol) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (680 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00098
(22B) 3-하이드록시-3-(4-{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.255 ㎖, 2.57 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드헥산 용액 (2.57 ㎖, 2.57 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, (22A) 에서 합성한 4-{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}벤즈알데히드 (680 ㎎, 2.14 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (730 ㎎, 수율 84 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00099
(22C) 3-에톡시-3-(4{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)프로피온산에틸
(22B) 에서 제조한 3-하이드록시-3-(4-{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)프로피온산에틸 (730 ㎎, 1.80 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.72 ㎖, 9.00 mmol) 과 산화은 (I) (2.09 g, 9.00 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (384 ㎎, 수율 49 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00100
(22D) 3-에톡시-3-(4{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)프로피온산
(22C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4{[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)프로피온산에틸 (380 ㎎, 0.877 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 과 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 아모르퍼스상 물질 (340 ㎎, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00101
<실시예 23> 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-151)
[화학식 36]
Figure pct00102
(23A) 4-(4-포르밀페녹시)-1-나프토니트릴
4-하이드록시벤즈알데히드 (300 ㎎, 2.46 mmol) 를 디메틸아세트아미드 (8.0 ㎖) 에 용해시키고, 4-플루오로-나프탈렌-1-카르보니트릴 (463 ㎎, 0.420 mmol) 과 탄산세슘 (1.20 g, 3.69 mmol) 을 실온에서 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (515 ㎎, 수율 77 ％) 을 얻었다.
Figure pct00103
(23B) 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.370 ㎖, 3.76 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라하이드로푸란 용액 (3.4 ㎖, 3.39 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, (23A) 에서 제조한 4-(4-포르밀페녹시)-1-나프토니트릴 (515 ㎎, 1.88 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해시킨 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (669 ㎎, 수율 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00104
(23C) 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
(23B) 에서 제조한 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로피온산에틸 (669 ㎎, 1.85 mmol) 을 톨루엔 (8.0 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.745 ㎖, 9.26 mmol) 과 산화은 (I) (2.15 g, 9.26 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (560 ㎎, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00105
(23D) 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(23C) 에서 제조한 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (250 ㎎, 0.642 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 과 에탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.355 ㎖, 0.706 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.355 ㎖, 0.706 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 45 : 55, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (188 ㎎, 수율 81 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00106
<실시예 24> 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-15)
[화학식 37]
Figure pct00107
(24A) 4-(3,5-디클로로페녹시)벤즈알데히드
3,5-디클로로페놀 (500 ㎎, 3.07 mmol) 을 디메틸아세트아미드 (8.0 ㎖) 에 용해시키고, 4-플루오로벤즈알데히드 (0.390 ㎖, 0.368 mmol) 와 탄산세슘 (1.50 g, 3.69 mmol) 을 실온에서 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (364 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00108
(24B) 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.270 ㎖, 2.72 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라하이드로푸란 용액 (2.5 ㎖, 2.45 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, (24A) 에서 제조한 4-(3,5-디클로로페녹시)벤즈알데히드 (364 ㎎, 1.36 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시킨 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (419 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00109
(24C) 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(24B) 에서 제조한 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (210 ㎎, 0.591 mmol) 을 톨루엔 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.335 ㎖, 4.14 mmol) 과 산화은 (I) (959 ㎎, 4.14 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 90 분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (93 ㎎, 수율 41 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00110
(24D) 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산
(24C) 에서 제조한 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸 (93 ㎎, 0.243 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 과 에탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.185 ㎖, 0.364 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.185 ㎖, 0.364 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (44 ㎎, 수율 51 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00111
<실시예 25> 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-16)
[화학식 38]
Figure pct00112
(25A) 4-(2,5-디클로로페녹시)벤즈알데히드
2,5-디클로로페놀 (500 ㎎, 3.07 mmol) 을 디메틸아세트아미드 (8.0 ㎖) 에 용해시키고, 4-플루오로벤즈알데히드 (0.390 ㎖, 0.368 mmol) 와 탄산세슘 (1.50 g, 3.69 mmol) 을 실온에서 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (354 ㎎, 수율 43 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00113
(25B) 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.260 ㎖, 2.66 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라하이드로푸란 용액 (2.4 ㎖, 2.39 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, (25A) 에서 제조한 4-(2,5-디클로로페녹시)벤즈알데히드 (354 ㎎, 1.33 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시킨 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (343 ㎎, 수율 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00114
(25C) 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(25B) 에서 제조한 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (183 ㎎, 0.515 mmol) 을 톨루엔 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.290 ㎖, 3.61 mmol) 과 산화은 (I) (836 ㎎, 3.61 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (128 ㎎, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00115
(25D) 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산
(25C) 에서 제조한 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸 (128 ㎎, 0.334 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 과 에탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.200 ㎖, 0.400 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.200 ㎖, 0.400 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (79 ㎎, 수율 67 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00116
<실시예 26> 6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리딘-3-일아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-14)
[화학식 39]
Figure pct00117
(26A) 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘
유럽 공보 제1559422호의 기재에 준하여 제조한 (2',6'-디메틸비페닐-3-일)메탄올 (46.8 g, 0.220 ㏖) 을 디메틸포름아미드 (500 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (약 63 ％, 유성 ; 12.6 g, 0.331 ㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 2,5-디브로모피리딘 (52.1 g, 0.220 ㏖) 을 반응액에 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 25 : 1, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (49.9 g, 수율 62 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00118
(26B) 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]이소니코틴알데히드
디이소프로필아민 (1.00 ㎖, 7.08 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하, n-부틸리튬헥산 용액 (1.61 M, 4.30 ㎖, 6.92 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 0 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 그 후, (26A) 에서 제조한 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘 (2.25 g, 6.11 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 디메틸포름아미드 (0.600 ㎖, 7.75 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적하하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 99 : 1, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.01 ㎎, 수율 25 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00119
(26C) 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-4-일메탄올
(26B) 에서 제조한 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]이소니코틴알데히드 (351 ㎎, 0.886 mmol) 를 메탄올 (3 ㎖) 과 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (42 ㎎, 1.11 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (339 ㎎, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00120
(26D) 3-({5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-4-일}메톡시)아크릴산에틸
(26C) 에서 제조한 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-4-일메탄올 (155 ㎎, 0.389 mmol) 과 프로피올산에틸 (71 ㎎, 0.72 mmol) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고, 트리부틸포스핀 (15 ㎎, 0.074 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (192 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00121
(26E) 6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리딘-3-일아세트산에틸
(26D) 에서 제조한 3-({5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-4-일}메톡시)아크릴산에틸 (188 ㎎, 0.379 mmol) 과 α,α'-아조비스이소부티로니트릴 (10 ㎎, 0.061 mmol) 을 톨루엔 (13 ㎖) 에 용해시키고, 110 ℃ 로 승온시켰다. 가열 환류하에 수소화트리부틸주석 (143 ㎎, 0.491 mmol) 의 톨루엔 용액을 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 5 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물 (0.05 ㎖) 과 1,8-디아자비시클로[2,2,2]운데카-7-엔 (0.05 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (50 ㎎, 수율 32 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00122
(26F) 6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리딘-3-일아세트산
(26E) 에서 제조한 6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리딘-3-일아세트산에틸 (40 ㎎, 0.096 mmol) 을 에탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (12 ㎎, 수율 31 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00123
<실시예 27> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-68)
[화학식 40]
Figure pct00124
(27A) 4-[(4-브로모페녹시)메틸]-1,2-디클로로벤젠
4-브로모페놀 (1.07 g, 6.18 mmol), 3,4-디클로로벤질알코올 (1.42 g, 8.02 mmol), 트리페닐포스핀 (2.10 g, 8.01 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 3.65 ㎖, 8.03 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (2.25 g, 정량적) 로서 얻었다.
Figure pct00125
(27B) 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로판-1-올
(27A) 에서 제조한 4-[(4-브로모페녹시)메틸]-1,2-디클로로벤젠 (2.25 g, 6.18 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하, n-부틸리튬헥산 용액 (1.61 M, 3.80 ㎖, 6.12 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로피온알데히드 (1.20 g, 6.37 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하여, -78 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (1.22 g, 수율 45 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00126
(27C) tert-부틸{3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로폭시}디메틸실란
(27B) 에서 제조한 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로판-1-올 (300 ㎎, 0.680 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (343 ㎎, 1.36 mmol), 트리부틸포스핀 (0.34 ㎖, 1.36 mmol) 을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반한 후, 반응 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.10 ㎖, 1.37 mmol) 을 적하한 후, 실온에서 3 시간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (245 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00127
(27D) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온알데히드
(27C) 에서 제조한 tert-부틸{3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로폭시}디메틸실란 (240 ㎎, 0.458 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 0.60 ㎖, 0.60 mmol) 을 실온에서 적하한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 (228 ㎎, 2.71 mmol) 과 Dess-Martin 퍼요오디난 (255 ㎎, 0.601 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, 디에틸에테르, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (95 ㎎, 수율 51 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00128
(27E) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산
(27D) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온알데히드 (95 ㎎, 0.233 mmol) 와 인산이수소나트륨 (250 ㎎, 1.60 mmol) 을 테트라하이드로푸란, t-부탄올, 물, 2-메틸-2-부텐의 혼합 용매 (6/6/2/1, 5 ㎖) 에 용해시키고, 아염소산나트륨 (80 ％, 68 ㎎, 0.602 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (89 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00129
<실시예 28> 3-시클로프로필옥시-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-69)
[화학식 41]
Figure pct00130
(28A) tert-부틸{3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-비닐옥시프로폭시}디메틸실란
실시예 27 (27B) 에서 제조한 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로판-1-올 (300 ㎎, 0.680 mmol), 트리플루오로아세트산팔라듐 (II) (12 ㎎, 0.036 mmol), 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (12 ㎎, 0.036 mmol) 을 부틸비닐에테르 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.14 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 96 : 4, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (275 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00131
(28B) tert-부틸{3-시클로프로필옥시-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로폭시}디메틸실란
(28A) 에서 제조한 tert-부틸{3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-비닐옥시프로폭시}디메틸실란 (250 ㎎, 0.535 mmol) 과 디요오도메탄 (0.43 ㎖, 5.4 mmol) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 디에틸아연헥산 용액 (1.0 M, 2.6 ㎖, 2.6 mmol) 을 질소 분위기하, 실온에서 천천히 적하한 후, 실온으로 15 분간 교반하였다. 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 96 : 4, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (113 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00132
(28C) 3-시클로프로필옥시-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로피온알데히드
(28B) 에서 제조한 tert-부틸{3-시클로프로필옥시-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로폭시}디메틸실란 (110 ㎎, 0.228 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 0.30 ㎖, 0.30 mmol) 을 실온에서 적하한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 (111 ㎎, 1.32 mmol) 과 Dess-Martin 퍼요오디난 (125 ㎎, 0.295 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, 디에틸에테르, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (74 ㎎, 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00133
(28D) 3-시클로프로필옥시-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로피온산
(28C) 에서 제조한 3-시클로프로필옥시-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로피온알데히드 (74 ㎎, 0.20 mmol) 와 인산이수소나트륨 (240 ㎎, 1.54 mmol) 을 테트라하이드로푸란, t-부탄올, 물, 2-메틸-2-부텐의 혼합 용매 (6/6/2/1, 5 ㎖) 에 용해시키고, 아염소산나트륨 (80 ％, 65 ㎎, 0.57 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (62 ㎎, 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00134
<실시예 29> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-페녹시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-70)
[화학식 42]
Figure pct00135
(29A) tert-부틸{3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-페녹시프로폭시}디메틸실란
실시예 27 (27B) 에서 제조한 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]프로판-1-올 (200 ㎎, 0.453 mmol) 과 페놀 (56 ㎎, 0.60 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (120 ㎎, 0.458 mmol) 과 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 230 ㎕, 0.506 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (68 ㎎, 수율 29 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00136
(29B) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-페녹시프로피온알데히드
(29A) 에서 제조한 tert-부틸{3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-페녹시프로폭시}디메틸실란 (68 ㎎, 0.13 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 0.20 ㎖, 0.20 mmol) 을 실온에서 적하한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 (54 ㎎, 0.64 mmol) 과 Dess-Martin 퍼요오디난 (70 ㎎, 0.17 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, 디에틸에테르, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (42 ㎎, 수율 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00137
(29C) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-페녹시프로피온산
(29B) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-페녹시프로피온알데히드 (42 ㎎, 0.11 mmol) 와 인산이수소나트륨 (123 ㎎, 0.788 mmol) 을 테트라하이드로푸란, t-부탄올, 물, 2-메틸-2-부텐의 혼합 용매 (6/6/2/1, 4 ㎖) 에 용해시키고, 아염소산나트륨 (80 ％, 33 ㎎, 0.29 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (39 ㎎, 수율 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00138
<실시예 30> 3-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-34)
[화학식 43]
Figure pct00139
(30A) 1-브로모-4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]벤젠
4-브로모페놀 (470 ㎎, 2.72 mmol) 과 1-클로로디플루오로메틸-4-트리플루오로메틸벤젠 (1.07 g, 4.64 mmol) 을 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (63 ％, 156 ㎎, 4.10 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (690 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00140
(30B) 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}프로판-1-올
(30A) 에서 제조한 1-브로모-4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]벤젠 (174 ㎎, 0.474 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하, n-부틸리튬헥산 용액 (1.61 M, 0.35 ㎖, 0.56 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로피온알데히드 (130 ㎎, 0.690 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하여, -78 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 97 : 3 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (199 ㎎, 수율 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00141
(30C) tert-부틸[3-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}-3-에톡시프로폭시]디메틸실란
(30B) 에서 제조한 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}프로판-1-올 (190 ㎎, 0.399 mmol) 과 요오드화에틸 (0.10 ㎖, 1.25 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 과 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (63 ％, 23 ㎎, 0.60 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (168 ㎎, 수율 83 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00142
(30D) 3-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}-3-에톡시프로피온알데히드
(30C) 에서 제조한 tert-부틸[3-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}-3-에톡시프로폭시]디메틸실란 (100 ㎎, 0.198 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 0.30 ㎖, 0.30 mmol) 을 실온에서 적하한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 (83 ㎎, 0.99 mmol) 과 Dess-Martin 퍼요오디난 (131 ㎎, 0.309 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에, 디에틸에테르, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 96 : 4, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (25 ㎎, 수율 33 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00143
(30E) 3-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}-3-에톡시프로피온산
(30D) 에서 제조한 3-{4-[디플루오로(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시]페닐}-3-에톡시프로피온알데히드 (25 ㎎, 0.065 mmol) 와 인산이수소나트륨 (84 ㎎, 0.54 mmol) 을 테트라하이드로푸란, t-부탄올, 물, 2-메틸-2-부텐의 혼합 용매 (6/6/2/1, 3 ㎖) 에 용해시키고, 아염소산나트륨 (80 ％, 22 ㎎, 0.19 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (10 ㎎, 수율 38 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00144
<실시예 31> 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-8)
[화학식 44]
Figure pct00145
(31A) 6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]니코틴알데히드
실시예 26 (26A) 에서 제조한 5-브로모-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘 (49.9 g, 0.135 ㏖) 을 디에틸에테르 (500 ㎖) 에 용해시키고, 2.7 M n-부틸리튬헥산 용액 (59 ㎖, 0.163 ㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 그 후, 디메틸포름아미드 (21 ㎖, 0.271 ㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 0 ℃ 까지 1 시간에 걸쳐 승온 교반하였다.
반응액에, 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 5 : 1, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (38.3 g, 수율 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00146
(31B) 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (23.5 ㎖, 0.242 ㏖) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라하이드로푸란 용액 (205 ㎖, 0.205 ㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 그 후, (31A) 에서 제조한 6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]니코틴알데히드 (38.3 g, 0.121 ㏖) 를 테트라하이드로푸란 (300 ㎖) 에 용해시킨 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 90 분간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1 - 1 : 1, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (48.4 g, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00147
(31C) 1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로판-1-올
수소화알루미늄리튬 (9.2 g, 0.242 ㏖) 에 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 교반하여, (31B) 에서 제조한 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-하이드록시프로피온산에틸 (48.4 g, 0.119 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 (350 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 적하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, 0 ℃ 에서 물 (9.2 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (9.2 ㎖), 물 (27.6 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 적절히 교반한 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 디클로로메탄 (450 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (29 ㎖, 0.348 ㏖), 염화트리페닐메틸 (33.9 g, 0.122 ㏖) 을 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에, 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (51.7 g, 수율 72 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00148
(31D) 2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-5-[1-(프로프-2-인-1-일옥시)-3-(트리틸옥시)프로필]피리딘
(31C) 에서 제조한 1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로판-1-올 (350 ㎎, 0.578 mmol) 을 디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (약 63 ％, 유성 ; 44 ㎎, 1.16 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 브롬화프로파르길 (0.087 ㎖, 1.16 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 40 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응액에, 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (312 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00149
(31E) 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-1-올
(31D) 에서 제조한 2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-5-[1-(프로프-2-인-1-일옥시)-3-(트리틸옥시)프로필]피리딘 (312 ㎎, 0.485 mmol) 에 80 ％ 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 포화 중조수 용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (138 ㎎, 수율 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00150
(31F) 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로피온산
(31E) 에서 제조한 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-1-올 (138 ㎎, 0.344 mmol) 을 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, Dess-Martin 퍼요오디난 (219 ㎎, 0.516 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액에, 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 tert-부틸알코올 : 테트라하이드로푸란 : 물 (5 : 2 : 2, 4.5 ㎖) 에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 (0.37 ㎖, 3.44 mmol), 인산이수소나트륨 2 수화물 (268 ㎎, 1.72 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 194 ㎎, 1.72 mmol) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반하였다.
반응액에, 물을 첨가하고 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (118 ㎎, 수율 83 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00151
<실시예 32> 3-(알릴옥시)-3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-9)
[화학식 45]
Figure pct00152
(32A) 5-[1-(알릴옥시)-3-(트리틸옥시)프로필]-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘
실시예 31 (31C) 에서 제조한 1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로판-1-올 (250 ㎎, 0.413 mmol) 을 디메틸포름아미드 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (약 63 ％, 유성 ; 32 ㎎, 0.825 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 그 후, 브롬화알릴 (0.070 ㎖, 0.825 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
반응액에, 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (263 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00153
(32B) 3-(알릴옥시)-3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}프로판-1-올
(32A) 에서 제조한 5-[1-(알릴옥시)-3-(트리틸옥시)프로필]-2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘 (263 ㎎, 0.407 mmol) 에 80 ％ 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 90 분간 교반하였다.
반응액을 감압 증류 제거한 후, 포화 중조수 용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (126 ㎎, 수율 77 ％) 을 얻었다.
Figure pct00154
(32C) 3-(알릴옥시)-3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}프로피온산
(32B) 에서 제조한 3-(알릴옥시)-3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}프로판-1-올 (126 ㎎, 0.312 mmol) 을 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, Dess-Martin 퍼요오디난 (200 ㎎, 0.468 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액에, 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 tert-부틸알코올 : 테트라하이드로푸란 : 물 (5 : 2 : 2, 4.5 ㎖) 에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 (0.27 ㎖, 2.50 mmol), 인산이수소나트륨 2 수화물 (243 ㎎, 1.56 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 176 ㎎, 1.56 mmol) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반하였다.
반응액에, 물을 첨가하고 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (106 ㎎, 수율 81 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00155
<실시예 33> 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메톡시메톡시)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-10)
[화학식 46]
Figure pct00156
(33A) 2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-5-[1-(메톡시메톡시)-3-(트리틸옥시)프로필]피리딘
실시예 31 (31C) 에서 제조한 1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로판-1-올 (250 ㎎, 0.413 mmol) 을 디메틸포름아미드 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (약 63 ％, 유성 ; 32 ㎎, 0.83 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 그 후, 클로로메틸메틸에테르 (0.063 ㎖, 0.825 mmol), 요오드화테트라n-부틸암모늄 (8.0 ㎎, 0.021 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에, 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (85 ㎎, 수율 32 ％) 을 얻었다.
Figure pct00157
(33B) 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메톡시메톡시)프로판-1-올
(33A) 에서 제조한 2-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-5-[1-(메톡시메톡시)-3-(트리틸옥시)프로필]피리딘 (85 ㎎, 0.131 mmol) 에 80 ％ 아세트산 (5.0 ㎖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 90 분간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 포화 중조수 용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 85 : 15 - 45 : 55, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (39 ㎎, 수율 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00158
(33C) 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메톡시메톡시)프로피온산
(33B) 에서 제조한 3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(메톡시메톡시)프로판-1-올 (39 ㎎, 0.096 mmol) 을 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, Dess-Martin 퍼요오디난 (60 ㎎, 0.14 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액에, 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 tert-부틸알코올 : 테트라하이드로푸란 : 물 (5 : 2 : 2, 1.8 ㎖) 에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 (0.10 ㎖, 0.96 mmol), 인산이수소나트륨 2 수화물 (75 ㎎, 0.48 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 54 ㎎, 0.48 mmol) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에, 물을 첨가하고 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (35 ㎎, 수율 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00159
<실시예 34> 3-아세톡시-3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-11)
[화학식 47]
Figure pct00160
(34A) 아세트산1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로필
실시예 31 (31C) 에서 제조한 1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로판-1-올 (250 ㎎, 0.413 mmol) 을 피리딘 (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 무수 아세트산 (0.116 ㎖, 1.24 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 65 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화중조수를 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (212 ㎎, 수율 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00161
(34B) 아세트산1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-하이드록시프로필
(34A) 에서 제조한 아세트산1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-(트리틸옥시)프로필 (209 ㎎, 0.323 mmol) 에 80 ％ 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 90 분간 교반하였다.
반응액을 감압 증류 제거한 후, 포화 중조수 용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 85 : 15 - 45 : 55, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (77 ㎎, 수율 59 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00162
(34C) 3-아세톡시-3-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}프로피온산
(34B) 에서 제조한 아세트산1-{6-[(2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-3-하이드록시프로필 (75 ㎎, 0.185 mmol) 을 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, Dess-Martin 퍼요오디난 (118 ㎎, 0.277 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 tert-부틸알코올 : 테트라하이드로푸란 : 물 (5 : 2 : 2, 2.7 ㎖) 에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 (0.195 ㎖, 1.85 mmol), 인산이수소나트륨 2 수화물 (144 ㎎, 0.925 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 105 ㎎, 0.925 mmol) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 반 교반하였다.
반응액에, 물을 첨가하고 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 45 : 55, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (56 ㎎, 수율 72 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00163
<실시예 35> 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-81)
[화학식 48]
Figure pct00164
(35A) 4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로벤조니트릴
2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 (350 ㎎, 2.55 mmol) 과 3,4-디클로로벤질알코올 (542 ㎎, 3.06 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (7.0 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (803 ㎎, 3.06 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (1.40 ㎖, 3.06 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (676 ㎎, 수율 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00165
(35B) 4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로벤즈알데히드
(35A) 에서 제조한 4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로벤조니트릴 (676 ㎎, 2.28 mmol) 을 디클로로메탄 (12 ㎖) 에 용해시키고, 0.99 M 디이소부틸알루미늄하이드리드톨루엔 용액 (4.6 ㎖, 4.57 mmol) 을 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 첨가하여, 실온까지 천천히 승온시키면서 12 시간 교반하였다.
반응액에, 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (411 ㎎, 수율 60 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00166
(35C) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.270 ㎖, 2.75 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라하이드로푸란 용액 (2.5 ㎖, 2.47 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, (35B) 에서 제조한 4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로벤즈알데히드 (411 ㎎, 1.37 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시킨 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (491 ㎎, 수율 92 ％) 을 얻었다.
Figure pct00167
(35D) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-3-에톡시프로피온산에틸
(35C) 에서 제조한 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-3-하이드록시프로피온산에틸 (245 ㎎, 0.633 mmol) 을 톨루엔 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.355 ㎖, 4.43 mmol) 과 산화은 (I) (1.02 g, 4.43 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (223 ㎎, 수율 85 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00168
(35E) 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-3-에톡시프로피온산
(35D) 에서 제조한 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-3-에톡시프로피온산에틸 (223 ㎎, 0.537 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2.0 ㎖) 과 에탄올 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.405 ㎖, 0.805 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.405 ㎖, 0.805 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (150 ㎎, 수율 72 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00169
<실시예 36> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-71)
[화학식 49]
Figure pct00170
(36A) 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데히드
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (408 ㎎, 2.68 mmol), 3,4-디클로로벤질알코올 (665 ㎎, 3.76 mmol), 트리페닐포스핀 (980 ㎎, 3.74 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 1.71 ㎖, 3.76 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (801 ㎎, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00171
(36B) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.50 ㎖, 5.1 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아미드테트라하이드로푸란 용액 (1.01 M, 5.0 ㎖, 5.1 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, (36A) 에서 제조한 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데히드 (801 ㎎, 2.57 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.01 g, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00172
(36C) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(36B) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (400 ㎎, 1.00 mmol) 을 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.32 ㎖, 4.00 mmol) 과 산화은 (I) (703 ㎎, 3.03 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 97 : 3 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (324 ㎎, 수율 77 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00173
(36D) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-3-에톡시프로피온산
(36C) 에서 제조한 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산에틸 (320 ㎎, 0.313 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (279 ㎎, 수율 84 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00174
<실시예 37> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-72)
[화학식 50]
Figure pct00175
(37A) 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸벤즈알데히드
4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 (365 ㎎, 2.68 mmol), 3,4-디클로로벤질알코올 (665 ㎎, 3.76 mmol), 트리페닐포스핀 (980 ㎎, 3.74 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 1.71 ㎖, 3.76 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (542 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00176
(37B) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.36 ㎖, 3.7 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아미드테트라하이드로푸란 용액 (1.01 M, 3.7 ㎖, 3.7 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, (37A) 에서 제조한 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸벤즈알데히드 (542 ㎎, 1.84 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (610 ㎎, 수율 83 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00177
(37C) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(37B) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (610 ㎎, 1.59 mmol) 을 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.50 ㎖, 6.3 mmol) 과 산화은 (I) (1.11 g, 4.79 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (533 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00178
(37D) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸페닐]-3-에톡시프로피온산
(37C) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸페닐]-3-에톡시프로피온산에틸에스테르 (530 ㎎, 1.44 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 과 에탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (431 ㎎, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00179
<실시예 38> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-73)
[화학식 51]
Figure pct00180
(38A) 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로벤즈알데히드
4-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드 (448 ㎎, 2.68 mmol), 3,4-디클로로벤질알코올 (665 ㎎, 3.76 mmol), 트리페닐포스핀 (980 ㎎, 3.74 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 1.71 ㎖, 3.76 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산/디클로로메탄 (6/1, v/v) 으로 세정하여, 표기 목적 화합물을 황색 고체 (351 ㎎, 수율 40 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00181
(38B) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.21 ㎖, 2.1 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아미드테트라하이드로푸란 용액 (1.01 M, 2.1 ㎖, 2.1 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, (38A) 에서 제조한 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로벤즈알데히드 (351 ㎎, 1.08 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (390 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00182
(38C) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(38B) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (390 ㎎, 0.941 mmol) 을 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.30 ㎖, 3.8 mmol) 과 산화은 (I) (662 ㎎, 2.86 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (232 ㎎, 수율 56 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00183
(38D) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로페닐]-3-에톡시프로피온산
(38C) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-니트로페닐]-3-에톡시프로피온산에틸 (70 ㎎, 0.18 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 과 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 60 : 40 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (51 ㎎, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00184
<실시예 39> 3-[2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-74)
[화학식 52]
Figure pct00185
(39A) 2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)벤즈알데히드
2-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (324 ㎎, 2.07 mmol), 3,4-디클로로벤질알코올 (513 ㎎, 2.90 mmol), 트리페닐포스핀 (760 ㎎, 2.90 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 1.32 ㎖, 2.90 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산/디클로로메탄 (6/1, v/v) 으로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (244 ㎎, 수율 37 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00186
(39B) 3-[2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.15 ㎖, 1.5 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아미드테트라하이드로푸란 용액 (1.01 M, 1.5 ㎖, 1.5 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, (39A) 에서 제조한 2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)벤즈알데히드 (244 ㎎, 0.773 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응액에, -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (280 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00187
(39C) 3-[2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(39B) 에서 제조한 3-[2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (280 ㎎, 0.694 mmol) 을 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.23 ㎖, 2.9 mmol) 과 산화은 (I) (488 ㎎, 2.11 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (248 ㎎, 수율 83 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00188
(39D) 3-[2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산
(39C) 에서 제조한 3-[2-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산에틸 (240 ㎎, 0.619 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (203 ㎎, 수율 81 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00189
<실시예 40> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-75)
[화학식 53]
Figure pct00190
(40A) 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로벤즈알데히드
3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드 (400 ㎎, 2.85 mmol), 3,4-디클로로벤질알코올 (665 ㎎, 3.76 mmol), 트리페닐포스핀 (980 ㎎, 3.74 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 1.71 ㎖, 3.76 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (680 ㎎, 수율 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00191
(40B) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸
아세트산에틸 (0.15 ㎖, 1.5 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아미드테트라하이드로푸란 용액 (1.01 M, 1.5 ㎖, 1.5 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, (40A) 에서 제조한 4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로벤즈알데히드 (208 ㎎, 0.740 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응액에 -78 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (251 ㎎, 수율 84 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00192
(40C) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로페닐]-3-에톡시프로피온산에틸
(40B) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로페닐]-3-하이드록시프로피온산에틸 (251 ㎎, 0.622 mmol) 을 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (0.50 ㎖, 6.3 mmol) 과 산화은 (I) (1.11 g, 4.79 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 다시 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (4.92 ㎖, 61.5 mmol) 과 산화은 (I) (12.0 g, 61.5 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (125 ㎎, 수율 48 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00193
(40D) 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로페닐]-3-에톡시프로피온산
(40C) 에서 제조한 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로페닐]-3-에톡시프로피온산에틸 (125 ㎎, 0.301 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 과 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액에, 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (93 ㎎, 수율 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00194
<실시예 41> (3S)-3-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-178)
[화학식 54]
Figure pct00195
(41A) (3S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-3-하이드록시프로피온산메틸
트리에틸아민 (21.6 g, 213 mmol) 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포름산 (11.5 g, 250 mmol) 을 천천히 적하하였다. WO 2003020690(A1) 의 기재에 준하여 제조한 3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-3-옥소프로피온산메틸 (22.0 g, 71.3 mmol) 과 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](p-시멘)루테늄 (II) (0.90 g, 1.61 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 35 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 오일상 물질 (12.8 g, 수율 58 ％) 로서 얻었다.
또한, 절대 입체 배치는 Journal of the American Chemical Society, 1991년, vol. 113(11), p. 4092-4096. 의 방법에 따라 확인하였다.
Figure pct00196
(41B) (3S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산메틸
(41A) 에서 제조한 (3S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-3-하이드록시프로피온산메틸 (12.7 g, 40.9 mmol) 을 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (11.5 ㎖, 144 mmol) 과 산화은 (I) (28.5 g, 123 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 다시 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (11.5 ㎖, 144 mmol) 과 산화은 (I) (28.5 g, 123 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 110 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (10.2 g, 수율 74 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00197
(41C) (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸
(41B) 에서 제조한 (3S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산메틸 (10.2 g, 30.1 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 36.0 ㎖, 36.0 mmol) 을 적하한 후, 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (6.7 g, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00198
(41D) (3S)-3-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산메틸
(41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (100 ㎎, 0.446 mmol) 과 인단-2-올 (90 ㎎, 0.669 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (103 ㎎, 수율 68 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00199
(41E) (3S)-3-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산
(41D) 에서 제조한 (3S)-3-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)페닐]-3-에톡시프로피온산메틸 (103 ㎎, 0.303 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (88 ㎎, 수율 92 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00200
<실시예 42> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-194)
[화학식 55]
Figure pct00201
(42A) (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (100 ㎎, 0.446 mmol) 과 4-메톡시-1-인다놀 (110 ㎎, 0.669 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (87 ㎎, 수율 53 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00202
(42B) (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산
(42A) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산메틸 (87 ㎎, 0.235 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (67 ㎎, 수율 79 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00203
<실시예 43> (3S)-3-{4-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산메틸 (예시 화합물 번호 : 1-186)
[화학식 56]
Figure pct00204
(43A) (3S)-3-{4-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (100 ㎎, 0.446 mmol) 과 3,3-디메틸인단-1-올 (110 ㎎, 0.669 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (101 ㎎, 수율 62 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00205
(43B) (3S)-3-{4-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산메틸
(43A) 에서 제조한 (3S)-3-{4-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산메틸 (101 ㎎, 0.274 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (44 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00206
<실시예 44> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-187)
[화학식 57]
Figure pct00207
(44A) 4-에틸인단-1-온
4-브로모인단-1-온 (600 ㎎, 2.84 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해시키고, 에틸보론산 (105 ㎎, 8.52 mmol), 산화은 (I) (274 ㎎, 7.10 mmol), 탄산칼륨 (196 ㎎, 8.52 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 착물 (46 ㎎, 0.0568 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (421 ㎎, 수율 92 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00208
(44B) 4-에틸인단-1-올
(44A) 에서 합성한 4-에틸인단-1-온 (160 ㎎, 0.998 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (57 ㎎, 1.50 mmol) 을 첨가하여, 메탄올 (2 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (162 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00209
(44C) (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (100 ㎎, 0.446 mmol) 과 (44B) 에서 합성한 4-에틸인단-1-올 (109 ㎎, 0.669 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (178 ㎎, 0.680 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (309 ㎕, 0.680 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (93 ㎎, 수율 56 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00210
(44D) (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산
(44C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-프로피온산메틸 (92 ㎎, 0.250 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (80 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00211
<실시예 45> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-174)
[화학식 58]
Figure pct00212
(45A) [trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메탄올
trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산 (1.5 g, 7.65 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화리튬알루미늄 (435 ㎎, 11.5 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 (0.4 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.4 ㎖), 물 (1.2 ㎖) 을 첨가한 후, 여과하였다. 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 무색 오일상 물질 (1.18 g) 로서 얻었다.
Figure pct00213
(45B) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (150 ㎎, 0.669 mmol) 과 (45A) 에서 제조한 [trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메탄올 (183 ㎎, 1.00 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (350 ㎎, 1.34 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (600 ㎕, 1.34 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (103 ㎎, 수율 40 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00214
(45C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산
(45B) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산메틸 (100 ㎎, 0.257 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 분취 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (40 ㎎, 수율 41 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00215
<실시예 46> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-174)
[화학식 59]
Figure pct00216
(46A) [cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메탄올
cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산 (1.5 g, 7.65 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화리튬알루미늄 (435 ㎎, 11.5 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 (0.4 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.4 ㎖), 물 (1.2 ㎖) 을 첨가한 후, 여과하였다. 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 무색 오일상 물질 (1.26 g) 로서 얻었다.
Figure pct00217
(46B) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (150 ㎎, 0.669 mmol) 과 (46A) 에서 제조한 [cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메탄올 (183 ㎎, 1.00 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (350 ㎎, 1.34 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (600 ㎕, 1.34 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (73 ㎎, 수율 28 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00218
(46C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산
(46B) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}페닐)프로피온산메틸 (73 ㎎, 0.188 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 과 메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 분취 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (24 ㎎, 수율 34 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00219
<실시예 47> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-170)
[화학식 60]
Figure pct00220
(47A) 2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산메틸
European Journal of Orgaanic Chemistry, 2001, vol. 2001, pp. 2911-2915. 의 기재에 준하여 제조한 2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (9.64 g, 46.8 mmol) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (8 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 15 시간, 가열 환류하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (5.80 g, 수율 56 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00221
(47B) 2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산메틸
(47A) 에서 제조한 2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산메틸 (5.80 g, 26.3 mmol) 을 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 브로모아세트산에틸 (5.28 g, 31.6 mmol) 과 탄산칼륨 (7.28 g, 52.6 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (7.83 g, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00222
(47C) 2-(카르복시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산
(47B) 에서 제조한 2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산메틸 (4.83 g, 15.8 mmol) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (2.96 g, 수율 71 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00223
(47D) 7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일아세트산
(47C) 에서 제조한 2-(카르복시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.96 g, 11.2 mmol) 에 아세트산나트륨 (1.38 g, 16.8 mmol), 무수 아세트산 (12 ㎖), 아세트산 (1.8 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 130 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (470 ㎎, 수율 17 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00224
(47E) 7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-온
(47D) 에서 제조한 7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일아세트산 (470 ㎎, 1.92 mmol) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 염산 (5 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 70 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 아세트산에틸을 첨가하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (197 ㎎, 수율 51 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00225
(47F) 7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올
(47E) 에서 제조한 7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-온 (197 ㎎, 0.975 mmol) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (100 ㎎, 2.64 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (151 ㎎, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00226
(47G) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (166 ㎎, 0.740 mmol) 과 (47F) 에서 제조한 7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올 (151 ㎎, 0.740 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (291 ㎎, 1.11 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (500 ㎕, 1.11 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (115 ㎎, 수율 38 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00227
(47H) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산
(47G) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산메틸 (115 ㎎, 0.280 mmol) 을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (97 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00228
<실시예 48> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-159)
[화학식 61]
Figure pct00229
(48A) 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부타날
Journal of Photochemistry and Photobiology, A : Chemistry (1997), 102(2-3), 179-188. 의 기재에 준하여 제조한 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄니트릴 (5.76 g, 27.0 mmol) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 수소화디이소부틸알루미늄디클로로메탄 용액 (1 M, 31.8 ㎖, 31.8 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가한 후, 실온까지 승온시켜 1 시간 교반하였다. 반응 용액에, 1 N 염산을 첨가한 후, 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (5.08 g, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00230
(48B) 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산
(48A) 에서 제조한 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부타날 (5.08 g, 23.5 mmol) 을, 테트라하이드로푸란/물/tert-부탄올/2-메틸-2-부텐 (3/1/3/0.5, v/v) 의 혼합 용매 (80 ㎖) 에 용해시키고, 인산이수소나트륨·2 수화물 (5.0 g) 을 첨가하였다. 그것에, 아염소산나트륨 (4.0 g) 을 물 (10 ㎖) 에 용해시킨 수용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에 아황산나트륨 수용액을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (4.14 g, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00231
(48C) 5-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
(48B) 에서 제조한 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산 (246 ㎎, 1.06 mmol) 에, 클로로술폰산 (2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하였다.
반응액을 빙수 중에 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 유기물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (160 ㎎, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00232
(48D) 5-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올
(48C) 에서 제조한 5-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (160 ㎎, 0.747 mmol) 을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (20 ㎎, 0.53 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (149 ㎎, 수율 93 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00233
(48E) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]옥시}페닐)프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (154 ㎎, 0.689 mmol) 과 (48D) 에서 제조한 5-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (149 ㎎, 0.689 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (271 ㎎, 1.03 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (470 ㎕, 1.03 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (30 ㎎, 수율 10 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00234
(48F) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(48E) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]옥시}페닐)프로피온산메틸 (30 ㎎, 0.071 mmol) 을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 고체로서 얻었다. 이것을 헥산으로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (17 ㎎, 수율 59 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00235
<실시예 49> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-48)
[화학식 62]
Figure pct00236
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (1.50 g, 6.69 mmol) 과 4-트리플루오로메틸벤질알코올 (1.65 g, 9.37 mmol), 트리페닐포스핀 (2.46 g, 9.38 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.2 M, 4.26 ㎖, 9.37 mmol) 을 실온에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 패드에 통과시켜 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20, v/v), 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 과 에탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (12 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (2.17 g, 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00237
<실시예 50> (3S)-3-(4-{[(1R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-200)
[화학식 63]
Figure pct00238
(50A) (3S)-3-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시프로피온산메틸
트리에틸아민 (21.2 g, 210 mmol) 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포름산 (11.3 g, 245 mmol) 을 천천히 적하하였다. WO 2004050632(A1) 의 기재에 준하여 제조한 3-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소프로피온산메틸에스테르 (18.3 g, 64.4 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 35 ℃ 에서 15 분간 교반하여 균일한 용액으로 하였다. 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (1.00 g, 1.61 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 35 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 용액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 고체 (16.2 g, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
또한, 절대 입체 배치는 Journal of the American Chemical Society, 1991년, vol. 113(11), p. 4092-4096. 의 방법에 따라 결정하였다.
Figure pct00239
(50B) (1S)-1-(4-벤질옥시페닐)프로판-1,3-디올
수소화리튬알루미늄 (3.67 g, 96.7 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 현탁시키고, (50A) 에서 제조한 (3S)-3-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시프로피온산메틸 (16.2 g, 56.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액을 0 ℃ 에서 천천히 적하하고, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응액에 물과 5 N 수산화나트륨 수용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 헥산/디에틸에테르/아세트산에틸 (10/2/1, v/v/v) 로 세정한 후, 헥산/아세트산에틸 (1/1, v/v) 로부터 재결정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (10.2 g, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00240
(50C) (1S)-1-(4-벤질옥시페닐)-3-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-1-올
(50B) 에서 제조한 (1S)-1-(4-벤질옥시페닐)프로판-1,3-디올 (10.0 g, 38.7 mmol) 을 디메틸포름아미드 (90 ㎖) 에 용해시키고, 이미다졸 (3.20 g, 47.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 염화트리이소프로필실릴 (8.70 ㎖, 40.7 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (15.5 g, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00241
(50D) (3S)-3-(4-벤질옥시페닐)-3-에톡시프로필옥시트리이소프로필실란
(50C) 에서 제조한 (1S)-1-(4-벤질옥시페닐)-3-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-1-올 (15.2 g, 36.7 mmol) 을 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화에틸 (5.80 ㎖, 72.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화나트륨 (63 ％, 2.2 g, 57.8 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (14.3 g, 수율 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00242
(50E) 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀
(50D) 에서 제조한 (3S)-3-(4-벤질옥시페닐)-3-에톡시프로필옥시트리이소프로필실란 (14.1 g, 31.9 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (120 ㎖) 에 용해시키고, 라니니켈 (W.R. 그레이스사 제조 2800) 현탁액 (24 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (11.2 g, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00243
(50F) (1S)-4-클로로인단-1-올
포름산 (1.35 ㎖, 35.3 mmol) 과 트리에틸아민 (4.2 ㎖, 30.3 mmol) 의 혼합물에, Journal of Medicinal Chemistry, 2003년, vol. 46(3), pp. 399 - 408. 의 기재에 준하여 제조한 4-클로로인단-1-온 (1.68 g, 10.1 mmol) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (314 ㎎, 0.504 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.63 g, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
표기 목적 화합물의 절대 입체 배치 (S 배치) 는 α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산에스테르로 변환하고, Journal of the American Chemical Society, 1991년, vol. 113(11), p. 4092-4096. 의 방법에 준하여 확인하였다.
Figure pct00244
(50G) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올
(50F) 에서 제조한 (1S)-4-클로로인단-1-올 (1.63 g, 9.67 mmol) 과 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (2.84 g, 8.05 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (2.54 g, 9.67 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (4.4 ㎖, 9.67 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 65 : 35, v/v) 로 조 (粗) 정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (12.5 ㎖, 12.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (1.81 g, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00245
(50H) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산
(50G) 에서 제조한 (3S)-3-(4-{[(1R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올 (1.50 g, 4.32 mmol) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 50 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (135 ㎎, 0.865 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 2.44 g, 21.6 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (1.70 ㎖, 0.865 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하여, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 1 N 염산, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.32 g, 수율 85 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00246
<실시예 51> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-202)
[화학식 64]
Figure pct00247
(51A) (1S)-4-(트리플루오로메틸)인단-1-올
포름산 (0.995 ㎖, 26.2 mmol) 과 트리에틸아민 (3.10 ㎖, 22.5 mmol) 의 혼합물에, 4-(트리플루오로메틸)인단-1-온 (1.50 g, 7.49 mmol) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (233 ㎎, 0.375 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.49 g, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
표기 목적 화합물의 절대 입체 배치 (S 배치) 는 α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산에스테르로 변환하고, Journal of the American Chemical Society, 1991년, vol. 113(11), p. 4092-4096. 의 방법에 준하여 확인하였다.
Figure pct00248
(51B) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올
(51A) 에서 제조한 (1S)-4-(트리플루오로메틸)인단-1-올 (1.48 g, 7.33 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (2.34 g, 6.65 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (35 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (1.93 g, 7.33 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (3.35 ㎖, 7.33 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (10.0 ㎖, 10.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 85 : 15 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.59 g, 수율 63 ％) 을 얻었다.
Figure pct00249
(51C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(51B) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올 (1.59 g, 4.18 mmol) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 50 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (131 ㎎, 0.836 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 2.36 g, 20.9 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (1.65 ㎖, 0,836 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 0 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 티오황산나트륨 수용액, 1 N 염산, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.30 g, 수율 79 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00250
<실시예 52> (3S)-3-(4-{[(1S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-200)
[화학식 65]
Figure pct00251
(52A) (1R)-4-클로로인단-1-올
포름산 (0.240 ㎖, 6.30 mmol) 과 트리에틸아민 (0.750 ㎖, 5.40 mmol) 의 혼합물에, Journal of Medicinal Chemistry, 2003년, vol. 46(3), p. 399 - 408. 의 기재에 준하여 제조한 4-클로로인단-1-온 (300 ㎎, 1.80 mmol) 의 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1R,2R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (55 ㎎, 0.090 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (270 ㎎, 수율 89 ％) 로서 얻었다.
표기 목적 화합물의 절대 입체 배치 (R 배치) 는 α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산에스테르로 변환하고, Journal of the American Chemical Society, 1991년, vol. 113(11), p. 4092-4096. 의 방법에 준하여 확인하였다.
Figure pct00252
(52B) (3S)-3-(4-{[(1S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산메틸
(52A) 에서 제조한 (1R)-4-클로로인단-1-올 (169 ㎎, 1.00 mmol) 과 실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (150 ㎎, 0.669 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (260 ㎎, 1.00 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.450 ㎖, 1.00 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (176 ㎎, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00253
(52C) (3S)-3-(4-{[(1S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산
(52B) 에서 제조한 (3S)-3-(4-{[(1S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산메틸 (174 ㎎, 0.464 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2.0 ㎖) 과 메탄올 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.700 ㎖, 1.39 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.700 ㎖, 1.39 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (150 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00254
<실시예 53> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-202)
[화학식 66]
Figure pct00255
(53A) 4-(트리플루오로메틸)인단-1-올
4-(트리플루오로메틸)인단-1-온 (300 ㎎, 1.50 mmol) 을 메탄올 (2.5 ㎖) 과 테트라하이드로푸란 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (85 ㎎, 2.25 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 67 : 33, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (291 ㎎, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00256
(53B) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산메틸
(53A) 에서 제조한 4-(트리플루오로메틸)인단-1-올 (200 ㎎, 0.986 mmol) 과 실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (150 ㎎, 0.657 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (260 ㎎, 0.986 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.450 ㎖, 0.986 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (181 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00257
(53C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(53B) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산메틸 (181 ㎎, 0.443 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2.0 ㎖) 과 메탄올 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.665 ㎖, 1.33 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.665 ㎖, 1.33 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 55 : 45, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (135 ㎎, 수율 77 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00258
상기 실시예 1 ∼ 53 의 방법에 준하여, 이하에 나타내는 실시예의 화합물을 제조하였다.
<실시예 54-1> 3-이소프로폭시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-53)
MS(ESI) m/z : 327 (M-H)-.
<실시예 54-2> (3S)-3-(4-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-85)
MS(ESI) m/z : 401 (M-H)-.
<실시예 54-3> 3-(4-{[4-(디플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-104)
MS(ESI) m/z : 349 (M-H)-.
<실시예 54-4> (3S)-3-{4-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-108)
MS(ESI) m/z : 335 (M-H)-.
<실시예 54-5> 3-에톡시-3-(4-{[(3R)-1-페닐피페리딘-3-일]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-146)
Figure pct00259
<실시예 54-6> 3-에톡시-3-(4-{[(3S)-1-페닐피페리딘-3-일]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-146)
Figure pct00260
<실시예 54-7> 3-에톡시-3-{4-[(1-페닐피페리딘-4-일)메톡시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-147)
Figure pct00261
<실시예 54-8> 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-46)
Figure pct00262
<실시예 54-9> 3-(4-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-96)
Figure pct00263
<실시예 54-10> 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-101)
Figure pct00264
<실시예 54-11> 3-(4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-102)
Figure pct00265
<실시예 54-12> 3-에톡시-3-{4-[(4-플루오로-1-나프틸)메톡시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-152)
Figure pct00266
<실시예 54-13> 3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-103)
Figure pct00267
<실시예 54-14> 3-{4-[(7-클로로퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-161)
Figure pct00268
<실시예 54-15> (3S)-3-(4-{[3,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-118)
Figure pct00269
<실시예 54-16> (3S)-3-(4-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-120)
Figure pct00270
<실시예 54-17> (3S)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-122)
Figure pct00271
<실시예 54-18> (3S)-3-{4-[(4-클로로-3-플루오로벤질)옥시]페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-123)
Figure pct00272
<실시예 54-19> (3S)-3-에톡시-3-{4-[2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-127)
Figure pct00273
<실시예 54-20> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-130)
Figure pct00274
<실시예 54-21> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-131)
Figure pct00275
<실시예 54-22> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-183)
Figure pct00276
<실시예 54-23> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-184)
Figure pct00277
<실시예 54-24> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-192)
Figure pct00278
<실시예 54-25> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-193)
Figure pct00279
<실시예 54-26> (3S)-3-{4-[(4-클로로-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-195)
Figure pct00280
<실시예 54-27> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-185)
Figure pct00281
<실시예 54-28> 3-[4-(2,4-디클로로-3,5-디메틸페녹시)페닐]-3-프로폭시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-33)
Figure pct00282
<실시예 54-29> (3S)-3-{4-[(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-197)
Figure pct00283
<실시예 54-30> (3S)-3-{4-[(6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-198)
Figure pct00284
<실시예 54-31> (3S)-3-{4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-201)
Figure pct00285
<실시예 54-32> 3-에톡시-3-{4-[(4-플루오로비페닐-2-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-20)
Figure pct00286
<실시예 54-33> 3-에톡시-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-141)
Figure pct00287
<실시예 54-34> 3-에톡시-3-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-168)
Figure pct00288
<실시예 54-35> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-158)
Figure pct00289
<실시예 54-36> 3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메톡시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-167)
Figure pct00290
<실시예 54-37> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-202)
Figure pct00291
<실시예 54-38> (3S)-3-에톡시-3-{4-[(4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-181)
Figure pct00292
<실시예 54-39> (3S)-3-(4-{[(2S)-4,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-201)
Figure pct00293
<실시예 54-40> (3S)-3-{4-[(4,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-182)
Figure pct00294
<실시예 54-41> 3-에톡시-3-{4-[(6-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-145)
Figure pct00295
<실시예 54-42> 3-{4-[(3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-148)
Figure pct00296
<실시예 54-43> 3-[6-(3,4-디클로로벤질옥시)피리딘-3-일]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 2-15)
Figure pct00297
<실시예 54-44> 3-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)페닐]-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-164)
Figure pct00298
<실시예 54-45> 3-에톡시-3-{4-[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시]페닐}프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-165)
Figure pct00299
<실시예 54-46> 3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐]-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-77)
Figure pct00300
<실시예 54-47> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-227)
Figure pct00301
<실시예 54-48> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-215)
Figure pct00302
<실시예 54-49> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R,3R)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-216)
Figure pct00303
<실시예 54-50> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R,3S)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-216)
Figure pct00304
<실시예 54-51> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-217)
Figure pct00305
<실시예 54-52> (3S)-3-(4-{[(1R)-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-218)
Figure pct00306
<실시예 54-53> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-222)
Figure pct00307
<실시예 54-54> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-207)
Figure pct00308
<실시예 54-55> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-7-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-223)
Figure pct00309
<실시예 54-56> (3S)-3-(4-{[(1R)-6-클로로-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-224)
Figure pct00310
<실시예 54-57> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-225)
Figure pct00311
<실시예 54-58> (3S)-3-(4-{[(1R)-5-클로로-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-226)
Figure pct00312
<실시예 54-59> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-에틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-209)
Figure pct00313
<실시예 54-60> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-219)
Figure pct00314
<실시예 54-61> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1S,2S)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-220)
Figure pct00315
<실시예 54-62> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-221)
Figure pct00316
<실시예 54-63> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1S)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-202)
Figure pct00317
<실시예 55> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-208)
[화학식 67]
Figure pct00318
(55A) [2-(트리플루오로메톡시)페녹시]아세트산
2-(트리플루오로메톡시)페놀 (1.00 g, 5.61 mmol) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (63 ％, 320 ㎎, 8.40 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 10 분간 교반하였다. 브로모아세트산 (0.95 g, 6.84 mmol) 과 수소화나트륨 (63 ％, 425 ㎎, 11.2 mmol) 의 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 현탁 용액을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 6 시간 교반하였다.
반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5 - 84 : 16, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.16 g, 수율 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00319
(55B) 7-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3(2H)-온
(55A) 에서 제조한 [2-(트리플루오로메톡시)페녹시]아세트산 (200 ㎎, 0.847 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 염화옥살릴 (0.11 ㎖, 1.26 mmol) 과 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 2 시간 교반하였다.
용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 염화알루미늄 (340 ㎎, 2.55 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액을 빙수 중에 첨가하여 반응을 종료시키고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (7 ㎎, 수율 4 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00320
(55C) (3R)-7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올
포름산 (0.20 ㎖, 5.3 mmol) 과 트리에틸아민 (450 ㎎, 4.45 mmol) 의 혼합물에, (55B) 에서 제조한 7-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3(2H)-온 (160 ㎎, 0.734 mmol) 을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (22.0 ㎎, 0.0350 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 40 분 교반하였다.
반응액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (160 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00321
(55D) {[(3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로필]옥시}(트리이소프로필)실란
(55C) 에서 제조한 (3R)-7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올 (155 ㎎, 0.704 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (207 ㎎, 0.587 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (185 ㎎, 0.705 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.32 ㎖, 0.704 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (110 ㎎, 수율 34 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00322
(55E) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올
(55D) 에서 제조한 {[(3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로필]옥시}(트리이소프로필)실란 (110 ㎎, 0.198 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (0.40 ㎖, 0.40 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (60.0 ㎎, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00323
(55F) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산
(55E) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올 (60.0 ㎎, 0.151 mmol) 을 아세토니트릴 (2 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.9 ; 2 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (8.0 ㎎, 0.051 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 80 ㎎, 0.71 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.06 ㎖) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 10 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응액에 0 ℃ 에서 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8-9 로 한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 1 N 염산으로 pH 3-4 로 한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (46 ㎎, 수율 74 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00324
<실시예 56> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-210)
[화학식 68]
Figure pct00325
(56A) 3-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산
디에틸포스포노아세트산에틸 (4.71 g, 21.0 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (63 ％, 0.75 g, 19.7 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.88 g, 15.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다.
포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 담황색의 오일상 물질을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 25 ％ 수산화팔라듐탄소 (2 g) 를 실온에서 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 담황색 오일상 물질을 메탄올 (15 ㎖) 과 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 10 시간 교반하였다.
2 N 염산을 첨가하여, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5, v/v 로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (2.21 g, 수율 62 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00326
(56B) 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-온
(56A) 에서 제조한 3-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산 (1.00 g, 4.23 mmol) 에, 클로로술폰산 (5 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 45 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응액을 빙수 중에 첨가하여 반응을 종료시키고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (740 ㎎, 수율 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00327
(56C) (1S)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-올
포름산 (1.00 ㎖, 26.5 mmol) 과 트리에틸아민 (2.35 g, 23.2 mmol) 의 혼합물을, (56B) 에서 제조한 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-온 (740 ㎎, 3.39 mmol) 에 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (70.0 ㎎, 0.113 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (710 ㎎, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00328
(56D) {[(3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로필]옥시}(트리이소프로필)실란
(56C) 에서 제조한 (1S)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-올 (519 ㎎, 2.36 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (650 ㎎, 1.84 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (655 ㎎, 2.50 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (1.13 ㎖, 2.49 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반하였다.
용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (850 ㎎, 수율 83 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00329
(56E) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올
(56D) 에서 제조한 {[(3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로필]옥시}(트리이소프로필)실란 (850 ㎎, 1.53 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (2.00 ㎖, 2.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (570 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00330
(56F) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(56E) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올 (570 ㎎, 1.43 mmol) 을 아세토니트릴 (6 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.9 ; 6 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (23 ㎎, 0.15 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 390 ㎎, 3.45 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.55 ㎖) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 10 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응액에 0 ℃ 에서 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8-9 로 한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 1 N 염산으로 pH 3-4 로 한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (410 ㎎, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00331
<실시예 57> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-187)
[화학식 69]
Figure pct00332
(57A) 4-에틸인다논
4-브로모-1-인다논 (600 ㎎, 2.84 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해시키고, 에틸보론산 (105 ㎎, 8.52 mmol), 산화은 (I) (274 ㎎, 7.10 mmol), 탄산칼륨 (196 ㎎, 8.52 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐) (II) 디클로라이드디클로로메탄 착물 (46 ㎎, 0.0568 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 화합물 (421 ㎎, 수율 92 ％) 을 무색 오일상 물질로서 얻었다.
Figure pct00333
(57B) (1S)-4-에틸인단-1-올
포름산 (0.20 ㎖, 5.11 mmol) 과 트리에틸아민 (0.61 ㎖, 4.38 mmol) 의 혼합물에, (57A) 에서 제조한 4-에틸인단-1-온 (234 ㎎, 1.46 mmol) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (45 ㎎, 0.073 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (232 ㎎, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00334
(57C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올
(57B) 에서 제조한 (1S)-4-에틸인단-1-올 (193 ㎎, 1.19 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (350 ㎎, 0.99 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (337 ㎎, 1.29 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.59 ㎖, 1.29 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (0.98 ㎖, 0.98 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (220 ㎎, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00335
(57D) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(57C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올 (220 ㎎, 0.65 mmol) 을 아세토니트릴 (25 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 25 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (10 ㎎, 0.065 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 118 ㎎, 1.30 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.13 ㎖, 0.065 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 1 N 염산, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (218 ㎎, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00336
<실시예 58> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-183)
[화학식 70]
Figure pct00337
(58A) (1S)-4-메틸인단-1-올
포름산 (0.91 ㎖, 23.9 mmol) 과 트리에틸아민 (0.29 ㎖, 21.0 mmol) 의 혼합물에, 4-메틸인단-1-온 (1.00 g, 6.84 mmol) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (128 ㎎, 0.210 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (0.94 g, 수율 93 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00338
(58B) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올
(58A) 에서 제조한 (1S)-4-메틸인단-1-올 (252 ㎎, 1.70 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (500 ㎎, 1.42 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (484 ㎎, 1.85 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.84 ㎖, 1.85 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.3 ㎖, 1.30 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (228 ㎎, 수율 49 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00339
(58C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(58B) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올 (228 ㎎, 0.70 mmol) 을 아세토니트릴 (25 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 25 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (11 ㎎, 0.070 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 127 ㎎, 1.40 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.14 ㎖, 0.07 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 1 N 염산, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (155 ㎎, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00340
<실시예 59> (3S)-3-(4-{[(1R)-4-(디플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-211)
[화학식 71]
Figure pct00341
(59A) (1S)-4-브로모인단-1-올
포름산 (1.20 ㎖, 31.5 mmol) 과 트리에틸아민 (3.76 ㎖, 27.0 mmol) 의 혼합물에, 4-브로모인단-1-온 (1.90 g, 9.00 mmol) 의 디클로로메탄 (6.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (168 ㎎, 0.270 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.90 g, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00342
(59B) (1S)-1-(알릴옥시)-4-브로모인단
(59A) 에서 제조한 (1S)-4-브로모인단-1-올 (1.82 g, 8.54 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시킨 시점에, 수소화나트륨 (358 ㎎, 9.40 mmol) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 그곳에 브롬화알릴 (0.82 ㎖, 9.40 mmol) 을 적하하고, 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을, 무색 오일상 물질 (2.16 g, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00343
(59C) (1S)-1-(알릴옥시)인단-4-카르발데히드
(59B) 에서 제조한 (1S)-1-(알릴옥시)-4-브로모인단 (2.16 g, 8.53 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시켜 -78 ℃ 로 냉각시킨 시점에, n-부틸리튬 (1.55 M, 10.2 mmol, 7.13 ㎖) 을 적하하고, 질소 기류하 1 시간 교반하였다. 그곳에 N,N-디메틸포름아미드 (1.07 ㎖, 12.8 mmol) 를 적하하고, 2 시간 교반하였다.
실온으로 승온시킨 후, 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (0.89 g, 수율 52 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00344
(59D) (1S)-1-(알릴옥시)-4-(디플루오로메틸)인단
(59C) 에서 제조한 (1S)-1-(알릴옥시)인단-4-카르발데히드 (0.89 g, 4.40 mmol) 와, 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오리드 (1.38 ㎖, 7.48 mmol) 를 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시킨 시점에, 에탄올 (0.88 mmol, 0.051 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (0.66 g, 수율 67 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00345
(59E) (1S)-4-(디플루오로메틸)인단-1-올
(59D) 에서 제조한 (1S)-1-(알릴옥시)-4-(디플루오로메틸)인단 (0.60 g, 2.68 mmol) 과, 디하이드리드테트라키스(트리페닐포스핀)루테늄 (154 ㎎, 0.13 mmol) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 2 시간 가열 환류하였다.
용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (46 ㎎, 0.26 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 오일상 물질 (0.39 g, 수율 79 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00346
(59F) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-(디플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올
(59E) 에서 제조한 (1S)-4-(디플루오로메틸)인단-1-올 (313 ㎎, 1.70 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (499 ㎎, 1.42 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (558 ㎎, 2.13 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.97 ㎖, 2.13 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (2.0 ㎖, 2.02 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (447 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00347
(59G) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-(디플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산
(59F) 에서 제조한 (3S)-3-(4-{[(1R)-4-(디플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올 (447 ㎎, 1.23 mmol) 을 아세토니트릴 (25 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 25 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (19 ㎎, 0.123 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 223 ㎎, 2.46 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.24 ㎖, 0.123 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 1 N 염산, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 65 : 35, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (404 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00348
<실시예 60> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-170)
[화학식 72]
Figure pct00349
(60A) (3R)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올
포름산 (60 ㎕, 1.56 mmol) 과 트리에틸아민 (186 ㎕, 1.33 mmol) 의 혼합물에, 실시예 47 (47E) 에서 제조한 7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-온 (90 ㎎, 0.445 mmol) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (8.4 ㎎, 0.013 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
반응액을 그대로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (86 ㎎, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00350
(60B) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산메틸
실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (80 ㎎, 0.357 mmol) 과 (60A) 에서 제조한 (3R)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올 (77 ㎎, 0.357 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (140 ㎎, 0.535 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (250 ㎕, 0.535 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (50 ㎎, 수율 34 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00351
(60C) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산
(60B) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산메틸 (50 ㎎, 0.12 mmol) 을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (32 ㎎, 수율 66 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00352
<실시예 61> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-212)
[화학식 73]
Figure pct00353
(61A) (2E)-3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아크릴산에틸
디에틸포스포노아세트산에틸 (8.75 g, 39.0 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (60 ％, 1.98 g, 52.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5.00 g, 26.0 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 1 시간 교반하였다.
1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (3.72 g, 수율 54 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00354
(61B) 3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산
(61A) 에서 제조한 (2E)-3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아크릴산에틸 (3.72 g, 14.2 mmol) 을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 수산화팔라듐 탄소 (500 ㎎) 를 실온에서 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 오일상 물질 (3.88 g) 을 얻었다.
얻어진 무색 오일상 물질을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (3.56 g, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00355
(61C) 6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-온
(61B) 에서 제조한 3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산 (3.40 g, 14.4 mmol) 에, 클로로술폰산 (30 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 60 ℃ 에서 20 분간 교반하였다.
반응액을 빙수 중에 첨가하여 반응을 종료시키고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (2.58 g, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00356
(61D) (1S)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-올
포름산 (391 ㎕, 10.2 mmol) 과 트리에틸아민 (1.21 ㎖, 8.71 mmol) 의 혼합물에, (61C) 에서 제조한 6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-온 (633 ㎎, 2.90 mmol) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (54.8 ㎎, 0.087 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (573 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00357
(61E) {[(3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로필]옥시}(트리이소프로필)실란
(61D) 에서 제조한 (1S)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)인단-1-올 (573 ㎎, 2.60 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (918 ㎎, 2.60 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (1.37 g, 5.20 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (2.00 ㎖, 4.32 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 조정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (1.27 ㎎, 수율 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00358
(61F) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올
(61E) 에서 제조한 {[(3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로필]옥시}(트리이소프로필)실란 (1.20 g, 2.16 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (4.5 ㎖, 4.50 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (0.647 g, 수율 75 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00359
(61G) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(61F) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로판-1-올 (587 ㎎, 1.47 mmol) 을 아세토니트릴 (14 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 14 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (23 ㎎, 0.147 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 328 ㎎, 2.94 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.280 ㎖, 0.147 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응액에 0 ℃ 에서 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8-9 로 한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 1 N 염산으로 pH 3-4 로 한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 미정제 생성물을 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산/아세트산에틸로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (370 ㎎, 수율 61 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00360
<실시예 62> (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-213)
[화학식 74]
Figure pct00361
(62A) (2E)-3-(2,4-디메틸페닐)아크릴산에틸
디에틸포스포노아세트산에틸 (10.0 g, 44.7 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (60 ％, 2.10 g, 55.9 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 2,4-디메틸벤즈알데히드 (5.00 g, 37.3 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 1 시간 교반하였다.
1 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (6.87 g, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00362
(62B) 3-(2,4-디메틸페닐)프로피온산
(62A) 에서 제조한 (2E)-3-(2,4-디메틸페닐)아크릴산에틸 (6.87 g, 33.6 mmol) 을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 5 ％ 팔라듐탄소 (1.20 g) 를 실온에서 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 오일상 물질을 얻었다.
얻어진 무색 오일상 물질을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 과 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 2 N 염산을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물을 백색 고체 (5.63 g, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00363
(62C) 4,6-디메틸인단-1-온
(62B) 에서 제조한 3-(2,4-디메틸페닐)프로피온산 (5.63 g, 14.4 mmol) 에, 폴리인산 (138 g) 을 첨가하여, 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응액을 빙수 중에 첨가하여 반응을 종료시키고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (4.62 g, 수율 91 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00364
(62D) (1S)-4,6-디메틸인단-1-올
포름산 (395 ㎕, 10.5 mmol) 과 트리에틸아민 (1.25 ㎖, 9.00 mmol) 의 혼합물에, (62C) 에서 제조한 4,6-디메틸인단-1-온 (480 ㎎, 3.00 mmol) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (37 ㎎, 0.060 mmoL) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 40 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응액을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (423 ㎎, 수율 87 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00365
(62E) {[(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로필]옥시}(트리이소프로필)실란
(62D) 에서 제조한 (1S)-4,6-디메틸인단-1-올 (423 ㎎, 2.60 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (835 ㎎, 2.37 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (932 ㎎, 3.55 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (1.60 ㎖, 3.55 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반하였다.
용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (669 ㎎, 수율 57 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00366
(62F) (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올
(62E) 에서 제조한 {[(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로필]옥시}(트리이소프로필)실란 (669 ㎎, 1.35 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (3.0 ㎖, 3.00 mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 물질 (316 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00367
(62G) (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산
(62F) 에서 제조한 (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올 (316 ㎎, 0.928 mmol) 을 아세토니트릴 (8 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 8 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (15 ㎎, 0.093 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 226 ㎎, 1.86 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.19 ㎖, 0.093 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응액에 0 ℃ 에서 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8-9 로 한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 1 N 염산으로 pH 3-4 로 한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 미정제 생성물을 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (212 ㎎, 수율 64 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00368
<실시예 63> (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-214)
[화학식 75]
Figure pct00369
(63A) (2E)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아크릴산메틸
디메틸포스포노아세트산메틸 (7.3 ㎖, 50.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 용액을, 수소화나트륨 (약 63 ％, 유성 ; 1.93 g, 50.6 mmol) 과 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 천천히 첨가하여, 질소 분위기하, 30 분간 교반하였다. 2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (8.01 g, 42.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 용액을 천천히 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 (12.2 g, 정량적) 으로서 얻었다.
Figure pct00370
(63B) 3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로피온산
(63A) 에서 제조한 (2E)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아크릴산메틸 (12.2 g, 49.6 mmol) 의 메탄올 용액에, 질소 분위기하, 10 ％ 팔라듐탄소 (1.10 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 반 교반하였다. 반응계를 질소로 치환한 후, 디클로로메탄 (90 ㎖) 을 첨가하여, 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 미정제 생성물을 메탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (42 ㎖, 84 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (42 ㎖, 84 mmol) 을 첨가하여, 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물을 백색 고체 (8.86 g, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00371
(63C) 4-(트리플루오로메톡시)인단-1-온
(63B) 에서 제조한 3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로피온산 (1.06 g, 4.53 mmol) 에 폴리인산 (20 g) 을 첨가하고, 70 ∼ 80 도에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 박등색 (薄橙色) 오일상 (336 ㎎, 수율 34 ％) 으로서 얻었다.
Figure pct00372
(63D) (1S)-4-(트리플루오로메톡시)인단-1-올
포름산 (0.225 ㎖, 5.85 mmol) 과 트리에틸아민 (0.70 ㎖, 5.02 mmol) 의 혼합물에, (63C) 에서 제조한 4-(트리플루오로메톡시)인단-1-온 (362 ㎎, 1.67 mmol) 의 디클로로메탄 (1.2 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (50 ㎎, 0.084 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (361 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00373
(63E) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산메틸
(63D) 에서 제조한 (1S)-4-(트리플루오로메톡시)인단-1-올 (143 ㎎, 0.655 mmol) 과 실시예 41 (41C) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산메틸 (110 ㎎, 0.504 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (175 ㎎, 0.655 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.300 ㎖, 0.655 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 오일상 (141 ㎎, 수율 66 ％) 으로서 얻었다.
Figure pct00374
(63F) (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산
(63E) 에서 제조한 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산메틸 (141 ㎎, 0.332 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 과 메탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.500 ㎖, 1.00 mmol) 과 물 (0.500 ㎖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 반 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 2 N 염산 (0.500 ㎖, 1.00 mmol) 을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (135 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00375
<실시예 64> (3S)-3-(4-{[(1R)-4-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 (예시 화합물 번호 : 1-190)
[화학식 76]
Figure pct00376
(64A) 4-시클로프로필인단-1-온
4-브로모인단-1-온 (300 ㎎, 1.42 mmol) 의 톨루엔 (6.0 ㎖) 용액에, 물 (0.30 ㎖), 시클로프로필붕산 (158 ㎎, 1.85 mmol), 인산칼륨 (1.05 g, 4.97 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.48 M, 톨루엔 용액 ; 0.295 ㎖, 0.142 mmol), 아세트산팔라듐 (16 ㎎, 0.071 mmol) 을 순차적으로 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (211 ㎎, 수율 86 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00377
(64B) (1S)-4-시클로프로필인단-1-올
포름산 (0.164 ㎖, 4.31 mmol) 과 트리에틸아민 (0.510 ㎖, 3.68 mmol) 의 혼합물에, (64A) 에서 제조한 4-시클로프로필인단-1-온 (211 ㎎, 1.23 mmol) 의 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 용액을 첨가한 후, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (23 ㎎, 0.037 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, 클로로[(1S,2S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](메시틸렌)루테늄 (II) (15 ㎎, 0.025 mmol) 을 실온에서 다시 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 반 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (207 ㎎, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00378
(64C) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올
(64B) 에서 제조한 (1S)-4-시클로프로필인단-1-올 (207 ㎎, 1.19 mmol) 과 실시예 50 (50E) 에서 제조한 4-{(1S)-1-에톡시-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}페놀 (504 ㎎, 1.43 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (375 ㎎, 1.43 mmol) 과 40 ％ 아조디카르복실산디에틸톨루엔 용액 (0.650 ㎖, 1.43 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 91 : 9, v/v) 로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 M 테트라n-부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.40 ㎖, 1.40 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 질소 분위기하, 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (198 ㎎, 수율 47 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00379
(64D) (3S)-3-(4-{[(1R)-4-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산
(64C) 에서 제조한 (3S)-3-(4-{[(1R)-4-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로판-1-올 (198 ㎎, 0.562 mmol) 을 아세토니트릴 (6.0 ㎖) 에 용해시키고, 인산 완충액 (pH 6.8 ; 6.0 ㎖), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (17.5 ㎎, 0.112 mmol), 아염소산나트륨 (80 ％ 함유 ; 318 ㎎, 2.81 mmol), 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 ％) (0.215 ㎖, 0.112 mmol) 을 0 ℃ 에서 순차적으로 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (6 ㎖), 2 N NaOH 수용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 0 ℃ 에서 포화 아황산나트륨 수용액에 부었다. 2 N 염산을 첨가하여 pH 3 ∼ 4 로 조정하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (186 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00380
<시험예 1>
경구당 부하 시험
(1) 사용 동물
시판되는 유전성 비만 내당능 부전 래트 (Crlj : ZUC-Leprfa/Leprfa 래트, 수컷, 사용시 11 주령, 니혼 찰스·리버 (주) 판매)
(2) 실험 방법·결과
래트에게 사료 (FR-2, 주식회사 후나바시 농장) 를 2 주간 자유 섭취시켜 예비 사육한 후, 15 ∼ 18 시간 절식시켜, 공시 동물로서 사용하였다. 피험 화합물을 0.075 내지 0.25 ㎎/㎖ 의 농도가 되도록 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 (와코 순약 공업 (주)) 용액을 사용하여 현탁액을 조제하고, 각 군 6 마리의 래트에게 0.3 내지 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 강제 경구 투여하였다. 대조군은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 4 ㎖/㎏ 경구 투여하였다. 경구당 부하는 피험 화합물 투여 30 분 후에 글루코오스 용액 (오오츠카 당액 50 ％ : (주) 오오츠카 제약 공업) 을 2 g/㎏ 의 용량으로 경구 투여해 갔다.
채혈은 래트의 미(尾)정맥으로부터 실시하고, 혈당값은 경구당 부하 30 분 후에 전자동 혈당 측정기 (글루코로더 GXT : (주) 에이앤드티) 를 사용하여 측정하고, 하기 식으로부터 혈당 저하율 (％) 을 산출하였다. 혈당 저하율은 표 3 에 나타낸다.
혈당 저하율 (％) = [1 - (피험 화합물 투여군 혈당값/대조군 혈당값)] × 100
Figure pct00381
또한, 채혈한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 분리한다. 혈장은 단백 제거 처리를 실시하고, 액체 크로마토그래피·질량 분석기에 제공하여 화합물 농도를 산출한다. 얻어진 화합물 농도를 기초로 Win Nonlin (Pharsight 사) 등의 해석 소프트를 사용하여, 혈중 화합물의 최고 혈중 농도, AUC, 반감기 등을 산출할 수 있다.
<시험예 2>
인슐린 분비 촉진 작용의 평가 시험
경구당 부하 시험시의 채혈 샘플에 대해, 혈장 인슐린값을 측정한다. 인슐린값은 라디오이뮤노에세이법으로 측정하고, Rat Insulin RIA kit (Millipore corporation) 를 사용한다.
이상의 시험으로부터, 본 발명 화합물이 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 것을 알 수 있다.
상기 시험으로부터, 본 발명 화합물은 우수한 혈당 저하 작용, 인슐린 분비 촉진 작용, 식후 혈당 억제 작용, 내당능 부전 개선 작용 등을 갖는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명 화합물에 대해서는 통상적인 방법에 의해, 체내 동태가 우수한 것, 반응성 대사물이 생성되기 어려운 것, 혈중에서의 단백 결합률이 낮은 일, 물에 대한 용해성이 높은 것, UDP 글루크론산 전이 효소 (UGT), 시토크롬 P450 (CYP) 등의 효소 대사를 받기 어려운 것, 시토크롬 P450 (CYP) 저해 작용, CYP 유도 작용이나 독성 (세포 장해성, 호흡사슬 저해 작용 등) 과 충분히 괴리되어 있는 것 등을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 고혈당증, 당뇨병 및 그들 질병에 관련된 병태 또는 질환의 예방·치료약으로서 유용한 것으로 생각된다.
<제제예>
(1) 캡슐제
실시예 화합물 1 10 ㎎
락토오스 110 ㎎
콘·스타치 57 ㎎
스테아르산마그네슘 3 ㎎
---------------------------------------
합계 180 ㎎
상기에서 나타내는 각 성분의 분말을 잘 혼합하여, 캡슐에 채움으로써 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2) 정제
실시예 화합물 20 10 ㎎
락토오스 86 ㎎
콘·스타치 42 ㎎
미결정 셀룰로오스 6 ㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 5 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
---------------------------------------
합계 150 ㎎
상기에서 나타내는 각 성분의 분말을 잘 혼합하여, 각 150 ㎎ 중량의 정제로 압축 성형한다. 필요하다면, 이들 정제는 당 또는 필름 코팅해도 된다.
(3) 과립제
실시예 화합물 52 10 ㎎
락토오스 710 ㎎
콘·스타치 210 ㎎
미결정 셀룰로오스 40 ㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 30 ㎎
---------------------------------------
합계 1000 ㎎
상기에서 나타내는 각 성분의 분말을 잘 혼합하고, 결합제의 수용액을 첨가하여 혼련하여 얻어진 혼련물을 과립으로 한 후, 건조시킨 과립물을 파쇄 조립 정립기를 사용하여 스크린을 강제적으로 통과시킴으로써, 과립제를 제조할 수 있다.

Claims (42)

  1. 하기 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00382

    [식 중,
    X 는 =C(R5)- 또는 =N- 를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, L 은 할로겐 원자, C1-C3 할로알킬기 혹은 C1-C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬렌기 또는 단결합을 나타내고, M 은 C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 1 개의 페닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기와 축환되어 있어도 되고, 또한 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1-3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-10 원자 복소고리기 (그 복소고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내고, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 니트로기를 나타내고, 상기 R1 과 R2 의 알킬기 부분이 결합하고, 산소 원자를 1 개 함유하는 5-6 원자 복소고리를 형성하고 있어도 된다.
    (치환기군 α)
    할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다)] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 가 =C(R5)- 이고, R5 가 수소 원자인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y 가 -O- 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이 단결합 또는 C1-C3 알킬렌기인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    M 이 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 1 개의 페닐기와 축환되어 있어도 되고, 또한 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물.
  7. 하기 일반식 (II)
    [화학식 2]
    Figure pct00383

    [식 중, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내고, m 은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, R6 은 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다] 로 나타내는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1 이 C1-C6 알킬기인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R1 이 에틸기인 화합물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이 1 또는 2 인 화합물.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 할로알콕시기인 화합물.
  12. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 동일하거나 상이하고, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 할로알콕시기인 화합물.
  13. 하기 일반식 (III)
    [화학식 3]
    Figure pct00384

    [식 중, R1 은 C1-C6 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알케닐기, C1-C6 알키닐기, C1-C6 지방족 아실기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내고, n 은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, R7 은 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기 (그 C1-C6 지방족 아실아미노기는 할로겐 원자로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C3-C10 시클로알킬기 또는 C6-C10 아릴기 (그 아릴기는 C1-C6 할로알킬기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다] 으로 나타내는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 이 C1-C6 알킬기인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R1 이 에틸기인 화합물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 1 또는 2 인 화합물.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기 또는 C3-C10 시클로알킬기인 화합물.
  18. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 동일하거나 상이하고, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기인 화합물.
  19. 3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산, (3S)-3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산, 3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산, (3S)-3-에톡시-3-(6-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)프로피온산, 3-에톡시-3-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}프로피온산, 3-{4-[(4-시아노-1-나프틸)옥시]페닐}-3-에톡시프로피온산, 3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산, 3-[4-(2,5-디클로로페녹시)페닐]-3-에톡시프로피온산, (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로피온산, (3S)-3-(4-{[(1R)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산, (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산, (3S)-3-(4-{[(1S)-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산 또는 (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  20. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  21. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  22. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산.
  23. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  24. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  25. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  26. (3S)-3-(4-{[(1R)-4-(디플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산.
  27. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(3S)-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]옥시}페닐)프로피온산.
  28. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  29. (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산.
  30. (3S)-3-에톡시-3-(4-{[(1R)-4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)프로피온산.
  31. (3S)-3-(4-{[(1R)-4-시클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]옥시}페닐)-3-에톡시프로피온산.
  32. 제 2 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 약리상 허용되는 염.
  33. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  34. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈당 강하약.
  35. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 분비 촉진약.
  36. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병의 치료약 또는 예방약.
  37. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 식후 과혈당증의 치료약 또는 예방약.
  38. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 내당능 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 인슐린 알레르기, 인슐리노머 또는 고인슐린혈증의 치료약 혹은 예방약.
  39. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 케토시스, 아시도시스, 고지혈증, 성기능 장해, 피부 질환, 관절증, 골 감소증, 동맥 경화, 혈전성 질환, 소화 불량, 기억 학습 장해, 고혈압, 부종, 지방 위축, 지방 독성 또는 암의 치료약 혹은 예방약.
  40. 인슐린 분비 촉진약 또는 혈당 강하약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용.
  41. 당뇨병, 식후 과혈당증, 내당능 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 인슐린 알레르기, 인슐리노머 및 고인슐린혈증에서 선택되는 질환의 예방약 또는 치료약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용.
  42. 제 1 항 내지 제 32 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 에스테르의 약리적인 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 식후 과혈당증, 내당능 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 인슐린 저항성, 불안정 당뇨병, 인슐린 알레르기, 인슐리노머 및 고인슐린혈증에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
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