CN103228651A - 可用作atr激酶抑制剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪和吡啶化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这类激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明化合物具有式I，其中各变量如本文中定义。
Description
背景技术
ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是牵连对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“毛细血管扩张性共济失调突变”)激酶和许多其它蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过活化细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，从而提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制、或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。
健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过活化功能性多余DNA修复过程而彼此补偿。相反，许多癌细胞在一些其DNA修复过程例如ATM信号传导中隐藏缺陷，且由此展示对其剩余的包括ATR在内的完整DNA修复蛋白的更大依赖性。
此外，许多癌细胞表达活化的癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，且这可以使得这些癌细胞倾向于DNA复制的失调期，这反过来又导致DNA损伤。ATR已经作为DDR的关键成分与对受损DNA复制的应答有牵连。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制剂可以在单独使用或与DNA损伤剂联用时用于癌症治疗，因为它们切断了DNA复制机制，而该复制机制对很多癌细胞中的细胞存活而言比健康正常细胞中的细胞存活更重要。
实际上，已经证明，ATR功能的破坏（例如，通过基因缺失）在不存在和存在DNA损伤剂这两种情况下都会促进癌细胞死亡。这提示了，ATR抑制剂作为单一活性剂或作为对放射治疗或遗传毒性化学治疗的潜在敏化剂都可能是有效的。
可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽（参见，例如
等人，PNAS 99：10，pp6673－6678，2002年5月14日；另外参见Kumagai等人，Cell124，pp943－955，2006年3月10日；Unsal-Kacmaz等人，Molecular and Cellular Biology，2004年2月，p1292－1300；和Hall-Jackson等人，Oncogene 1999，18，6707－6713）。
由于所有这些原因，所以对开发治疗癌症用的有效和选择性ATR抑制剂存在需求，其作为单一活性剂或作为与放射治疗或遗传毒性化学治疗的联合治疗。
发明内容
本发明涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪和吡啶化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这类激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。这些化合物作为单一活性剂具有令人意外的治疗癌症的能力。这些化合物还显示与其它癌症药物例如顺铂在联合治疗中的令人意外的协同作用。
发明详述
本发明的一个方面提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A是C或N；
环D是异噁唑基或噁二唑基；
J是-C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、卤素或CN；
q是0或1；
R1是H、C1-6脂族基、苯基或四氢呋喃基，其中所述C1-6脂族基任选地被一次出现的OH和至多两次出现的F取代；
R2是H或C1-3烷基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起任选地形成具有1－2个选自O、N和S的杂原子的4－6元单环杂环；
R3是H或C1-3烷基，其中所述烷基任选地被至多三次出现的F取代；
R3’是H或C1-3烷基；
或者R3和R3’与它们所连接的碳原子一起形成3－4元单环饱和碳环；
R4是Q、-(C1-2烷基)-Q或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’、S或CO替代；且其中所述C1-2烷基的一个亚甲基单元可以任选地被C(=O)替代；
R4任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多1次出现的CN和至多4次出现的F取代；
Q是具有0－2个选自氧、氮和硫的杂原子的3－6元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；Q任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多4次出现的F取代；
R’是H或C1-4烷基；
R是H或C1-4烷基；
或者R和R’与它们所连接的氮一起任选地形成具有1－2个选自O、N和S的杂原子的3－6元杂环；
J2是H、C1-6脂族基、卤素、苯基或CN，其中所述C1-6脂族基任选地被1－2次出现的卤素、OH、CN或OR取代。
在一些实施方案中，
R1是H、C1-6脂族基或四氢呋喃基，其中所述C1-6脂族基任选地被一次出现的OH和至多两次出现的F取代；R3’是H；
R4是Q、-(C1-2烷基)-Q或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’、S或CO替代；
Q是具有0－2个选自氧、氮和硫的杂原子的3－6元饱和或部分不饱和单环；Q任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多4次出现的F取代；
J2是H。
在一些实施方案中，A是N。在其它实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，环D是异噁唑基。在其它实施方案中，环D是噁二唑基。
另一个实施方案提供其中在苯基环的间位或对位键合的化合物，如下式Ia和Ib中所示：
在一些实施方案中，R3是H或甲基。在其它实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R1是C1-6脂族基、苯基或四氢呋喃基。在其它实施方案中，R1是C1-6脂族基或四氢呋喃基。在另一些实施方案中，R1是C1-4烷基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，R1是C1-4烷基。在其它实施方案中，R1是甲基、异丙基、叔丁基或四氢呋喃基。
另一个实施方案提供其中R1的C1-6烷基任选地被1－2次出现的OH或氟取代的化合物。在一些实施方案中，q是1。
另一个实施方案提供其中J在苯基环的邻位键合的化合物，如式Ic中所示：
在一些实施方案中，J是氟、C1-3烷基、O(C1-3烷基)或CN。在一些实施方案中，C1-3烷基是甲基或异丙基。在其它实施方案中，J是氟、CH3、OCH3或CN。
另一方面提供其中q是0的化合物。在一些实施方案中，R4是Q、-(C1-2烷基)-Q或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’或CO替代；且其中C1-2烷基的一个亚甲基单元可以任选地被C(=O)替代。在一些实施方案中，Q是具有1－2个选自O、N或S的杂原子的5元杂芳基；具有1个选自O或N的杂原子的4－6元杂环基；或3－6元环烷基。在其它实施方案中，Q是呋喃基、噻唑基（thiazoyl）、咪唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷酮基（pyrrolidinonyl）或3－6元环烷基。
在一些实施方案中，R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1-4烷基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-4烷基)-O(C1-3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基任选地被取代。在其它实施方案中，R4是C1-6烷基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。在另一些实施方案中,R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、CH(CH3)COOH、CH2CONH2、CH(CH3)CONH2、CH(CH3)CONHCH3、CH(CH3)CONCH2CH3)2、环丁基、环戊基、甲基环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH2(环丙基)、CH2CH2(环丙基)、CH2CH2(环戊基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、C(CH 3)2CN、C(CH2CH3)2CN、CH(CH3)CN、CH2CN、CH2CH(CH3)CH2CH3、CH(CH2CH 3)2CH(CH2OH)2CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2NH2、四氢呋喃基、四氢吡喃基（tetrohydropyranyl）、CH2(呋喃基)、CH2(噻唑基)、CH2(咪唑基)、CH2CH2CN、CH2CH(OCH3)CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、
根据另一个实施方案，R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、CH(CH3)COOH、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、CH(CH3)CN、CH2CN、CH(CH3)CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2NH2、CH(CH3)CH2OCH3或四氢呋喃基。
根据再一个实施方案，R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、CH(CH3)CN、CH2CN或四氢呋喃基。
在一些实施方案中，J2是H、CN、F、Cl、Br、CH=CH2、甲基、乙基、异丙基、CH2OH、CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、CH(CH2CH3)2、环戊基、环己基、环己烯基或苯基。
根据另一个实施方案，
A是N；
J2是H；
R1是甲基；
R2是H；
R3是H；且
R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1-4烷基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-4烷基)-O(C1-3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基任选地被取代。
在一些实施方案中，R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。在其它实施方案中，所述烷基任选地被CH3、OH、OCH3、NH2、CN或四氢呋喃基取代。
本发明的另一方面提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A是C或N；
环D是异噁唑基或噁二唑基；
J是-C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、卤素或CN；
q是0或1；
R1是H、C1-6脂族基或四氢呋喃基，其中所述C1-6脂族基任选地被一次出现的OH和至多两次出现的F取代；
R2是H或C1-3烷基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起任选地形成具有1－2个选自O、N和S的杂原子的4－6元单环杂环；
R3是H或C1-3烷基，其中所述烷基任选地被至多三次出现的F取代；
R4是Q、-(C1-2烷基)-Q或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’、S或CO替代；R4任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多1次出现的CN和至多4次出现的F取代；
Q是具有0－2个选自氧、氮和硫的杂原子的3－6元饱和的或部分不饱和的单环；Q任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、
OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多4次出现的F取代；
R’是H或C1-4烷基；
R是H或C1-4烷基；
或者R和R’与它们所连接的氮一起任选地形成具有1－2个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环；
J2是H。
在一些实施方案中，A是N。在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，环D是异噁唑基。在其它实施方案中，环D是噁二唑基。在一些实施方案中，J2是H。
一个实施方案提供其中
在苯基环的间位或对位键合的化合物，如下式Ia和Ib中所示：
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ib。在一些实施方案中，R3是H或甲基。在其它实施方案中，R3是H。在某些实施方案中，R1是C1-6脂族基或四氢呋喃基。在其它实施方案中，R1是C1-4烷基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，R1是C1-6脂族基。在其它实施方案中，R1是C1-4烷基。在另一些实施方案中，R1是甲基、异丙基、叔丁基或四氢呋喃基。
另一个实施方案提供其中q是1的化合物。在一些实施方案中，J在苯基环的邻位键合，如式Ic中所示：
在一些实施方案中，J是氟、CH3、OCH3或CN。
另一个实施方案提供其中q是0的化合物。
在另一个实施方案中，R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1-4烷基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-4烷基)-O(C1-3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基任选地被取代。在一些实施方案中，R4是C1-6烷基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。在另一些实施方案中，R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、CH(CH3)COOH、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、CH(CH3)CN、CH2CN、CH(CH3)CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2NH2、CH(CH3)CH2OCH3或四氢呋喃基。在另一些实施方案中，R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、CH(CH3)CN、CH2CN或四氢呋喃基。
另一个实施方案提供这样的化合物，其中
A是N；
J2是H；
R1是甲基；
R2是H；
R3是H；且
R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1-4烷基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-4烷基)-O(C1-3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基任选地被取代。
在一些实施方案中，R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF 3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。
另一个实施方案提供选自下表的化合物：
表1
在一些实施方案中，变量如包括上述表中化合物在内公开的化合物中所示。
本发明的化合物包括本文一般性描述的那些，且它们由此处公开的类、亚类、和种类进一步举例说明。除非另有说明，否则应当适用此处所用的下列定义。就本发明而言，化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定的。此外，有机化学的一般原则在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March's AdvancedOrganic Chemistry”，第五版，Smith，M.B.和March，J.编，John Wiley& Sons，New York：2001中描述，它们的全部内容均引入此处作为参考。
如本文所述的原子的具体数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如如本文一般示例的或以本发明具体类、亚类和种类为典型。将要被理解的是术语“任选地被取代的”与术语“取代或未取代的”可以互换使用。一般而言，本文所用的术语“取代的”，无论在它前面是否有本文所用的术语“任选地”，都意指指定结构中的氢基被具体取代基替代。除非另有说明，否则任选地被取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，并且当任意指定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自具体基团的取代基取代时，该取代基在每一位置上可以相同或不同。本发明关注的取代基组合优选是这样的组合，其导致形成稳定或化学上切实可行的化合物。
除非另有说明，否则从环中心画出的键所连接的取代基意指该取代基可以键合在所述环的任意位置上。例如，在如下的实例i中，J1可以键合在吡啶基环上的任意位置上。就双环而言，贯穿两个环画出的键显示该取代基可以从双环的任意位置上键合。例如，在如下实例ii中，J1可以与5-元环（例如在氮原子上）和6-元环键合。
本文所用术语“稳定的”是指当经历用于它们的产生、检测、回收、纯化的条件，和用于此处所公开的一种或多种目的的用途时，基本上不会改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件存在的情况下，当在40℃或更低的温度下保持至少一周时，基本上不会改变的化合物。
本文所用术语“脂族的”或“脂族基团”是指直链（即，无支链的）、支链或环状的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，它具有与分子剩余部分相连的单一点。
除非另有说明，否则脂族基团包含1－20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1－10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1－8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1－6个脂族碳原子，在其它实施方案中，脂族基团包含1－4个脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括、但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。脂族基团还可以是环状的，或具有直链或支链的和环状的基团的组合。这些类型的脂族基团的实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、-CH2-环丙基、CH2CH2CH(CH3)-环己基。
术语“脂环族基团”（或“碳环”或“碳环基”）是指单环的C3-C8烃或双环的C8-C12烃，它是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但它不是芳族的，它具有与分子剩余部分相连的单一点，其中所述双环系统中的任一独立的环具有3-7个成员。脂环族基团的实例包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”意指非芳族单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立地选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3－14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且该系统中的每个环包含3－7个环成员。
杂环的实例包括、但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫吗啉代、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、5-咪唑啉基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团（例如脂环族基团和杂环）可以是线性稠合、桥连或螺环的。
术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”意指一个部分具有一个或多个不饱和单元。正如本领域技术人员已知的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的实例包括、但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团可以是芳族的、反芳族的或非芳族的。完全不饱和基团的实例包括、但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述所定义的烷基，它通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基团”和“卤代烷氧基”意指烷基、烯基或烷氧基，根据具体情况可以被一个或多个卤原子取代。该术语包括全氟化烷基，例如-CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代”和“hal”意指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”这样较大部分的组成部分意指单环、双环和三环环系，其具有总计5－14个环成员，其中环系中的至少一个环是芳族的且其中该系统中的环各自包含3－7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
术语“杂芳基”单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”这样较大部分的组成部分意指单环、双环和三环环系，其具有总计5－14个环成员，其中环系中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子且其中该系统中的环各自包含3－7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基团”互换使用。杂芳基环的实例包括、但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（例如2-吲哚基）、吡唑基（例如2-吡唑基）、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基）和异喹啉基（例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）。
应理解术语“杂芳基”包括一些类型的杂芳基环，它们以两种不同形式之间的平衡形式存在。更具体地说，例如，氢化吡啶和吡啶酮这样的种类（羟基嘧啶和嘧啶酮也是这样）意指包括在“杂芳基”定义范围内。
本文所用的术语“保护基团”和“保护基”是可互换使用的且意指用于暂时封闭一个或多个在具有多个反应活性部位的化合物中的期望的官能团的试剂。在一些实施方案中，保护基具有一个或多个或优选全部如下特征：a）以良好收率被选择性加入到官能团上，得到被保护的底物；b）对发生在一个或多个其它反应活性部位处的反应是稳定的；和c）以良好收率被不攻击再生成的、脱保护的官能团的试剂选择性除去。正如本领域技术人员可以理解的，在一些情况中，这些试剂不攻击化合物中的其它反应基团。在其它情况中，这些试剂还可以与化合物中的其它反应基团反应。保护基的实例详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley & Sons，New York：1999（和该书的其它版本）中，将该文献的全部内容引入本文参考。本文所用的术语“氮保护基”意指用于暂时封闭多官能团化合物中的一个或多个期望的氮反应活性部位的试剂。优选的氮保护基还具有上述对保护基列举的特征且一些典型的氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley & Sons，NewYork：1999的第7章中，将该文献的全部内容引入本文参考。
在一些实施方案中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选地被另外的原子或基团替代。这种原子或基团的实例包括、但不限于氮、氧、硫、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可以合并成较大的基团。这种较大基团的实例包括、但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R例如是H或C1-6脂族基团。应理解这些基团可以通过单键、双键或三键键合成脂族链的亚甲基单元。通过双键与脂族链键合的任选替代的实例（就此而言的氮原子）可以是-CH2CH=N-CH3。在一些情况中，尤其是在末端上，任选替代可以通过三键与脂族基团键合。这种情况的一个实例可以是CH2CH2CH2C≡N。应理解在这种情况中，末端氮未与另一个原子键合。
还应理解，术语“亚甲基单元”还可以指支链或取代的亚烷基单元。例如，在异丙基部分[-CH(CH3)2]上，替代第一个所述“亚甲基单元”的氮原子（例如NR）可以产生二甲基胺[-N(CH3)2]。在例如这些的情况中，本领域技术人员可以理解氮原子不具有任何其它与之键合的原子，来自“NR”的“R”在这种情况中是不存在的。
除非另有说明，否则任选替代可以形成化学上稳定的化合物。任选替代可以出现在链内和/或链的任一端上；即，既可以在连接点上和/或也可以在末端上。两种任选替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学上稳定的化合物。例如，C3脂族基团可以任选地被2个氮原子替代以形成-C-N≡N。任选替代还可以完全替代链内的全部碳原子。例如，C3脂族基团可以任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-替代以形成-NRC(O)NR-（脲）。
除非另有说明，否则如果替代出现在末端，则替代原子与末端上的氢原子键合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应理解如果末端原子不含任意的自由价电子，则在末端上无需氢原子（例如-CH2CH2CH=O或-CH2CH2C≡N）。
除非另有说明，否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有的异构体（例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体）形式。例如，每个不对称中心的R和S构型、（Z）和（E）双键异构体以及（Z）和（E）构象异构体包括在本发明中。正如本领域技术人员可以理解的，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，绘制成
的取代基也表示
因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体混合物属于本发明的范围。
除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。
另外，除非另有说明，否则本文所述的结构还意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。这种化合物是有用的，例如作为生物测定中的分析工具或探针。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或如果适合，作为药学上可接受的盐形式存在。
“药学上可接受的盐”意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残留物的本发明化合物的任意无毒性盐。本文所用的术语“其抑制活性代谢物或残留物”意指其代谢物或残留物也是ATR蛋白激酶的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适合的无机的和有机的酸和碱的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可以通过下列步骤制备酸加成盐：1）使基于游离形式的纯化化合物与适合的有机酸或无机酸反应；和2）分离由此形成的盐。
药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或与有机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐（glycolate）、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐（palmoate）、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
可以通过下列步骤制备碱加成盐：1）使酸形式的纯化化合物与适合的有机碱或无机碱反应；和2）分离由此形成的盐。衍生自适合碱的盐包括碱金属（例如钠、锂和钾）、碱土金属（例如镁和钙）、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文公开的化合物的任意含碱性氮的基团的季铵化。可以通过这种季铵化得到水或油-可溶性或可分散产物。
如果适合，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。其它酸和碱（尽管它们自身不是药学上可接受的）可以用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐过程中的中间体的盐。
缩写
使用如下缩写：
DMSO 二甲亚砜
ATP 腺苷三磷酸
1HNMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱法－质谱分析
TLC 薄层色谱法
Rt 保留时间
化合物应用
本发明的一个方面提供为ATR激酶抑制剂的化合物，且由此它们可用于治疗有关疾病、病症或障碍或减轻其严重性，其中ATR牵连于所述疾病、病症或障碍。
本发明的另一个方面提供可用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症的化合物。这类疾病包括增殖或过度增殖性疾病。增殖和过度增殖性疾病的实例包括、但不限于癌症和骨髓增殖性疾病。
在一些实施方案中，所述化合物选自式I的化合物。术语“癌症”包括、但不限于如下癌症：口：口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤（血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌（鳞状细胞或表皮样瘤、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道（鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤）、小肠（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、泌尿生殖道：肾（腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病）、膀胱和尿道（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；肝：肝细胞瘤（肝细胞癌）、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、软骨骨瘤（osteochronfroma）（骨软骨性外生骨疣）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神 经系统：颅骨（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎）、脑膜（脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病）、脑（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤）；妇科：子宫（子宫内膜癌）、宫颈（宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良）、卵巢（卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、无类别癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤（胚胎型横纹肌肉瘤）、输卵管（癌）、乳腺；血液学：血淮（髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓组织增殖性疾病、多发性骨髓瘤，脊髓增生异常综合症）、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]多毛细胞、淋巴疾病；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、髓样甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺：神经母细胞瘤。
因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受任一上述确定的疾病侵害的细胞。在一些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌、甲状腺癌或乳腺癌。
术语“骨髓增殖性疾病”包括例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样组织转化、高嗜酸粒细胞综合征、青少年粒单核细胞白血病、系统性肥大细胞病和定向造血干细胞疾病特别是急性髓性白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）、急性早幼粒细胞白血病（APL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）这样的疾病。药学上可接受的衍生物或前体药物
除本发明的化合物外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物也可以用于治疗或预防本文确定的疾病的组合物。
本发明的化合物还可以作为药学上可接受的衍生物存在。
“药学上可接受的衍生物”是在对需要的患者给药时能够直接或间接提供本文在其它方面所述的化合物或其代谢物或残留物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的实例包括、但不限于酯类和这类酯的盐。
“药学上可接受的衍生物或前体药物”意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制性活性代谢物或残留物的本发明化合物的任意药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物或其盐。特别有利的衍生物或前体药物是在对患者给予这类化合物时它们增加本发明化合物生物利用度(例如通过使口服给予的化合物更容易被吸收入血)或者它们相对于母体种类促进母体化合物递送至生物学隔室（例如脑或淋巴系统）的那些衍生物或前体药物。
本发明化合物的药学上可接受的前体药物包括、但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐和磺酸酯类。
药物组合物
本发明还提供了可用作ATR激酶抑制剂的化合物和组合物。
本发明的一个方面提供药学上可接受的组合物，其包含如本文所述的任意化合物和任选包含药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
本文所用的药学上可接受的载体、辅料或赋形物包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体载体、助分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其适合所需的特定剂型。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin（Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980）描述了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体和已知的制备技术。除非该载体介质例如由于产生任何不希望的生物学效应或以有害的方式干扰该药学上可接受的组合物的任何其它组分而与本发明化合物不相容，否则任何常规的载体介质的使用也涵盖在本发明的范围内。
可以用作药学上可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇类；例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒性的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，此外根据配制者的判断，该组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
联合疗法
本发明的另一个方面涉及治疗癌症的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括依次或共同给予所述化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌药。在其它实施方案中，所述另外的治疗剂是DNA-损伤剂。在其它实施方案中，所述另外的治疗剂选自放疗、化疗或其它典型地与放疗或化疗联用的活性剂，例如放射增敏剂和化疗增敏剂。
正如本领域技术人员可以理解的，放射增敏剂是可以与放疗联用的活性剂。放射增敏剂以各种不同方式起作用，包括、但不限于使癌细胞对放疗更敏感，与放疗一起起协同作用，得到改善的协同效果，与放疗一起叠加起效或预防周围健康细胞受到放疗损伤。同样，化疗增敏剂是可以与化疗联用的活性剂。类似地，化疗增敏剂以各种不同方式起作用，包括、但不限于使癌细胞对化疗更敏感，与化疗一起起协同作用，得到改善的协同效果，与化疗一起叠加起效，或预防周围健康细胞免受化疗引起的损伤。
可以与本发明化合物联用的DNA-损伤剂的实例包括、但不限于：铂类药物（platinating agent），例如顺铂、奈达铂、沙铂和其它衍生物；Topo I抑制剂，例如托泊替康、伊立替康/SN 38、卢比替康和其它衍生物；抗代谢药、例如叶酸族（甲氨喋呤、培美曲塞和类似物）；嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂（硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶（5FU）和类似物）；烷化剂，例如氮芥（环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺和类似物）；亚硝基脲（例如卡莫司汀）；三氮烯（达卡巴嗪、替莫唑胺）；烷基磺酸盐（例如白消安）；丙卡巴肼和氮丙啶类；抗生素，例如羟基脲、蒽环类（多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其它衍生物）；蒽二酮类（米托蒽醌和类似物）；链霉菌科（博来菌素、丝裂霉素C、放线菌素）；和紫外光。
可以与本发明的本发明活性剂联用的其它疗法或抗癌药包括手术、放疗（但在几个实例中，为γ射线、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素等）、内分泌疗法、生物反应调节剂（干扰素类、白细胞介素类和肿瘤坏死因子（TNF）等）、过高热和冷冻疗法、减弱任意不良反应的活性剂（例如止吐药）和其它经批准的化疗药，包括、但不限于本文举出的DNA损伤剂、纺锤体毒剂（长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇）、鬼臼毒素（依托泊苷、伊立替康、托泊替康）、亚硝基脲（卡莫司汀、洛莫司汀）、无机离子（顺铂、卡铂）、酶（门冬酰胺酶）和激素（他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮）、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。
本发明的化合物还可以用于与任意如下治疗剂组合治疗癌症：阿巴瑞克
阿地白介素
阿地白介素
阿仑珠单抗
阿利维A酸
别嘌醇六甲蜜胺
氨磷汀
阿那曲唑
三氧化二砷门冬酰胺酶阿扎胞苷贝伐珠单抗
贝沙罗汀胶囊
贝沙罗汀凝胶
博来菌素
硼替佐米
静脉用白消安
口腔用白消安
卡普睾酮
卡培他滨
卡铂卡莫司汀
卡莫司汀
使用聚苯丙生20植入物的卡莫司汀
塞来昔布
西妥昔单抗苯丁酸氮芥顺铂
克拉屈滨
氯法拉滨环磷酰胺
环磷酰胺
环磷酰胺
阿糖胞苷
阿糖胞苷脂质体
达卡巴嗪
放线菌素D（dactinomycin）、放线菌素
达依泊汀α
柔红霉素脂质体
柔红霉素、柔红霉素柔红霉素、柔红霉素
地尼白介素2
右雷佐生
多西他赛多柔比星
多柔比星 多柔比星
多柔比星脂质体
丙酸甲雄烷酮
丙酸甲雄烷酮
Elliott's B溶液
表柔比星阿法依伯汀
厄洛替尼
雌莫司汀
磷酸依托泊苷
依托泊苷、VP-16
依西美坦
非格司亭
氟尿苷（动脉内）
氟达拉滨
氟尿嘧啶、5-FU
氟维司群
吉非替尼
吉西他滨
吉妥珠单抗奥佐米星
醋酸戈舍瑞林
醋酸戈舍瑞林
醋酸组氨瑞林
羟基脲
替伊莫单抗
伊达比星
异环磷酰胺
甲磺酸伊马替尼α干扰素-2a
干扰素α-2b
伊立替康
来那度胺
来曲唑
亚叶酸钙
醋酸亮丙瑞林左旋咪唑
洛莫司汀、CCNU
meclorethamine、氮芥
醋酸甲地孕酮
美法仑、L-PAM
巯嘌呤、6-MP
美司钠
美司钠
甲氨喋呤（甲氨喋呤
甲氧沙林
丝裂霉素C
米托坦米托蒽醌
苯丙酸诺龙
奈拉滨
若莫单抗
奥普瑞白介素
奥沙利铂
紫杉醇
紫杉醇紫杉醇蛋白质结合颗粒
帕利夫明氨羟二磷酸二钠
培加酶
培门冬酶
培非司亭
培美曲塞二钠
喷司他丁
哌泊溴烷
普卡霉素、普卡霉素
卟吩姆钠
丙卡巴肼
米帕林
拉布立酶
利妥昔单抗
沙格司亭
沙格司亭
索拉非尼
链佐星
马来酸舒尼替尼
滑石粉
他莫昔芬
替莫唑胺
替尼泊苷、VM-26睾内酪
硫鸟嘌呤、6-TG塞替派
托泊替康
托瑞米芬
托西莫单抗
托西莫单抗/I-131托西莫单抗
曲妥珠单抗
维a酸、ATRA
尿嘧啶氮芥
戊柔比星
长春碱
长春新碱
长春瑞滨
唑来膦酸盐
和伏林司他
关于最新癌症疗法的综述讨论，参见http://www.nci.nih.gov/,FDA核准的肿瘤药物的名单参见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The MerckManual，第17版1999，将这些文献的全部内容引入本文参考。
组合物对受试者的给药
可以将ATR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐配制成用于对动物或人给药的药物组合物。这些包含有效治疗或预防本文所述疾病或病症的用量的ATR抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一个实施方案。
治疗所需的化合物的确切用量因受试者而异，这取决于受试者的种类、年龄和一般情况、感染严重性、特定的活性剂、其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成易于给予和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表述“单位剂型”意指适合于所治疗患者的活性剂的物理分散单元。然而，将要被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日剂量由主治医师在合理医学判定范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联用或同时使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人。
在一些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。例如，化疗剂或其它抗增殖药可以与本发明的化合物联用以治疗增殖性疾病和癌症。可以与这些组合物联用的已知活性剂的实例在上述“联合疗法”部分中举出且还贯穿于本说明书中。一些实施方案提供联用制剂的同时、单独或依次的使用。
给药方式和剂型
本发明的药学上可接受的组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（如通过粉剂、软膏或滴剂）、经颊以及作为口腔或鼻喷雾剂等方式对人和其它动物给药，这取决于所要治疗的感染的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mg/kg－约50mg/kg且优选约1mg/kg－约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平经口服或胃肠外给药，每日一次或多次，以获得期望的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以根据已知的技术，使用适合的分散或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。
注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，经常放缓从皮下或肌内注射吸收化合物。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速率将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。通过在生物可降解的聚合物（例如聚丙交酯-聚乙交酯）中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库型剂型。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体（例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡）混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或a）填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b）粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c）保湿剂，例如甘油，d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e）溶解阻滞剂，例如石蜡，f）吸收促进剂，例如季铵类化合物，g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h）吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i）润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣材料来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分（任选地以延迟方式）释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊化剂型中。可以用包衣和壳（例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣材料）来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂（例如蔗糖、乳糖或淀粉）混合。这些剂型也可以例如，如一般实践，包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或通过植入贮库给予本发明的组合物。本文所用的术语"胃肠外"包括、但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油性混悬液。可以根据本领域已知的技术，使用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物或溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，如天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型包括乳剂和混悬剂的类似分散剂。其它常用表面活性剂例如Tweens、Spans和其它常用于制备药学上可接受固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
可以以任意口服可接受的剂型通过口服给予本发明的药物组合物，包括、但不限于胶囊、片剂、水混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括、但不限于乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂例如硬脂酸镁。就以胶囊形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服应用需要水混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，则还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过混合活性剂与适合的无刺激性赋形剂制备这些药物组合物。所述的适合的无刺激性赋形剂在室温是固体，而在直肠温度下是液体且由此在直肠中熔化以释放药物。这种物质包括、但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
还可以通过局部给予本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于进入的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。易于制备用于这些区域或器官各自的适合的局部用制剂。
用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂（参见上文）或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部施用而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括、但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性成分。适合的载体包括、但不限于矿物油、单硬脂山梨坦、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬酯醇（cetearyl alohol）、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成在等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或优选配制成在等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，其包含或不含防腐剂，例如苯扎氯铵（benzylalkoniumchloride）。或者，就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林软膏。
还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明的药物组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这类组合物并且可以将它们制备成在盐水中的溶液，其中使用苄醇或其它适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳类和/或其它常用增溶剂或分散剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗宿主、特定给药方式的不同而改变。优选应将组合物配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01－100mg/kg体重/天的抑制剂剂量。
还应理解用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重性。抑制剂的量还取决于组合物中的具体化合物。
与另一种活性剂一起给药
根据所治疗或预防的特定蛋白激酶-介导的病症的不同，可以将通常为治疗或预防该病症而给予的另外的药物与本发明的化合物一起给予。
可以将那些另外的活性剂与包含蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开给予、作为多剂量方案的组成部分给予。或者，那些活性剂可以是单一剂型的组成部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合入单一组合物。
本发明的另一个方面涉及治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括依次或共同给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌药。在一些实施方案中，所述抗癌药选自铂类药物，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂和其它衍生物；Topo I抑制剂，例如喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和其它衍生物；抗代谢 药，例如叶酸族（甲氨喋呤、培美曲塞和类似物）；嘌呤族（硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤和类似物）；嘧啶族（阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和类似物）；烷化剂，例如氮芥（环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺和类似物）；亚硝基脲（例如卡莫司汀）；三氮烯（达卡巴嗪、替莫唑胺）；烷基磺酸盐（例如白消安）；丙卡巴肼和氮丙啶类；抗生素，例如羟基脲；蒽环类（多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其它衍生物）；蒽二酮类（米托蒽醌和类似物）；链霉菌类（博来菌素、丝裂霉素C、放线菌素）和紫外光。
生物样品
作为ATR激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物在生物样品中也是有用的。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的ATR激酶活性，该方法包括使所述生物样品接触本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”意指体外或离体样品，包括、但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或者其提取物。术语“本文所述的化合物”包括式I的化合物。
抑制生物样品中ATR激酶活性可用于本领域技术人员公知的各种目的。这些目的实例包括、但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。
蛋白激酶研究
本发明的另一个方面涉及蛋白激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这类蛋白激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类应用的实例包括、但不限于生物测定例如酶测定和基于细胞的测定。
可以在体外、体内或细胞系中测定化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性。体外测定包括测定激酶活性或活化激酶ATPase活性的抑制的测定。可替代选择的体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量且可以通过在结合前放射性标记抑制剂、分离该抑制剂/激酶复合物和测定所结合的放射性标记的量或通过进行竞争性实验来测定，其中将新抑制剂与结合已知放射性配体的激酶一起温育。用于测定本发明中用作ATR抑制剂的化合物的详细条件在如下实施例中举出。
本发明的另一个方面提供了调节酶活性的方法，通过使本文所述的化合物接触ATR激酶来进行。
治疗方法
本发明在一个方面中提供了用于治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中ATR激酶牵连于所述疾病状态。本发明在另一个方面中提供了用于治疗ATR激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中抑制酶活性牵连于该疾病的治疗。本发明在另一个方面中提供了使用通过结合ATR激酶抑制酶活性的化合物治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。另一个方面提供了用于治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻严重性的方法，通过用ATR激酶抑制剂抑制ATR激酶的酶活性来进行。
本发明的一个方面涉及抑制患者中的ATR激酶活性的方法，该方法包括对所述患者给予本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自增殖性和过度增殖性疾病例如癌症的病症。
本发明的另一个方面提供了治疗、预防增殖或过度增殖性疾病或减轻其严重性的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，所述受试者是患者。本文所用的术语“患者”意指动物，优选人。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防癌症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防一类具有实体瘤的癌症。在另一个实施方案中，所述癌症选自如下癌症：口：口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤（血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌（鳞状细胞或表皮样瘤、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道（鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤）、小肠（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、泌尿生殖道：肾（腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤）、膀胱和尿道（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；肝：肝细胞瘤（肝细胞癌）、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、软骨骨瘤（骨软骨性外生骨疣）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎）、脑膜（脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病）、脑（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤）；妇科：子宫（子宫内膜癌）、宫颈（宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良）、卵巢（卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、无类别癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤（胚胎型横纹肌肉瘤）、输卵管（癌）、乳腺；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、髓样甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺：神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，所述癌症选自本文所述的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌或脑癌。
在一些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗所述疾病的用量。根据本发明的方法，可以使用有效治疗所述疾病或减轻其严重性的任意用量和任意给药途径给予所述化合物和组合物。
一个方面提供了抑制患者中ATR的方法，所述方法包括给予本文所述的化合物。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物，其中所述变量如本文所定义。
一些实施方案包含对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且将所述另外的治疗剂与所述化合物一起作为单一剂型或与所述化合物分开作为多剂型的组成部分给予。
在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂选自电离辐射、模拟放射性新制癌菌素、铂类药物、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐、抗代谢药或抗生素。在其它实施方案中，所述DNA-损伤剂选自电离辐射、铂类药物、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗生素。
铂类药物的实例包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、沙铂和其它衍生物。其它铂类药物包括洛铂和三铂（Triplatin）。其它铂类药物包括四硝酸（tetranitrate）、吡铂、沙铂、ProLindac和Aroplatin。
Topo I抑制剂的实例包括喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和其它衍生物。其它Topo I抑制剂包括贝洛替康（Belotecan）。
Topo II抑制剂的实例包括依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷。
抗代谢药的实例包括叶酸族成员、嘌呤族成员（嘌呤拮抗剂）或嘧啶族成员（嘧啶拮抗剂）。叶酸族的实例包括甲氨喋呤、培美曲塞和类似物；嘌呤族的实例包括硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤和类似物；嘧啶族的实例包括阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶（5FU）和类似物。
抗代谢药的一些其它具体实例包括氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲。
烷化剂的实例包括氮芥、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼和氮丙啶类。氮芥的实例包括环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥和类似物；亚硝基脲的实例包括卡莫司汀；三氮烯的实例包括达卡巴嗪和替莫唑胺；烷基磺酸盐的实例包括白消安。
烷化剂的其它具体实例包括氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。
抗生素的实例包括丝裂霉素、羟基脲；蒽环类、蒽二酮类、链霉菌类。蒽环类的实例包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其它衍生物；蒽二酮类的实例包括米托蒽醌和类似物；链霉菌类的实例包括博来菌素、丝裂霉素C和放线菌素。
在一些实施方案中，所述铂类药物是顺铂或奥沙利铂；所述TopoI抑制剂是喜树碱；所述Topo II抑制剂是依托泊苷；和所述抗生素是丝裂霉素。在其它实施方案中，所述铂类药物选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢药选自叶酸族、嘌呤族或嘧啶族的成员；所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌类。
另一个实施方案提供了促进癌细胞中细胞死亡的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的组合物。
另一个实施方案提供了防止癌细胞中DNA损伤细胞修复的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供了防止癌细胞中DNA损伤导致的细胞修复的方法，所述方法包括对患者给予式I的化合物或包含该化合物的组合物。
另一个实施方案提供了使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的组合物。
在一些实施方案中，该方法用于在ATM信号级联放大方面具有缺陷的癌细胞上。在一些实施方案中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX中的一种或多种的改变的表达或活性。在另一个实施方案中，所述细胞是表达DNA损伤癌基因的癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞具有K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb中的一种或多种的改变的表达或活性。
另一个实施方案提供了本文所述的化合物作为放射增敏剂或化学增敏剂的用途。
另一个实施方案提供了式I的化合物作为单一活性剂（单一疗法）用于治疗癌症的用途。在一些实施方案中，式I的合物用于治疗患有具有DNA-损伤应答（DDR）缺陷的癌症的患者。在其它实施方案中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。
合成路线和实施例
可以根据本说明书、使用本领域技术人员一般公知的步骤制备本发明公开的化合物。可以通过公知方法分析那些化合物，包括、但不限于LCMS（液相色谱质谱法）和NMR（核磁共振）。如下的一般合成路线和实施例示例了如何制备本申请公开的化合物。所述实施例的目的仅仅是举例说明，而不能被视为以任何方式限制本发明的范围。采用Bruker DPX400仪器在400MHz下记录1H-NMR光谱。在以单一MS模式操作的、带有电喷射离子化的MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品。
合成路线A-1
合成路线A-1描述了制备其中环D是噁二唑的式I化合物的一般方法。使化合物A（优选是甲基酯）与肼反应而形成酰基肼（acylhydraz ide）A-i。可以使用试剂，例如但不限于PPh3Br2和碱，由式A-i化合物和适当取代的苯甲酸获得相应的1,3,4-噁二唑A-ii。或者，可以通过酰基肼A-i与适当的酸的逐步缩合，接着采用但不限于诸如PPh3Br2、POCl3,或
之类的试剂进行环化脱水，从而获得式A-ii化合物。化合物A-ii的离去基团LG由可以被式NHR1R2的胺置换而产生式A-iii化合物的基团组成，并且包括但不限于氯和溴。然后，用合适的胺保护基PG，例如但不限于BOC（氨基甲酸叔丁酯），对式A-iii化合物进行保护，从而产生式A-iv化合物（如果A-iii中的R2=H，那么将R2保护为PG）。
在金属介导的偶联条件下引入所示吡啶酮环状系统，从而提供式A-v化合物，所述偶联条件包括但不限于与适当的烃基硼酸酯或烃基代硼酸的Suzuki偶联。在本领域技术人员已知的标准条件下发生氮保护基PG从式A-v化合物的脱除，从而提供其中环D是噁二唑的式I化合物，所述标准条件例如但不限于用HCl或TFA处理。用于产生式A-vi至A-viii化合物的保护、偶联、离去基团置换和脱保护的反应与上述的那些相似。此外，式I上的取代基R4可以通过本领域技术人员已知的反应（例如，但不限于水解、亲核置换反应、酰化反应、酰胺键形成反应）经受进一步的官能化，或者可以经受进一步的脱保护从而显示出附加的官能度。
合成路线A-2
合成路线A-2描述了制备其中环D是噁二唑的式I化合物的一般方法。可以使用试剂，例如但不限于PPh3Br2和碱，由式A-i化合物和被式-NR1R2的胺（如果R2=H那么被保护为PG）取代的适当的苯甲酸获得相应的1,3,4-噁二唑A-iii。或者，可以通过酰基肼A-i与取代的苯甲酸的逐步缩合，接着采用但不限于诸如PPh3Br 2、POCl3或
之类的试剂进行环化脱水，从而获得式A-iii化合物。可以用合适的胺保护基PG，例如但不限于BOC（氨基甲酸叔丁酯），对式A-iii化合物进行保护，从而得到式A-iv化合物。在金属介导的偶联条件下引入所示吡啶酮环状系统，从而提供式A-v化合物，所述偶联条件包括但不限于A-iv与适当的烃基硼酸酯或烃基代硼酸的Suzuki偶联。在本领域技术人员已知的标准条件下发生氮保护基PG从式A-v化合物的脱除，从而提供其中环D是噁二唑的式I化合物，所述标准条件例如但不限于用HCl或TFA处理。或者，可以采用上述的金属介导的偶联条件，由A-iii直接获得其中环D是噁二唑的式I化合物。此外，式I上的取代基R4可以通过本领域技术人员已知的反应（例如，但不限于水解、亲核置换反应、酰化反应、酰胺键形成反应）经受进一步的官能化，或者可以经受进一步的脱保护从而显示出附加的官能度。
制备1－7涉及合成路线A1和A2。
制备1：5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的合成
步骤1：向3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(2.5g,10.8mmol)在乙醇(50mL)中的悬浮液添加水合肼(3.2g,3mL,64.6mmol)，并将反应混合物在70℃下加热1.5h（小时，下同），形成深黄色固体。将反应混合物过滤，用水(20mL)和乙醇(40mL)洗涤固体。将固体在真空中干燥，从而产生3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(2.7g,94％收率)，为浅黄色固体。LC/MS m/z 233.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.31(s,1H),7.62(s,2H),4.53(d,J=3.5Hz,2H)。
步骤2：在室温下将二溴(三苯基)正膦(1.746g,4.137mmol)加到3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(200mg,0.862mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸(185mg,0.862mmol)在乙腈(4mL)中的悬浮液中，并将所得悬浮液搅拌1h。将反应混合物用乙腈(2mL)稀释，用DIEA(900μL,5.171mmol)逐滴处理并搅拌16h。将悬浮液过滤，用乙腈和己烷洗涤，并干燥而产生5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺(354mg,68％收率)，为黄色固体。LC/MS m/z 412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.11(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,2H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),4.82(s,2H)。
制备2：5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)-2-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的合成
步骤1：在0℃下，历经15min（分钟，下同），向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(50g,219mmol)在THF(500mL)中的溶液添加氢化铝锂(262mL的在THF中的1M溶液,262mmol)。在搅拌20min后，滴加水(50mL)，接着滴加1M NaOH(50mL)和水(50mL)。将反应混合物通过Celite（硅藻土垫）过滤并在真空中浓缩。将所得残余物与甲苯一起共沸一次，然后溶于DCM，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中脱除溶剂，得到(4-溴-3-甲基苯基)甲醇，为无色固体(42g,96％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),5.23(t,J=5.7Hz,1H),4.44(d,J=5.7Hz,2H),2.33(s,3H)。
步骤2：将(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(5.0g,24.87mmol)和咪唑(5.1g,74.61mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃并用氯(三异丙基)甲硅烷(7.2g,7.9mL,37.30mmol)处理，然后让其暖至室温并搅拌16h。将反应混合物用水和DCM稀释。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩，产生(4-溴-3-甲基苄氧基)三异丙基甲硅烷，为无色油状物(8.8g,97％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),4.75(s,2H),2.39(s,3H),1.22-1.14(m,3H),1.09(d,J=6.5Hz,18H)。
步骤3：将(4-溴-3-甲基苄氧基)三异丙基甲硅烷(6.8g,19.03mmol)、Pd(OAc)2(427mg,1.90mmol)、3-二苯基磷烷基（phosphanyl）丙基(二苯基)磷烷（phosphane）(785mg,1.90mmol)和三乙胺(8.5mL,60.90mmol)在DMF(38mL)和MeOH(23mL)中的溶液用40psi下的CO气体处理，并在80℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温并减压。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生2-甲基-4-((三异丙基甲硅烷氧基)甲基)苯甲酸甲酯，为无色油状物(6.0g,94％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),4.84(s,2H),3.88(s,3H),2.60(s,3H),1.22-1.12(m,3H),1.09(d,J=6.6Hz,18H)。
步骤4：将在THF(35mL)中的2-甲基-4-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲酸甲酯(6.0g,17.83mmol)用在水(18mL)中的氢氧化锂(2.6g,107.0mmol)处理，接着用MeOH(18mL)处理，将反应混合物加热至60℃达2h。在真空中脱除溶剂，将所得残余物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl猝灭至pH 2。分离所得各相，将有机相用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中脱除溶剂，产生2-甲基-4-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲酸，为无色固体(5.4g,94％收率)。LC/MS m/z 321.5[M]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.25(m,2H),4.82(s,2H),2.52(s,3H),1.22-1.11(m,3H),1.05(d,J=7.0Hz,18H)。
步骤5：将二溴(三苯基)正膦(25.0g,56.9mmo l)加到3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(3.0g,12.9mmol)和2-甲基-4-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲酸(4.2g,12.9mmol)在无水乙腈(100mL)中的悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌2h，然后冷却至0℃。滴加DIEA(10.0g,14mL,77.6mmol)并将反应混合物搅拌1.5h。将水(50mL)滴加到搅拌着的溶液中，将所得悬浮液搅拌20min。通过过滤收集沉淀物，将固体用10％乙腈水溶液洗涤，直到暗色消失为止。然后将固体干燥，得到5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)-2-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺，为黄色固体(3.4g,62％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=67.6Hz,2H),7.69-7.45(m,2H),4.77(s,2H),2.70(s,3H)。
制备3：5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的合成
步骤1：如Journal of Fluorine Chemistry，2002,116，173-179中所述制备了4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸。将二溴(三苯基)正膦(18.40g,43.60mmol)加到4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸(2.54g,10.90mmol)和3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼（carbohydrazide）(2.53g,10.90mmol)在乙腈(75mL)中的悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌30mi n，然后冷却至0℃并用DIEA(11.0mL,65.4mmol)处理。然后，在室温下将反应混合物搅拌3h并进行过滤。将所得固体用20％水/CH 3CN洗涤并干燥，得到5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺，为黄色固体(1.69g,36％收率)。LC/MS m/z 429.8[M+H]+。
制备4：5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的合成
步骤1：将在CC l4(80mL)中的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(8.0g,48.1mmol)用N-溴琥珀酰亚胺(9.1g,51.0mmol)处理，随后用AIBN(791mg,4.81mmol)处理，并在回流下加热3h。让反应混合物冷却至室温。所得沉淀物通过过滤除去，并用水洗涤以脱除过量的琥珀酰胺和未反应的起始原料。然后，将固体用乙腈洗涤，溶于DCM，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸(5.15g,44％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.10(s,1H),4.48(s,2H),4.11(s,3H)。
步骤2：将二溴(三苯基)正膦(19.17g,43.61mmol)加到3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(2.3g,9.91mmol)和4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸(2.43g,9.91mmol)在乙腈(70mL)中的悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌2h，然后在冰水浴中冷却，向混合物上滴加DIEA(7.69g,10.4mL,59.47mmol)。添加DIEA之后撤除冰水浴，将反应混合物搅拌过夜。将水(20mL)滴加到搅拌着的溶液中，在滴加水之后将其另行搅拌20min。将所得沉淀物过滤，然后用1:1水/乙腈混合物洗涤，直到暗色消失为止。随后，将固体用水和己烷洗涤，干燥得到5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺(1.88g,43％收率)，为芥末黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),4.79(s,2H),3.95(s,3H)。
制备5：5-溴-3-(5-(3-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的合成
步骤1：将二溴(三苯基)正膦(9.0g,20.46mmol)加到3-(溴甲基)苯甲酸(1.0g,4.65mmol)在无水乙腈(31mL)中的悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌1h，然后在0℃下冷却，向混合物上滴加DIEA(8.0mL,45.9mmol)。让反应混合物暖至室温并搅拌1h。将水(50mL)滴加到搅拌着的溶液中，让其另行搅拌20min。将反应混合物过滤并将所得固体用10％水/乙腈混合物洗涤，直到暗色消失为止。将固体干燥，得到5-溴-3-(5-(3-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺，为黄色固体(1.9g,99％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.64(dd,J=19.0,11.0Hz,1H),4.90(s,2H)。
制备6：如Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics，2009，25，187－194中所述制备了(R)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸。
制备7：如WO2009/036996中所述制备了3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸。
合成路线B.
合成路线B描述了制备式B-i i中间体的一般方法。使化合物B与醇R4OH在Mitsunobu条件下反应，产生式B-i化合物。合适的Mitsunobu条件包括但不限于在适当的溶剂（例如CHCl3或THF）中的Bu3P/DEAD。
或者，可以采用本领域技术人员知道的烷基化条件由B获得式B-i化合物，所述烷基化条件例如但不限于用R4-LG和碱处理B，其中LG是适当的离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。利用本领域技术人员知道的标准条件将式B-i化合物转化成相应的烃基代硼酸或酯B-ii，所述标准条件例如但不限于用双(频哪醇)二硼（bis(pinacolato)diboron）、Pd-催化剂和碱处理。
制备8.1-(1-环丙基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：在0℃下，历时20min，向2-羟基-5-溴吡啶(6.0g,34.5mmol)在THF(60mL)中的溶液添加DEAD(30mL的40％w/v溶液,68.96mmol)在THF(50mL)中的溶液。然后，历经10min将所得混合物用三丁基膦(14.0g,17mL,68.7mmol)逐滴处理。在0℃下将反应混合物搅拌30min，接着用1-环丙基乙醇(4.5g,51.7mmol)处理并在室温下搅拌16h。将反应混合物倾到冰上，并用HCl猝灭。分离各层，将有机层用1M HCl和盐水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(0-60％乙酸乙酯/己烷)产生5-溴-1-(1-环丙基乙基)吡啶-2-酮(2.0g,24％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=2.6Hz,1H),7.33(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),6.50(d,J=9.6Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.80-0.68(m,1H),0.59-0.42(m,2H),0.38-0.26(m,1H)。
步骤2：将5-溴-1-(1-环丙基乙基)吡啶-2-酮(3.5g,14.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.5g,21.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g,1.5mmol)和乙酸钾(4.3g,43.4mmol)溶于二噁烷(37mL)并在90℃下加热2h。将反应混合物通过Celite过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法(0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生1-(1-环丙基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.9g,45％收率)。LC/MS m/z 290.3[M+H]+。
使用类似于上述的操作步骤制备了下列硼频哪醇酯：
1-仲丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 278.1[M+H]+。
1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 294.5[M+H]+。
制备9.1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：将叔丁醇钾(16.8g,142.2mmol)加到5-溴-1H-吡啶-2-酮(25.0g,142.2mmol)在DME(248mL)中的悬浮液中，并将反应混合物搅拌30mi n。向混合物中添加碳酸钾(13.8g,99.5mmol)和2-溴丙烷(35.0g,26.7mL,284.4mmol)，将混合物回流65h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将所得固体从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到5-溴-1-异丙基-吡啶-2-酮(19.1g,88.40mmol,62％收率)，为灰白色晶体。LC/MS m/z 217.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=2.7Hz,1H),7.31(dd,J=9.7,2.7Hz,1H),6.49(d,J=9.6Hz,1H),5.22(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)。
步骤2：将5-溴-1-异丙基-吡啶-2-酮(9.0g,41.7mmol)、双(频哪醇)二硼(15.9g,62.5mmol)、乙酸钾(10.2g,104.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(915mg,1.25mmol)悬浮在二噁烷(30mL)中。将反应混合物除气，然后在100℃下在氮气氛下加热16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(5-60％乙酸乙酯/二氯甲烷)产生1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(7.9g,72％收率)。LC/MS m/z 264.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.56(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.52(d,J=9.1Hz,1H),5.26(hept,J=6.9Hz,1H),1.39(d,J=6.9Hz,6H),1.31(s,12H)。
使用类似于上述的操作步骤由相应的R-X（X=卤素或其它离去基团）制备了下列硼频哪醇酯：
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 236.2[M+H]+。
1-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 278.1[M+H]+。
2-(2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)乙腈。LC/MS m/z 261.2[M+H]+。
1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 250.1[M+H]+。
1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 280.4[M+H]+。
1-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 292.2[M+H]+。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 318.3[M+H]+。
2-(2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)丙腈。LC/MS m/z 275.3[M+H]+。
1-(2-羟乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 266.0[M+H]+。
制备10.1-(1-氟丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的合成。
步骤1：将在DCM(30mL)中的1-氟丙-2-醇(1.2g,15.4mmol)和DMAP(188mg,1.54mmol)冷却至0℃并用TEA(1.7g,2.4mL,16.9mmol)处理，接着用MsCl(1.8g,1.3mL,16.1mmol)处理。将反应混合物逐渐暖至室温并搅拌1h。然后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中脱除溶剂，得到(2-氟-1-甲基-乙基)甲磺酸酯，它被直接带入下一步。
步骤2：将在DME(30mL)中的5-溴-1H-吡啶-2-酮(2.7g,15.4mmol)用KOtBu(1.7g,15.4mmol)处理，将反应混合物搅拌30min。然后，用(2-氟-1-甲基-乙基)甲磺酸酯(2.4g,15.4mmol)在DME(10mL)中的溶液以及K2CO3(1.5g,10.7mmol)处理反应混合物。在室温下将反应混合物搅拌20min，然后在回流下加热16h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤。在真空中脱除溶剂，通过硅胶柱色谱法(0-90％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生5-溴-1-(2-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-酮，为无色固体(1.2g,33％收率)。LC/MS m/z 235.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC l3)δ7.52(d,J=2.5Hz,1H),7.36(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),6.51(d,J=9.6Hz,1H),5.38-5.14(m,1H),4.67(d,J=3.2Hz,1H),4.55(d,J=3.2Hz,1H),1.51(d,J=7.2Hz,3H)。
步骤3：将5-溴-1-(2-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-酮(550mg,2.35mmol)、乙酸钾(692mg,7.05mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(895mg,3.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(172mg,0.24mmol)混合在二噁烷(12mL)中，加热至90℃达2.5h。将反应混合物冷却至室温并过滤。在真空中脱除溶剂，通过硅胶柱色谱法(0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生1-(1-氟丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(455mg,69％收率)。LC/MS m/z 235.1[M+H]+。
使用类似于上述的操作步骤由相应的R4-OMs制备了下列硼频哪醇酯类：
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。LC/MS m/z 318.3[M+H]+。
1-(戊-3-炔-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮LC/MS m/z 288.5[M+H]+。
制备11.5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(1-(三异丙基甲硅烷氧基)丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：将2-溴丙酸乙酯(5.0mL,38.4mmol)溶于丙酮(60mL)，添加碘化钠(12.67g,84.54mmol)。将混合物搅拌2h，在减压下脱除溶剂。在单独的烧瓶中，将5-溴-1H-吡啶-2-酮(3.34g,19.21mmol)悬浮于DME(40mL)，添加KOtBu(2.16g,19.21mmo l)，接着搅拌15min。然后，添加K2CO3(1.86g,13.45mmol)和制得的2-碘丙酸乙酯，将混合物加热至85℃达1h。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩而产生2-(5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯(3.68g,70％收率)。LC/MS m/z 275.9[M+H]+。
步骤2：向2-(5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯(3.68g,13.43mmol)在甲醇(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(18.8mL的1M溶液,18.8mmol)，在室温下将溶液搅拌18h。然后添加3M HCl，直至pH达到～1，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到2-(5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(2.61g,79％收率)。LC/MS m/z 246.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.09-7.93(m,1H),7.60-7.49(m,1H),6.39(dd,J=9.7,4.2Hz,1H),5.13(tt,J=11.4,5.6Hz,1H),1.56(dd,J=7.2,4.1Hz,3H)。
步骤3：向2-(5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(1.33g,5.41mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中添加甲硼烷-二甲硫(1.23g,1.44mL,16.22mmol)，将混合物加热至55℃。3h后，添加另外的甲硼烷-二甲硫(1.23g,1.44mL,16.22mmol)，并将反应混合物在回流下加热2h。将反应混合物用3M HCl(30mL)猝灭，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-1-(1-羟基丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.82g,65％收率)。LC/MS m/z232.9[M+H]+。
步骤4：向5-溴-1-(1-羟基丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(819mg,3.53mmol)和咪唑(529mg,7.76mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加氯(三异丙基)甲硅烷(638mg,788μL,4.24mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物倾入水并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到5-溴-1-(1-(三异丙基甲硅烷氧基)丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，为澄清的油状物。LC/MS m/z 247.0[M+H]+。
步骤5：将5-溴-1-(1-(三异丙基甲硅烷氧基)丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(431mg,1.24mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(474mg,1.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(91mg,0.12mmol)和乙酸钾(366mg,3.73mmol)溶于二噁烷(8mL)并在90℃下加热。将混合物通过Celite过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(1-(三异丙基甲硅烷氧基)丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(335mg,46％收率)，为浅黄色油状物。LC/MS m/z 394.1[M+H]+。
实施例1.2-[5-[5-氨基-6-[5-[2-甲氧基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙腈的合成
化合物I-34
步骤1：向5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺(5.0g,11.3mmol)在THF(125mL)中的溶液中一次性添加碳酸钠(3.6g,34.0mmol)。然后，历经10min滴加甲胺(28.3ml,甲醇中2M,56.7mmol)。将悬浮液搅拌30min，然后在60℃下加热1h。冷却后，将反应混合物用水稀释，用DCM萃取。将合并的有机物质用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后，将固体与乙醚一起研磨，得到5-溴-3-(5-(2-甲氧基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺(4.1g,92％收率)，为浅黄色固体。LC/MS m/z 392.3[M+H]+。
步骤2：将5-溴-3-(5-(2-甲氧基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺(1.7g,4.35mmol)在THF(20mL)中的溶液用(Boc)2O(4.7g,5.0mL,21.72mmol)和DMAP(53mg,0.43mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min，接着在45℃下搅拌16h。在真空中脱除溶剂，并通过硅胶色谱法(10-50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色泡沫状物(1.9g,63％收率)。LC/MS m/z 692.5[M+H+。
步骤3：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.28mmol)、2-[2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1吡啶基]丙腈(101mg,0.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol)溶于乙腈(5mL)和Na 2CO3(2.8mL的2M水溶液,5.6mmol)。将反应混合物在85℃下加热1h，然后冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20-100％乙酸乙酯/DCM)纯化粗物质，得到3-(5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(1-(1-氰基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯，为黄色泡沫状物(178mg,83％收率)。LC/MS m/z 759.9[M+H]+
步骤4：将3-(5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(1-(1-氰基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(178mg,0.24mmol)溶于DCM(3mL)和TFA(1mL)，搅拌30min。将反应混合物用DCM稀释，用50％饱和碳酸钠和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过HPLC(10-99％CH3CN/5mM HCl)纯化所得残余物，将所得盐酸盐在DCM和50％饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相分离，在Na 2SO4上干燥，并在真空中浓缩，得到2-[5-[5-氨基-6-[5-[2-甲氧基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙腈化合物I-34(55mg,42％收率)。LC/MS m/z 459.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),8.21(dd,J=9.6,2.5Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,2H),7.29(s,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=9.6Hz,1H),5.90(q,J=7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.76(s,2H),2.32(s,3H),1.79(d,J=7.1Hz,3H)。
实施例2.2-[5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙酸的合成
化合物I-38
步骤1：将2-[5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙腈(25mg,0.05mmol)悬浮于1N HCl并加热至50℃达1.5h，实现向酸的完全转化。将反应混合物在真空中浓缩，得到2-[5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙酸化合物I-38。LC/MS m/z 461.5[M+H]+。
实施例3.5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-[[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮的合成
化合物I-13.
步骤1：在室温下，向5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺(3.1g,7.29mmol)和DMAP(89mg,0.73mmol)在THF(96mL)中的混合物中添加(Boc)2O(6.7g,29.2mmol)。在50℃下将反应混合物加热2h，然后让其冷却至室温并在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到N-[5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.3g,72％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.45(m,2H),4.77(s,2H),2.70(s,J=15.7Hz,3H),1.28(s,18H)。
步骤2：将Na2CO3水溶液(1.4mL的2M溶液,2.88mmol)加到N-[5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(600mg,0.96mmol)、1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(253mg,0.96mmol)和Pd(PPh3)2(67mg,0.10mmol)在DME(9mL)中的混合物中。用氩气给反应混合物除气，封闭并在80℃下加热1h。让反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取一次，将合并的有机物质在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(0-70％乙酸乙酯/己烷)产生N-[3-[5-[4-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(300mg,46％)，为黄色泡沫状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.72(d,J=2.3Hz,1H),8.29(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),6.64(d,J=9.5Hz,1H),5.26-5.04(m,1H),4.81(s,2H),2.72(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,6H),1.29(s,18H)。
步骤3和4：向在DMF(5mL)中的N-[3-[5-[4-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.29mmol)和(3S)-四氢呋喃-3-胺(77mg,0.8799mmol)中添加DIEA(190mg,255μL,1.47mmol)，在85℃下将反应混合物加热45min。将反应混合物冷却，并在真空中脱除溶剂。将残余物用50％TFA/DCM(1mL)处理，并在室温下搅拌20min。将反应混合物浓缩，通过HPLC(CH3CN/5mM HCl)纯化，得到5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-[[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮化合物I-13。LC/MS m/z 488.2[M+H]+。
实施例4.5-[5-氨基-6-[5-[3-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮的合成
化合物I-47
步骤1：向5-溴-3-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺(1.0g,2.43mmol)和DMAP(30mg,0.24mmol)在THF(31mL)中的混合物中添加(Boc)2O(2.2g,2.3mL,9.73mmol)。将反应混合物在50℃下加热3h，然后让其冷却至室温并在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生N-[5-溴-3-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(0.7g,45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.7(d,J=5.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),4.88(s,2H),1.29(s,18H)。
步骤2：将Na 2CO3的水溶液(1.2mL的2M溶液,2.45mmol)加到1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(215mg,0.82mmol)、N-[5-溴-3-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(60mg,0.082mmol)在乙腈(7mL)中的混合物中。用氩气将反应混合物除气，密封，并在80℃下加热30min。让反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取一次，将合并的有机物质在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(0-60％乙酸乙酯/己烷)产生N-[3-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(267mg,49％)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.73(s,1H),8.32(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.16-8.06(m,1H),7.80(d,J=1.0Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),6.64(d,J=9.5Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),4.87(s,2H),1.45(d,J=7.2Hz,6H),1.29(s,18H)。
步骤3：将N-[3-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(265mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，接着添加HCl(4.0mL的在二噁烷中的4M溶液,15.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下脱除溶剂和过量的HCl，产生5-[5-氨基-6-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮，为黄色固体，其被直接带入下一步。LC/MS m/z 468.3[M+H]+。
步骤4：将5-[5-氨基-6-[5-[3-(溴甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮(70mg,0.14mmol)、甲胺(3.0mL的在THF中的2M溶液,6.0mmol)和Na 2CO3(44mg,0.42mmol)的混合物在70℃下搅拌1h。让反应混合物冷却至室温，用DMF(1mL)稀释并通过HPLC(10-99％CH 3CN/5mM HCl)纯化，产生5-[5-氨基-6-[5-[3-(甲基氨基-甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮化合物I-47。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.26(s,2H),8.95(s,1H),8.44-8.29(m,2H),8.24-8.13(m,2H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.66(s,1H),6.57(d,J=9.5Hz,1H),5.21-5.06(m,1H),4.29(t,J=5.7Hz,2H),2.60(t,J=5.2Hz,3H),1.42(d,J=6.8Hz,6H)。
合成路线C
合成路线C描述了制备其中环D是异噁唑的式I化合物的一般方法。在Sonogashira偶联条件下使化合物C选择性地与被适当保护的炔反应，产生式C-i化合物。合适的炔保护基PG’包括但不限于TMS、TES或TIPS。然后，用合适的胺保护基PG对式C-i化合物进行保护，得到式C-ii化合物，所述PG与PG’正交（or thogonal to），例如但不限于BOC（氨基甲酸叔丁酯）。在金属介导的偶联条件引入所示吡啶酮环状系统以提供式C-iii化合物，所述偶联条件例如但不限于C-ii与适当的烃基硼酸酯或烃基代硼酸的Suzuki偶联。然后，在本领域技术人员知道的标准条件下选择性地对式C-iii化合物进行脱保护以脱除炔保护基PG’而产生式C-iv化合物，所述标准条件包括但不限于用碱例如K2CO3或氟化物处理。通过化合物C-iv的末端乙炔与适当的氯肟（chloro oxime）的1,3-偶极环加成，可以实现3,5-二取代的异噁唑的装配，从而提供所需异噁唑。经由一个途径构建式C-v化合物，在该途径中，在环化之前将胺官能团-NR1R2（如果R2=H就被保护为PG）安置在氯肟结构单元上；而另一方面，经由环化构建式C-vi化合物，在该环化中，用适当的离去基团（LG）对氯肟结构单元进行官能化。通过离去基团（LG）被胺NHR1R2亲核置换，将异噁唑中间体C-vi进一步官能化，形成式C-vii化合物。合适的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。在本领域技术人员知道的标准条件下从式C-v和式C-vii化合物脱除氮保护基PG，从而提供其中环D是异噁唑的式I化合物，所述标准条件例如但不限于用HCl或TFA处理。此外，式I上的取代基R4可以通过本领域技术人员已知的反应（例如，但不限于水解、亲核置换反应、酰化反应、酰胺键形成反应）经受进一步的官能化，或者可以经受进一步的脱保护从而显示出附加的官能度。
制备12.N-叔丁氧基羰基-N-[5-(1-环戊基-6-氧代-3-吡啶基)-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：将(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.9g,2.7mL,18.8mmol)滴加到3,5-二溴吡嗪-2-胺(5.0g,19.8mmol)、三乙胺(10.0g,13.8mL,98.9mmol)、碘化亚铜(I)(452mg,2.37mmol)和Pd(PPh3)4(1.14g,0.99mmol)在DMF(25mL)中的溶液中，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，对各层进行分离。将水层进一步用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物质用水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。将混合物通过硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺，为黄色固体(3.99g,75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.30(s,9H),8.06(s,1H);MS (ES+)271.82。
步骤2：将5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-胺(480mg,1.78mmol)溶于DCM(15mL)并用Boc-酸酐(1.16g,1.22mL,5.33mmol)处理，接着用DMAP(22mg,0.18mmol)处理。让混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3洗涤，用DCM萃取，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将所得棕色油状物通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到产物，为无色油状物(641mg,77％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.00(s,9H),1.11(s,18H)和8.63(s,1H)。
步骤3：将1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(4.71g,16.29mmol)、N-[5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(5.11g,10.86mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(762mg,1.09mmol)混合在乙腈(50mL)中并用碳酸钠水溶液(16mL的2M溶液,32mmol)处理，在50℃下加热2h。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，经过Celite垫，对各层进行分离。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(10-100％乙酸乙酯/己烷)提供了N-叔丁氧基羰基-N-[5-(1-环戊基-6-氧代-3-吡啶基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯，为棕色泡沫状物(4.36g,73％收率)。LC/MS m/z553.5[M+H]+。
步骤4：将在DMF(20mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-[5-(1-环戊基-6-氧代-3-吡啶基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.36g,7.89mmol)用碳酸钠(4.7mL的2M溶液,9.4mmol)处理，并在75℃下加热1h。将反应混合物冷却到室温，用水(60mL)处理并进行声处理1h。通过滗析法将溶液与不溶性物质分离，溶解于乙酸乙酯并用0.5N HCl和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到N-叔丁氧基羰基-N-[5-(1-环戊基-6-氧代-3-吡啶基)-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯，为棕色泡沫状物(3.1g,82％收率)。LC/MS m/z 481[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.14(dd,J=9.6,2.6Hz,1H),6.55(d,J=9.5Hz,1H),5.16-5.05(m,1H),4.89(s,1H),2.08-2.00(m,2H),1.94-1.81(m,4H),1.73-1.60(m,2H),1.38(s,18H)。
按类似的方式制备了如下的式C-iv的乙炔中间体：
N-叔丁氧基羰基-N-[5-[1-(1-环丙基乙基)-6-氧代-3-吡啶基]-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J=4.9Hz,1H),8.83-8.67(m,1H),8.15(dd,J=12.3,5.3Hz,1H),6.56(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),4.21(d,J=6.5Hz,1H),1.56-1.43(m,5H),1.42-1.30(m,21H),0.68(s,1H),0.46(d,J=5.8Hz,2H),0.20(d,J=5.1Hz,1H)。
N-叔丁氧基羰基-N-[3-乙炔基-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯。LC/MS m/z 455.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC l3)δ8.65(s,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),6.68(d,J=9.5Hz,1H),5.32(dt,J=13.6,6.7Hz,1H),3.46(s,1H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.42(s,18H)。
制备13.4-(氯(肟基)甲基)-3-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：将AIBN(533mg,3.24mmo l)和N-溴琥珀酰亚胺(6.35g,35.68mmol)加到在CCl4(50mL)中的2-氟-4-甲基-苯甲酸(5.0g,32.4mmol)中，将反应混合物在90℃下加热3h。将反应混合物冷却，过滤，并将滤饼用CCl4洗涤一次，然后用水洗涤三次。接着，将滤饼溶于乙腈/MeOH的1:1混合物中，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-(溴甲基)-2-氟-苯甲酸(4.7g,62％收率)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.42(dd,J=8.9,4.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),4.73(s,2H)。
步骤2：在氮气氛下将4-(溴甲基)-2-氟-苯甲酸(4.65g,19.95mmol)溶于无水THF(70mL)并在冰浴中冷却。滴加甲硼烷-THF络合物(32mL的1M溶液,32mmol)在THF中的溶液，历经5h让反应混合物暖至室温。将反应混合物用甲醇猝灭并在真空中浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机物质在Na 2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而提供(4-(溴甲基)-2-氟苯基)甲醇，为白色固体(4.12g,94％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),5.29(s,1H),4.70(s,2H),4.53(s,2H)。
步骤3：将[4-(溴甲基)-2-氟-苯基]甲醇(5.14g,23.46mmol)溶于甲胺(235mL在甲醇中的2M溶液,470mmol)并在45℃下加热1h。让反应混合物冷却至室温，在减压下脱除溶剂和过量的甲胺。将残余物与Et2O一起研磨，得到[2-氟-4-(甲基氨基甲基)苯基]甲醇(4.84g,82％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),5.35(t,J=5.2Hz,1H),4.56(d,J=4.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.33(s,1H),2.55(s,2H),2.37(s,1H)。
步骤4：向[2-氟-4-(甲基氨基甲基)苯基]甲醇(4.58g,18.31mmol)和三乙胺(17.9mL,128mmol)在THF(137mL)中的混合物中一次性添加(Boc)2O(4.80g,22.0mmol)。添加水(7mL)而形成均相溶液，将反应混合物搅拌4h。将反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩成油状物。硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)提供了N-[[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.53g,72％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=11.1Hz,1H),5.23(t,J=5.7Hz,1H),4.52(d,J=5.7Hz,2H),4.33(s,2H),2.76(s,3H),1.41(d,J=16.7Hz,9H)。
步骤5：向N-[[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.51g,13.03mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加MnO2(9.06g,104.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌48h。添加另外9g的MnO2，并将反应混合物另外搅拌24h。将反应混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩而提供N-[(3-氟-4-甲酰基-苯基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.56g,74％收率)，为清黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.85(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=10.1Hz,2H),4.46(s,2H),2.82(s,3H),1.39(d,J=36.5Hz,9H)。
步骤6：向N-[(3-氟-4-甲酰基-苯基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g,9.4mmol)在THF(43mL)中的溶液中添加乙酸钠(1.92g,23.38mmol)。将溶液冷却至0℃（冰浴）并添加盐酸羟胺(845mg,12.16mmol)。历经2h，让反应混合物暖至室温。将溶剂在真空中脱除，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到3-氟-4-((肟基)甲基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.62g,99％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.19(s,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.16-7.01(m,2H),4.38(s,2H),2.79(s,3H),1.40(d,J=23.7Hz,9H)。
步骤7：在0℃下，向3-氟-4-((肟基)甲基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g,9.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(1.35g,10.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后让其暖至室温并搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用0.5HCl、水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。将有机物质在真空中浓缩，得到4-(氯(肟基)甲基)-3-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物，将其不经纯化就用于下一步。
制备14.1-(3-(氯(肟基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：将3-乙酰基苯甲酸(10.0g,60.9mmol)、盐酸羟胺(33.9g,487.4mmol)和乙酸钠(45.0g,548.3mmol)悬浮于乙醇(115mL)和水(115mL)并将混合物回流30min。在减压下脱除溶剂，并将所得残余物与水一起研磨。将所得固体过滤并干燥，得到3-(1-(肟基)乙基)苯甲酸(10.34g,95％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),11.36(s,1H),8.22(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.88(dd,J=4.7,3.1Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),2.18(s,3H)。
步骤2：在40ps i的H2气氛下，在乙醇(170mL)和含水HCl(2.1mL的12M溶液,24.2mmol)中搅拌3-(1-(肟基)乙基)苯甲酸(2.28g,12.73mmol)和披钯炭(10wt.％,1.355g,12.73mmol)6h。用氮气喷射反应混合物30min，然后通过Celite垫进行过滤，用甲醇洗脱。将滤液在减压下浓缩并与Et2O一起研磨，得到3-(1-氨基乙基)苯甲酸氢氯化物(2.4g,94％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.58(t,J=7.7Hz,1H),4.55(q,J=6.7Hz,1H),1.66(d,J=6.9Hz,3H)。
步骤3：向3-(1-氨基乙基)苯甲酸(10.2g,50.6mmol)在水(283mL)中的溶液中添加[(氰基-苯基-亚甲基)氨基]碳酸叔丁酯(13.1g,53.1mmol)在丙酮(283mL)中的溶液，随后添加三乙胺(21mL,151mmol)。在室温下搅拌16h之后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将各层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液萃取。将合并的水层用1N HCl酸化至pH 2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体。将该固体与乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到3-[1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯甲酸(8.3g,62％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),8.02-7.94(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),4.88(s,1H),1.48(d,J=6.7Hz,3H),1.37(s,9H)。
步骤4：将3-[1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯甲酸(7.57g,28.53mmol)溶于无水THF(45mL)，接着滴加甲硼烷-二甲硫(42.8mL的2M THF溶液,85.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后冷却至0℃并用MeOH猝灭。将溶剂在减压下脱除，将所得残余物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)提供N-[1-[3-(羟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.91g,68％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=4.3Hz,2H),7.14(d,J=7.7Hz,2H),5.17(t,J=5.7Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),1.36(s,9H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。
步骤5：向N-[1-[3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.91g,19.54mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加MnO2(13.59g,156.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48h。添加另外3g MnO2，并将反应混合物搅拌另外12h。使反应混合物通过Celite垫过滤并在真空中浓缩，得到N-[1-(3-甲酰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g,82％收率)，为清澈油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.55(dd,J=15.4,7.8Hz,2H),4.75-4.64(m,1H),1.41-1.30(m,12H)。
步骤6：在0℃下，向N-[1-(3-甲酰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g,16.0mmol)和乙酸钠(3.3g,40.1mmol)在THF(69mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(1.4g,20.9mmol)。让反应混合物暖至室温并搅拌16h。将反应混合物浓缩，将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到1-(3-((肟基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为无色凝胶状物质(4.24g,定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.41(q,J=8.3Hz,2H),7.38-7.24(m,2H),4.61(dd,J=14.0,6.7Hz,1H),1.33(d,J=21.1Hz,9H),1.30(d,J =7.0Hz,3H)。
步骤7：在0℃下，向1-(3-((肟基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.2g,16.0mmol)在DMF(69mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(2.4g,17.6mmol)，将反应混合物搅拌2h同时让其暖至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，然后用饱和盐水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩成稠的无色凝胶状物质。然后将残余物与Et2O/己烷一起研磨，过滤得到1-(3-(氯(肟基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.3g,90％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.72(s,1H),7.69-7.60(m,1H),7.45(dd,J=36.5,6.2Hz,3H),4.64(dt,J=12.6,6.4Hz,1H),1.45-1.25(m,12H)。
制备15.4-(氯甲基)-N-羟基亚氨苄基氯的合成
步骤1：将4-甲基苯甲酸(10.0g,73.5mmol)在乙酸乙酯(142mL)中的溶液用BrO3Na(28.2g,220.4mmol)在水(110mL)中的溶液处理。然后，历经20mi n向反应混合物中滴加NaHSO3(22.9g,220.4mmol)在水(220mL)中的溶液[注意：放热]，将反应混合物搅拌4h。将水层用Et2O萃取。将合并的有机物质用1M Na2S2O3洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得固体从甲醇中重结晶，得到4-(溴甲基)苯甲酸(12.2g,77％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,2H),7.58(t,J=9.2Hz,2H),4.76(s,2H)。
步骤2：将4-(溴甲基)苯甲酸(5.5g,25.6mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃并用甲硼烷-THF溶液(38.4mL的1M溶液,38.4mmol)处理。让反应混合物暖至室温，然后搅拌2h。将反应用甲醇、接着用水猝灭，然后在减压下浓缩。将残余物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配，将有机层用NaHCO3、水和盐水洗涤。将溶液在Na 2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到[4-(溴甲基)苯基]甲醇，为无色固体(5.1g,99％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),4.69(s,2H),4.50(s,2H),1.73-1.62(m,1H)。
步骤3：将[4-(溴甲基)苯基]甲醇(5.1g,25.4mmol)在DCM(56mL)中的溶液用MnO2(17.7g,203.0mmol)处理并搅拌16h。添加另外的MnO2(17.7g,203.0mmol)，持续搅拌48h。将反应混合物通过Celite过滤并用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到4-(溴甲基)苯甲醛，为白色固体(3.2g,63％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),4.79(s,2H)。
步骤4：在0℃下，将4-(溴甲基)苯甲醛(5.0g,25.1mmol)在THF(50mL)中的溶液用乙酸钠(4.5g,55.3mmol)处理，接着用盐酸羟胺(1.9g,27.6mmol)处理。让反应暖至室温，然后搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-(溴甲基)苯甲醛肟，为无色固体(5.3g,98％收率)。LC/MS m/z 215.3[M+H]+。
步骤5：在0℃下，将4-(溴甲基)苯甲醛肟(521mg,2.43mmol)在DMF(10mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(358mg,2.68mmol)处理。让反应混合物暖至室温，然后搅拌16h。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-(氯甲基)-N-羟基亚氨苄基氯与4-(溴甲基)-N-羟基亚氨苄基氯的混合物，为定量收率的浅黄色油状物。该粗物质未经进一步纯化就用于下一步。
制备16.3-(氯甲基)-N-羟基亚氨苄基氯的合成
步骤1：在0℃下，向3-(溴甲基)苯甲醛(2.5g,12.6mmol)在乙醇(13mL)中的溶液中添加羟胺(830μL的50％w/v溶液,12.6mmol)。让反应混合物暖至室温并搅拌30min。将溶剂在减压下脱除，并将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶柱色谱法(0-5％乙酸乙酯/己烷)提供3-(溴甲基)苯甲醛肟(2.7g,58％)。LC/MS m/z215.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),4.72(s,2H)。
步骤2：向3-(溴甲基)苯甲醛肟(500mg,2.34mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(312mg,2.34mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌2h。2h之后添加另外的N-氯琥珀酰亚胺(150mg)，将反应混合物搅拌另外2h，在此之后，将反应混合物倾到冰上，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/己烷)提供3-(氯甲基)-N-羟基亚氨苄基氯与3-(溴甲基)-N-羟基亚氨苄基氯的混合物(348mg,60％)。该粗物质未经进一步纯化就用于下一步。
实施例5.5-(5-氨基-6-(3-(3-(1-氨基乙基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-1-(1-环丙基乙基)吡啶-2(1H)-酮化合物I-57的合成
步骤1：在室温下，向1-(3-(氯(肟基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(942mg,3.15mmol)和N-叔丁氧基羰基-N-[5-[1-(1-环丙基乙基)-6-氧代-3-吡啶基]-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(505mg,1.05mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(440μL,3.15mmol)。在65℃下将反应加热1h，然后冷却并倾到冰上。将水溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物层在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(10-30％乙酸乙酯/DCM)提供N-叔丁氧基羰基-N-[3-[3-[3-[1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯基]异噁唑-5-基]-5-[1-(1-环丙基乙基)-6-氧代-3-吡啶基]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(273mg,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.87(d,J=2.3Hz,1H),8.42(d,J=12.0Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.61-7.42(m,3H),6.62(d,J=9.6Hz,1H),4.80-4.67(m,1H),4.25(dd,J=15.7,8.2Hz,1H),1.62-1.55(m,1H),1.52-1.48(m,3H),1.42-1.29(m,30H),0.78-0.65(m,1H),0.49(dd,J=11.7,5.7Hz,2H),0.23(dd,J=9.3,3.9Hz,1H)。
步骤2：在室温下，向N-叔丁氧基羰基-N-[3-[3-[3-[1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯基]异噁唑-5-基]-5-[1-(1-环丙基乙基)-6-氧代-3-吡啶基]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(273mg,0.37mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中添加HCl(3.7mL的4M二噁烷溶液,14.7mmol)并将反应混合物搅拌4h。在减压下脱除溶剂和过量的HCl。将所得固体与MeOH/Et2O一起研磨，过滤并干燥，得到5-[5-氨基-6-[3-[3-(1-氨基乙基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-1-(1-环丙基乙基)吡啶-2-酮(140mg,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.57-8.47(m,4H),8.22(s,1H),8.17(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),8.02(t,J=5.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.72-7.60(m,2H),6.54(d,J=9.5Hz,1H),4.59-4.49(m,1H),4.24(t t,J=13.6,6.8Hz,1H),1.58(d,J=6.8Hz,3H),1.56-1.51(m,1H),1.47(d,J=6.8Hz,3H),0.68(dd,J=14.3,7.8Hz,1H),0.52-0.41(m,2H),0.26-0.15(m,1H)。
实施例6.5-(5-氨基-6-(3-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物I-49)的合成
步骤1：向N-叔丁氧基羰基-N-[3-乙炔基-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.66mmol)和3-(氯甲基)-N-羟基亚氨苄基氯(135mg,0.66mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中滴加三乙胺(110μL,0.79mmol)。在65℃下将反应加热1h，然后冷却并倾到冰上。将水溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(0-60％乙酸乙酯/己烷)提供N-叔丁氧基羰基-N-[3-[3-[3-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.73(s,1H),8.30(dd,J=17.5,14.8Hz,2H),8.17-8.02(m,1H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.74-7.64(m,1H),6.64(d,J=9.5Hz,1H),5.76(s,2H),4.87(s,1H),1.45(d,J=7.2Hz,6H),1.29(s,18H)。
步骤2：向N-叔丁氧基羰基-N-[3-[3-[3-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]-5-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(295mg,0.47mmo l)在DCM(3mL)中的溶液中添加HCl(4.7mL的4M二噁烷溶液,19.0mmol)。将反应在室温下搅拌3h，然后在40℃下加热1h。在减压下脱除溶剂和过量的HCl，以定量的收率得到5-[5-氨基-6-[3-[3-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.34(d,J=2.2Hz,1H),8.17(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J=7.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.64-7.57(m,2H),6.54(d,J=9.5Hz,1H),5.12(m,1H),4.88(s,2H),1.41(d,J=6.8Hz,6H)。
步骤3：在70℃下，将5-[5-氨基-6-[3-[3-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮(90mg,0.20mmol)、甲胺(5.0mL的2M THF溶液,10.0mmol)和Na2CO3(62mg,0.59mmol)的混合物搅拌16h。HPLC纯化(10-99％CH3CN/5mM HCl)得到5-[5-氨基-6-[3-[3-(甲基氨基甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-1-异丙基-吡啶-2-酮。
(化合物I-49)。LC/MS m/z 417.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,2H),8.81(s,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),6.54(d,J=9.5Hz,1H),5.13(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),4.23(t,J=5.7Hz,2H),2.58(t,J=5.3Hz,3H),1.42(t,J=9.3Hz,6H)。
合成路线D
合成路线D描述了制备式I化合物的一般方法。用合适的胺保护基PG保护式D化合物，所述胺保护基PG例如但不限于BOC（氨基甲酸叔丁酯），而且如果-NR1R2中R2=H，那么R2被保护为PG。在金属介导的偶联条件下引入所示吡喃酮环状系统，从而提供式D-i化合物，所述偶联条件包括但不限于与适当的吡喃酮烃基硼酸酯或烃基代硼酸的Suzuki偶联。通过用纯净的胺NHR1R2或者用在适当溶剂中的NHR1R2进行处理，将吡喃酮D-i转化成相应的吡啶酮D-ii，所述溶剂例如但不限于甲醇（参见Bull.Korean Chem.Soc.2001,22，234-236）。在本领域技术人员已知的标准条件下发生氮保护基PG从式D-ii化合物的脱除，从而提供式I化合物，所述标准条件例如但不限于用HCl或TFA处理。此外，式I上的取代基R4可以通过本领域技术人员已知的反应（例如，但不限于水解、亲核置换反应、酰化反应、酰胺键形成反应）经受进一步的官能化，或者可以经受进一步的脱保护从而显示出附加的官能度。如Synlett，2003,2，253-255中所述合成了中间体5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吡喃-2-酮。
实施例7.5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-(2-二甲基氨基乙基)吡啶-2-酮(化合物I-24)的合成
步骤1：将5-溴-3-(5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(545mg,0.807mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吡喃-2-酮(197mg,0.887mmol)和Pd(PPh3)2(57mg,0.08mmol)溶于DME(4mL)和Na2CO3水溶液(800μL的2M溶液,1.60mmol)。在80℃下，在氮气氛中将混合物加热1h。将混合物通过Celite过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，将粗物质用硅胶色谱法(0－50％乙酸乙酯/己烷)部分地纯化，得到灰白色固体(423mg,76％收率)。LC/MS m/z691.3[M+H]+。
步骤2：将3-(5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(85mg,0.1231mmol)溶于甲醇(1mL)并将混合物冷却至0℃。添加N，N-二甲基乙烷-1,2-二胺(24mg,30μL,0.28mmol)并将混合物搅拌30min，然后让其暖至室温并搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，硅胶色谱法（0－10％甲醇/DCM）提供了所需产物。LC/MS m/z761.4[M+H]+。
步骤3：将来自步骤2的3-(5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯溶于4M HCl的二噁烷(1mL)溶液中并在室温下搅拌2h。在减压下脱除溶剂，将所得固体与Et2O一起研磨，过滤，得到5-[5-氨基-6-[5-[2-甲基-4-(甲基氨基甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-(2-二甲基氨基乙基)吡啶-2-酮(8mg,12％收率，自步骤1)。LC/MS m/z 461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38-10.23(m,1H),9.38-9.28(m,2H),8.84(s,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.27-8.10(m,2H),7.65(d,J=9.8Hz,4H),6.65(d,J=9.5Hz,1H),4.41(t,J=6.3Hz,2H),4.20(t,J=5.8Hz,3H),3.57-3.45(m,4H),2.87(d,J=4.7Hz,7H),2.75(s,3H),2.58(t,J=5.3Hz,4H)。
合成路线E-1
合成路线E-1描述了制备其中环D是异噁唑的式I化合物的一般方法。化合物C含有氨基保护基PG和炔保护基PG’。合适的PG包括但不限于Boc（叔丁氧基羰基）；合适的PG’包括但不限于TMS、TES或TIPS。采用一些条件对式C化合物进行选择性脱保护以脱除炔保护基PG’，从而得到式E化合物，所述条件例如但不限于K2CO3或氟化物。通过在碱性条件下化合物E的末端乙炔与适当的氯肟的1,3-偶极环加成可以实现3,5-二取代的异噁唑的装配，从而提供式Ei、Eii或Eiv化合物中所需的异噁唑。合适的条件包括但不限于采用三乙胺。
采用例如但不限于NBS的试剂对式E-i化合物进行苄型甲基的卤化，得到式E-iv化合物，其中X是卤素。也可以采用在环化之前就已经在氯肟上就位的卤素，直接制备式E-iv化合物。式E-iv化合物上的离去基团X可以被式NHR1R2的胺置换，产生式E-ii化合物。可以由与含有适当胺取代的氯肟的1,3-偶极环加成直接制备式E-ii化合物。在本领域技术人员已知的标准条件下发生氨基保护基PG从式E-ii化合物的脱除，从而产生中间体E-vi。或者，这样的PG脱保护可以在会提供式E-vi化合物的胺置换之前从式E-iv化合物进行，从而提供式E-v化合物。
从式E-ii化合物，在金属介导的偶联条件下引入所示吡啶酮环状系统，从而提供式E-iii化合物，所述偶联条件包括但不限于与适当的烃基硼酸酯或烃基代硼酸的Suzuki偶联。在本领域技术人员已知的标准条件下发生氨基保护基PG从式E-iii化合物的脱除，从而提供其中环D是异噁唑的式I化合物，所述标准条件例如但不限于用HCl或TFA处理。
或者，可以采用上述条件在式E-vi化合物上引入所示吡啶酮环状系统，从而直接得到式I化合物。此外，可以采用本领域技术人员已知的反应（例如，但不限于水解、亲核置换反应、酰化反应、酰胺键形成反应），使式I化合物在取代基R4上经受进一步的官能团转化，或者可以经受进一步的脱保护从而显示出附加的官能度。
制备17－24和实施例9－11涉及合成路线E-1。
制备17.(5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯的合成
步骤1：将碳酸钠(77.30mL的2M溶液,154.6mmol)加到N-[5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(60.6g,128.8mmol)在DMF(303.0mL)中的悬浮液中并在75℃下加热45min。让反应混合物冷却至室温，然后用水(900mL)稀释。让沉淀物静置30min，通过过滤加以分离，并用水(300mL)洗涤。将黄色粉末转入烧瓶，与乙酸乙酯(300mL)一起研磨，得到小标题产物，为白色粉末(48.39g,94％收率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)1.43(18H,s),3.53(1H,s),8.55(1H,s);MS (ES+)243.9,MS(ES-)334.2。
制备18.(5-溴-3-(3-(4-(氯甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯的合成
步骤1：将MnO2(51.08g,587.5mmol)加到[4-(氯甲基)苯基]甲醇(9.2g,58.75mmol)在DCM(608mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌48h。通过过滤脱除氧化剂，并将滤液在真空中浓缩，得到4-(氯甲基)苯甲醛，为白色固体(7.5g,83％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDC l3)4.65(2H,s),7.58(2H,d),7.91(2H,d)和10.05(H,s)。
步骤2：将盐酸羟胺(10.11g,145.5mmol)加到4-(氯甲基)苯甲醛(7.5g,48.51mmol)在乙醇中的溶液中。将混合物在50℃下加热3h。在这段时间后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。将有机层分离，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(1E)-4-(氯甲基)苯甲醛肟，为白色固体(8.1g,98％收率)。1HNMR(400.0MHz,DMSO-d6)4.75(2H,s),7.45(2H,d),7.60(2H,d),8.15(1H,s),11.3(H,s)
步骤3：将(1E)-4-(氯甲基)苯甲醛肟(1.662g,9.801mmol)溶解于DMF(34.99mL)，添加N-氯琥珀酰亚胺(1.570g,11.76mmol)，接着添加HCl的二噁烷溶液(15.70mL的4M溶液,62.82mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。在这段时间后，添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水、饱和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(1Z)-4-(氯甲基)-N-羟基-亚氨苄基氯，为固体(2.0g,100％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)4.63(2H,s),7.45(2H,d),7.86(2H,d)和8.36(H,s)。
步骤4：将三乙胺(1.128g,1.554mL,11.15mmol)添加到N-(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.7g,9.291mmol)和(1Z)-4-(氯甲基)-N-羟基-亚氨苄基氯(1.994g,9.774mmol)在DCM(26.24mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层分离，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，为油状物。通过采用10－40％乙酸乙酯/石油醚进行洗脱的硅胶色谱法加以纯化，得到小标题产物，为浅黄色固体(3.19g,66％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)1.41(18H,s),4.66(2H,s),7.37(1H,s),7.54(2H,d,J=8.2),7.90(2H,d,J=8.2Hz)和8.66(1H,s);MS(ES+)410.9,MS(ES-)464.8。
制备19.(5-溴-3-(3-(4-(溴甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯的合成
步骤1：将N-羟基-4-甲基-亚氨苄基氯(1.548g,9.127mmol)和N-(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(4g,10.04mmol)溶于DMF(5.540mL)。滴加Et3N(1.108g,1.526mL,10.95mmol)。将混合物在室温下搅拌45min，接着加热到65℃达1h。在这段时间后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，分离各层。将水层进一步用乙酸乙酯(2x5mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(3x10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。通过采用0-30％乙酸乙酯/石油醚进行洗脱的硅胶色谱法加以纯化，得到N-[5-溴-3-[3-(对甲苯基)异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯，为固体(3.5g,60％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)1.4(18H,s),2.45(3H,s),7.35(1H,s),7.35(2H,d),7.8(2H,d)和8.65(1H,s);MS(ES+)376.9,431.0。
步骤2：将N-[5-溴-3-[3-(对甲苯基)异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.800g,3.387mmo l)溶于氟代苯(15mL)。添加2-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮-2-甲基-丙腈(111.2mg,0.6774mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(723.3mg,4.064mmol)。将混合物加热至90℃达1h。在这段时间后，通过过滤除去固体，将滤液在真空中浓缩，得到小标题产物，为油状物(2g,70％纯度,68％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)1.5(18H,s),4.55(2H,s),7.35(1H,s),7.55(2H,d),7.85(2H,d)和8.65(1H,s),MS(ES+)454.8,510.8。
制备20.(5-溴-3-(3-(4-((异丙基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯的合成
步骤1：将N-[5-溴-3-[3-[4-(溴甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.1639mmol)加到丙-2-胺(96.88mg,140.8μL,1.639mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。在这段时间后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层分离并在真空中浓缩，得到粗产物。通过采用20％乙醚/石油醚进行洗脱的硅胶色谱法加以纯化，得到小标题产物，为固体。该物质不是完全洁净的，照原样用于下一步(90mg,93％收率)。MS(ES+)590.0。
制备21.N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：将NCS(204.6mg,1.532mmol)加到N-环丙基-N-[[4-[(E)-肟基甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯在DMF(3mL)中的溶液中，并将混合物在55℃下加热30min。让反应混合物冷却至室温，并滴加N-(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(610mg,1.532mmol)和TEA(186.0mg,256.2μL,1.838mmol)。将混合物在室温下搅拌45min，接着加热至65℃达2hr。在这段时间后，让反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，将各层分离。将水层进一步用乙酸乙酯(2x5mL)萃取，将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到固体。通过采用10－30％乙酸乙酯/石油醚进行洗脱的硅胶色谱法加以纯化，得到小标题产物(430mg,41％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)0.66-0.77(4H,m),1.40(18H,s),1.48(9H,s),2.51(1H,m),3.25-3.31(2H,m),4.50(2H,s),7.35-7.38(3H,m),7.83-7.89(2H,m)和8.65(1H,s);MS (ES+)532.0,588.1。
制备22.(3-(3-(4-((环丙基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯的合成
步骤1：将N-[5-溴-3-[3-[4-(溴甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.1639mmol)加到环丙胺(93.58mg,113.6μL,1.639mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1hr。在这段时间后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并在真空中浓缩成固体。将该固体溶于DCM(10mL)和三乙胺(16.59mg,22.85μL,0.1639mmol)并添加碳酸二叔丁酯(35.77mg,37.65μL,0.1639mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩成油状物。通过采用20％乙醚/石油进行洗脱的硅胶色谱法加以纯化，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯(80mg,71％收率)。1H NMR(400.0MHz,CDC l3)0.66-0.77(4H,m),1.40(18H,s),1.48(9H,s),2.51(1H,m),3.25-3.31(2H,m),4.50(2H,s),7.35-7.38(3H,m),7.83-7.89(2H,m)和8.65(1H,s);MS(ES+)532.0,588.1。
步骤2：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.165mmol)溶于二噁烷(4mL)并添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(257.5mg,1.165mmol)。采用3x氮气/真空循环对反应混合物进行脱气。添加Pd(dppf)Cl2.DCM(23.78mg,0.02912mmol)，对反应混合物再进行3次脱气。添加碳酸钠水溶液(1.747mL的2M溶液,3.495mmol)，将反应混合物在80℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将水层进一步用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用盐水(x 2)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过采用0-100％乙酸乙酯/石油醚进行洗脱的自动化硅胶色谱法加以纯化，得到小标题产物，为米色固体(505mg,62％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.69-0.78(4H,m),1.42(18H,s),1.50(9H,s),2.54(1H,m),4.52(2H,s),6.82-6.85(H,d),7.35(H,s),7.40-7.42(2H,d),7.88-7.90(2H,d),8.29-8.32(1H,m),8.42(1H,s),8.83(1H,s)和12.75(1H,m);MS(ES+)545.1,601.2,701.2,MS (ES-)701.2。
制备23.1-((4-(5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇的合成
步骤1：将N-[5-溴-3-[3-[4-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.8836mmol)溶于DCM(25mL)。添加TFA(2.500mL)并将混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物在真空中浓缩，得到5-溴-3-[3-[4-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺，为黄色固体，其未经进一步纯化就加以使用(330mg,99％收率)。MS(ES-)364.9。
步骤2：将1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(78.75mg,0.8835mmol)、5-溴-3-[3-[4-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺(32.30mg,0.08835mmo l)和DIPEA(22.84mg,30.78μL,0.1767mmol)混合在NMP(1mL)中，将反应混合物在微波反应器中在110℃下加热30mi n。将反应混合物在真空中浓缩，并将小标题产物以粗品的形式加以使用。MS(ES+)420.5(ES-)418.6。
制备24.5-溴-3-(3-(2-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺的合成
步骤1：在室温下，将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]-3-氟-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.07369mmol)在DCM(5mL)与TFA(0.5mL)的混合物中搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在DCM与饱和碳酸氢盐水溶液之间分配。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到小标题产物，为油状物。该产物未经进一步纯化就加以使用。MS(ES+)380.5
实施例9:5-[5-氨基-6-[3-[4-[(环丙基氨基)甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-1H-吡啶-2-酮(化合物I-111)的合成
步骤1：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯(29.99mg,0.04280mmol)溶于DCM(3mL)，接着添加TFA(146.4mg,98.92μL,1.284mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩成油状物。利用反相制备HPLC[Waters Sunfire C18,10mM,
柱,梯度10％－95％B（溶剂A：在水中的0.05％TFA；溶剂B：CH3CN)，25mL/min流速下历时16分钟]进行纯化，得到小标题产物(9.5mg,44％收率)。H1NMR(400.0MHz,DMSO-d6)0.8-0.9(4H,m),2.6-2.65(1H,m),4.25-4.3(2H,m),6.5(1H,d),6.9(2H,s),7.65(2H,d),7.78(1H,s),8.05(2H,d),8.1-8.12(1H,m),8.7(1H,s),8.8(2H,br s);MS(ES+)401.1,MS(ES-)399.1
实施例10:2-[5-[5-氨基-6-[3-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-氟-苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]-2-乙基-丁烷腈(化合物I-135)的合成
步骤1：将5-溴-3-[3-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-氟-苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺(28.70mg,0.071mmol)、2-乙基-2-[2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-吡啶基]丁烷腈(35mg,0.1107mmo l)、K3PO4(106.5μL的2M溶液,0.2130mmol)、在甲苯(2mL)和EtOH(0.5mL)中的Pd(PPh3)4(8.204mg,0.007mmol)脱气，然后在微波反应器中在80℃下加热20min。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。分离各层，将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到油状物。利用反相制备HPLC[Waters Sunfire C18,10mM,
柱,梯度10％－95％B（溶剂A：在水中的0.05％TFA；溶剂B：CH3CN），在25mL/mi n流速下历时16分钟]进行纯化，得到小标题产物(3.44mg,9.44％收率)。H1NMR(400.0MHz,CDCl3)8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.93-7.87(m,2H),7.39(d,J=3.3Hz,1H),7.18-7.15(m,3H),6.59(d,J=9.5Hz,1H),5.78(s,2H),3.84(s,2H),2.88(m,2H),2.18(m,2H),2.12(m,1H),1.00(t,J=7.4Hz,6H)和0.41-0.33(m,4H)ppm;MS(ES+)514.0,MS(ES-)512.0。
实施例11:2-(5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，N-二乙基丙酰胺(化合物I-101)的合成
步骤1：向2-[5-[5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-[4-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙酸乙酯(2.7g,3.485mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiOH(8.710mL的2M溶液,17.42mmol)。将所得溶液在40℃下搅拌4hr。在这段时间后，将反应混合物用HCl中和，然后用EtOAc萃取。将有机物层分离，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-[5-[5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-[4-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙酸，为黄色固体(1.2g,46％收率)。
步骤2：向2-[5-[5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[3-[4-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙酸(100mg,0.1339mmol)、二乙氧基磷酰基甲腈(21.84mg,0.1339mmol)和Et3N(40.65mg,55.99μL,0.4017mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液中添加N-二乙胺在THF中的溶液(133.9μL的2M溶液,0.2678mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在这段时间后，添加水，接着添加DCM(5mL)，将有机层分离，将含有二叔丁氧基羰基(3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1-(1-(二乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的有机溶液直接用于下一步。
步骤3：将HCl(1mL的1M溶液,1.000mmo l)加到含有二叔丁氧基羰基(3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1-(1-(二乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的DCM溶液中，将所得溶液搅拌1hr。在这段时间后，使反应混合物流经SCX柱，将柱用MeOH洗涤。用MeOH/NH3洗脱出产物混合物。利用反相制备HPLC[Waters Sunfire C18,10mM,
柱,梯度10％－95％B（溶剂A：在水中的0.05％TFA；溶剂B：CH3CN），在25mL/min流速下历经16分钟]进行纯化，得到小标题产物(3.89mg,6％收率)。MS(ES+)502.0,MS(ES-)500.0。
合成路线E-2
合成路线E-2描述了制备其中吡啶酮环被取代基J2进一步官能化的式E-iii化合物（其中J2≠H）的一般方法。可以用例如但不限于NBS的试剂使式E-iii化合物经受卤化，得到式E-vii化合物。在金属介导的偶联反应中，式E-vii化合物被用作偶联配偶体（partners），从而得到其中吡啶酮环被取代基J2进一步官能化的式E-iii化合物（其中J2≠H），所述偶联反应包括但不限于与适当的烃基硼酸酯或烃基代硼酸的Suzuki偶联。
制备25和实施例12涉及合成路线E-2
制备25:(5-(5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.7410mmol)溶于THF(5mL)，接着添加NBS(158.3mg,0.8892mmol)并将混合物在室温下搅拌1hr。添加另外的NBS(39.58mg,0.222mmol)并将反应混合物搅拌另外30min。在真空中将混合物浓缩成油状物。利用采用乙醚接着采用20％乙酸乙酯/乙醚进行洗脱的硅胶色谱法加以纯化，得到小标题产物(370mg,65％收率)。
H1NMR(400.0MHz,CDCl3)1.34(18H,s),1.42(9H,s),2.72-2.84(3H,m),4.43(2H,m),7.32(3H,m),7.84-7.86(2H,m),8.4(1H,s),8.63(1H,s)和8.75(1H,s);MS(ES+)597.0,655.0,MS(ES-)753.0。
实施例12：3-[4-(甲基氨基甲基)苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]-3-苯基-1H-吡啶-2-酮(化合物I-123)的合成
步骤1：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(5-溴-6-氧代-1H-吡啶-3-基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.06634mmol)加到二噁烷(1.334mL)中，接着添加环戊-1,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷(3.294mg,0.01327mmol)、苯基代硼酸(10.52mg,0.08624mmol)和碳酸钠(21.09mg,0.1990mmol)。将混合物加热至80℃达2hr。将混合物通过celite进行过滤，在真空中浓缩成油状物。利用采用30％乙醚/石油醚进行洗脱的柱色谱法加以纯化，得到产物(25mg,50％收率)。MS(ES+)651.3,751.3,MS(ES-)749.2。
步骤2：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(6-氧代-5-苯基-1H-吡啶-3-基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.03330mmol)溶于DCM(3mL)，接着添加TFA(189.8mg,128.2μL,1.665mmol)。将混合物在室温下搅拌1hr，然后在真空中浓缩成油状物。利用反相制备HPLC[Waters Sunfire C18,10mM,
柱,梯度10％-95％B（溶剂A：在水中的0.05％TFA；溶剂B：CH3CN），在25mL/mi n流速下历经16分钟]对残余物进行纯化，得到小标题产物(6mg,31％收率)。H1NMR(400.0MHz,DMSO-d6)2.62-2.68(3H,s),4.22(2H,s),6.9(2H,s),7.47(1H,t),7.45(2H,t),7.68(2H,d),7.74(1H,s),7.82(2H,d),8.08-8.12(3H,m),8.31(1H,d),8.77-8.83(3H,m),12.2(1H,s)。MS(ES+)451.2,MS(ES-)449.2。
合成路线E-3
合成路线E-3描述了制备式E-iii中间体（式中R4≠H）的另一种一般方法。在Mitsunobu条件下，使其中R4=H的式E-iii化合物与醇R4OH反应，产生其中R4≠H的式E-iii化合物。合适的Mitsunobu条件包括但不限于在适当溶剂例如CHC l3或THF中的Bu3P/DIAD。或者，可以采用本领域技术人员已知的烷基化条件，从其中R4=H的式E-iii化合物获得其中R4≠H的式E-iii化合物，所述烷基化条件例如但不限于用R4-LG（其中LG是适当的离去基团例如卤素、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯）和碱（例如三乙胺）处理其中R4=H的式E-iii化合物。
制备26涉及合成路线E-3
制备26：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[1-(3-甲基环戊基)-6-氧代-3-吡啶基]吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.1927mmo l)和DIAD(77.93mg,75.88μL,0.3854mmol)溶解于氯仿(2mL)并在冰浴中冷却至0℃，缓慢添加三丁基磷烷（tributyl phosphane）(77.97mg,96.02μL,0.3854mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加3-甲基环戊醇(28.96mg,31.82μL,0.2891mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。利用采用0-100％EtOAc/石油醚进行洗脱的硅胶色谱法对反应混合物直接加以纯化，得到小标题产物，为黄色固体(33.8mg,23％收率)。H1NMR(400.0MHz,DMSO-d6)d 1.18(d,3H),1.30(s,18H),1.35-1.41(m,3H),1.49(2x s,9H),2.02-2.14(m,4H),2.82(s,3H),4.46(s,2H),5.24-5.28(m,1H),6.60(2x s,1H),7.40(d,2H),7.41(2xs,1H),8.00(d,2H),8.40(d,1H),8.70(2x d,1H)和9.33(2x s,1H);MS(ES+)757.45。
分析数据表
实施例2：细胞ATR抑制试验：
使用免疫荧光显微镜测试筛选化合物抑制胞内ATR的能力，以检测羟基脲处理的细胞中ATR底物组蛋白H2AX的磷酸化。以14,000个细胞/孔将HT29细胞在96-孔黑色成像板（BD 353219）中的McCoy's 5A培养基（Sigma M8403）中铺板，该培养基补充了10％胎牛血清（JRHBiosciences 12003）、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液（Sigma P7539）和2mM L-谷氨酰胺（L-glumtamine）（Sigma G7513），且允许其在37℃在5％CO2中粘附过夜。然后将化合物从在3-倍连续稀释液中25μM的终浓度开始加入到细胞培养基中并且将细胞在37℃在5％CO2中温育。15min后，添加羟基脲（Sigma H8627）至终浓度为2mM。
在用羟基脲处理45min后，在PBS中洗涤细胞，在4％用PBS稀释的甲醛（Polysciences Inc 18814）中固定10min、用0.2％Tween-20的PBS溶液（洗涤缓冲液）洗涤并且在0.5％Triton X-100的PBS溶液中进行透化处理10min，全部在室温下进行。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤一次，在室温在10％用洗涤缓冲液稀释的10%山羊血清（SigmaG9023）（封闭缓冲液）中封闭30min。为了检测H2AX磷酸化水平，然后将细胞在室温在用封闭缓冲液按照1:250稀释的一次抗体（小鼠单克隆抗磷酸化组蛋白H2AX Ser139抗体；Upstate 05-636）中温育1h。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤5次，然后在室温在黑暗中在分别用洗涤缓冲液按照1:500和1:5000稀释的二次抗体（山羊抗小鼠Alexa Fluor 488缀合抗体；Invitrogen A11029）和Hoechst染料（Invitrogen H3570）的混合物中温育1h。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤5次，最终在成像前将100ul PBS加入到各孔中。
使用BD Pathway 855 Bioimager和Attovision软件（BDBiosciences,Version 1.6/855）成像细胞的Alexa Fluor 488和Hoechst强度，以分别对磷酸化H2AX Ser139和DNA染色定量。然后使用BD ImageData Explorer软件（BD Biosciences 2.2.15版本）对各孔计算20x放大倍数下9个图像的剪辑画面中磷酸化H2AX-阳性细胞核（封闭缓冲液）百分比。将磷酸化H2AX-阳性细胞核定义为所关注的Hoechst-阳性区，其包含的Alexa Fluor 488强度是未用羟基脲处理的细胞中平均AlexaFluor 488强度的1.75倍。最终将H2AX阳性细胞核百分比对各化合物的浓度作图并且使用Prism软件（Macintosh的GraphPad Prism 3.0cx版本,GraphPad Software,San Diego California,USA）测定胞内ATR抑制的IC50。
还可以根据本领域公知的其它方法测试本文所述的化合物（参见Sarkaria等人,“Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities bythe Radiosensitizing Agent,Caffeine：Cancer Research 59：4375-5382（1999）；Hickson等人,“Identification andCharacterization of a Novel and Specific Inhibitor of theAtaxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM”Cancer Research64：9152-9159（2004）；Kim等人,“Substrate Specificities andIdentification of Putative Substrates of ATM Kinase FamilyMembers”The Journal of Biological Chemistry，274（53）：37538-37543（1999）；和Chiang等人,“Determination of thecatalytic activities of mTOR and other members of thephosphoinositide-3-kinase-related kinase family”Methods Mol.Biol.281:125-41（2004））。
实施例3:ATR抑制试验：
使用放射性磷酸盐掺入试验筛选化合物抑制ATR激酶的能力。在50mM Tris/HCl（pH 7.5）、10mM MgCl2和1mM DTT的混合物中进行试验。最终底物浓度为10μM[γ-33P]ATP（3mCi 33P ATP/mmol ATP,PerkinElmer）和800μM靶肽（ASELPASQPQPFSAKKK）。
在25℃、在5nM全长ATR的存在下进行试验。制备包含除ATP和所关注待测化合物之外的全部上述举出的试剂的试验储备缓冲溶液。将13.5μL储备溶液放入96孔培养板，然后添加包含顺序稀释的测试化合物的2μL DMSO储备溶液（典型地使用3-倍顺序稀释液从15μM终浓度开始），一式两份（DMSO终浓度为7％）。将培养板在25℃预温育10分钟，通过添加15μL[γ-33P]ATP（终浓度10μM）启动反应。
24小时后通过添加30μL包含2mM ATP的0.1M磷酸终止反应。用100μL 0.2M磷酸预处理多筛选磷酸纤维素滤膜96-孔培养板（Millipore,目录号MAPHN0B50），然后添加45μL终止后的试验混合物。用5x200μL 0.2M磷酸洗涤培养板。干燥后，将100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物（Perkin Elmer）加入到该孔中，然后进行闪烁计数（1450Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac）。
在除去全部数据点的平均背景值后，使用Prism软件包（Macintosh的GraphPad Prism 3.0cx版本,GraphPad Software,San DiegoCalifornia,USA）由初始比率数据的非线性回归分析来计算Ki(app)数据。
如下是显示本公开文本的化合物的ATR抑制Ki值的图表。用“+++”标记具有<5nM的Ki值的化合物。用“++”标记具有>5nM但<50nM的Ki值的化合物。用“+”标记具有>50nM但<100nM的Ki值的化合物。
实施例4：顺铂增敏试验
使用96h细胞存活（MTS）试验筛选化合物使HCT116结肠直肠癌细胞对顺铂敏感的能力。以470个细胞/孔将在对顺铂的ATM信号传导方面存在缺陷的HCT116细胞（参见Kim等人；Oncogene 21:3864（2002）；另外参见Takemura等人；JBC281:30814（2006））在96-孔聚苯乙烯培养板（Costar 3596）中的150μl McCoy's 5A培养基（Sigma M8403）中铺板，该培养基补充了10％胎牛血清（JRHBiosciences 12003）、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液（Sigma P7539）和2mM L-谷氨酰胺（Sigma G7513）且允许其在37℃在5％CO2中粘附过夜。然后将化合物和顺铂同时加入到培养基中（从作为在200μl最终细胞体积中的完整基质浓度的10μM的最高终浓度开始2-倍连续稀释），然后将细胞在37℃在5%CO2中温育。96h之后，将40μl MTS试剂（Promega G 358a）加入到每一孔，并将细胞在37℃在5％CO2中温育1h。最后，使用SpectraMax Plus 384读数器（Molecular Devices）在490nm测定吸光度，并且报告将仅有顺铂的样品的IC50降低到至少三分之一（到小数第1位）所需的化合物浓度（CP3变化）。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见，可以改变我们的基础实施例以提供其它使用本发明化合物、方法和工艺的实施方案。因此，可以理解本发明的范围由所附权利要求书来限定，而不是由本文已借助实施例体现的具体实施方案来限定。
Claims (59)
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A是C或N；
环D是异噁唑基或噁二唑基；
J是-C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、卤素或CN；
q是0或1；
R1是H、C1-6脂族基、苯基或四氢呋喃基，其中所述C1-6脂族基任选地被一次出现的OH和至多两次出现的F取代；
R2是H或C1-3烷基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起任选地形成具有1－2个选自O、N和S的杂原子的4－6元单环杂环；
R3是H或C1-3烷基，其中所述烷基任选地被至多三次出现的F取代；
R3’是H或C1-3烷基；
或者R3和R3’与它们所连接的碳原子一起形成3－4元单环饱和碳环；
R4是Q、-(C1-2烷基)-Q或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’、S或CO替代；且其中所述C1-2烷基的一个亚甲基单元可以任选地被C(=O)替代；
R4任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多一次出现的CN和至多4次出现的F取代；
Q是具有0－2个选自氧、氮和硫的杂原子的3－6元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；Q任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多4次出现的F取代；
R’是H或C1-4烷基；
R是H或C1-4烷基；
或者R和R’与它们所连接的氮一起任选地形成具有1－2个选自O、N和S的杂原子的3－6元杂环；
J2是H、C1-6脂族基、卤素、苯基或CN，其中所述C1-6脂族基任选地被1－2次出现的卤素、OH、CN或OR取代。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是H、C1-6脂族基或四氢呋喃基，其中所述C1-6脂族基任选地被一次出现的OH和至多两次出现的F取代；R3’是H；
R4是Q、-(C1-2烷基)-Q或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’、S或CO替代；
Q是具有0－2个选自氧、氮和硫的杂原子的3－6元饱和的或部分不饱和的单环；Q任选地被1－3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或C1-3脂族基取代，其中所述C1-3脂族基任选地被至多4次出现的F取代；
J2是H。
3.权利要求1的化合物，其中A是N。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是H。
5.权利要求1－4任一项的化合物，其中环D是异噁唑基。
6.权利要求1－4任一项的化合物，其中环D是噁二唑基。
7.权利要求5或权利要求6的化合物，
其中
在苯基环的间位或对位键合，如下式Ia和Ib中所示：
8.权利要求7的化合物，具有式Ib。
9.权利要求8的化合物，其中R3是H或甲基。
10.权利要求9的化合物，其中R3是H。
11.权利要求1－10任一项的化合物，其中R1是C1-6脂族基、苯基或四氢呋喃基。
12.权利要求11的化合物，其中R1是C1-6脂族基或四氢呋喃基。
13.权利要求12的化合物，其中R1是C1-4烷基或四氢呋喃基。
14.权利要求13的化合物，其中R1是C1-4烷基。
15.权利要求13的化合物，其中R1是甲基、异丙基、叔丁基、或四氢呋喃基。
16.权利要求11－15任一项的化合物，其中R1的C1-6烷基任选地被1－2次出现的OH或氟取代。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中q是1。
18.权利要求17的化合物，其中J在苯基环的邻位键合，如式Ic中所示：
19.权利要求18的化合物，其中J是氟、C1-3烷基、O(C1-3烷基)或CN。
20.权利要求19的化合物，其中所述C1-3烷基是甲基或异丙基。
21.权利要求18的化合物，其中J是氟、CH3、OCH3或CN。
22.权利要求1－16任一项的化合物，其中q是0。
23.权利要求1－22任一项的化合物，其中R4是Q、-(C1-2烷基)-Q、或C1-10脂族基，其中所述C1-10脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’或CO替代；且其中所述C1-2烷基的一个亚甲基单元可以任选地被C(=O)替代。
24.权利要求23的化合物，其中Q是具有1－2个选自O、N或S的杂原子的5元杂芳基；具有1个选自O或N的杂原子的4－6元杂环基；或3－6元环烷基。
25.权利要求24的化合物，其中Q是呋喃基、噻唑基、咪唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷酮基或3－6元环烷基。
26.权利要求23的化合物，其中R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1-4烷基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-4烷基)-O(C1-3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基任选地被取代。
27.权利要求26的化合物，其中R4是C1-6烷基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。
28.权利要求26的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、CH(CH3)COOH、CH2CONH2、CH(CH3)CONH2、CH(CH3)CONHCH3、CH(CH3)CONCH2CH3)2、环丁基、环戊基、甲基环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH2(环丙基)、CH2CH2(环丙基)、CH2CH2(环戊基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF 3、C(CH 3)2CN、C(CH2CH3)2CN、CH(CH3)CN、CH2CN、CH2CH(CH3)CH2CH3、CH(CH2CH 3)2CH(CH2OH)2CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2NH2、四氢呋喃基、四氢吡喃基、CH2(呋喃基)、CH2(噻唑基)、CH2(咪唑基)、CH2CH2CN、CH2CH(OCH3)CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、
29.权利要求26的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、CH(CH3)COOH、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、CH(CH3)CN、CH2CN、CH(CH3)CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2NH2、CH(CH3)CH2OCH3或四氢呋喃基。
30.权利要求28的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C≡CCH3、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3)CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3、CH(CH3)CN、CH2CN或四氢呋喃基。
31.权利要求1－30任一项的化合物，其中J2是H、CN、F、Cl、Br、CH=CH2、甲基、乙基、异丙基、CH2OH、CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、CH(CH2CH3)2、环戊基、环己基、环己烯基或苯基。
32.权利要求1的化合物，其中
A是N；
J2是H；
R1是甲基；
R2是H；
R3是H；且
R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1-4烷基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-4烷基)-O(C1-3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基被任选地取代。
33.权利要求32的化合物，其中R4是C1-10脂族基、-(C1-4烷基)-CF3、-(C1-4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。
34.权利要求33的化合物，其中所述烷基任选地被CH3、OH、OCH3、NH2、CN或四氢呋喃基取代。
35.权利要求1的化合物，选自下列：
36.药物组合物，所述组合物包含权利要求1－35任一项的化合物和药学上可接受的载体。
37.治疗患者癌症的方法，所述方法包括给予权利要求1－35任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。
38.权利要求37的方法，所述方法还包括对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且所述另外的治疗剂与所述化合物作为单一剂型一起给予或作为多剂型的组成部分与所述化合物分开给予。
39.权利要求38的方法，其中所述DNA-损伤剂选自化疗或放射治疗。
40.权利要求38的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、模拟放射性新制癌菌素、铂类药物、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐或抗生素。
41.权利要求40的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、铂类药物、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗生素。
42.权利要求41的方法，其中所述铂类药物选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、四硝酸三铂、吡铂、沙铂、ProLindac和Aroplatin；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢药选自氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。
43.权利要求42的方法，其中所述铂类药物选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢药选自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌类。
44.权利要求41的方法，其中所述DNA-损伤剂是铂类药物或电离辐射。
45.权利要求37－44任一项的方法，其中所述癌症是选自如下癌症的实体瘤：口：口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤（血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌（鳞状细胞或表皮样瘤、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道（鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤）、小肠（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、泌尿生殖道：肾（腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤）、膀胱和尿道（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；肝：肝细胞瘤（肝细胞癌）、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、软骨骨瘤（骨软骨外生骨疣）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎）、脑膜（脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病）、脑（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤）；妇 科：子宫（子宫内膜癌）、宫颈（宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良）、卵巢（卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、无类别癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤（胚胎型横纹肌肉瘤）、输卵管（癌）、乳腺；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺：神经母细胞瘤。
46.权利要求45的方法，其中所述癌症选自肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌和脑癌。
47.促进癌细胞中细胞死亡的方法，所述方法包括对患者给予权利要求1－35任一项的化合物。
48.防止DNA损伤后的细胞修复的方法，所述方法包括对患者给予权利要求1－35任一项的化合物。
49.抑制生物样品中ATR的方法，所述方法包括使权利要求1－35任一项的化合物接触所述生物样品的步骤。
50.权利要求49的方法，其中所述生物样品是细胞。
51.使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，所述方法包括对患者给予权利要求1－35任一项的化合物。
52.权利要求37－51任一项的方法，其中所述细胞是在ATM信号级联放大中具有缺陷的癌细胞。
53.权利要求52的方法，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX中的一种或多种的改变的表达或活性。
54.权利要求37－51任一项的方法，其中所述细胞是表达DNA损伤癌基因的癌细胞。
55.权利要求54的方法，其中所述癌细胞具有K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb中的一种或多种的改变的表达或活性。
56.权利要求1－35任一项的化合物作为放射增敏剂或化学增敏剂的用途。
57.权利要求1－35任一项的化合物作为单一活性剂（单一疗法）用于治疗癌症的用途。
58.权利要求1－35任一项的化合物在治疗患有具有DNA-损伤应答（DDR）缺陷的癌症的患者中的用途。
59.权利要求58的用途，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。
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