ES2929355T3 - Procedimiento para la preparación de triazoles - Google Patents

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Abstract

La presente invención describe la preparación eficaz de 4-amido-1,2,3-triazoles 2-sustituidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de triazoles
La presente invención divulga la preparación eficiente de 4-amido-1,2,3-triazoles 2-sustituidos.
Los 4-amido-1,2,3-triazoles 2-sustituidos son una clase de heterociclos que han demostrado aplicaciones importantes como, por ejemplo, agentes de control de plagas (por ejemplo, la estructura 1a, WO 2014/053450 A1) o agentes farmacéuticos (por ejemplo, la estructura 1b, WO 2014/051055 A1).
Figure imgf000002_0001
1a 1b
A pesar de estas propiedades útiles, no se ha desarrollado aún un procedimiento simple y eficiente para la preparación a gran escala de estos compuestos. Mientras que los 4-amido-1,2,3-triazoles se preparan fácilmente mediante acilación estándar de los 4-amino-1,2,3-triazoles, estos derivados amino son en sí mismos difíciles de preparar. Varias síntesis de los 4-amino-1,2,3-triazoles se han informado en base a la introducción del grupo 4-amino a un 1,2,3-triazol preexistente, tal como a través del reordenamiento de Curtius (WO 2014/053450 A1, WO 2014/051055 A1), o mediante la incorporación de un nucleófilo de nitrógeno a un triazol activado de manera apropiada de acuerdo con el procedimiento de Begtrup y sus colaboradores (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 503-513). Estas síntesis tienden a ser extensas e involucran compuestos energéticos o exóticos que no se manipulan de manera conveniente en las reacciones a escala técnica.
Esquema 1: 4-Amino-1,2,3-triazoles a través del procedimiento de Begtrup y sus colaboradores
Figure imgf000002_0002
Nikitin y sus colaboradores han descrito una preparación de 2-fenil-4-amino-1,2,3-triazol mediante la reducción del 4-nitrotriazol correspondiente (Zh. Obshchei. Khim. 1992, 28, 2334-2343), el cual puede luego acilarse para obtener el correspondiente 4-amido-1,2,3-triazol mediante una variedad de métodos conocidos por los expertos en el arte. Esta amina intermedia puede prepararse mediante la reacción de una sal de aril diazonio con el ácido metazónico extremadamente sensible (DE1168437). Aunque es razonablemente corta, esta vía también incluye química energética e intermediarios reactivos que podrían ser de manipulación desafiante de manera segura en campañas a gran escala. O'Mahony y sus colaboradores han informado preparaciones de 4-amino-1,2,3-triazoles a partir de oximinohidrazonas, ya sea mediante la oxidación mediada por metales como por acilación de oxima (Pestic. Sci. 1996, 48, 189-196; EP 0 350 237 A2). Además de pasar a través de ciertos intermediarios altamente energéticos, estas preparaciones involucran reactivos exóticos o cantidades estequimétricas de oxidante metálico, lo cual conduce a un desperdicio costoso y difícil de manejar.
Alternativamente, la ciclación de Dimroth entre una azida de arilo y un compuesto cianometileno (Albert, A. Adv. Heterocycl. Chem. 1986, 40, 129-197) genera un 1-aril-2-amino-1,2,3-triazol que puede convertirse a través de varias etapas en un 4-amino-1,2,3-triazol 2-no sustituido (WO 2014/081689 A1). Las reacciones de formación de uniones C-N catalizadas por metales modernas se han usado para preparar los 1,2,3-triazoles 2-arilados de intermediarios similares (WO 2014/113303 A1; Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Int. 2011, 50, 8944-9747). Estos acoplamientos C-N, sin embargo, generalmente no son apropiados para la preparación de cantidades técnicas de producto ya que requieren catalizadores costosos (por ejemplo. Buchwald, et al. J. Org. Chem. 2012, 77, 2543-2547) o muestran escasa selectividad en el acoplamiento (por ejemplo, Baxter, et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 367­ 375).
En general, las síntesis descritas más arriba son extensas, ineficientes y requieren química o reactivos que son desventajosos para las producciones a gran escala desde un punto de vista de seguridad, economía y medio ambiente. De esta manera, aún permanece la necesidad no cumplida de lograr una síntesis general, simple y posible de mejorar de 4-amido-1,2,3-triazoles 2-sustituidos que no estén sustituidos en la posición 5.
Este problema se resolvió mediante la invención de una preparación directa y eficiente de 4-amido-1,2,3-triazoles 2-sustituidos que comienza con compuestos ampliamente disponibles y no se basa en metodologías costosas con catalizadores, o diazotización, o con azida desfavorable energéticamente. Los 3-carbonohidrazonoil-1,2,4-oxadiazoles derivados de una fenil cetona (por ejemplo, los compuestos con la estructura general 2) se conocen porque dan 4-amido-5-fenil-1,2,3-triazoles (compuestos de la estructura general 5) por medio del reordenamiento de Boulton-Katritzky (Spinelli, D., et al. Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 141-169). Aunque la preparación de dichos derivados sustituidos por fenilo está bien documentada, existen solamente informes vagos sin detalles de que el 5-metil-triazol se ha preparado a través de esta química (por ejemplo, reordenamientos de hidrazonas de la estructura general 3 en 1,2,3-triazoles de la estructura general 6; Vivona, et al. Adv. Heterocycl. Chem. 1993, 56, 50-154), y sorprendentemente no había precedente del uso de las hidrazonas derivadas de aldehído (compuestos de la estructura general 4), lo que podría conducir a triazoles 5-no sustituidos (compuestos de la estructura general 1).
Figure imgf000003_0001
La presente invención describe la preparación inesperadamente directa y conveniente de 4-amido-1,2,3-triazoles 5-no sustituidos de la estructura general 1 por medio de reordenamiento de Boulton-Katritzky de un 3-carbonohidrazonoil-1,2,4-oxadiazol de la estructura general 4. Existe una ausencia completa de ejemplos que involucran las hidrazonas derivadas de aldehído en las tres décadas desde los primeros informes de este reordenamiento. De manera sorprendente se ha encontrado ahora que los hidrazonil oxadiazoles de la estructura general 4 pueden precipitarse en un reordenamiento de Boulton-Katritzky eficiente, lo que conduce a buenos rendimientos de 4-amido-1,2,3-triazoles de las fórmulas 1 que no están sustituidos en la posición 5. Esta preparación procede a partir de materiales de partida simples y evita la química de azida o diazotización energéticamente desfavorable.
Figure imgf000003_0002
4 1
La síntesis descrita en esta invención comienza con la preparación de una amidoxima de la estructura general 8 por medio de la incorporación de la hidroxilamina a un nitrilo que transporta un aldehído protegido de la estructura general 7. La reacción de la amidoxima 8 con un agente de acilación apropiado 9 conduce al éster de amidoxima 10 que puede hacerse cíclico para obtener el oxadiazol 11. La escisión del grupo protector en 11 para obtener el aldehído 12 seguido de condensación con una hidrazina orgánica de la estructura general 13 da una hidrazona de la estructura general 4, generalmente presente como mezcla de isómeros E y Z. Finalmente, el reordenamiento de Boulton-Katritzky de dichas hidrazonas produce los 4-amido-1,2,3-triazoles deseados de la estructura general 1.
o
YA r2
Figure imgf000004_0002
1
Alternativamente, la eficiencia de este procedimiento puede aumentar mediante la realización de al menos dos o tres etapas en una secuencia conveniente, en un solo recipiente, de múltiples etapas, lo que permite la rápida conversión de, indistintamente, el oxadiazol protegido 11 o el aldehído 12 al triazol 1 sin aislamiento de los intermediarios correspondientes.
La primera etapa del procedimiento de acuerdo con la presente invención es la preparación de una amidoxima de la estructura general 8 a partir de un nitrilo de la estructura general 7
Figure imgf000004_0001
7 8
donde
X es indistintamente azufre u oxígeno;
R1 es alquilo C1-8 (que puede ser de cadena recta, cíclico o ramificado), fenilo (que no está sustituido o está sustituido con 1-5 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, alcoxi C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificado), o grupos nitro). Alternativamente, los dos grupos R1 pueden estar unidos por un grupo alquilo C1-3 o ser parte de un grupo fenilo 1,2­ disustituido para formar una unidad cíclica. Esta unidad cíclica puede sustituirse de manera adicional con 1-6 grupos elegidos de la siguiente lista: grupos alquilo C1-6 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, bencilo, trimetilsililo, acetoxi, fenilo, 4-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, alcoxicarbonilo C1-4 (que pude ser de cadena recta o ramificada), ácidos carboxílicos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen de manera independiente de entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
En esta y en las siguientes formas de realización los términos "de cadena recta, cíclico o ramificado" son solamente relevantes para los grupos con más de dos átomos de carbono.
En una forma de realización preferida de la invención
X es oxígeno;
R1 es alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificado), fenilo (que no está sustituido o está sustituido con 1­ 2 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta o ramificados), halógenos, alcoxi C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificado), o grupos nitro). Alternativamente, los dos grupos R1 pueden estar unidos por un grupo alquilo C1-3 o ser parte de un grupo fenilo 1,2-disustituido para formar una unidad cíclica. Esta unidad cíclica puede sustituirse de manera adicional con 1-4 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: alquilo C1-6 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), alcoxicarbonilo C1-4 (que pude ser de cadena recta o ramificada), o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen de manera independiente de entre H y un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
En una forma de realización especialmente preferida de la invención
X es oxígeno;
R1 es alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificado). Alternativamente, los dos grupos R1 pueden estar unidos por un grupo alquilo C1-3 para formar una unidad cíclica. Esta unidad cíclica puede sustituirse de manera adicional con 1-4 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta o ramificados), alcoxicarbonilo C1-4 (que pude ser de cadena recta o ramificada), o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen de manera independiente de entre H y un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
La amidoxima puede prepararse en analogía con los procedimientos ya conocidos en la bibliografía con el uso de nitrilos análogos (por ejemplo, LaMattina, J. L. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4800-4805; WO 2013/171318 A1). La estereoquímica Z de la amidoxima representada en la estructura 8 no se ha confirmado mediante datos experimentales. Una persona con experiencia en el arte reconocerá que las amidoximas pueden existir como isómeros E y Z y que estos isómeros pueden convertirse entre sí (Dondoni, A., et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 2979-2980). La presente invención incluye la preparación y el uso de cualquiera de estas formas isoméricas y las mezclas de los anteriores. Para brindar claridad en el texto, solamente uno de los isómeros potenciales se muestra para las amidoximas de la fórmula general 8.
La segunda etapa del procedimiento es la acilación de una amidoxima de la estructura general 8 con un agente de acilación 9 para dar un novedoso compuesto de la estructura general 10.
Figure imgf000005_0001
8 9 10
donde X y R1 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la preparación de los compuestos de la estructura general 8, y;
Y es un halógeno, OH, un grupo alcoxi C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificado), un grupo fenoxi (que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada), halógeno o nitro), o un grupo de la fórmula RZC(=O)O, donde cualquiera de RZ es el mismo que R2, o RZ es un grupo alquilo C1-8 (que puede sr de cadena recta, cíclico o ramificado), o un grupo haloalcoxi C1-8 (que puede ser de cadena recta, cíclico o ramificado);
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico.
Cuando R2 es un grupo alquilo, es un grupo C1-8 (que puede ser de cadena recta o ramificada), y puede contener 1­ 17 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: halógenos, grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilo o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H y un grupo alquilo C1-4(que puede ser de cadena recta o ramificada)). Alternativamente, R2 es un carbociclo C3-6- que puede estar sustituido con 1-6 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógeno, grupos alcoxicarbonilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta o ramificados, grupos alquiltio Ci-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4(que puede ser de cadena recta o ramificada)).
Donde R2 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo o pirenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos nitro, grupos nitrilo o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H y un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
Cuando R2 es heterociclo, es un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, N y S. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes elegidos en forma independiente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos, grupos nitro, halógenos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
En una forma de realización preferida de la invención X y R1 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización preferida de la preparación de los compuestos de la estructura general 8, e
Y es un halógeno o un grupo de la fórmula RZC(=O)O, donde RZ es el mismo que R2, o RZ es un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificado), o un grupo haloalcoxi C1-4 (que puede ser de cadena recta, cíclico o ramificado);
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico.
Cuando R2 es un grupo alquilo, es un grupo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada), y puede contener 1-9 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: halógenos, grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)). Alternativamente, R2 es un carbociclo C3-64- que también puede estar sustituido con 1-6 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), o halógenos.
Donde R2 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo, o antracenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1­ 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos nitro, grupos nitrilo o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H y un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
Cuando R2 es heterociclo, es un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, N y S y se selecciona en particular del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
que pueden estar conectados al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta o ramificados), nitrilos, grupos nitro, halógenos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
En una forma de realización especialmente preferida de la invención X y R1 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización especialmente preferida de la preparación de los compuestos de la estructura 8, e
Y es un halógeno o un grupo de la fórmula RZC(=O)O, donde RZ es igual que R2;
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico.
Cuando R2 es un grupo alquilo, es un grupo C1-4, (que puede ser de cadena recta o ramificado), y puede contener halógenos. Alternativamente, R2 es un carbociclo C3-6 que puede estar sustituido con 1-6 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), o halógenos.
Cuando R2 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos nitro, o grupos nitrilo.
Cuando R2 es heterocíclico, es un anillo de piridina; un anillo de pirazina; un anillo de tiofeno; un anillo de tiazol, o un anillo de 1-metilpirazol. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o halógenos.
Cuando Y es un halógeno o un grupo de la fórmula RZC(=O)O, la acilación puede realizarse opcionalmente en presencia de una base tal como una amina alifática (por ejemplo, trietilamina (NEt3), base de Hünig), una amina aromática (por ejemplo, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP)), o una base inorgánica (por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos, o bicarbonatos).
Cuando Y es un halógeno o un grupo de fórmula RZC(=O)O, la reacción de acilación entre una amidoxima de la fórmula 8 y un agente de acilación de la fórmula 9 puede realizarse puro o en presencia de un disolvente. En reacciones en las cuales se usa un disolvente, los disolventes tales como amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC)), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo (MeCN), butironitrilo (PrCN)), éteres (por ejemplo, éter dietílico (Et2O), 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), metil (f)-butil éter (MTBE)), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo (EtOAc), acetato de butilo (BuOAc)), hidrocarburos aromáticos o sus derivados halogenados (por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos o sus derivados halogenados (por ejemplo, metilciclohexano, diclorometano, dicloroetano), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, sulfolano), cetonas (por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona), o agua pueden usarse ya sea de manera simple o como una mezcla de dos o más de los anteriores. Se prefiere el uso de hidrocarburos halogenados, nitrilos, éteres, hidrocarburos aromáticos o mezclas de los anteriores.
Cuando Y es OH, la acilación puede realizarse con un agente de deshidratación (por ejemplo, POCb, SOCl2, N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI), N-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT)). Opcionalmente, la acilación de los compuestos de la estructura general 8 con el uso de un reactivo de la estructura general 9 donde Y es OH puede realizarse en presencia de una de las bases y/o de los disolventes descritos más arriba para el uso de un reactivo de acilación de la estructura general 9 donde Y es un halógeno o un grupo de la fórmula RZC(=O)O. La acilación de las amidoximas análogas a aquellas representadas por la estructura general 8 con ácidos carboxílicos se ha informado en el texto de Merritt y sus colaboradores (Chimia, 1997, 51, 832-837).
La estequimetría de la reacción entre las amidoximas de las fórmulas 8 y los reactivos de las fórmulas 9 puede oscilar desde 0,1 equiv. hasta 5 equiv., aunque se prefiere un rango de 0,5-1,5 equiv.
La reacción puede llevarse a cabo entre -40 °C y 150 °C, y preferentemente se lleva a cabo entre 10 °C y 120 °C.
La reacción puede llevarse a cabo entre 0,1 bares y 10 bares de presión, y preferentemente se lleva a cabo entre 0,8 bares y 1,2 bares.
La estereoquímica Z de la amidoxima acilada representada en la estructura 10 no se ha confirmado mediante datos experimentales. Una persona con experiencia en el arte reconocerá que tales compuestos pueden existir como isómeros E y Z y que estos isómeros pueden convertirse entre sí. La presente invención incluye la preparación y el uso de cualquier forma isomérica y las mezclas de los anteriores. Para brindar claridad en este texto, solamente uno de los isómeros potenciales se muestra para los compuestos de la fórmula 10.
La tercera etapa en el procedimiento es la ciclación de una amidoxima acilada de la estructura 10 en un 1,2,4-oxadiazol de la estructura 11
Figure imgf000008_0001
donde X, R1 y R2 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la preparación de las amidoximas aciladas de la fórmula general 10.
En una forma de realización preferida de la invención X y R1 y R tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización preferida de la preparación de las amidoximas aciladas de la fórmula general 10.
En una forma de realización especialmente preferida de la invención X y R1 y R tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización especialmente preferida de la preparación de las amidoximas aciladas de la fórmula general 10.
La ciclación en oxadiazoles análogos puede efectuarse en condiciones térmicas normales siguiendo el procedimiento de Bedford y sus colaboradores (J. Med. Chem. 1986, 29, 2174-2183), condiciones básicas de acuerdo con el procedimiento de Chiou y Shine (J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 125-128), condiciones ácidas (WO 2010/123451 A1), o en presencia de un agente de deshidratación tal como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) de acuerdo con el procedimiento de Porco y su colaboradores (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 209-212). Alternativamente, la ciclación puede lograrse con el uso de cantidades sub-estequimétricas de fluoruro de tetra-(n)-butilamonio (TBAF) de acuerdo con el procedimiento de Galgloff y sus colaboradores (Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1441-1443). Se prefiere lograr la ciclación en presencia de TBAF. En base al trabajo de Gangloff y sus colaboradores, una persona con experiencia en el arte esperaría que esta ciclación también deba poder lograrse en presencia de otras fuentes de fluoruro (por ejemplo, KF).
La cuarta etapa del procedimiento es la escisión del grupo protector en el oxadiazol de la estructura general 11 para dar un aldehído de la estructura 12
Figure imgf000008_0002
donde X, R1 y R2 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la preparación de los oxadiazoles protegidos de la fórmula general 11.
En una forma de realización preferida de la invención X y R1 y R tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización preferida de la preparación de los oxadiazoles protegidos de la fórmula general 11.
En una forma de realización especialmente preferida de la invención X y R1 y R tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización especialmente preferida de la preparación de los oxadiazoles protegidos de la fórmula general 11.
La reacción puede realizarse mediante la utilización de un procedimiento para la escisión de acetales y tioacetales, tales como aquellos descritos por Greenen y Wuts (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999). Se prefiere el uso de ácidos minerales (por ejemplo, HCl, H2SO4, H3PO4) o un ácido orgánico (por ejemplo, CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, ácido p-toluensulfónico (pTSA)) en un disolvente tal como MeCN, tolueno, THF, agua, o en una mezcla formada por dos o más de estos disolventes.
Plazzo y sus colaboradores (J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1469-1475) informaron que los aldehídos de la estructura general 12 forman fácilmente hidratos estables de la estructura general 14, y que estas formas hidratadas muestran la misma reactividad química que la forma de aldehído libre 12. Debe comprenderse que la presente invención incluye la preparación o el uso de cualquiera de las formas de aldehído 12 o la correspondiente forma de hidrato 14 en la preparación de 4-amido-1,2,3-triazoles 5-no sustituidos de la estructura general 1. Para brindar claridad solamente la forma de aldehído 12 se muestra en los esquemas y en las figuras de este texto.
Figure imgf000009_0001
12 14
Las vías de síntesis alternativas para obtener los aldehidos representados por la estructura 12 incluyen la reducción del correspondiente éster (WO 2004/014370 A2) o la oxidación del correspondiente alcohol (US 20140184460 A1). Dichos aldehídos también pueden prepararse a través de un procedimiento de múltiples etapas a partir de 3-clorometil-1,2,4-oxadiazoles (Plazzo, G. et al. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1469-1475). Una persona capacitada en la técnica apreciará que estos procedimientos alternativos son más extensos que la síntesis descrita más arriba o requieren reactivos que no se aplican ampliamente en reacciones a gran escala debido a los costos elevados, la dificultad de manipular los productos de desecho o los problemas de seguridad durante la reacción.
La quinta etapa del procedimiento es la conversión de un aldehído de la estructura 12 en una novedosa hidrazona de la estructura 4:
Figure imgf000009_0002
12 4
donde R2 tiene la misma definición que se proporcionaron más arriba para la preparación de los aldehídos de la fórmula general 12, y;
R3 es un grupo aromático o heterocíclico.
Cuando R3 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo, o antracenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos.
Cuando R3 es heterociclo, es un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, N y S y se selecciona en particular del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0003
que pueden estar conectados al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos.
En una forma de realización especialmente preferida de la invención R2 tiene las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización especialmente preferida de la preparación de los aldehídos de la fórmula general 12, y
R3 es un grupo aromático o heterocíclico.
Cuando R3 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos.
Cuando R3 es heterocíclico, es un anillo de piridina; un anillo de pirazina; un anillo de tiofeno; un anillo de tiazol, o un anillo de 1-metilpirazol. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o halógenos.
La reacción puede realizarse mediante la utilización de una hidrazina libre de la estructura general 13 o mediante la utilización de una sal tal como una hidrazina. Cuando se usa dicha sal, puede ser un clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato, trifluoroacetato, metansulfonato o sal de 4-toluensulfonato de una hidrazina de la estructura general 13. Se prefiere el uso de una hidrazina libre o una de sus sales de clorhidrato.
Una persona capacitada en la técnica tendrá conocimiento de que la condensación de un aldehído de la estructura 12 con una hidrazina de la estructura 13 (o su correspondiente sal) puede realizarse pura o en varios disolventes, tales como MeCN, agua, tolueno, o THF, y que la reacción puede realizarse de manera opcional en presencia de un ácido (por ejemplo, HCl, H2SO4, HOAc, pTSA, MeSO3H).
Una persona capacitada en la técnica tendrá conocimiento además de que las hidrazonas de la estructura general 4 pueden existir como isómeros E o Z, y que estos isómeros pueden convertirse entre sí. Si se desea, estos isómeros pueden separarse, generalmente, mediante técnicas de aislamiento estándar (por ejemplo, por cromatografía, recristalización, destilación). La presente invención incluye la preparación y el uso de cualquiera de estas formas isoméricas y las mezclas de los anteriores.
En una forma de realización más eficiente de esta invención, las hidrazonas de la estructura general 4 pueden prepararse directamente del oxadiazol protegido 11 en una secuencia de dos etapas sin aislamiento del aldehído intermedio 12. Esta secuencia en tándem se prefiere especialmente cuando el aldehído intermediario correspondiente es difícil o inconveniente de aislar.
La sexta etapa del procedimiento es la conversión de una hidrazona de la estructura general 4 en un 1,2,3-triazol de la estructura general 1
Figure imgf000010_0001
donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la preparación de las hidrazonas de la estructura general 4.
En una forma de realización preferida de la invención R2 y R tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización preferida de la preparación de las hidrazonas de la estructura general 4.
Este reordenamiento se ha demostrado con las hidrazonas derivadas de fenil cetonas (compuestos con estructuras análogas de la fórmula general 1, donde el átomo de hidrógeno que se muestra de manera explícita en el carbono de imina se ha reemplazado con un grupo fenilo). La reacción con estos análogos fenilo se ha logrado en condiciones térmicas (Spinelli, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 19-22), alcalinas (Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8010-8018), o en condiciones ácidas (Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 8718-8722), como también en presencia de un catalizador ácido de Lewis (Spinelli, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2491-2493).
De manera sorprendente, durante las tres décadas desde los primeros informes de este reordenamiento, ni si quiera un solo ejemplo se ha informado con las hidrazonas derivadas de aldehídos de la estructura 4. Encontramos que estas hidrazonas derivadas de aldehídos significativamente más lábiles de la estructura general 4 sufren un reordenamiento inesperadamente eficiente y suave para obtener 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 en condiciones térmicas o en presencia de un agente de activación. Los agentes de activación apropiados para el reordenamiento incluyen bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos o bicarbonatos), sales de metales alcalinos de alcoholes simples (por ejemplo, MeONa, (t)-BuOK, EtONa), aminas alifáticas o aromáticas (por ejemplo, NEt3, base de Hünig, Bu3N, Db U, piridina, DMAP), ácidos fuertes (por ejemplo, HCl, H2SO4, CH3SO2H, pTSA, CF3CO2H, CF3SO3H), y sales de cobre (CuCl2, Cu(OAc)2). El reordenamiento de las hidrazonas de la estructura general 4 en 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 se realiza de manera preferencial en presencia de una base inorgánica o un ácido fuerte, indistintamente.
El reordenamiento de las hidrazonas de la estructura general 4 en 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 puede realizarse puro o en presencia de un disolvente. En reacciones en las cuales se usa un disolvente, los disolventes tales como amidas (por ejemplo, DMF, DMAC), los nitrilos (por ejemplo, MeCN, PrCN), los alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), los éteres (por ejemplo, Et2O, 2-metiltetrahidrofurano, THF, MTBE), lo ésteres (por ejemplo, EtOAc, BuOAc), los hidrocarburos aromáticos o sus derivados halogenados (por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos o sus derivados halogenados (por ejemplo, metilciclohexano, diclorometano, dicloroetano), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, sulfolano), cetonas (por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona), o agua pueden usarse ya sea de manera simple o como una mezcla de dos o más de los anteriores. Se prefiere el uso de nitrilos, alcoholes, agua o mezclas de los anteriores. Se prefiere especialmente el uso de MeOH, (/)-PrOH, (n)-BuOH, MeCN, agua o mezclas de dos o más de estos disolventes.
Cuando se realiza el reordenamiento en un disolvente o una mezcla de disolventes, la concentración de la hidrazona de la estructura general 4 en la mezcla resultante se puede encontrar entre 1%-50% (p/p), aunque se prefiere un rango de 5%-30% (p/p).
Si se usa un agente de activación, la estequimetría de la reacción entre la hidrazona de la estructura 4 y el agente de activación puede oscilar desde 0,01 equiv. hasta 10 equiv., aunque se prefiere un rango de 0,05-5 equiv.
La reacción puede llevarse a cabo entre -40 °C y 180 °C, y preferentemente se lleva a cabo entre 10 °C y 120 °C. La reacción puede llevarse a cabo entre 0,1 bares y 10 bares de presión, y preferentemente se lleva a cabo entre 0,8 bares y 1,2 bares.
Una persona capacitada en la técnica tendrá conocimiento además de que las hidrazonas tales como aquellas representadas por la estructura general 4 pueden existir como isómeros E o Z, y que estos isómeros pueden convertirse entre sí. La reacción de reordenamiento para obtener 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 puede realizarse en uno de estos isómeros en su forma pura o en una mezcla de los dos estereoisómeros.
En una forma de realización más eficiente de la invención, los 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 pueden prepararse directamente a partir de un aldehído de la estructura general 12 en una secuencia de dos etapas que incluye una hidrazina de la estructura general 13 (o una de sus sales) sin aislamiento de la hidrazona intermedia de la estructura general 4.
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En una forma de realización incluso más eficiente de la invención, los 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 pueden prepararse directamente a partir de un oxadiazol protegido de la estructura general 11 en una secuencia de tres etapas que incluye una hidrazina de la estructura general 13 (o una de sus sales) sin aislamiento del correspondiente aldehído 12 o de la hidrazona 4.
Figure imgf000011_0002
1 4
Además de este procedimiento para obtener 4-amido-1,2,3-triazoles de la estructura general 1, reivindicamos la preparación y el uso de las amidoximas aciladas no informadas con anterioridad de la estructura general 10.
Figure imgf000012_0001
donde X y R1 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la preparación de los compuestos de la estructura general 8, y;
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico.
Cuando R2 es un grupo alquilo, es un grupo C1-8 (que puede ser de cadena recta o ramificada), y puede contener 1­ 17 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: halógenos, grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4(que puede ser de cadena recta o ramificada)). Alternativamente, R2 es un carbociclo C3-6- que puede estar sustituido con 1-6 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos alcoxicarbonilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta o ramificados, grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4(que puede ser de cadena recta o ramificada)).
Donde R2 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo o pirenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos nitro, grupos nitrilo o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
Cuando R2 es heterociclo, es un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, N y S. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes elegidos en forma independiente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alquiltio C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos, grupos nitro, halógenos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
En una forma de realización preferida de la invención X y R1 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización preferida de la preparación de los compuestos de la estructura general 8, e
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico.
Cuando R2 es un grupo alquilo, es un grupo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada), y puede contener 1-9 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: halógenos, grupos alcoxi C1-8 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)). Alternativamente, R2 es un carbociclo C3-64- que también puede estar sustituido con 1-6 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), o halógenos.
Cuando R2 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo, o antracenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos nitro, grupos nitrilo o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
Cuando R2 es heterociclo, es un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, N y S y se selecciona en particular del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
que pueden estar conectados al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados) grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta o ramificados), nitrilos, grupos nitro, halógenos o grupos de la estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena recta o ramificada)).
En una forma de realización especialmente preferida de la invención X y R1 tienen las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización especialmente preferida de la preparación de los compuestos de la estructura 8, e
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico.
Cuando R2 es un grupo alquilo, es un grupo C1-4, (que puede ser de cadena recta, cíclico o ramificado), y puede contener halógenos. Alternativamente, R2 es un carbociclo C3-3- que puede estar sustituido con 1-3 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), o halógenos.
Cuando R2 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), halógenos, grupos nitro, o grupos nitrilo.
Cuando R2 es heterocíclico, es un anillo de piridina; un anillo de pirazina; un anillo de tiofeno; un anillo de tiazol, o un anillo de 1-metilpirazol. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o halógenos.
Es igualmente parte de la invención la preparación y el uso de las hidrazonas no descritas con anterioridad de la estructura de 4:
Figure imgf000013_0002
4
donde R2 tiene la misma definición que se proporcionaron más arriba para la preparación de los aldehídos de la fórmula general 12, y;
R3 es un grupo aromático o heterocíclico.
Cuando R3 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo, o antracenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos.
Cuando R3 es heterociclo, es un anillo de 4, 5, o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre O, N y S y se selecciona en particular del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0003
que pueden estar conectados al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos.
En una forma de realización especialmente preferida de la invención R2 tiene las mismas definiciones que se proporcionaron más arriba para la forma de realización especialmente preferida de la preparación de los aldehídos de la fórmula general 12, y
R3 es un grupo aromático o heterocíclico.
Cuando R3 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos.
Cuando R3 es heterocíclico, es un anillo de piridina; un anillo de pirazina; un anillo de tiofeno; un anillo de tiazol, o un anillo de 1-metilpirazol. Este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena recta, cíclicos o ramificados), nitrilos o halógenos.
Una persona capacitada en la técnica tendrá conocimiento además de que las hidrazonas de la estructura general 4 pueden existir como isómeros E o Z, y que estos isómeros pueden convertirse entre sí. Si se desea, estos isómeros pueden separarse, generalmente, mediante técnicas de aislamiento estándar (por ejemplo, por cromatografía, recristalización, destilación). La presente invención incluye la preparación y el uso de cualquiera de estas formas isoméricas y las mezclas de los anteriores.
Ejemplos
Abreviaturas usadas
RT = temperatura ambiente, Me = metilo, Et = etilo, Ph = fenilo, h = hora(s), min = minuto(s)
La presente invención se ilustra en detalle mediante los siguientes ejemplos, aunque los ejemplos no deben interpretarse de un modo que restrinja la invención.
Ejemplo 1: Preparación de una amidoxima de la estructura general 8: 2,2-Dietoxi-N'-hidroxietanimidamida 8a
Figure imgf000014_0001
8a
Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (59,3 g, 827 mmol) y dietoxiacetonitrilo (73,5 g, 551 mmol) en agua (180 ml) y etanol (360 ml) se trató en porciones a RT con Na2CO3 sólido (45,6 g, 430 mmol). Luego de 1 h, el etanol se retiró de la mezcla por destilación a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con diclorometano (1 x 300 ml, 2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido (87,0 g, 536 mmol, 97%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 67.51 (br s, 1H), 4.73 (br s, 2 H), 4.62 (s, 1H), 3.55 (m, 4 H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Ejemplo 2: Acilación de una amidoxima para dar un compuesto de la estructura general 10: 2,2-dietoxi-N'-[(4metoxibenzoil)oxi]etanimidamida 10a
Figure imgf000014_0002
Una solución de piridina (6,44 g, 81,3 mmol) y 2,2-dietoxi-W-hidroxietanimidamida (12,0 g, 73,9 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se trató entre 0-5 °C con una solución de cloruro de 4-metoxibenzoilo (13,4 g, 77,6 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). La mezcla resultante se llevó hasta la RT y se agitó durante 45 min antes de agregar agua (75 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido beige (22,0 g, 95% de pureza, 70,6 mmol, 95%).
Tabla 1: Ejemplos de las amidoximas aciladas de la estructura general 10 preparadas de acuerdo o en analogía con este procedimiento
Figure imgf000015_0002
Ejemplo 3: Ciclación de una amidoxima acilada para obtener un 1,2,4-oxadiazol protegido de la estructura general 11: : 5-(4-metoxifenil)-3-(dietoximetil)-1,2,4-oxadiazol 11a
Un solución de 2,2-dietoxi-W-[(4-metoxibenzoil)oxi]-etanimidamida (500 mg, 1,60 mmol) en tolueno (4 ml) se trató con TBAF (1 M en THF, 320 pl, 0,320 mmol) y se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla resultante luego se enfrió hasta la RT, y se lavó con 10% NaOH (1 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa remanente se extrajo con tolueno (2 ml). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un taco de gel de sílice, se secaron (MgSO4), y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (400 mg, 98% de pureza, 1,41 mmol, 88%).
Figure imgf000015_0001
Tabla 2: Ejemplos de los 1,2,4-oxadiazoles de la estructura general 11 preparadas de acuerdo o en analogía con este procedimiento
Figure imgf000016_0002
Ejemplo 4: Desprotección de un 1,2,4-oxadiazol protegido para obtener un aldehído de la estructura general 12: preparación de 5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído 12a
Una solución de 5-(4-metoxifenil)-3-(dietoximetil)-1,2,4-oxadiazol (13,0 g, 45,5 mmol) en MeCN (130 ml) se trató con 10% HCl (55 ml, 160 mmol) y se agitó a 60 °C durante 1,5 h. La mayoría del acetonitrilo se retiró por destilación bajo presión reducida y la suspensión blanca resultante se diluyó con agua (130 ml), se enfrió hasta la RT, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (20 ml) y se secó durante la noche en un horno de vacío (50 °C, 20 mbares) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8,64 g, 42,3 mmol, 93%).
Figure imgf000016_0001
Tabla 3: Ejemplos de los aldehídos de la estructura general 12 preparadas de acuerdo o en analogía con este procedimiento
Figure imgf000016_0003
Ejemplo 5A: Condensación de un aldehido con una hidrazina de la estructura general 13 para obtener una hidrazona de la estructura general 4: preparación del 3-[((2,4-diclorofenil)hidrazono)metil]-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol 4a
Una mezcla de 5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído (500 mg, 2,40 mmol) y 2,4-diclorofenilhidrazina (450 mg, 2,52 mmol) en MeCN (15 ml) se trató con 31% HCl (300 pl, 2,64 mmol) y se agitó a RT durante 3 h. La suspensión blanca resultante se diluyó con agua (15 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (20 ml) y se secó durante la noche en un horno de vacío (50 °C, 10 mbares) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (860 mg, 2,37 mmol, 99%, aprox. una mezcla a 10:1 de estereoisómeros).
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 5B: Condensación de un aldehido con una sal de una hidrazina de la estructura general 13 para obtener una hidrazona de la estructura general 4: preparación de la 2-(2-[[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metilen]hidrazino)-5-(trifluorometil)pirid ina 4b
Una mezcla de 5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído (500 mg, 2,40 mmol) y clorhidrato de 2-hidrazino-5-(trifluorometil)piridina (877 mg, 2,52 mmol) en MeCN (10 ml) se agitó a RT durante 3 h. La suspensión resultante se diluyó con agua (10 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (20 ml) y se secó durante la noche en un horno de vacío (50 °C, 10 mbares) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (630 mg, 1,73 mmol, 72%, aprox. una mezcla a 90:10 de estereoisómeros).
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 5C: Preparación en tándem de una hidrazona de la estructura general 4 para formar un oxadiazol protegido de la estructura general 11: preparación de la 2-[2-[(5-(6-cloropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilen]hidrazino]-5-(trifluorometil)-piridina 4g
Una solución de 2-cloro-6-[3-(dietoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piridina (750 mg, 2,58 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con 10% HCl (3 ml, 9 mmol) y se agitó a 85°C durante 3 h. La solución resultante se enfrió luego hasta la RT y se trató con clorhidrato de 2-hidrazino-5-(trifluorometil)piridina (943 mg, 2,71 mmol). Luego de agitar durante 1,5 h a RT, la suspensión fina se diluyó con agua (15 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (10 ml) y se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un sólido marrón (790 mg, 92% de pureza, 1,97 mmol, 76%, mezcla de > 95:5 de estereoisómeros).
Figure imgf000017_0003
Tabla 4: Ejemplos de los hidrazonil-1,2,4-oxadiazoles de la estructura general 4 preparadas de acuerdo o en analogía con estos procedimientos
Figure imgf000018_0001
(continuación
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 6A: Reordenamiento de un hidrazonyi-1,2,4-oxadiazol de la estructura general 4 para obtener un 1,2,3-triazol de la estructura general 1 en condiciones alcalinas: preparación de la N-[2-(2,4-diclorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-4-metoxibenzamida 1c
Una suspensión blanca de 3-[(2,4-diclorofenil)carbonohidrazonoil]-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (650 mg, 1,80 mmol) en (/)-PrOH (10 ml) se trató con 10% NaOH (0,65 ml, 1,8 mmol), y la suspensión amarillo claro resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. Los disolventes se retiraron luego por destilación a presión reducida, y el residuo se absorbió en agua (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron bajo presión reducida y se secaron durante la noche en un horno de vacío (50 °C, 20 mbares) para dar el compuesto del título como un sólido beige (610 mg, 1,65 mmol, 92%).
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 6B: Reordenamiento de un hidrazonil-1,2,4-oxadiazol de la estructura general 4 para obtener un 1,2,3-triazol de la estructura general 1 en condiciones ácidas: preparación de la 4-metoxi-N-[2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1,2,3-triazol-4-il]benzamida 1d
Una suspensión de 2-[2-[(5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilen]hidrazin]-5-(trifluorometil)piridina (mezcla 10:1 de estereoisómeros, 620 mg, 1,70 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con MeSO3H (335 pl, 5,12 mmol) y se agitó a 85 °C durante 6 h. La suspensión roja resultante se enfrió hasta la RT, se diluyó con agua (10 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (20 ml) para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,60 g, 1,6 mmol, 97%).
Figure imgf000019_0002
Ejemplo 6C: Reordenamiento de un hidrazonyi-1,2,4-oxadiazol de la estructura general 4 para obtener un 1,2,3-triazol de la estructura general 1 en presencia de un catalizador ácido de Lewis: preparación de la N-[2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il]-2-(trifluorometil)benzamida 1g
Una solución de 3-[(Z)-fenilhidrazono]metil]-5-[2-trifluorometilfenil]-1,2,4-oxadiazol (50 mg, 0,15 mmol) en MeOH (1 ml) se trató con Cu(OAc)2 (3 mg, 0,02 mmol). Luego de agitar durante 3 h a RT, la mezcla se diluyó con agua (4 ml) y se extrajo con MTBE (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (40 mg, 0,12 mmol, 83% de rendimiento).
Figure imgf000019_0003
Ejemplo 6D: Preparación en tándem de un 1,2,3-triazol de la estructura general 1 a partir de un aldehído de la estructura general 12 sin aislamiento de la hidrazona intermedia: preparación de la N-[2-(2,6-difluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-2-(trifluorometil)-benzamida 1h
Una suspensión de 5-(2-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído (1,00 g, 3,88 mmol) y clorhidrato de (2,6-difluorofenil)hidrazinio (0,817 g, 4,20 mmol) en acetonitrilo (7,5 ml) se trató con 20% ácido sulfúrico (170 pl, 0,396 mmol) y se agitó durante 2 h a RT. La solución resultante (mezcla de aprox. 1:1 de estereoisómeros de hidrazona) se entibió luego hasta 50 °C, se trató con 32% NaOH (0,8 ml, 9 mmol) y se agitó durante la noche. La solución roja resultante se diluyó con agua (10 ml) y el acetonitrilo se retiró por destilación bajo presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2 (1 x 50 ml, 1 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título como un sólido beige (1,20 g, 96% de pureza, 3,13 mmol, 81%).
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 6E: Preparación en tándem de un 1,2,3-triazol de la estructura general 1 a partir de un oxadiazol protegido de la estructura general 11 sin aislamiento de la hidrazona o del aldehído intermedios: preparación de la N-[2-(2,6-difluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]acetamida 1k
Una mezcla de 5-metil-3-(dietoximetil)-1,2,4-oxadiazol (102 mg, 0,545 mmol), clorhidrato de (2,6-difluorofenil)hidrazinio (103 mg, 0,568 mmol) y 96% H2SO4 (5 pl, 0,09 mmol) en agua (1 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h. La suspensión amarilla resultante se trató luego con 10% NaOH (300 pl, 0,83 mmol) y (n)-BuOH (1 ml), y se agitó a 80 °C durante 1 h. Las dos fases luego se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un polvo marrón (114 mg, 0,478 mmol, 88%).
Figure imgf000020_0002
Tabla 5: Ejemplos de los 1,2,3-triazoles de la estructura general 1 preparadas de acuerdo o en analogía con estos procedimientos
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 1
Figure imgf000022_0001
en la cual
R2 es un grupo alquilo, aromático o heterocíclico,
R3 es un grupo aromático o heterocíclico, en el que,
cuando R3 es un grupo aromático, es un grupo fenilo, naftilo o antracenilo, y no está sustituido o está sustituido con 1 -4 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C 1-4 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos, o ramificados), grupos haloalquilo C1-4 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C1-4 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos
y donde,
cuando R3 es heterocíclico, es un anillo de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, y se selecciona en particular del grupo que consiste en
Figure imgf000022_0002
que puede estar conectado al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo en el que este heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C 1-4 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), grupos haloalquilo C 1-4 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), grupos alcoxi C 1-4 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), grupos nitro, nitrilos o halógenos,
en el que los compuestos de fórmula 10
Figure imgf000022_0003
en la que
R1 es alquilo C1-8 (que puede ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), fenilo (que no está sustituido o está sustituido con 1-5 grupos elegidos independientemente de la siguiente lista: grupos alquilo C 1-8 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos, o ramificados), halógenos, alcoxi C1-4 (que puede ser de cadena lineal o ramificados) o grupos nitro) o los dos grupos R1 pueden estar unidos por un grupo alquilo C1-3 o ser parte de un grupo fenilo 1,2-disustituido para formar una unidad cíclica cuya unidad cíclica puede estar sustituida adicionalmente con 1-6 grupos elegidos de la siguiente lista: grupos alquilo C1-6 (que pueden ser de cadena lineal, cíclicos o ramificados), halógenos, bencilo, trimetilsililo, acetoxi, fenilo, 4-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, alcoxicarbonilo C1-4 (que puede ser de cadena lineal o ramificados), ácidos carboxílicos o grupos de estructura C(=O)NRaRb (donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo alquilo C1-4 (que puede ser de cadena lineal o ramificado)),
X es bien sea azufre u oxígeno, y
R2 tiene el significado mencionado anteriormente,
son, en una primera etapa, ciclados a compuestos de fórmula 11
Figure imgf000023_0001
en la que X, R1 y R2 tienen los significados antes mencionados,
cuyos compuestos de fórmula 11 se hacen reaccionar, en una segunda etapa, con un ácido mineral o un ácido orgánico para proporcionar compuestos de fórmula 12
Figure imgf000023_0002
en la que
R2 tiene el significado antes mencionado,
que se hacen reaccionar, en una tercera etapa, opcionalmente en presencia de un ácido, con una hidracina o una sal de hidracina de fórmula 13
NH2NHR3 13
en la que
R3 tiene el significado antes mencionado,
para proporcionar compuestos de fórmula 4
Figure imgf000023_0003
en la que
R3 y R4 tienen los significados antes mencionados,
que son, en una cuarta etapa, térmicamente o en presencia de un agente activador convertidos en compuestos de fórmula 1.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agente activador comprende bases inorgánicas, sales de metales alcalinos de alcoholes simples, aminas alifáticas o aromáticas, ácidos fuertes y sales de cobre.
3. Compuestos de fórmula 4
Figure imgf000023_0004
en la que R2 y R3 tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.
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