CN104884452A - 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物 - Google Patents

用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104884452A
CN104884452A CN201380067409.9A CN201380067409A CN104884452A CN 104884452 A CN104884452 A CN 104884452A CN 201380067409 A CN201380067409 A CN 201380067409A CN 104884452 A CN104884452 A CN 104884452A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
independently selected
nitrogen
unit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380067409.9A
Other languages
English (en)
Inventor
D·博亚尔
C·戴维斯
J·多德
S·艾弗里特
A·米勒
P·维伯
J·威斯特科特
S·扬
L·塞迪默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN104884452A publication Critical patent/CN104884452A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及用作吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)的抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明的化合物的可药用组合物；使用本发明的化合物治疗多种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明的化合物的方法；制备本发明的化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法。本发明的化合物具有式I-A；其中变量为如本文定义的。

Description

用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
背景技术
色氨酸(Trp)是一种蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)的生物合成所需的必需氨基酸。血红素-依赖性加氧酶吲哚胺2,3-双加氧酶(也称为INDO或IDO)负责将Trp肝外转化为N-甲酰基犬尿氨酸，这是Trp代谢的第一限速步骤。N-甲酰基犬尿氨酸是称为犬尿氨酸的多种生物活性分子的前体，所述犬尿氨酸具有免疫调节性质(Schwarcz等人,Nat Rev Neurosci.2012；13(7):465-77)。
IDO最初描述为哺乳动物抵抗寄生虫感染的防御机制的一部分。Trp耗竭可导致细胞内病原体比如弓形虫(Toxoplasma gondii)或沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)的生长停滞(MacKenzie等人,CurrDrug Metab.2007；8(3):237-44)。最近，很明显IDO是一种在免疫细胞调节中具有主要作用的诱导酶。降低Trp含量和增加犬尿氨酸池通过诱导和维持调节性T细胞引起效应物免疫细胞的抑制并促进适应性免疫抑制(Tregs；Munn,Front Biosci.2012；4:734-45)。
已经在许多与免疫系统活化有关的大量病症中观察到IDO增加Trp向犬尿氨酸的转化(turnover)，所述病症例如感染、恶性肿瘤、自身免疫疾病、创伤和AIDS(Johnson and Munn,Immunol Invest 2012；41(6-7):765-97)。这些适应症的其它研究表明诱导IDO导致T-细胞反应的抑制和提高耐受性。在癌症中，大量证据表明IDO上调起肿瘤细胞脱离免疫监视的机制的作用。IDO在实体瘤中广泛表达(Uyttenhove等人,Nat Med.2003；10:1269-74)并且已经在原发性和转移性癌细胞中观察到。IDO在肿瘤中由促炎细胞因子诱导，所述促炎细胞因子包括浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(Tnaniand Bayard,Biochim Biophys Acta.1999；1451(1):59-72；Mellorand Munn,Nat Rev Immunol 2004；4(10):762-74；Munn,Front Biosci.2012；4:734-45)和TGF-β(Pallotta等人,Nat Immunol.2011；12(9):870-8)。一些致癌突变也可以导致KIT中IDO表达增加，例如肿瘤抑制剂Bin1的损失(Muller等人,Nat Med.2005；11(3):312-9)或活化突变(Balachandran等人,Nat Med.2011；17(9):1094-1100)。在一些肿瘤中，IDO表达与免疫无能有关(例如Ino等人,Clin Cancer Res.2008Apr 15；14(8):2310-7；Brandacher等人,Clin.Cancer Res.2006Feb 15；12(4):1144-51.)，并且最新报道表明人胃肠肿瘤中IDO表达的减少与效应物T细胞浸润肿瘤的增加是相伴的(Balachandran等人,Nat Med.2011；17(9):1094-1100)。
已经公开的大量临床前数据进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫应答中的作用。例如，癌细胞中强制IDO诱导显示赋予生存优势(Uyttenhove等人,Nat Med.2003；10:1269-74).。其它体内研究表明IDO抑制剂通过降低犬尿氨酸含量引起肿瘤生长的淋巴细胞依赖性降低(Liu等人,Blood.2010；115(17):3520-30)。临床前研究还明确了IDO抑制剂与促进肿瘤抗原性的治疗剂如放射、化疗或疫苗组合协同起作用的范围(Koblish等人,Mol Cancer Ther.2010；9(2):489-98,Hou等人,Cancer Res.2007；67(2):792-801；Sharma等人,Blood.2009；113(24):6102-11)。
除了在肿瘤中产生免疫抑制环境之外，IDO还与诱导淋巴结的耐受性(一种似乎进一步有助于癌症的免疫逃避的现象)有关(Munn,Curr Opin Immunol.2006；18(2):220-5)。已经在抗原递呈细胞例如树突细胞(DCs)中报道了IDO表达，其迁移到淋巴结且诱导无变应性。在患癌症小鼠的肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中的IDO-阳性DC已经显示防止Tregs转化为炎性T-助手-17(T-helper-17，Th17)样细胞(Sharma等人,Blood.2009；113(24):6102-11)，从而阻止T-细胞活化。当用IDO抑制剂1-MT阻断IDO活性时，发生Tregs向促炎症反应Th17样细胞的转化。因此，在TDLNs中的IDO活性提供了作为癌症疗法的其抑制原理的一个重要方面。
最近，IDO-介导的犬尿氨酸的形成还与超出了免疫系统调节的机制有关。例如，从七十年代以来的大量研究证实犬尿氨酸可能影响脑功能。现在，犬尿氨酸途径代谢物被看作是一些破坏性脑疾病的潜在诱发因素。犬尿氨酸途径代谢物含量的波动可导致生理学过程的退化(deterioration)和病理状态的出现，所述病理状态例如神经变性疾病、精神分裂症和抑郁(Schwarcz等人,Nat Rev Neurosci.2012；13(7):465-77)。而且，IDO-介导的血管中犬尿氨酸生成已经与血管舒张及炎症和败血症的休克有关(Wang等人,Nat.Med 2010；16(3):279-85)。在人败血症的阻力血管中观察到IDO表达，并且IDO活性与人败血症性休克的低血压相关(Changsirivathanathamrong等人,Crit Care Med.2011；39(12):2678-830)。在败血症和菌血症患者的临床研究中，IDO-介导的色氨酸分解代谢与免疫应答失调和微血管反应性受损(Darcy等人,PLoS One.2011；6(6):e21185)以及存活性和疾病严重性有关(Huttunen等人,Shock.2010；33(2):149-54)。类似地，在社区获得性肺炎患者中，IDO活性与负面结果和疾病进程(包括败血症严重性)相关(Suzuki等人,J Infect.2011；63(3):215-22.)。因此，在细菌感染和败血症中抑制IDO活性存在强大的理论。
综上，需要开发作为单一试剂或组合疗法的有效选择性的IDO抑制剂，以调节体内犬尿氨酸途径和保持生理学色氨酸水平，以更有效地抗击由犬尿氨酸途径的有害产物、犬尿氨酸途径代谢物水平的异常偏差或色氨酸水平的降低导致的疾病和病症。这种抑制剂抵抗与IDO酶的活性和表达有关的免疫抑制、血管舒张和神经毒性。
发明内容
本发明涉及用作吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制剂的化合物和组合物。本发明还涉及包含本发明的化合物的可药用组合物；制备本发明的化合物的方法；制备本发明的化合物的中间体；在体外应用中使用所述化合物的方法，比如在生物学和病理学现象中研究IDO1；和细胞内信号转导的研究。
而且，这些化合物和其可药用组合物是非常有效的IDO抑制剂，用于治疗或预防多种疾病、障碍或病症，包括但不限于癌症和败血症。
发明详述
本发明描述式I-A的化合物∶
或其可药用盐或前药，其中∶
n为0-4；
X为卤素；
Z1、Z2和Z3为CH或N；
R1独立地选自卤素；-CN；QX；或C1-10脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-替代；R1任选地被0-5个J1基团取代；
QX为含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的、或芳族的环；
J1独立地选自卤素；-CN；QY；或C1-6脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代；J1任选地被0-5个J2基团取代；或
同一原子上两次出现的J1与它们连接的原子一起形成3-6元非芳族单环；由同一原子上两次出现的J1形成的环任选地被0-3个J2A基团取代；或
两次出现的J1与QX一起形成桥环体系；
QY独立地选自含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；或含有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；
J2独立地选自卤素；＝O；-CN；含有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元芳族或非芳族环；或C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-替代；J2任选地被0-5个J3基团取代；或
两次出现的J2与它们连接的原子一起形成3-6元芳族或非芳族单环；由两次出现的J2形成的环任选地被0-3个J3A基团取代；或
两次出现的J2与QY一起形成桥环体系；
J2A独立地选自卤素或C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2或-C(O)替代；
J3和J3A独立地选自卤素或C1-4烷基；或
R独立地选自H或C1-6脂族基。
就本申请的目的而言，应当理解当两次出现的J1与QX一起形成桥环体系时，则两次出现的J1连接至QX的不同原子。而且，当两次出现的J2与QY一起形成桥环体系时，则两次出现的J2连接至QY的不同原子。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中Z1、Z2和Z3为CH。在其它实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中Z1和Z2为CH且Z3为氮。在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中Z1和Z2为氮且Z3为CH。在仍然另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中Z1和Z3为CH且Z2为氮。应当理解在整个申请中，当Z1、Z2或Z3为CH时，Z1、Z2或Z3可以被R1取代。
在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中X选自溴或氯。在其它实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中X为溴。在仍然另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中X为氯。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中n为0。
在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1独立地选自卤素、-CN、或C1-8脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1为C1-6脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或S(O)2替代。在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHC(O)(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)SO2NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH,-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHCO2(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)CH(O),-(C1-4烷基)NH2,-(C1-4烷基)OH,-(C1-4烷基)C(O)OH或-C(O)NH2。
在仍然另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)SO2NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHC(O)(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHCO2(C1-4烷基)或-O(C1-4烷基)。在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-O(C1-4烷基)或-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1为-CN。
在其它实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中R1为卤素。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J1独立地选自卤素、C1-6脂族基或QY。
在一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J1为卤素。在其它实施方案中，J1为氟。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J1为C1-6脂族基。
在仍然另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J1为QY。在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中QY独立地选自5-6元芳基或杂芳基、3-7元脂环族基、或3-7元杂环基；所述杂芳基和杂环基具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中QY独立地选自具有1-2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元脂环族基或3-7杂环基。在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中QY独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、1,3-噁嗪烷基(oxazinanyl)或1,3-噻嗪烷基(thiazinanyl)。在其它实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中QY独立地选自环丁基、哌嗪基或吗啉基。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中QY为5-6元芳基或杂芳基。在其它实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J1独立地选自苯基、吡咯基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基或吡唑基。在一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中QY为苯基。
在仍然另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J2为卤素。
在其它实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J2为具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元芳族或非芳族单环。在另一个实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J2独立地选自环丙基、环丁基或苯基。
在某些实施方案中，本发明为式I-A的化合物，其中J2独立地选自C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或S(O)2替代。在另一个方面，本发明为式I-A的化合物，其中J2独立地选自-C(O)OH或-C1-4烷基。
在另一个实例中，本发明描述具有下式的式I-A的化合物：
或其可药用盐或前药，其中∶
X为溴或氯。
在某些实施方案中，式I-B的Z1和Z2为氮。在其它实施方案中，式I-B的Z1或Z2中仅一个为氮。在仍然另一个实施方案中，式I-B的Z1和Z2都为CH。
在另一个实例中，式I-B的X为氯。
在仍然另一个方面，式I-B的n为0。
在另一个实施方案中，式I-B的R1独立地选自卤素、-CN或C1-8脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。
在仍然另一个实例中，式I-B的R1化合物为C1-6脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。在某些实施方案中，式I-B的R1独立地选自C1-6烷基、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)OH,-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)SO2NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHC(O)(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHCO2(C1-4烷基)或-(C1-4烷基)C(O)OH。在另一个实施方案中，式I-B的R1独立地选自C1-6烷基、-O(C1-4烷基)或-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)。
在另一个方面，式I-B的R1为-CN。
在另一个实例中，式I-B的R1为卤素。
在某些实施方案中，式I-B的J1独立地选自卤素、C1-6脂族基、含有0-4个独立地选自氮、氧或硫的3-7元芳族或非芳族环。
在一个实施方案中，式I-B的J1为C1-6脂族基。在另一个实施方案中，式I-B的J1为C1-4烷基。
在其它实施方案中，式I-B的J1为具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元脂环族基或3-6杂环基。在另一个实施方案中，式I-B的J1独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在仍然另一个实施方案，式I-B的J1独立地选自环丁基、哌嗪基或吗啉基。
在另一个实例中，本发明的化合物为表1中表示的。本领域技术人员应当理解本发明的化合物可以以可变的互变异构形式表示。
表1
本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些，并且进一步示例为本文公开的大类、小类和种类。除非另有说明，否则如本文使用的下述定义应当适用。就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March's AdvancedOrganic Chemistry”，第5版，Ed.：Smith，和March，John Wiley&Sons，New York：2001中，将其全部内容通过参考并入本文。
如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，比如上文一般阐述的那些，或者如本发明的特定大类、小类和种类所例证的。应当理解，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换地使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“任选地”，都指给定结构中的氢基团被指定取代基的基团所替代。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，并且当任意给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所预期的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
如本文使用的术语“稳定的”指当受到用于它们制备、检测、回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
如本文使用的术语“脂族基”或“脂族基团”意味着指直链的(即，无支链的)、支链的、或环状的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，具有单一的与分子其余部分连接的点。
除非另有说明，否则脂族基含有1-20个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1-6个脂族碳原子，和在仍然其它实施方案中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。脂族基可以是直链或支链的、取代的或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
术语“脂环族基”(或“碳环”或“碳环基”)指单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任何独立的环具有3-7个成员。脂环族基的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
如本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”意味着指非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在某些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环成员。
杂环的实例包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗琳子基、3-吗琳子基、4-吗琳子基、2-硫代吗啉子基、3-硫代吗啉子基、4-硫代吗啉子基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
环基团(例如脂环族基和杂环)可以为线性稠合的、桥连的或螺环的。
术语“杂原子”意味着指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文使用的术语“不饱和的”意味着指该部分具有一个或多个不饱和单元。如本领域技术人员应当知道的，不饱和的基团可以是部分饱和的或完全不饱和的。部分不饱和的基团的实例包括，但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和的基团的实例包括但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基和噻吩基。
如本文使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接的如之前定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、"卤代脂族基"和“卤代烷氧基”意味着指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。该术语包括全氟烷基，比如-CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代”和“卤”意味着指F、Cl、Br或I。
单独或作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指具有总共五个至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”指具有总共五个至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”可互换地使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
如本文使用的术语“保护基团”和“保护基”是可互换的，并且指用于暂时封闭具有多个反应位置的化合物中一个或多个期望官能团的试剂。在某些实施方案中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或优选的全部：a)以良好的收率选择性加入，得到被保护的底物，b)对于发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和c)以良好的收率被不攻击所再生的、脱保护的官能团的试剂选择性除去。如本领域技术人员应当理解的，在某些情况下，所述试剂不会攻击所述化合物中的其它反应基团。在其它情况下，所述试剂也可以与化合物中的其它反应基团反应。保护基团的实例详细描述在Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”,ThirdEdition,John Wiley&Sons,New York:1999(和本书的其他版本)中，将其全部内容通过参考并入本文。如本文使用的术语“氮保护基团”指用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个期望氮反应性位置的试剂。优选的氮保护基团也具备上述保护基示例的特征，某些示例性的氮保护基团也详述在Greene和Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，New York：1999的第7章，将其全部内容通过参考并入本文。
如本文使用的术语“交叉偶合”指其中借助于金属催化剂或碱形成碳-氮键的反应。形成碳-氮键的反应的实例，例如Chan-Lam偶联、Buchwald偶联和Buchwald Hartwig偶联为本文描述的。
Buchwald或Buchwald-Hartwig偶合条件包括使用钯催化剂、碱和适合的溶剂。适合的催化剂的实例包括但不限于(Pd[P(o-Tolyl)3]2)、Pd2(dba)3、Pd(dba)2和[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；tBuXPhos。适合的溶剂包括但不限于甲苯、二噁烷和THF。任选的碱包括NaOtBu或LiHMDS。有时，也可以包括双齿膦配体，例如BINAP或DPPF。
Chan-Lam偶合条件包括使用醋酸铜、碱和适合的溶剂。适合的碱包括但不限于三乙胺和吡啶。适合的溶剂包括但不限于二氯甲烷和甲苯。
Chan-Lam、Buchwald和Buchwald-Hartwig偶合条件是本领域技术人员已知的，并且更详细地描述在多个参考文献中。
除非另有说明，否则由从环中心画的键连接的取代基指可以键合至环中任何位置的取代基。在下述实例i中，例如J1可以键合至吡啶基环的任何位置。对于双环，从两个环画的键指示该取代基可以由双环的任何位置键合。在下述实例ii中，例如，J1可以键合至5元环(例如，在氮原子上)和6-元环。
在某些实施方案中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选地被另一个原子或基团替代。这样的原子或基团的实例包括，但不限于-NR-、-O-、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可以组合形成更大的基团。这样的更大基团的实例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRC(O)-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、和-NRSO2NR-，其中R为本文定义的。
除非另有说明，否则任选的替代形成化学上稳定的化合物。任选的替代可以发生在链内和/或链端；即，在连接点和/或也在末端。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。任选的替代也可以完全地代替链中所有碳原子。例如，C3脂族基可以任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-替代以形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另有说明，否则如果替代发生在末端，则替代原子键合末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-O-替代，则所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一个实例中，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-NH-替代，则所得化合物可能是-NHCH2CH3、-CH2NHCH3或-CH2CH2NH2。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有同分异构(例如对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构)形式。例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体都包括在本发明中。如本领域技术人员应当理解的，取代基可以自由地围绕任意可旋转的键旋转。例如被描绘为的取代基也代表
因此，本发明的单个立体化学异构体以及对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构混合物都在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物都在本发明的范围。这样的化合物例如可用作生物测定中的分析工具或探针。
可药用盐、溶剂化物、包合物、前药及其它衍生物
本文所述的化合物可以以游离形式存在，或者当适合时，呈盐形式。可药用的那些盐是特别感兴趣的，因为它们用于给药如下所述化合物用于医学目的。非可药用的盐用于制备方法中，用于分离和纯化目的，并且在某些情况下，用于分离本发明的化合物或其中间体的立体异构形式。
如本文使用的术语“可药用盐”指其在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的副作用比如毒性、刺激、变态反应等，且与合理的益处/风险比相称的化合物的盐。
可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了可药用盐，通过参考并入本文。本文所述化合物的可药用盐包括从适合的无机酸和有机酸与碱衍生的那些。这些盐可以在化合物最终分离和纯化化合物过程中在原位制备。
当本文所述化合物含有碱性基或足够的碱性生物电子等排体时，酸加成盐可以如下制备：1)使游离碱形式的纯化化合物与适合的有机或无机酸反应，和2)分离如此形成的盐。实际上，酸加成盐，例如本文所述化合物I-34可以是更方便使用的形式，并且以游离碱形式的使用量使用该盐。
可药用、无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)，或者与有机酸(比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或者通过使用本领域使用的其它方法(比如离子交换)形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
当本文所述化合物含有羧基或足够的酸性生物电子等排体时，碱加成盐可以如下制备：1)使酸形式的纯化化合物与适合的有机或无机碱反应，和2)分离如此形成的盐。实际上，使用碱加成盐可以更方便，并且以游离酸形式的使用量使用固有形成的盐。衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如，钠、锂和钾)、碱土金属(例如，镁和钙)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预期本文所公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵反应。通过这种季铵反应可以得到水或油溶性或可分散性产物。
碱加成盐也包括可药用金属盐和胺盐。适合的金属盐包括钠、锂、钙、钡、锌、镁和铝。钠盐和钾盐通常是优选的。当适合时，其他可药用盐包括非毒性铵、季铵和使用抗衡离子比如卤酸根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根、和芳基磺酸根形成的胺阳离子。适合的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。适合的胺碱加成盐是由药物化学中通常使用的胺(因为它们的低毒性和对于医学用途的可接受性)制备的。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵、三乙胺、二苄基胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己胺等都是适合的碱加成盐的实例。
其他酸和碱尽管自身不是药学上可接受的，但是也可以用于制备用作得到本文所述化合物及其可药用酸或碱加成盐的中间体。
应当理解本发明包括不同可药用盐的混合物/组合，还包括游离形式化合物和可药用盐的混合物/组合。
本文所述化合物也可以作为可药用溶剂化物(例如水合物)和包合物存在。如本文使用的术语“可药用溶剂化物”是由一种或多种可药用溶剂分子与本文所述化合物之一缔合形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
如本文使用的术语“水合物”意味着指进一步包括化学计量或非化学计量量的非共价分子间力结合的水的本文所述化合物或其盐。
如本文使用的术语“包合物”意味着指晶格形式的本文所述化合物或其盐，所述晶格包含具有被俘获在其内的客分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)。
除了本文所述化合物之外，这些化合物的可药用衍生物或前药也可以用于治疗或预防本文确定的疾病的组合物中。
“可药用衍生物或前药”包括在向接受者给药时能够直接或间接提供本文所述化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物，本文所述化合物的任何可药用酯、酯的盐、或其它衍生物或其盐。特别有利的衍生物或前药是当将这种化合物给药至患者时增加化合物的生物利用度(例如，提供使得口服给药的化合物更易于吸收到血液)或相对于母体种类促进母体化合物递送至生物隔室(例如脑或淋巴系统)的那些化合物。
如本文使用的且除非另有说明，否则术语“前药”意味着指可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或者另外反应而提供本文所述化合物的化合物衍生物。前药可以在这种反应时在生物条件下变成具有活性的或它们可以在其未反应形式下具有活性。本发明预期的前药的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，比如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本文所述化合物的衍生物。可以典型地使用熟知的方法制备前药，比如由BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,第5版)所描述的那些。
缩写
使用下述缩写：
DMSO    二甲亚砜
NMR     核磁共振
HPLC    高效液相色谱
LCMS    液相色谱-质谱
Rt      保留时间
DCM     二氯甲烷
THF     四氢呋喃
LiHMDS  双(三甲基)酰胺锂
PS-DEAM 聚合物结合的二乙醇胺
DMEM    Dulbecco’s改进的Eagle培养基
化合物用途
本发明的一个方面提供化合物或组合物，其为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制剂或其可药用盐，因此用于治疗或减轻患者中疾病、病症或障碍的严重性，其中IDO参与所述疾病、病症或障碍。
术语“疾病”、“障碍”和“病症”此处可互换地使用，指IDO介导的医学或病理学病症。
如本文使用的术语“IDO介导的病症”意味着指已知其中IDO起作用的任何疾病状态或其它有害病症。术语“IDO介导的病症”或“疾病”还意味着指用IDO抑制剂治疗减缓的那些疾病或病症。这样的病症包括癌症和败血症。
如本文使用的，术语“受试者”和”患者”可互换地使用。术语"受试者"和"患者"指动物，更特别地指人类。在一个实施方案中，受试者为非人类动物，比如大鼠或狗。在一个优选的实施方案中，受试者为人类。
本发明的另一个方面提供用于治疗下述疾病、障碍和病症的化合物：例如病毒性疾病、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。
神经变性疾病的实例包括而不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、痴呆、多发性硬化症和亨廷顿氏疾病。
病毒性疾病的实例包括而不限于人类免疫缺陷性病毒(HIV)、肝炎A-D、人乳头状瘤病毒(HPV)和疱疹(包括单纯疱疹I和II)、以及Epstein Barr病毒。
本发明的另一个方面提供用于治疗疾病、障碍和病症例如败血症的化合物。
本发明的另一个方面提供用于治疗以过度或异常的细胞增殖为特征的疾病、障碍和病症的化合物。这种疾病包括增殖性疾病或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括而不限于癌症和骨髓增殖性疾病。
在某些实施方案中，所述化合物选自式I的化合物。术语“癌症”包括但不限于下述癌症。口部：头和颈部，包括口腔、唇、舌、口、咽；心脏∶肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺∶非小细胞肺癌，包括腺癌(腺泡癌、细支气管肺泡癌[非粘液性的、粘液性的、混合]、乳腺癌、实体腺癌、透明细胞腺癌、粘液[胶体]腺癌、粘液性囊腺癌、印戒腺癌、分化良好型胎儿腺癌)、细支气管肺泡癌、鳞状细胞癌(基底细胞癌、透明细胞癌、乳头细胞癌、小细胞癌)、大细胞(混合型)癌(巨细胞癌、基底细胞癌、透明细胞癌、大细胞[伴横纹肌样表型]、大细胞神经内分泌癌[LCNEC]、混合LCNEC)；小细胞肺癌，包括小细胞(燕麦细胞)癌、混合小细胞癌；腺样囊性癌；错构瘤；淋巴瘤；神经内分泌/类癌；肉瘤。胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌样肿瘤、vipoma)、小肠(腺癌、淋巴瘤、癌样肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠；直肠，生殖泌尿道：肾(腺癌、Wilm's瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝∶肝细胞瘤(肝细胞性肝癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨∶骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统∶头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；女性/妇科∶子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒层-泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液∶血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；毛发细胞；淋巴样病症；皮肤∶恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育异常、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺∶乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤形成2A型、多发性内分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺∶成神经细胞瘤。
因此，如本文提供的术语“癌细胞”包括被任意一种上述病症折磨的细胞。在某些实施方案中，癌症选自头颈癌、卵巢癌、黑素瘤子宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌或乳腺癌。
术语“骨髓增殖性疾病”包括病症比如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维化的骨髓组织变形、嗜酸细胞过多综合征、幼年型粒单核细胞白血病、系统性肥大细胞病和造血功能障碍，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
组合治疗
本发明的另一个方面涉及一种治疗有此需要的受试者中癌症的方法，包括施用本发明的化合物或其可药用盐和另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法包括顺序或共同施用本发明的化合物或其可药用盐和另外的治疗剂。可选地，那些另外的试剂可以单独、作为多个剂量方案的部分、由含有IDO抑制剂的复合物或组合物给药。而且，那些试剂可以是单一剂型的部分或与IDO抑制剂一起混合在单一组合物中。
如本文使用的术语“组合”或“共同给药(施用)”可以可互换地使用，指使用多于一种疗法(例如，一种或多种治疗剂)。使用该术语并不限制向受试者给药的疗法(例如治疗剂)的顺序。
在某些实施方案中，所述另外的治疗剂选自抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂。
在某些实施方案中，所述另外的治疗剂选自顺铂卡铂奥沙利铂道诺霉素多柔比星表柔比星伊达比星戊柔比星米托蒽醌紫杉醇多西他赛和环磷酰胺
在其它实施方案中，所述另外的治疗剂选自抗癌抗体或免疫球蛋白疗法或试剂，包括，但不限于易普利姆玛(ipilimumab)(Bristol-Myers Squibb)、替西木单抗(Pfizer)、靶向程序化死亡受体1[PD-1]或程序化死亡配体1[PD-L1]的抗体或试剂例如CT-011(Curetech)、BMS-936558(Bristol-Myers Squibb)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)、AMP-224(Amplimmune/Glaxo-Smithkline)或MGA-271(Macrogenics)。
在其它实施方案中，所述另外的治疗剂为免疫增强剂比如疫苗、免疫刺激抗体、免疫球蛋白、试剂或助剂，包括，但不限于sipuleucel-t(Dendreon Corporation)、BMS-663513(Bristol-Myers Squibb)、CP-870893(Pfizer/VLST)、抗-OX40(AgonOX)或CDX-1127(CellDex)。
可以与本发明的本发明试剂组合使用的其它癌症疗法或抗癌剂包括外科手术、放疗(例如，γ-放射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距疗法、低剂量放疗和全身性放射性同位素)、免疫应答调节剂比如趋化因子受体拮抗剂、趋化因子和细胞因子(例如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)和GM-CSF))、过热和冷冻疗法、缓解任何副作用的治疗剂(例如，止吐剂、类固醇、抗炎剂)及其它批准的化疗药物。
本发明的化合物也可以与任一种下述治疗剂组合或加合治疗癌症∶阿巴瑞克(abarelix)阿地白介素阿地白介素阿仑珠单抗(Alemtuzumabb)阿利维A酸别嘌醇六甲蜜胺氨磷汀阿那曲唑三氧化二砷门冬酰胺酶阿扎胞苷贝伐珠单抗(bevacuzimab)贝沙罗汀胶囊贝沙罗汀凝胶博来霉素硼替佐米静脉内白消安口服白消安卡普睾酮卡培他滨卡铂卡莫司汀卡莫司汀具有Polifeprosan 20Implant的卡莫司汀(Gliadel)；塞来考昔西妥昔单抗苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨氯法拉滨环磷酰胺环磷酰胺(Cytoxan)；环磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷阿糖胞苷脂质体达卡巴嗪更生霉素，放线菌素D达依泊汀α柔红霉素脂质体柔红霉素，道诺霉素柔红霉素，道诺霉素地尼白介素右雷佐生多西他赛多柔比星(Adriamycin)；多柔比星多柔比星(Adriamycin PFS)；多柔比星脂质体丙酸屈他雄酮丙酸屈他雄酮(masterone)；Elliott's B溶液(Elliott's B)；表柔比星依泊汀α厄洛替尼雌莫司汀磷酸依托泊苷依托泊苷，VP-16依西美坦非格司亭氟尿苷(动脉内)氟达拉滨氟尿嘧啶，5-FU氟维司群吉非替尼吉西他滨吉妥珠单抗奥佐米星乙酸戈舍瑞林乙酸戈舍瑞林乙酸组氨瑞林(Histrelin)；羟基脲替伊莫单抗伊达比星异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼干扰素α2a(Roferon)；干扰素α-2b(Intron)；依立替康雷那度胺(lenalidomide)来曲唑甲酰四氢叶酸乙酸亮丙瑞林左旋咪唑洛莫司汀，CCNUmeclorethamine，氮芥乙酸甲地孕酮美法仑，L-PAM巯嘌呤，6-MP美司钠美司钠(Mesnex)；甲氨蝶呤甲氧沙林丝裂霉素C米托坦米托蒽醌苯丙酸诺龙萘拉滨诺非单抗Oprelvekin奥沙利铂紫杉醇紫杉醇紫杉醇蛋白质-结合的颗粒帕利夫明帕米磷酸(pamidronate)培加酶培门冬酶培非司亭培美曲塞二钠喷司他丁哌泊溴烷普卡霉素，光辉霉素卟吩姆钠丙卡巴肼奎纳克林拉布立酶利妥昔单抗沙莫司亭沙莫司亭索拉非尼链佐星马来酸舒尼替尼滑石他莫昔芬替莫唑胺替尼泊苷，VM-26睾内酯硫鸟嘌呤，6-TG塞替派托泊替康托瑞米芬托西莫单抗托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥单抗维甲酸，ATRA尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)；戊柔比星长春碱长春新碱长春瑞滨唑来膦酸盐和伏林司他
关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The MerckManual，Seventeenth Ed.1999，将其全部内容通过参考并入本文。
本发明的另一个方面涉及一种治疗有此需要的受试者中败血症的方法，包括顺序或共同给药(施用)本发明的化合物或其可药用盐和一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方案中，那些另外的治疗剂可以单独、作为多个剂量方案的部分、由含有IDO抑制剂的复合物或组合物给药。可选地，那些试剂可以是单一剂型的部分或与IDO抑制剂一起混合在单一组合物中。
在本发明的另一个方面，一种或多种另外的治疗剂选自抗生素、血管加压药、类固醇、inotrope、抗血栓形成剂、镇静剂、阿片类或麻醉药。
在其它实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自头孢菌素类、大环内酯、青霉烷类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、糖肽抗生素、青霉烯类、单酰胺环类、碳青霉烯类(carbapenmems)、硝基咪唑抗生素、林肯酰胺抗生素、血管加压药、增强肌肉收缩药、类固醇、苯二氮卓类、苯酚、α-2肾上腺素能受体激动剂、GABA-A受体调节剂、抗血栓形成剂、麻醉剂或阿片类。
本发明的化合物也可以与任一种下述治疗剂一起治疗癌症∶阿拉曲沙星、氨氟沙星、巴洛沙星、贝西沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、delafloxacin、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、氟罗沙星、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、帕珠沙星、培氟沙星、普卢利沙星、芦氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁、Decaplanin、阿扎硝唑、地美硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑、普罗硝唑、塞克硝唑、替硝唑、林诺霉素、克林霉素、头孢唑啉、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢菌素、头孢罗宁、头孢噻定、头孢噻吩(Cefaoltin)、头孢吡啉、Cefatrizin、Cefazedon、头孢氮氟、头孢拉定、Cefroxadin、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺(Cefminox)、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头霉素(头孢噻吩、头孢替坦、头孢美唑)、碳头孢烯(氯碳头孢)、头孢克肟、Ceftriaxome、头孢他啶、头孢哌酮、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、Cafatamet、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氧头孢烯、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢比普、头孢洛林酯、阿莫西林、氨苄西林、依匹西林、羧苄西林、例如羧茚西林、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林、磺苄西林、苄青霉素(Benylpenicillin)、氯甲西林、苄星青霉素(Benzathine benylpenecillin)、普鲁卡因青霉素(Procainebenylpenecillin)、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenecillin)、苯氧丙基青霉素、苄星青霉素苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林、苯唑西林、甲氧西林(Meticillin)、萘夫西林、法罗培南(Faropenem)、氨曲南、替吉莫南(Tigemonam)、卡芦莫南(Carumonam)、诺卡霉素A、比阿培南、厄他培南、抗铜绿假单胞菌(Antipseudomonal)、帕尼培南、青霉烷、克拉维烷、阿奇毒素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、吉他霉素、麦地霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、袢霉素(Ansamycin)、碳霉素、红霉素、竹桃霉素、Solithromycin、螺旋霉素、泰利霉素、泰乐菌素、阿米卡星、塞红霉素(Arbekcacin)、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素(Paromycin)、Rhodostreptomycin、链霉素、妥布霉素、安普霉素、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯基肾上腺素、多巴胺、加压素、黄连素、钙、Omecamtiv、多巴酚丁胺、多帕沙明、异丙肾上腺素、苯基肾上腺素、地高辛(Dogoxin)、前列腺素、依诺昔酮、米力农、氨力农、茶碱、洋地黄、胰高血糖素、氢化可的松、可的松、氟可的松、肝素、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、异丙酚、右美托咪定、依托咪酯、芬太尼、氢吗啡酮、吗啡、哌替啶、瑞芬太尼或氯胺酮。
也可以与本发明化合物组合或加入使用的治疗剂的其它实例包括而不限于∶治疗阿尔茨海默病，比如和治疗帕金森病，比如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；治疗多发性硬化症(MS)的治疗剂，比如β干扰素(例如，和)、和米托蒽醌；治疗哮喘，比如沙丁胺醇和用于治疗精神分裂症的治疗剂，比如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，比如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，比如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，比如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森病试剂；用于治疗血液疾病的治疗剂，比如皮质类固醇、抗白血病试剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷病症的治疗剂，比如γ球蛋白。
根据待治疗或预防的具体IDO-介导的病症，可以将一般给药治疗或预防所述病症的另外的药物与本发明的化合物一起给药。
用于向受试者给药的组合物
IDO抑制剂或其药用盐可以配制成用于向动物或人类给药的药物组合物。这些药物组合物是本发明的另一个实施方案，所述药物组合物包括有效地治疗或预防IDO介导的病症的量的IDO抑制剂和其可药用载体。
治疗所需要化合物的精确量将在受试者之间有所不同，取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、具体试剂、其给药方式等。本发明的化合物优选地配制成易于给药和剂量均匀的剂量单元形式。如本文使用的表述“剂量单元形式”指适于待治疗患者的治疗剂的物理分散单元。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总每日剂量应当由主治医师在合理的医学判断范畴内确定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；施用的具体活性剂的活性；施用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间，给药途径、施用的具体活性剂的排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中熟知的其它因素。
在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包括一种或多种另外的治疗剂。例如，化疗剂或其它抗增殖试剂可以与本发明的化合物组合以治疗增殖性疾病和癌症。这些组合物可以组合的已知试剂的实例可以是上述“组合治疗”部分下和整个说明书中所列的。一些实施方案提供了同时、分别或连续使用组合制剂。
给药方式和剂型
本发明的可药用组合物可以经口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服、作为口服或鼻腔喷雾剂等施用于人类及其它哺乳动物，取决于待治疗感染的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以约0.01mg/kg至约100mg/kg且优选约1mg/kg至约50mg/kg受试者体重/天的剂量水平口服或肠胃外给药，每天一次或多次，以获得期望的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，比如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包括辅料比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于可注射的制剂中。
例如，可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明的化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以通过利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。然后，化合物的吸收速度取决于其溶解速度，后者反过来又可以取决于晶体大小和晶型。可选地，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物比如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微胶囊基质制备的。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速度。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物俘获在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以如下制备：通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，比如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体混合，比如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，比如甘油，d)崩解剂，比如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，比如石蜡，f)吸收促进剂，比如季铵化合物，g)湿润剂，比如例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，比如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用类似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊使用的赋形剂为例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，比如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用类似类型的固体组合物作为软与硬的填充的固体明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊使用的赋形剂为例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是含有一种或多种如上所述赋形剂的微囊化的形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，比如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，比如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这种剂型还可以包含除了惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片辅料，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任选地以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明的化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与可药用载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，可以根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期在本发明的范围内。另外，本发明预期透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速度控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速度。
可以通过口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或通过植入储库给药本发明的组合物。如本文使用的术语“胃肠外”包括但不限于皮下、静脉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选地，通过口服、腹膜内或静脉内给药组合物。
本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬液。可以根据本领域公知的技术、使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇溶液。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可以作为天然药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其以其聚氧乙基化形式)用于注射制剂中。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，比如羧甲基纤维素或常用于可药用剂型制剂(包括乳剂和混悬液)的类似分散剂。其他通常用于制备可药用固体、液体或其他剂型的常用表面活性剂比如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其他乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、含水混悬液或溶液。就口服使用的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。还典型地加入润滑剂，比如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要含水混悬液口服使用时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
可选地，可以以直肠给药的栓剂形式来施用本发明的药物组合物。可以通过将试剂与适合的无刺激性赋形剂混合来制备它们，所述适合的无刺激性赋形剂在室温是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中熔化，以释放药物。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
还可以通过局部给药本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括易于通过局部施用进入的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道疾病。用于这些区域或器官的适合的局部制剂容易制备。
用于下部肠道的局部施用可以以直肠栓剂(参见上文)或适合灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施用而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体中的活性成分。用于局部给药本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种可药用载体中的活性成分。适合的载体包括，但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼部应用，可以将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或作为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，其中包含或不含防腐剂，比如苯扎氯铵。可选地，对于眼部应用，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林软膏剂。
本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入给药。这样的组合物是根据药物制剂领域熟知的技术制备的，或者可以制备成在生理盐水中的溶液，其应用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
可与载体组合产生单一剂型的IDO抑制剂的量将根据治疗宿主、具体给药方式等变化。优选地，组合物应当配制成使得可以向接受这些组合物的患者给药0.01-100mg/kg体重/天所述抑制剂的剂量。
应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括在施用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断及待治疗的具体疾病的严重性。抑制剂的量还将取决于组合物中的具体化合物。
生物样品
作为IDO活性的抑制剂，本发明的复合物和组合物还用于生物样品中。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的IDO活性，其中所述方法包括使所述生物样品接触式I-A的化合物或包含所述化合物的组合物。如本文使用的术语“生物样品”表示体外或间接体内样品，包括而不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪、或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中IDO活性对于本领域技术人员已知的多种目的是有用的。这样的目的的实例包括但不限于癌症治疗。
IDO的研究
本发明的另一个方面涉及IDO在生物学和病理学现象中的研究；IDO介导的细胞内信号转导途径的研究；和新的IDO抑制剂的比较评价。这样的用途的实例包括但不限于生物测定，比如酶活性测定和细胞基测定。
化合物如IDO抑制剂的活性可以在体外或体内测定。体外测定包括定量抑制剂结合IDO的能力的测定，并且可以通过测量犬尿氨酸的生成来确定。用于测定本发明使用的化合物如IDO抑制剂的详细条件为下述实施例中阐述的。
本发明的另一个方面提供一种通过使式I-A的化合物接触IDO调节酶活性的方法。
治疗方法
在一个方面，本发明提供一种用于治疗或减轻其中IDO参与疾病状态的疾病、病症或障碍的方法。在另一个方面，本发明提供一种用于治疗或减轻其中抑制酶活性参与治疗所述疾病的IDO介导的疾病、病症或障碍的方法。在另一个方面，本发明提供一种使用通过结合IDO抑制酶活性的化合物治疗或减轻疾病、病症或障碍的严重性的方法。另一个方面提供一种通过用IDO抑制剂抑制IDO的酶活性治疗或减轻IDO介导的疾病、病症或障碍的严重性的方法。
在另一个方面，本发明提供一种抑制患者中IDO活性的方法，包括向所述患者给药本发明的化合物或组合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制生物样品中IDO活性的方法，包括给药本发明的化合物或组合物。
本发明的一个方面涉及一种抑制患者中IDO活性的方法，该方法包括向所述患者给药本文所述化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自增殖性或过度增殖性疾病例如癌症的病症。在另一个实施方案中，所述方法用于治疗或预防败血症。
本发明的另一个方面提供一种通过给药本发明的化合物或组合物治疗、预防或减轻选自下述的患者的疾病或病症的方法：癌症、增殖性病症、病毒性疾病、败血症、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。在另一个实施方案中，所述方法包括向所述患者给药另外的治疗剂的另外的步骤，所述另外的治疗剂选自：化疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的治疗剂、用于治疗破坏性骨病的治疗剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的治疗剂、或用于治疗免疫缺陷病症的治疗剂，其中：所述另外的治疗剂适于待治疗的疾病；并且所述另外的治疗剂与呈单一剂型的所述组合物一起给药或作为多剂型的一部分与所述组合物分开给药。
试验材料和方法
所有市售可获得的溶剂和试剂都以原样使用。使用BrukerAscend 500仪器以500MHz记录1H-NMR光谱。使用单一MS方式与电喷雾电离操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪分析质谱样品。当规定时，使用FractionLynxTM HPLC大众化的(mass directed)纯化或ISCOCompanion进行最终化合物的纯化。
如本文使用的术语“Rt(min)”指与化合物有关的以分钟计HPLC保留时间。除非另有说明，否则所使用的获得所报道的保留时间的HPLC方法如下所述∶
HPLC方法
仪器∶Waters Acquity UPLC-MS
柱∶Waters UPLC BEH C81.7μm,2.1x 50mm，具有VanguardBEH C81.7μm,2.1x 5mm保护柱
柱温∶45C
流动相A∶在水：乙腈95:5，pH 9中的10mM甲酸铵
流动相B∶乙腈
梯度∶初始∶2％B,0-1.15min:2％B至98％B,1.15-1.35min:保持98％B,1.35-1.40min:98％B至2％B,1.40-1.50min:保持2％B
流速∶1.0mL/分钟
检测：210-400nm
质谱仪∶以正离子和负离子方式操作的具有电喷雾电离的Waters SQD
方案和实施例
根据说明书，可以使用本领域普通技术人员一般已知的步骤制备本发明的化合物。可以通过已知的方法分析那些化合物，所述方法包括但不限于上述LCMS(液相色谱质谱法)和NMR(核磁共振)。如下所述的一般方案和实施例阐述了如何制备本发明的化合物。实施例仅仅是用于示例的目的，不应当被看作以任何方式限制本发明的范围。
方案1∶制备化合物I-A的方法1
方案1显示化合物I-A的一种一般路线。用亚硝酸钠使适合的芳族胺1重氮化，产生中间体重氮种类，将其进一步与氨基乙腈反应，生成三嗪2。一锅法热闭环，接着Dimroth重排，得到氨基三唑I-A。
实施例1∶5-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-2-氯苄腈(化合物 I-44)的制备
步骤1∶2-氯-5-(3-(氰基甲基)三氮-1-烯-1-基)苄腈
将5-氨基-2-氯-苄腈(800mg,5.243mmol)溶于盐酸(12.06mL的2M,24.12mmol)中，用水(16mL)稀释，并冷却至0℃。加入亚硝酸钠(362mg,167μL,5.24mmol)，并在0℃下搅拌该反应20分钟，然后慢慢地加入2-氨基乙腈一盐酸盐(485mg,5.24mmol)在水(6mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该混合物10分钟，然后加入乙酸钠(6.04g,73.61mmol)，使该混合物升温至室温，并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，并用水洗涤，得到呈黄褐色固体的标题化合物2a。MS m/z:220.1(M+H)+.
步骤2∶5-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-2-氯苄腈
将2-氯-5-(3-(氰基甲基)三氮-1-烯-1-基)苄腈2a(1.15g,5.24mmol)溶于EtOH(23mL)中，并加热回流4小时。使该混合物冷却至室温，然后浓缩。将该物质与DCM研磨，得到霜固体，将其通过ISCO(在己烷中的30-40％EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物I-44(231mg，20％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ14.45(1H,s),9.33(1H,s),7.80(1H,s),7.65-7.39(3H,m)。MS m/z:220.1(M+H)+。
使用如对于化合物I-44所列的类似方法合成下述氨基三唑∶化合物I-1、I-2、I-5、I-16、I-18、I-19、I-25、I-26和I-37。
方案2∶制备化合物I-A的方法2
方案2显示化合物I-A的另一种路线。用2-氰基乙酸乙酯环化适合的芳族叠氮化物3，得到取代的1,2,3-三唑4。碱性酯水解和脱羧顺序，得到氨基三唑I-A。
实施例2:N-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(化合物 I-13)的制备
步骤1：5-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯
向2-氰基乙酸乙酯(857.2mg,0.81mL,7.58mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中加入乙醇钠(4.00mL，在EtOH中2M，8.00mmol)。滴加4-叠氮基-2-氯-1-氟苯(1.0g，5.83mmol)，接着滴加另外的EtOH(5mL)。搅拌反应1小时，然后浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物4a(1.5g，88％)。MS m/z:254.8(M-H)+。
步骤2：N-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
将5-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯4a(120.0mg,0.4mmol)悬浮在NaOH水溶液(4.00mL，2M，8.00mmol)中，加热回流该溶液并搅拌3小时。使溶液冷却，并用1M HCl酸化，然后萃取到EtOAc中，并浓缩有机层。将残余物溶于DMSO(2mL)中，并加热到110℃3小时。使该混合物冷却，并通过FractionLynx纯化，得到呈白色固体的标题化合物I-13(56.8mg,64％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.74(1H,brs),7.48-7.50(1H,m),7.31(1H,s),7.20-7.24(1H,m),7.10-7.13(1H,m)。MS m/z:212.9(M+H)+。
使用如对于化合物I-13所列的类似方法合成下述氨基三唑∶化合物I-3、I-11、I-14、I-24、I-29和I-30。
方案3∶制备化合物I-A的方法3
方案3显示化合物I-A的另一种途径。合适地保护的氨基三唑5与合适地活化的芳族配体6(Y＝Br、Cl、BOR2；R为本文定义的)反应，生成偶联保护的氨基三唑7。接着，根据需要进行官能团处理和三唑脱保护步骤，得到氨基三唑I-A。
实施例3∶中间体化合物5的制备
方法1∶1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺
将5-氨基-1-苄基-三唑-4-羧酸(5.00g,22.91mmol)在N,N-二甲基苯胺(23mL)中的悬浮液加热回流，并搅拌20分钟，然后使其冷却并在室温下搅拌过夜。将反应在冰浴中冷却，过滤固体沉淀物，用己烷洗涤并风干，得到呈黄白色固体的标题化合物5a(1.90g，48％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.33-7.35(1H,m),7.27-7.30(1H,m),7.18-7.21(2H,m),6.81(1H,s),5.58(2H,brs),5.35(2H,s)。MS m/z:175.0(M+H)+.
方法2∶2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺5b和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺5c
步骤1：5-硝基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑和4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
经30分钟，向冷却至0℃的4-硝基-1H-三唑(5.00g,43.84mmol)在THF(230mL)中的溶液中分批加入氢化钠(2.28g,56.99mmol)。将该混合物再搅拌30分钟，然后滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(7.67g,8.15mL,46.03mmol)。使反应升温至室温，并搅拌2小时，然后再冷却至0℃，并用水淬灭。用EtOAc萃取该混合物，并用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，用在己烷中的5％EtOAc洗脱，得到呈黄白色固体的4-硝基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(6.18g,56％)和4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(3.52g,33％)。
步骤2a:2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
为了制备化合物5b，先使用真空/氮气循环，然后使用真空/氢气循环，使4-硝基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(3.80g,15.55mmol)和钯碳[wet,Degussa](1.66g,1.56mmol)在MeOH(66mL)中的混合物脱气几次，并在氢气氛下静置18小时。使该混合物过滤通过硅藻土，用甲醇洗涤硅藻土，并浓缩，得到呈无色油状物的2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺5b(3.12g,94％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.03(1H,s),5.40(2H,s),5.13(2H,s),3.58(2H,dd),0.85(2H,dd),0.01(9H,s)。
步骤2b:1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺
为了制备化合物5c，先使用真空/氮气循环，然后使用真空/氢气循环，使4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(1.2g,4.91mmol)和钯碳[wet,Degussa](523mg,0.49mmol)在MeOH(21mL)中的混合物脱气几次，并在氢气氛下静置18小时。使该混合物过滤通过硅藻土，用甲醇洗涤硅藻土，并浓缩，得到呈黄白色固体的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺5c(1.04g,98％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.20(1H,s),5.51(2H,s),4.78(2H,s),3.53(2H,dd),0.86(2H,dd),0.00(9H,s)。
实施例4∶(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苯基)甲醇(化 合物I-9)的制备
步骤1：[2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苯基]甲醇
2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯甲酸的制备∶将1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺5a(1.00g,5.74mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加LiHMDS(14.35mL，在THF中1M，14.35mmol)。当加入完成时，加入在THF(5mL)中的4-氯-2-氟-苯甲酸(1.00g,5.74mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物10分钟，使其升温至室温，然后在100℃下加热20小时。然后，用水(10mL)处理该混合物并浓缩。将残余物分配在EtOAc和1M HCl之间，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，得到2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯甲酸(1.89g,定量)。MS m/z:329.1(M+H)+。
[2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苯基]甲醇的制备：用硼烷(14.68mL，在THF中1M，14.68mmol)处理2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯甲酸(965mg,2.94mmol)在THF(7.5mL)中的溶液。搅拌该反应物21小时，之后加入另外的硼烷(4.4mL，在THF中1M，4.40mmol)，并再搅拌1小时。用水淬灭该反应，并浓缩。在3M甲醇化HCl中搅拌残余物1小时，然后浓缩。将残余物分配在EtOAc和水之间，干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到标题化合物7a(895mg,97％)。MS m/z:315.1(M+H)+。
步骤2∶-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苯基)甲醇
用甲酸(1.00mL,26.51mmol)处理[2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苯基]甲醇7a(300mg,0.95mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。通过真空/氮循环使混合物脱气，之后加入钯碳(507.1mg,0.48mmol)。在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物18小时，然后过滤通过硅藻土并浓缩。通过FractionLynx纯化该物质，得到呈固体的标题化合物I-9(90.0mg,40％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.20(1H,s),7.85-7.80(1H,s),7.60(1H,s),7.51(1H,s),7.31(1H,d),7.19(1H,d),4.55(2H,s)。MS m/z:223.1(M-H)+。
实施例5∶N-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺 (化合物I-34)的制备
步骤1：N-[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]-3-苄基-三唑-4-胺
2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苄腈的制备：在THF(6mL)中混合-1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺5a(1.00g,5.74mmol)和5-氯-2-氟-苄腈(892.9mg,5.74mmol)，并冷却至-78℃。滴加LiHMDS(6.31mL，1M,6.31mmol)，并搅拌该反应5分钟，然后使其升温至室温，接着在60℃下加热1小时。用水淬灭混合物，然后蒸发，并将残余物分配在EtOAc和1M HCl之间，分离有机层并浓缩。在EtOAc和己烷中研磨残余物，得到呈褐色固体的2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苄腈(1.06g,60％)。MS m/z:310.1(M+H)+。
N-[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]-3-苄基-三唑-4-胺的制备：用硼烷(6.00mL，在THF中1M，6.00mmol)处理2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苄腈(439mg,1.42mmol)在THF(3mL)中的溶液，然后在室温下搅拌1小时。然后，用水(5mL)处理该混合物，并浓缩，之后分配在EtOAc和水之间。浓缩有机层，并在3M甲醇化HCl中搅拌得到的残余物1小时，然后浓缩。将残余物分配在EtOAc和水之间，分离有机层并浓缩，得到标题化合物7b(439mg,99％)。MS m/z:314.2(M+H)+。
步骤2∶-N-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
用二溴化锌(126.0mg,0.56mmol)处理N-[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]-3-苄基-三唑-4-胺7b(439mg,1.40mmol)在无水MeOH(18mL)和EtOAc(18mL)中的溶液。然后，用10％钯碳(297.8mg,0.28mmol)处理脱气的混合物，之后粘上氢气球。在室温下搅拌该混合物2小时，之后过滤通过硅藻土并浓缩。在ISCO(在DCM中0-100％MeOH)上纯化该物质，并在二噁烷中的4N HCl中搅拌游离碱30分钟，之后蒸发，得到呈固体的标题化合物I-34(单盐酸盐)(291mg,80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(1H,s)8.47(3H,m),7.63(1H,d),7.53(s,1H),7.48(1H,d),7.31(1H,d)4.12(2H,q)。MS m/z:224.1(M+H)+。
实施例6:N-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苄基)乙酰 胺(化合物I-20)的制备
步骤1：N-[[2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苯基]甲基]乙酰胺
用乙酰氯(128.1mg,116μL,1.63mmol)处理N-[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]-3-苄基-三唑-4-胺(如实施例5所述)(512mg,1.63mmol)和三乙胺(495mg,682μL,4.90mmol)在THF(15mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物75分钟。然后，用水淬灭反应，并浓缩。将残余物分配在EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，分离有机层并浓缩。通过柱色谱(在己烷中0-100％的EtOAc)纯化，得到标题化合物7c(105mg,18％)。MS m/z:356.2(M+H)+。
步骤2：N-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苄基)乙酰胺
将N-[[2-[(3-苄基三唑-4-基)氨基]-5-氯-苯基]甲基]乙酰胺7c(105mg,0.30mmol)溶于MeOH(5mL)中，并用甲酸(367mg,301μL,7.97mmol)处理。通过真空/氮气循环使该混合物脱气，之后加入钯碳(157mg，0.15mmol)。粘上氩气球，并将该混合物静置搅拌15小时，之后过滤通过硅藻土并浓缩。通过FractionLynx纯化该物质，得到呈固体的标题化合物I-20(0.5TFA盐)(28.2mg，29％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.53(1H,t),8.32-8.36(1H,m),7.61(1H,d),7.44(1H,s),7.15-7.25(2H,m),4.28(2H,d),1.93(3H,s)。MS m/z:266.1(M+H)+。
使用如对于化合物I-20所列的类似方法合成下述氨基三唑∶化合物I-21。
实施例7:N-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(化合 物I-36)的制备
步骤1：1-苄基-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺
在氮气下，向1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺(235mg,1.35mmol)、氯[2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(9.23mg,0.013mmol)、二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(5.73mg,0.013mmol)和2-甲基丙-2-烷酸钠(272mg,2.83mmol)的混合物中加入1-溴-4-氟-2-甲基苯(319mg,213.2μL,1.69mmol)和t-BuOH(10mL)，并将反应物加热回流2小时。使反应冷却，浓缩并用水、饱和的氯化铵水溶液和EtOAc稀释。用EtOAc进一步萃取该水溶液，干燥(Na2SO4)合并的有机物并浓缩。通过ISCO(在己烷中0-100％EtOAc)纯化该物质，得到呈油状物的标题化合物7d(247mg,65％)。MS m/z:283.2(M+H)+。
步骤2：N-(4-氟-2-甲基苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
通过真空/氮气(x 3)使1-苄基-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺7d(247mg,0.87mmol)在EtOAc(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液脱气，并用钯碳[wet,Degussa](186mg,0.18mmol)处理。通过真空/氢气循环(x 3)使该混合物脱气，并静置于氢气氛下3小时。将反应物过滤通过硅藻土并浓缩，通过FractionLynx纯化该物质，得到呈固体的标题化合物I-36(0.5TFA盐)。(121mg,55％).1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.48-7.76(2H,m),7.39(1H,s),6.99(1H,dd),6.91(1H,dd),2.25(3H,t)。MS m/z:193.1(M+H)+。
使用如对于化合物I-36所列的类似方法合成下述氨基三唑∶化合物I-17和I-23。然而，使用下述方法合成溴化物偶联配体。
2-(2-溴-5-氯苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺的合成
向甲胺(1.18mL，2M,2.34mmol)和三乙胺(477.2mg,657μL,4.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入2-(2-溴-5-氯-苯基)乙磺酰氯(500mg,1.57mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。加入更多量的甲胺(2mL)，并在室温下搅拌该反应18小时。用DCM和饱和的氯化钠水溶液稀释反应物，并浓缩有机层，得到呈黄白色固体的标题化合物6a(465mg，95％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.40(1H,d),7.16-7.28(1H,m),7.04(1H,dd),4.51(1H,brs),3.18-3.33(2H,m),3.05-3.18(2H,m),2.75(3H,s)。
2-溴-5-氯苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向1-(2-溴-5-氯-苯基)-N-甲基甲胺(1.00g,4.26mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(517.8mg,713.2μL,5.12mmol)和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(977.1mg,1.029mL,4.48mmol)，并在室温下搅拌该溶液2小时。用EtOAc和水稀释该反应，并用1N HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水顺次洗涤有机物。将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈油状物的标题化合物6b(1.42g，100％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.65(1H,d),7.29-7.31(1H,m),7.18(1H,s),4.44(2H,s),2.87(3H,s),1.41(9H,s)。
实施例8∶N-(3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(化合物I-45) 的制备
步骤1：N-(3-氟苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
在氮气氛下，向2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺5b(100mg,0.47mmol)、氯[2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(3.21mg,0.0047mmol)、二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(1.98mg,0.0047mmol)和叔丁醇钠(94.2mg,0.98mmol)中加入1-溴-3-氟-苯(81.6mg，0.47mmol)和t-BuOH(4.5mL)。加热回流该反应2小时，并使其冷却和浓缩。用EtOAc和水稀释残余物，干燥(MgSO4)有机物并浓缩。通过ISCO(在己烷中0-20％EtOAc)纯化该物质，得到呈无色油状物的标题化合物7e(51mg,35％)。MS m/z:309.2(M+H)+。
步骤2：N-(3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
向N-(3-氟苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺7e(50mg,0.16mmol)中加入乙烷-1,2-二胺(50mg,55.6μL,0.83mmol)和四丁基氟化铵(424mg,478μL,1.62mmol)，并在微波中将该混合物加热至90℃2小时。用EtOAc和水稀释该混合物，并用水、盐水洗涤有机物，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过Fractionlynx纯化该物质，得到呈白色固体的标题化合物I-45(10mg，35％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ14.19(1H,s),9.02(1H,s),7.39(1H,d),7.17-7.27(2H,m),6.99-7.06(1H,m),6.52-6.61(1H,m)。MS m/z:179.1(M+H)+。
使用如对于化合物I-45所列的类似方法合成下述氨基三唑：化合物I-4、I-6、I-7、I-8、I-10、I-12、I-15、I-19、I-27、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-46、I-47和I-48。然而，使用下述方法合成用于化合物I-4、I-6、I-46、I-47和I-48的溴化物偶联配体。
1-溴-4-氯-2-(甲氧基甲基)苯的合成
在室温下，向(2-溴-5-氯-苯基)甲醇(3.16g,14.25mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(684mg,17.10mmol)。搅拌该混合物30分钟，然后加入碘代甲烷(3.04g,1.33mL,21.38mmol)，并将反应物搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液和EtOAc稀释该混合物，并且先用水、然后用盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈油状物的标题化合物6c(3.36g，定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.48(2H,m),7.11-7.14(1H,m),4.47(2H,s),3.48(3H,s)。
1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙基)苯的合成
步骤1：2-(2-溴-5-氯苯基)乙醇
将2-(2-溴-5-氯-苯基)乙酸(1.00g,4.01mmol)在THF(16mL)中的溶液冷却至0℃。加入硼烷-四氢呋喃复合物(6.0mL,62.69mmol)，使该溶液升温至室温并搅拌3小时。加入另一份的硼烷-四氢呋喃复合物(6.0mL,62.69mmol)，并搅拌反应过夜。将反应物冷却至0℃，并通过小心地加入冷水淬灭。用EtOAc萃取水层，并用2M HCl洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将该物质溶于DCM中，加入PS-DEAM(1g)并搅拌过夜。用DCM过滤冲洗树脂并浓缩，得到呈油状物的2-(2-溴-5-氯苯基)乙醇(944mg，定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(1H,d),7.30(1H,s),7.00-7.03(1H,m),3.80-3.84(2H,m),2.91-2.94(2H,m)。
步骤2：1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙基)苯
将2-(2-溴-5-氯苯基)乙醇(1.00g,4.03mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃，并加入LiHMDS(4.24mL,1M,4.24mmol)，搅拌混合物40分钟。加入碘代甲烷(601mg,263.7μL,4.24mmol)，使该溶液升温至室温并搅拌2小时。将反应物再冷却至-78℃，并加入另一份LiHMDS(4.24mL,1M,4.24mmol)，搅拌40分钟，并加入另一份碘代甲烷(601mg,263.7μL,4.24mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应冷却至0℃，并用水淬灭。用EtOAc萃取水层，并用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化该物质，得到呈黄色油状物的标题化合物6d(428mg，32％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(1H,d),7.20(1H,s),7.00(1H,d),3.54(2H,t),3.30(3H,s),2.93(2H,t)。
4-(2-溴-5-氯苯乙基)吗啉的合成
步骤1：2-溴-5-氯苯乙基甲磺酸酯
将2-(2-溴-5-氯-苯基)乙醇(1.65g,7.00mmol)[如制备例6制备的]和三乙胺(922mg,1.27mL,9.11mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，并加入甲磺酰氯(883mg，597μL，7.71mmol)。搅拌该混合物2小时，用DCM稀释并用水和盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到呈黄色固体的2-溴-5-氯苯乙基甲磺酸酯(2.11g,96％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.67(1H,d),7.55(1H,s),7.32(1H,d),4.44(2H,t),3.13-3.36(5H,m)。
步骤2：4-(2-溴-5-氯苯乙基)吗啉
加热回流2-(2-溴-5-氯-苯基)乙基甲磺酸酯(261mg,0.83mmol)和吗啉(218mg,218μL,2.50mmol)在甲苯(4mL)中的溶液，并搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水和盐水顺序洗涤，干燥有机层(MgSO4)并浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物6e(228mg，90％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.61(1H,d),7.50(1H,s),7.24(1H,D),3.57-3.59(4H,m),2.86(2H,t),2.50-2.52(4H,m),(1xCH2，遮蔽在DMSO峰下)。MS m/z:305.9(M+H)+。
以与化合物I-46的溴化物偶联配体类似的方式制备I-47的溴化物偶联配体，不同在于起始原料为3-(2-溴-5-氯-苯基)丙酸乙酯。
1-(2-(2-溴-5-氯苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪的合成
步骤1：1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯
向2-溴-5-氯-苯酚(2.58g,12.44mmol)在水(8mL)中的悬浮液中加入氢氧化钠(995mg,24.88mmol)，并加热回流该溶液1小时，然后使其冷却至室温。加入1,2-二溴乙烷(4.67g,24.88mmol)，并加热回流该混合物25小时。使该溶液冷却至室温，并在EtAOc和水之间分配。用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤水层，然后干燥(MgSO4)并浓缩。使用ISCO(0-5％EtOAc/己烷)纯化物质，得到呈白色固体的1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(1.30g，33％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.62(1H,d),7.26(1H,s),7.02(1H,d),4.46(2H,t),3.83(2H,t)。
步骤2：1-(2-(2-溴-5-氯苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪
加热回流1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(200.0mg,0.64mmol)和1-甲基哌嗪(191.1mg,1.91mmol)在甲苯(3.0mL)中的溶液30分钟。使该混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机物，然后干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物6f。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(1H,d),7.26(1H,s),6.97(1H,d),4.19(2H,t),2.72(2H,t),2.31(4H,brs),2.14(3H,s)。
实施例9:6-氯-N-(2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-胺(化合物 I-22)的制备
步骤1：6-氯-N-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-胺
向2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺5b(130mg,0.61mmol)、(6-氯-3-吡啶基)硼酸(191mg,1.21mmol)、二乙酰氧基铜(220mg,1.21mmol)和三乙胺(123mg,169.0μL,1.21mmol)在DCM(22mL)中的浆液中加入分子筛，并在室温下搅拌该混合物过夜。使该混合物过滤通过硅藻土，并用氨水溶液处理。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈油状物的标题化合物7f。MS m/z:326.1(M+H)+。
步骤2：6-氯-N-(2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-胺
在微波中，在90℃下将6-氯-N-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺7f(175mg,0.54mmol)、乙烷-1,2-二胺(161mg,180μL,2.69mmol)和四丁基氟化铵(2.69mL,在THF中2M,5.37mmol)的混合物加热80分钟。浓缩该混合物，并通过FractionLynx纯化，得到呈黄白色固体的标题化合物I-22(0.25TFA盐)(32.5mg，25％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ14.28(1H,s),9.19(1H,s),8.38(1H,s),7.82-7.83(1H,m),7.42(1H,s),7.34-7.36(1H,m)。MS m/z:196.0(M+H)+。
使用如对于化合物I-22所列类似的方法合成下述氨基三唑∶化合物I-43。使用下述方法合成硼酸偶联配体。
(4-氯-2-(2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基)苯基)硼酸的合成
步骤1：2-(2-溴-5-氯苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺
在室温下，向二甲胺(1.91mL,2M,3.82mmol)和三乙胺(386.7mg,532.6μL,3.82mmol)在THF(8.1mL)中的溶液中加入2-(2-溴-5-氯-苯基)乙磺酰氯(405.0mg,1.27mmol)，并搅拌该混合物10分钟。用EtOAc稀释该混合物，接着用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到呈白色固体的2-(2-溴-5-氯苯基)-N,N-二甲基乙磺酰胺(413mg,99％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.66(1H,d),7.60(1H,s),7.30(1H,d),3.31-3.34(2H,m),3.08-3.12(2H,m)。
步骤2：2-(5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺
经由真空/氮气循环(x3)使2-(2-溴-5-氯苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(413mg,1.26mmol)、乙酸钾(521mg,5.31mmol)和双(频哪醇)二硼(369mg,1.45mmol)在二噁烷(11.8mL)中的混合物脱气，然后加入1-环戊-1,4-二烯基-二苯基-磷烷-二氯甲烷-二氯钯-铁(82.6mg,0.10mmol)，并在95℃下加热反应物过夜。将反应物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过ISCO(0-20％EtOAc/己烷)纯化物质，得到呈白色固体的2-(5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(357mg,76％)。MS m/z:374.2(M+H)+。
步骤3:(4-氯-2-(2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基)苯基)硼酸
向2-(5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙烷磺酰胺(357mg,0.96mmol)在THF(14mL)和水(3.5mL)中的溶液中加入(间)高碘酸钠(284mg,2.87mmol)，并在室温下搅拌该混合物15分钟。加入HCl(1.91mL，2M，3.82mmol)，并再搅拌该混合物4.5小时。用EtOAc萃取反应物，并用水和盐水顺序洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈奶油色粘性固体的标题6f化合物(265mg，95％)。MS m/z:292.1(M+H)+。
实施例10∶3-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苄基)环丁 烷羧酸(化合物I-28)的制备
步骤1：3-[(2-溴-5-氯-苯基)亚甲基]环丁烷羧酸乙酯
(2-溴-5-氯-苯基)甲基-三苯基-溴化膦的制备∶向1-溴-2-(溴甲基)-4-氯-苯(3.00g,10.55mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入三苯基磷烷(4.15g,15.82mmol)，并在室温下搅拌该溶液20小时。在此期间，沉淀出白色固体。过滤反应混合物，得到白色固体，将其用醚浆液化并过滤，得到呈白色固体的标题化合物(3.74g,65％)。MSm/z:467.0(M+H)+。
3-[(2-溴-5-氯苯基)亚甲基]环丁烷羧酸乙酯的制备：将氢化钠(85mg,2.11mmol)以小份加入(2-溴-5-氯-苯基)甲基-三苯基-溴化膦(1.05g,1.92mmol)在THF(8mL)中的溶液，并在室温下搅拌该溶液2小时。加入3-氧代环丁烷羧酸乙酯(273mg,1.92mmol)在THF(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌该溶液24小时。加入水和EtOAc，并用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化物质，用在己烷中的5％醚洗脱，得到呈半固体/油状物的标题化合物6g(63mg,10％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.40(1H,d),7.15(1H,s),7.91-7.95(1H,d),6.32(1H,s),4.11(2H,q),3.00-3.27(5H,m),1.18(3H,t)。
步骤2:-3-(2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯亚苄基)环丁烷羧酸
在氮气氛下，向1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺5a(43.2mg,0.25mmol)、氯[2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(1.71mg,0.0025mmol)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基(1.1mg,0.0025mmol)和叔丁醇钠(50mg,0.52mmol)的混合物中加入3-[(2-溴-5-氯-苯基)亚甲基]环丁烷羧酸乙酯6g(90mg,0.27mmol)和t-BuOH(2mL)。通过真空/氮气循环(3x)使该混合物脱气，然后加热回流1小时。浓缩该混合物，并用水处理得到的残余物，用5％柠檬酸酸化，并用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈褐色粘性油状物的标题化合物7g(75mg，76％)。MS m/z:395.2(M+H)+。
步骤4:-3-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苄基)环丁烷羧酸
向3-(2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯亚苄基)环丁烷羧酸7g(75mg,0.19mmol)和二溴化锌(17.1mg,0.076mmol)在EtOAc(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入10％C上的Pd[wetDegussa type](40mg,0.038mmol)。然后，在室温下，经由真空/氢气循环(3x)用氢气吹扫该反应，并在氢气氛下搅拌该混合物2小时。加入另外10％C上的Pd[wet Degussa type](40mg,0.038mmol)，并在氢气下再搅拌1小时。然后，加入乙酸(23mg,21.60μL,0.38mmol)，并在氢气下搅拌混合物过夜。加入另外的乙酸(22mg,21.60μL,0.38mmol)，并再次在氢气氛下搅拌过夜。然后，使反应混合物过滤通过硅藻土，用甲醇冲洗。浓缩滤液，并通过FractionLynx纯化该物质，得到呈白色固体的标题化合物I-28(1.5TFA盐)(4.0mg，产率3.9％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.78(1H,brs),7.59(1H,brs),7.46(1H,brs),7.10-7.12(1H,m),7.06(1H,d),2.87-2.94(1H,m),2.72(2H,d),2.50-2.55(1H,遮蔽的信号),2.18-2.25(2H,m),1.84-1.90(2H,m)。MS m/z:307.1(M+H)+。
实施例11:3-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苯 基)-2,2-二甲基丙酸(化合物I-33)的制备
步骤1:-3-[(2-溴-5-氯-苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
经5分钟，向冷却至-78℃的二异丙胺(818mg,1.13mL,8.09mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(3.10mL，在己烷中2.5M，7.74mmol)，同时保持温度低于-70℃。当完成加入时，使该混合物升温至0℃，然后冷却返回-78℃。加入2-甲基丙酸乙酯(817mg，940μL，7.03mmol)，并在低于-70℃下搅拌该混合物45分钟。加入1-溴-2-(溴甲基)-4-氯-苯(2.00g,7.03mmol)在THF(10mL)中的溶液，并使反应物慢慢地升温至室温过夜。用饱和的氯化铵水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(3x)萃取。用水(3x)和盐水(1x)顺序洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速柱色谱纯化物质，用在己烷中的2.5％醚洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物6h(747mg，32％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.63-7.65(1H,m),7.25-7.28(2H,m),4.09(2h,q),3.04(2H,s),1.17-1.20(9H,m)。
步骤2:-3-(2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯基)丙酸
在氮气氛下，向1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺5a(100mg,0.57mmol)、氯[2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(4.0mg,0.0057mmol)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基(2.4mg,0.0057mmol)和叔丁醇钠(116mg,1.21mmol)的混合物中加入3-(2-溴-5-氯-苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯6h(220mg,0.69mmol)和t-BuOH(4.5mL)。通过真空/氮气循环(3x)使该反应反应混合物脱气，然后加热回流1小时。浓缩该反应反应混合物，并用水处理残余物，用5％柠檬酸酸化，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过ISCO(0-50％EtOAc/己烷)纯化物质，得到呈橙色泡沫的标题化合物7h(85mg，39％)。MS m/z:385.2(M+H)+。
步骤3:-3-(2-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-氯苯基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯基)丙酸7h(85mg,0.22mmol)在甲苯(3.5mL)中的溶液中加入氯化铝(165mg,1.24mmol)，并在100℃下加热该混合物1小时。使该混合物冷却至室温，用水和EtOAc稀释，接着用5％棕檬酸溶液稀释。用EtOAc进一步萃取该水溶液，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过ISCO(0-60％EtOAc/己烷)纯化物质，得到呈黄白色固体的标题化合物I-33(36mg，38％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ14.14(1H,brs),12.37(1H,brs),7.84(1H,brs),7.60-7.63(1H,m),7.38-7.41(1H,m),7.14(1H,d),7.08(1H,d),2.77(1H,d),2.67(1H,d),1.12(6H,s)。MS m/z:295.1(M+H)+。
使用如对于化合物I-33所列的类似方法合成下述氨基三唑∶化合物I-31、I-32和I-35。
分析数据
IDO1测定
使用下述测定，评价本发明的化合物为IDO1抑制剂。
实施例12∶细胞IDO1抑制测定
通过测定其中IFN-γ诱导IDO1表达的Hela细胞生成L-犬尿氨酸，可以筛选化合物抑制细胞内IDO1活性的能力。可以通过用Ehrlich’s试剂化学转化L-犬尿氨酸测定犬尿氨酸水平(Yue et.al.,J Med Chem 2009Dec 10；52(23):7364-7)。
将Hela细胞以20,000个细胞/孔铺平板在DMEM(Sigma D5671)中的96孔培养皿(Costar 3598)中，所述DMEM补充有10％胎牛血清(SAFC Biosciences 12003C)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(SigmaP7539)、4mM L-谷氨酰胺(Sigma G7513)、1％非必需氨基酸(Sigma M7145)和1mM丙酮酸钠(Sigma S8636)。在37℃下，在5％CO2中使细胞粘附24小时。接着，首先将化合物1/3连续稀释在DMSO中，然后进一步稀释在培养基中，最后加入到细胞中，得到40μM的最大最终浓度。向各孔中加入含有最终浓度250μmM(Sigma T0254)的L-色氨酸和人重组IFN-γ(R&DSystems 285-IF)的另外的培养基，以刺激IDO1产生。将细胞在37℃下在5％CO2中培养48小时。
对于在HeLa上清液中L-犬尿氨酸的测量，将各板以1000RPM离心5分钟，并将140μl的培养基转移到含有10μl的26％三氯乙酸水溶液(Sigma T9159)的聚丙烯96孔板(Costar 3879)中。然后，使用板密封剂(PlateLoc,Agilent Technology)将各板密封，并在50℃下培养30分钟。将各板以2400RPM离心10分钟，并将100μl的培养基与100μl Ehrlich’s试剂(在乙酸(Fisher,A/400/PB17)中的2％对-二甲氨基苯甲醛(Sigma D2004))转移到聚苯乙烯96孔板。在加入Ehrlich’s试剂之后，使用分光光度计(Spectramax Plus,MolecularDevices)读取在490nm的吸光度。将犬尿氨酸含量针对化合物浓度作图，得到剂量反应曲线，并使用Genedata软件获得每种活性化合物的IC50值。
每种化合物的细胞IC50值可以在下表2中找到，其中A＝<0.1μM；B＝0.1μM-1μM；和C＝1μM-40μM。
表2
化合物编号 细胞测定IC50值(μM)
I-1 A
I-2 A
I-3 A
I-4 A
I-5 A
I-6 A
I-7 B
I-8 B
I-9 B
I-10 B
I-11 B
I-12 B
I-13 B
I-14 B
I-15 B
I-16 B
I-17 B
I-18 B
I-19 B
I-20 B
I-21 C
I-22 C
I-23 C
I-24 B
I-25 C
I-26 -----------
I-27 C
I-28 C
I-29 C
I-30 C
I-31 C
I-32 C
I-33 C
I-34 C
I-35 C
I-36 A
I-37 B
I-38 B
I-39 B
I-40 A
I-41 B
I-42 A
I-43 B
I-44 B
I-45 B
I-46 B
I-47 B
I-48 B
实施例13∶细胞活力测定
为了确保IDO1活性的降低不是由于给定化合物的非特异细胞毒性引起的，通过使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑内盐测定(MTS；Promega G3581)测量线粒体功能评价用化合物培养之后刺激的Hela细胞的细胞活力。对于MTS活力测定，接种5,000个Hela细胞/孔，并且如实施例12所述处理。在培养48小时之后，从37℃培养箱中取出细胞板，并向各孔中加入40μl的Cell Titer 96水溶液(Promega,G358B)。在37℃下，在5％CO2中培养各细胞1小时，并且在分光光度计中在490nm下读取吸光度。将吸光度值针对化合物浓度作图，得到剂量反应曲线，并且使用Genedata软件获得每种化合物的IC50值。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方案，但是显然可以改变我们的基本实例，以提供采用本发明的化合物、方法和过程的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由附加权利要求所定义，而不是通过本文实施例所代表的具体实施方案定义。

Claims (63)

1.式I-A的化合物∶
或其可药用盐或前药，其中∶
n为0-4；
X为卤素；
Z1,Z2和Z3为CH或N；
R1独立地选自卤素；-CN；QX；或C1-10脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-替代；R1任选地被0-5个J1基团取代；
QX为含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的、或芳族的环；
J1独立地选自卤素；-CN；QY；或C1-6脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-替代；J1任选地被0-5个J2基团取代；或
同一原子上两次出现的J1与它们连接的原子一起形成3-6元非芳族单环；由同一原子上两次出现的J1形成的环任选地被0-3个J2A基团取代；或
两次出现的J1与QX一起形成桥环体系；
QY独立地选自含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；或含有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；
J2独立地选自卤素；＝O；-CN；含有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元芳族或非芳族环；或C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-替代；J2任选地被0-5个J3基团取代；或
两次出现的J2与它们连接的原子一起形成3-6元芳族或非芳族单环；由两次出现的J2形成的环任选地被0-3个J3A基团取代；或
两次出现的J2与QY一起形成桥环体系；
J2A独立地选自卤素或C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2或-C(O)替代；
J3和J3A独立地选自卤素或C1-4烷基；或
R独立地选自H或C1-6脂族基。
2.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2为CH且Z3为氮。
3.权利要求1的化合物，其中Z1和Z3为CH且Z2为氮。
4.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2为氮且Z3为CH。
5.权利要求1的化合物，其中Z1、Z2和Z3为CH。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X选自溴或氯。
7.权利要求6的化合物，其中X为溴。
8.权利要求6的化合物，其中X为氯。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中n为0。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1独立地选自卤素、-CN或C1-8脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。
11.权利要求10的化合物，其中R1为C1-6脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。
12.权利要求11的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHC(O)(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)SO2NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH、-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHCO2(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)CH(O)、-(C1-4烷基)NH2、-(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)C(O)OH或-C(O)NH2。
13.权利要求12的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)SO2NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHC(O)(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHCO2(C1-4烷基)或-O(C1-4烷基)。
14.权利要求13的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-O(C1-4烷基)或-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)。
15.权利要求10的化合物，其中R1为-CN。
16.权利要求10的化合物，其中R1为卤素。
17.权利要求10-14中任一项的化合物，其中J1独立地选自卤素、C1-6脂族基、或QY。
18.权利要求17的化合物，其中J1为卤素。
19.权利要求18的化合物，其中J1为氟。
20.权利要求17的化合物，其中J1为C1-6脂族基。
21.权利要求20的化合物，其中J1为C1-4烷基。
22.权利要求17的化合物，其中J1为QY。
23.权利要求22的化合物，其中QY独立地选自5-6元芳基或杂芳基、3-7元脂环族基、或3-7元杂环基；所述杂芳基和杂环基具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子。
24.权利要求23的化合物，其中QY独立地选自3-7元脂环族基或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环基。
25.权利要求24的化合物，其中QY独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,3-噁嗪烷基或1,3-噻嗪烷基。
26.权利要求25的化合物，其中QY独立地选自环丁基、哌嗪基或吗啉基。
27.权利要求23的化合物，其中QY为5-6元芳基或杂芳基。
28.权利要求27的化合物，其中QY独立地选自苯基、吡咯基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基或吡唑基。
29.权利要求28的化合物，其中QY为苯基。
30.权利要求20-29中任一项的化合物，其中J2为卤素。
31.权利要求20-29中任一项的化合物，其中J2为具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元芳族或非芳族单环。
32.权利要求31的化合物，其中J2独立地选自环丙基、环丁基或苯基。
33.权利要求20-29中任一项的化合物，其中J2独立地选自C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-、-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-替代。
34.权利要求33的化合物，其中J2为-C(O)OH或-C1-4烷基。
35.权利要求1的化合物，具有下式∶
或其可药用前药，其中
X为溴或氯。
36.权利要求35的化合物，其中Z1和Z2为氮。
37.权利要求35的化合物，其中Z1或Z2中仅一个为氮。
38.权利要求35的化合物，其中Z1和Z2为CH。
39.权利要求35-38中任一项的化合物，其中X为氯。
40.权利要求35-39中任一项的化合物，其中n为0。
41.权利要求35-39中任一项的化合物，其中R1独立地选自卤素、-CN、或C1-8脂族链，其中所述脂族链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。
42.权利要求41的化合物，其中R1为C1-6脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)2-替代。
43.权利要求42的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)OH,-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)SO2NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHC(O)(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHSO2(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)NHCO2(C1-4烷基)或-(C1-4烷基)C(O)OH。
44.权利要求43的化合物，其中R1独立地选自C1-6烷基、-O(C1-4烷基)、或-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)。
45.权利要求41的化合物，其中R1为-CN。
46.权利要求41的化合物，其中R1为卤素。
47.权利要求41-44中任一项的化合物，其中J1独立地选自卤素、C1-6脂族基、或含有0-4个独立地选自氮、氧或硫的3-7元芳族或非芳族环。
48.权利要求47的化合物，其中J1为C1-6脂族基。
49.权利要求48的化合物，其中J1为C1-4烷基。
50.权利要求47的化合物，其中J1为3-6元脂环族基团或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元杂环基。
51.权利要求50的化合物，其中J1独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
52.权利要求51的化合物，其中J1独立地选自环丁基、哌嗪基或吗啉基。
53.化合物，选自∶
54.组合物，包含权利要求1-53中任一项的化合物和可药用载体、辅料或介质。
55.抑制患者中IDO活性的方法，包括向所述患者施用
权利要求54的组合物；或
权利要求1-53中任一项的化合物。
56.抑制生物样品中IDO活性的方法，包括使所述生物样品接触:
权利要求54的组合物；或
权利要求1-53中任一项的化合物。
57.治疗或减轻患者的疾病或病症的严重程度的方法，所述疾病或病症选自癌症、增殖性病症、病毒性疾病、败血症、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛，包括向所述患者施用：
权利要求54的组合物；或
权利要求1-53中任一项的化合物的步骤。
58.权利要求57的方法，其中所述疾病为癌症或败血症。
59.权利要求58的方法，其中所述疾病为癌症。
60.权利要求58的方法，其中所述疾病为败血症。
61.根据权利要求57的方法，包括向所述患者施用另外的治疗剂的另外的步骤，所述另外的治疗剂选自：化疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的治疗剂、用于治疗破坏性骨病的治疗剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的治疗剂、用于治疗免疫缺陷病症的治疗剂，其中：
所述另外的治疗剂适于待治疗的疾病；和
所述另外的治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型施用或作为多剂型的一部分与所述组合物分开施用。
62.治疗患者中癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用：
权利要求54的组合物；或
权利要求1-53中任一项的化合物。
63.治疗患者中败血症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用：
权利要求54的组合物；或
权利要求1-53中任一项的化合物。
CN201380067409.9A 2012-11-20 2013-11-19 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物 Pending CN104884452A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728333P 2012-11-20 2012-11-20
US61/728,333 2012-11-20
US201361757764P 2013-01-29 2013-01-29
US61/757,764 2013-01-29
PCT/US2013/070693 WO2014081689A1 (en) 2012-11-20 2013-11-19 Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104884452A true CN104884452A (zh) 2015-09-02

Family

ID=49920593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380067409.9A Pending CN104884452A (zh) 2012-11-20 2013-11-19 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9073875B2 (zh)
EP (1) EP2922847A1 (zh)
JP (1) JP2016501203A (zh)
KR (1) KR20150087400A (zh)
CN (1) CN104884452A (zh)
AU (1) AU2013348167A1 (zh)
CA (1) CA2891412A1 (zh)
HK (2) HK1209742A1 (zh)
IL (1) IL238876A0 (zh)
MX (1) MX2015006156A (zh)
RU (1) RU2015124002A (zh)
WO (1) WO2014081689A1 (zh)
ZA (1) ZA201503333B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114835621A (zh) * 2021-01-30 2022-08-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种亚胺类ido抑制剂及其制备与用途
CN115894386A (zh) * 2022-03-31 2023-04-04 南开大学 具有ido1抑制功能的1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
CN104884452A (zh) 2012-11-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
ES2929355T3 (es) 2015-02-24 2022-11-28 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la preparación de triazoles
US10786547B2 (en) 2015-07-16 2020-09-29 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions, articles of manufacture and methods for treating cancer
CA2992016C (en) 2015-07-24 2019-10-22 Newlink Genetics Corporation Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
CN108368049A (zh) * 2015-09-24 2018-08-03 葛兰素史克知识产权开发有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
EP3416725A1 (en) 2016-02-19 2018-12-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
CN106074491A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 中山大学 脱氢α‑拉帕醌作为吲哚胺2,3‑双加氧酶‑1抑制剂的用途
EP3515914A4 (en) 2016-09-24 2020-04-15 BeiGene, Ltd. NEW IMIDAZO [1,5-A] PYRIDINES SUBSTITUTED IN POSITION 5 OR 8 AS INDOLEAMINE AND / OR TRYPTOPHANE 2,3-DIOXYGENASES
JP2020506895A (ja) 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
KR101965348B1 (ko) 2017-06-26 2019-04-03 한국화학연구원 N'-히드록시인다졸카르복시이미다미드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및, 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
CN116832020A (zh) 2017-09-11 2023-10-03 阿托萨治疗学公司 制备和使用内昔芬的方法
KR20200106513A (ko) 2018-01-05 2020-09-14 다이서나 파마수이티컬, 인크. 면역요법을 강화시키기 위하여 베타-카테닌 및 ido 발현의 감소
PE20210640A1 (es) 2018-02-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
ES2962674T3 (es) 2018-07-13 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores PD-1/PD-L1
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
WO2022184930A2 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1296911A (zh) 1969-02-26 1972-11-22
DE3134842A1 (de) 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0254259A3 (en) 1986-07-21 1989-11-23 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. P-aminophenol derivatives
JPH02164863A (ja) 1988-12-15 1990-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｐ−アミノフェノール誘導体の製造方法
GR900100380A (el) 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
GB9207396D0 (en) 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1209157A1 (en) 1993-09-17 2002-05-29 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
WO1999029310A2 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan and its analogs
WO1999046244A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
CA2355374A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
DE10047111A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von DELTA·1·-Pyrrolinen
US20020183366A1 (en) 2001-03-23 2002-12-05 Garvey David S. Cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AUPR688101A0 (en) 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
US6613718B2 (en) 2001-10-01 2003-09-02 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aryl ether derivatives and processes for their preparation and herbicidal and desiccant compositions containing them
AU2003212282A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
EP1485100B1 (en) 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
CN101723941A (zh) 2002-08-09 2010-06-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的“1,2,4”二唑
AU2003267088A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Chemokine receptor antagonists as therapeutic agents
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2006522125A (ja) 2003-03-25 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
EP2260846B1 (en) 2003-03-27 2018-11-28 Lankenau Institute for Medical Research Novel methods for the treatment of cancer
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
US20050186289A1 (en) 2003-04-01 2005-08-25 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase
BRPI0409447A (pt) 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
WO2004101531A1 (en) 2003-04-29 2004-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL156669A0 (en) 2003-06-26 2004-01-04 Neurim Pharma 1991 2-aminobenzoyl derivatives
US20050100965A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins
US7329288B2 (en) 2004-02-27 2008-02-12 L'oreal S.A. N-heteroaryl secondary para-phenylenediamine, a dye composition comprising such a para-phenylenediamine, a process for preparing this composition and use thereof
WO2006056304A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Institut Pasteur Control of indoleamine 2,3 deoxygenase expression and activity
WO2006064375A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
EP1676842A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nitro-substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
US7947694B2 (en) 2005-01-14 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
ATE499370T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007038387A2 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Yale University Compounds and methods for the treatment of viruses and cancer
CA2626547A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. The induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells by tlr ligands and uses thereof
ZA200803636B (en) 2005-10-31 2009-10-28 Biolipox Ab Triazole compounds as lipoxygenase inhibitors
DE102005053947A1 (de) 2005-11-11 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Arzneimittel
GB0524786D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1981534A4 (en) 2006-01-07 2012-04-04 Med College Georgia Res Inst INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE PATHWAYS IN T REGULATORY LYMPHOCYTE PRODUCTION
GB0605573D0 (en) 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP1908751A1 (en) 2006-10-03 2008-04-09 EOS S.p.A. N-hydroxy benzamides with antitumour activity
WO2008058178A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008070661A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
US8131527B1 (en) 2006-12-22 2012-03-06 Astex Therapeutics Ltd. FGFR pharmacophore compounds
PL2134689T3 (pl) 2007-03-16 2014-10-31 Scripps Research Inst Inhibitory kinazy ognisk adhezyjnych
CN101675041A (zh) * 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
MX2009011811A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
WO2008137621A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008135767A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Biolipox Ab New triazole compounds useful in the treatment of inflammation
GB0710781D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Univ Edinburgh Methods of assessing and treating multiple-organ failure
TWI444379B (zh) 2007-06-29 2014-07-11 Sunesis Pharmaceuticals Inc 有用於作為Ｒａｆ激酶抑制劑之化合物
US20090015599A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Yahoo! Inc. Draggable mechanism for identifying and communicating the state of an application
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
US20090053192A1 (en) 2007-08-10 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
KR20100066583A (ko) 2007-10-11 2010-06-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 아미드
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0722680D0 (en) 2007-11-19 2007-12-27 Topotarget As Therapeutic compounds and their use
US20090136473A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
EP2222638A2 (en) 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
US8598165B2 (en) 2007-11-26 2013-12-03 University Of Kansas Morpholines as selective inhibitors of cytochrome P450 2A13
GB0725218D0 (en) 2007-12-24 2008-02-06 Syngenta Ltd Chemical compounds
HUE026200T2 (en) 2008-01-22 2016-05-30 Dow Agrosciences Llc 5-Fluoropyrimidine derivatives as fungicides
US8519136B2 (en) 2008-02-22 2013-08-27 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US20100317516A1 (en) 2008-02-22 2010-12-16 Basf Se Sulfonamide Compounds And Their Use As Fungicide
US20110098483A1 (en) 2008-03-27 2011-04-28 University Of Southern California Substituted Nitrogen Heterocycles and Synthesis and Uses Thereof
WO2009124252A2 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases
GB0806794D0 (en) 2008-04-15 2008-05-14 Ludwig Inst Cancer Res Therapeutic compounds
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2289868B1 (en) 2008-06-25 2014-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Carboxylic acid compound
TW201022208A (en) 2008-10-30 2010-06-16 Herbalscience Group Llc Tryptase enzyme inhibiting aminopyridines
JP2012516062A (ja) 2009-01-22 2012-07-12 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 不飽和複素環式化合物を含むポリ（ビニルブチラール）封止材を有する太陽電池モジュール
AU2010259002B2 (en) 2009-06-08 2014-03-20 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120034726A (ko) 2009-06-08 2012-04-12 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
FR2948578B1 (fr) 2009-07-31 2011-07-29 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive d'un triazole ou d'un tetrazole et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux
KR101123071B1 (ko) 2009-10-23 2012-03-05 한국과학기술연구원 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
US8962665B2 (en) 2010-01-12 2015-02-24 Ab Science Thiazole and oxazole kinase inhibitors
CN102153547A (zh) 2010-02-11 2011-08-17 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮抗菌素
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
US20110294972A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Basell Polyolefine Gmbh Olefin Polymerization Catalysts
EP2638021B1 (en) 2010-11-13 2018-09-26 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. 1-(6,7-Bis(difluoromethoxy)naphthalen-2-yl)-2-methyl-1-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)propan-1-ol as inhibitor of CYP17 for the treatment of androgen dependent diseases like prostate cancer
EA201390876A1 (ru) 2010-12-13 2013-12-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
CN104884452A (zh) 2012-11-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QIANG HUANG，ET AL.: "structureactivity relationship and enzyme kinetic studies on 4-aryl-1-1,2,3-triazoles an indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)inhibitors", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114835621A (zh) * 2021-01-30 2022-08-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种亚胺类ido抑制剂及其制备与用途
CN115894386A (zh) * 2022-03-31 2023-04-04 南开大学 具有ido1抑制功能的1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015006156A (es) 2015-08-05
US9073875B2 (en) 2015-07-07
HK1215256A1 (zh) 2016-08-19
EP2922847A1 (en) 2015-09-30
RU2015124002A (ru) 2017-01-10
US20140179699A1 (en) 2014-06-26
IL238876A0 (en) 2015-07-30
CA2891412A1 (en) 2014-05-30
KR20150087400A (ko) 2015-07-29
JP2016501203A (ja) 2016-01-18
WO2014081689A1 (en) 2014-05-30
US9499497B2 (en) 2016-11-22
HK1209742A1 (zh) 2016-04-08
ZA201503333B (en) 2016-08-31
US20150336903A1 (en) 2015-11-26
AU2013348167A1 (en) 2015-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104884452A (zh) 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
JP6936007B2 (ja) Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法
JP6770490B2 (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
CN105008343B (zh) 作为选择性雌激素受体降解剂的苯并噻吩衍生物及其组合物
JP7023243B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
CN101765596B (zh) 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
CN102171214B (zh) 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
US7932284B2 (en) Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
US9604989B2 (en) Imidazopyridazines as Akt kinase inhibitors
KR102057877B1 (ko) 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도
CN103958507A (zh) 可用作atr激酶抑制剂的化合物
CN105899493A (zh) 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
CN103228651A (zh) 可用作atr激酶抑制剂的化合物
WO2014180182A1 (zh) [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用
JP2022519771A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
CN108602829A (zh) Cxcr4受体拮抗剂
JP2022519769A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
RU2773333C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
KR20220132593A (ko) 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
NZ616270B2 (en) Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1209742

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150902

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1209742

Country of ref document: HK