BR112017027798B1 - Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos - Google Patents

Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos Download PDF

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Abstract

compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos. a presente invenção se refere a compostos inovadores que têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (hdac6), estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, o uso dos mesmos para a preparação de medicamentos terapêuticos, composições farmacêuticas que contém os mesmos, um método para o tratamento de doenças com o uso da composição e métodos para a preparação dos compostos inovadores. os compostos inovadores, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a presente invenção têm atividade inibitória de histona desacetilase (hdac) e são eficazes para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por hdac6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças dos olhos e anexos; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas.

Description

[Campo da Técnica]
[001] A presente invenção se refere a compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida que têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; usos dos mesmos para a preparação de medicamentos terapêuticos; métodos para tratar doenças com o uso dos mesmos; composições farmacêuticas que compreendem os mesmos; e métodos para a preparação dos mesmos. [Antecedentes]
[002] As modificações pós-traducionais, como acetilação, são módulos reguladores muito importantes no centro de processos biológicos nas células e são estritamente reguladas por uma multiplicidade de enzimas. As histonas são os componentes de proteína principais de cromatina e agem como carretéis ao redor de filamentos de DNA. Além disso, o equilíbrio de acetilação e desacetilação de histona é uma função crítica na regulação da expressão de genes.
[003] As histona desacetilases (HDACs) são enzimas que removem grupos acetila de resíduos de lisina em proteínas histona de cromatina, e são conhecidas como sendo associadas ao silenciamento de gene e induzem a detenção do ciclo celular, inibição angiogênica, regulação imune, morte celular, etc. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Além disso, foi relatado que a inibição da função enzimática de HDACs induz a apoptose de células cancerígenas in vivo mediante a redução da atividade de fatores associados à sobrevivência de célula cancerígena e ativação de fatores associados à apoptose de células cancerígenas (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
[004] Em seres humanos, 18 HDACs foram identificadas e são subdivididas em quatro classes com base em sua homologia com HDACs de levedura. Dentre as mesmas, 11 HDACs usam zinco como um cofator e podem ser divididas em três grupos: Classe I (HDAC1, 2, 3 e 8), Classe II (IIa: HDAC4, 5, 7 e 9; IIb: HDAC6 e 10), Classe IV (HDAC 11). Adicionalmente, 7 HDACs da Classe III (SIRT 1-7) exigem NAD+ em vez de zinco como um cofator (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
[005] Diversos inibidores de HDAC estão em desenvolvimento pré-clínico ou clínico, mas até o momento, apenas inibidores de HDAC não seletivos foram identificados como agentes anticâncer, e apenas vorinostat (SAHA) e romidepsina (FK228) foram aprovados para o tratamento de linfoma de célula T cutâneo. Entretanto, os inibidores de HDAC não seletivos são conhecidos por causar efeitos colaterais, como fadiga e náusea, em geral, em altas doses (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Tais efeitos colaterais foram relatados como sendo devido à inibição de HDACs da classe I. Devido a tais efeitos colaterais, o uso de inibidores de HDAC não seletivos no desenvolvimento de fármacos além de fármacos anticâncer tem sido limitado (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 821).
[006] Nesse ínterim, foi relatado que a inibição seletiva de HDACs de classe II não mostraria a toxicidade mostrada na inibição de HDACs de classe I. Além disso, quando os inibidores de HDAC seletivos são desenvolvidos, os efeitos colaterais, como toxicidade, que são causados pela inibição de HDAC não seletiva, podem ser superados. Dessa forma, os inibidores de HDAC seletivos têm potencial para serem desenvolvidos como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de diversas doenças (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
[007] Sabe-se que HDAC6, um membro de HDACs de classe IIb, está presente principalmente no citoplasma e está envolvida na desacetilação de vários substratos não histona (HSP90, cortactina, etc.), incluindo tubulina, (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 tem dois domínios catalíticos, e o domínio de dedo de zinco de C-terminal pode se ligar a proteínas ubiquitinadas. Sabe-se que HDAC6 tem várias proteínas não histona como substratos e, dessa forma, desempenha uma função importante em diversas doenças, incluindo câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas e distúrbios neurodegenerativos (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al.,J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
[008] A característica estrutural comum de diversos inibidores de HDAC é uma estrutura que consiste em um grupo de terminação, um ligante e um grupo de ligação de zinco (ZBG), como mostrado na estrutura de Vorinostat a seguir. Muitos pesquisadores têm conduzido estudos sobre seletividade e atividade inibitória de enzima modificando- se estruturalmente o grupo de terminação e o ligante. Dentre esses grupos, o grupo de ligação de zinco é conhecido por desempenhar uma função mais importante na seletividade e atividade inibitória de enzima (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.2008, 18, 973-978).
[009] O grupo de ligação de zinco é, em geral, um ácido hidroxâmico ou derivado de benzamida. No presente documento, o derivado de ácido hidroxâmico exibe um efeito inibitório de HDAC potente, mas tem problemas de baixa biodisponibilidade e atividade fora do alvo severa. Além disso, o derivado de benzamida tem um problema em que pode produzir metabólitos tóxicos in vivo, devido ao fato de que contém anilina (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, publicação online).
[0010] Consequentemente, existe uma necessidade para o desenvolvimento de inibidores de HDAC 6 seletivos para o tratamento de doenças, como câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas e distúrbios neurodegenerativos, que têm um grupo de ligação de zinco com bioestabilidade aperfeiçoada e, ao mesmo tempo, não causam efeitos colaterais, diferente de inibidores não seletivos que causam efeitos colaterais.
[Revelação] [Problema da técnica]
[0011] É um objetivo da presente invenção fornecer compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida que têm atividade inibitória de HDAC6, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0012] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas que contêm compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida que têm atividade inibitória de HDAC6, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0013] Ainda um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer métodos para a preparação dos compostos inovadores.
[0014] Mais um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças dos olhos e anexos; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas, que contêm o composto acima.
[0015] Ainda um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso dos compostos para a preparação de medicamentos terapêuticos contra doenças associadas á atividade de HDAC6.
[0016] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer métodos para o tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC6, que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições farmacêuticas que contém os compostos.
[Solução da técnica]
[0017] Os presentes inventores revelaram compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida, que têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), e constataram que esses compostos podem ser usados para a inibição ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6), concluindo, assim, a presente invenção.
Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida
[0018] Para alcançar os objetivos acima, a presente invenção fornece um composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela seguinte Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um aceitável do mesmo: [Fórmula I]
[0019] em que L1, L2 ou independentemente -(C0-C2 alquila)-;
[0020] Z1 a Z4 são, cada um, CRZ, em que RZ é -H ou -X;
[0021] R1 é -CX2H ou -CX3; sal farmaceuticamente
[0022] em que Y é -N-, -O- ou -S(=O)2-,
[0023] a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1, 2 ou 3,
[0024] Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila),
[0025] a linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla,
[0026] R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, - X, - (C1-C4 alquila), -arila ou -NReRf, desde que a linha pontilhada seja uma ligação dupla, R5 é nulo,
[0027] Re e Rf são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila),
[0028] quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila), -(C1-C4 alquila)-O-(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -C(=O)-O(C1-C4 alquila), -C(=O)-CF3, -(C1-C4 alquila)-C(=O)-O(C1-C4 alquila),-S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila), -(C2-C6 heterocicloalquila), -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, - heteroarila ou grupo protetor de amina, em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquila)-arila ou - heteroarila pode ser substituído por -X, -OH ou -CF3, e a - (C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S no anel,
[0029] e quando Y é -O- ou -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos,
[0030] R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila), -(C2-C6 heterocicloalquila), -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila), -arila, -heteroarila ou -(C1-C4 alquila)-arila, em que pelo menos um H da -(C3-C7 cicloalquila), -(C2-C6 heterocicloalquila), -(C1-C4 alquila)- (C2-C6 heterocicloalquila), -arila, -heteroarila ou -(C1-C4 alquila)-arila pode ser substituído por -(C1-C4 alquila), - C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila); e
[0031] R3 é -H, -(C1-C4 alquila), -(C1-C4 alquila)-O(C1-C4 alquila), -(C1-C4 alquila)-C(=O)-O(C1-C4 alquila), - (C3-C7 cicloalquila), -arila, -heteroarila ou em que pelo menos um H da -(C3-C7 cicloalquila), -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -X, -OH, -(C1-C4 alquila), -CF3, -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila)-(C1-C4 alquila), -C(=O)- (C1-C4 alquila), -C(=O)-O(C1-C4 alquila), -O(C1-C4 alquila), - OCF3, -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -arila, -heteroarila ou -NR11R12,
[0032] R11 e R12 são, cada um, independentemente –H ou -(C1-C4 alquila),
[0033] R1, L1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como definido acima; e
[0034] X é F, Cl, Br ou I.
[0035] De acordo com a modalidade preferencial da presente invenção,
[0036] L1 ou L3 são, cada um, independentemente -(C0 alquila)-;
[0037] L2 é -(C1 alquila)-;
[0038] Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X;
[0039] R1 é -CX2H ou -CX3;
[0040]
[0041] em que Y é -N-, -O- ou -S(=O)2-,
[0042] a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2,
[0043] Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila),
[0044] quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila) ou - (C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, e -(C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S,
[0045] e quando Y é -O- ou -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos,
[0046] R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila) ou -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila) pode ser substituído por -(C1-C4 (C2-C6 heterocicloalquila);
[0047] R3 é -arila ou -heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -X; e
[0048] X é F, Cl, Br ou I.
[0049] De acordo com a modalidade mais preferencial da presente invenção,
[0050] L1 ou L3 são, cada um, independentemente -(C0 alquila)-;
[0051] L2 é -(C1 alquila)-;
[0052] Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X;
[0053] R1 é -CF2H ou -CF3;
[0054] em que Y é -N- ou -S(=O)2-,
[0055] a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2,
[0056] Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou-(C1-C4 alquila),
[0057] quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, e a -(C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S,
[0058] e quando Y é -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos;
[0059] R3 é –arila ou –heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -X; e
[0060] X é F, Cl, Br ou I.
[0061] De acordo com a modalidade particularmente preferencial da presente invenção,
[0062] L1 ou L3 são, cada um, independentemente -(C0 alquila)-;
[0063] L2 é -(C1 alquila)-;
[0064] Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X;
[0065] R1 é -CF2H ou -CF3;
[0066] R2 é
[0067] em que Y é -N- ou -S(=O)2-,
[0068] a e b são 2, c e d são 1,
[0069] Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila),
[0070] quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila) ou - (C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, e a -(C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S,
[0071] e quando Y é -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos;
[0072] R3 é -arila ou -heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -F; e
[0073] X é F ou Cl.
[0074] Os compostos específicos representados pela Fórmula I são mostrados na Tabela 1 abaixo:
[0075] De preferência, os compostos representados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos 11301, 11302, 11303, 11305, 11306, 11307, 11308, 11313, 11314, 11315, 11316, 11318, 11321, 11363, 11379, 11440, 11498, 11574, 11575, 11641, 11653, 11654, 11659, 11662, 11670, 11671, 11672, 11823, 11824, 11825, 11826, 11827, 11828, 11829, 11830, 11831, 11832 e 11833. Com mais preferência, os compostos representados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos 11301, 11302, 11303, 11305, 11306, 11313, 11314, 11315, 11316, 11363, 11379, 11440, 11498, 11574, 11641, 11654, 11659, 11670, 11671, 11672, 11825, 11829, 11830, 11831 e 11832.
[0076] Como usado na presente invenção, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal que é em geral usado no campo farmacêutico. Os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem, mas não se limitam a, sais com íons inorgânicos, como íons de cálcio, potássio, sódio ou magnésio, sais com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico ou ácido sulfúrico, sais com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido lático, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácidos ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido iodídrico, ou similares, sais com ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico, sais com aminoácidos, como glicina, arginina ou lisina, e sais com aminas, como trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina ou picolina.
[0077] Na presente invenção, os sais preferenciais incluem sais com ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoro-acético, ácido cítrico, ácido brômico, ácido maleico, ácido tartárico ou similares, e os exemplos preferenciais de tais compostos incluem os compostos 11293, 11301, 11306, 11309, 11313, 11317, 11321 e 11787, como revelado no presente documento.
[0078] Os compostos representados pela Fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e, dessa forma, podem existir na forma de racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Os compostos da Fórmula I podem ser preparados em tais isômeros por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, cromatografia de coluna ou HPLC. Alternativamente, os estereoisômeros dos compostos da Fórmula I podem ser sintetizados por síntese estereoespecífica com o uso de materiais de partida opticamente puros e/ou reagentes de configuração conhecida.
Métodos para a preparação de compostos de derivado de 1,3,4- oxadiazol sulfamida
[0079] A presente invenção fornece métodos para a preparação dos compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida apresentados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0080] Os métodos preferenciais para a preparação dos compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida apresentados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são como mostrado nos esquemas de reação 1 a 6 abaixo, e também incluem modificações óbvias para aqueles elementos versados na técnica.
[0081] O esquema de reação 1 acima mostra um método geral para a síntese de compostos que têm uma estrutura de sulfamida [Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, 115119]. Como mostrado no Esquema de reação 1, um grupo metila é introduzido em 1,1’-sulfonildiimidazol para aumentar a reatividade, seguido da substituição por uma amina. Esse processo é realizado duas vezes, preparando, assim, um composto da Fórmula 3-1-5. Então, um grupo alquila é introduzido no composto da Fórmula 3-1-5 na presença de hidreto de sódio, e a porção química de éster é substituída por hidrazina, preparando, assim, um composto da Fórmula 31-7. Então, o composto da Fórmula 3-1-7 é reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para sintetizar um composto da Fórmula 3-1-9 ou Fórmula 3-1-8, que é, então, reagido com 1-metoxi-N-trietilamminiosulfonil- metanoimidato (reagente de Burgess), sintetizando, assim, os compostos 11198, 11199, 11440 e 11498, que têm uma estrutura de oxadiazol.
[0082] O esquema de reação 2 acima mostra um processopara introduzir um substituinte em uma amina secundária. Como mostrado no presente documento, um grupo protetor é removido do composto da Fórmula 3-1-9 sintetizado de acordo com o esquema de reação 1, sintetizando, assim, os compostos 11293, 11301, 11309, 11313, 11317 e 11321. Em seguida, um substituinte é introduzido no composto da Fórmula 3-2-1 por meio da reação com cloreto de acila ou cloreto de sulfonila, ou um grupo alquila é introduzido no composto da Fórmula 32-1 por meio de aminação redutora, sintetizando, assim, os compostos 11294, 11295, 11296, 11297, 11298, 11299, 11300, 11302, 11303, 11304, 11305, 11306, 11307, 11308, 11310,11311, 11312, 11314, 11315, 11316, 11318, 11319, 11320 e 11322.
[0083] O Esquema de reação 3 acima mostra um outro processo para introduzir um substituinte em amina secundária. Como mostrado no presente documento, o grupo protetor do composto da Fórmula 3-1-6 sintetizado de acordo com o Esquema de reação 1 é removido para sintetizar um composto da Fórmula 3-3-1, e um grupo alquila é introduzido no composto da Fórmula 3-3-1 por meio de aminação redutora,sintetizando, assim, um composto da Fórmula 3-3-2. Em seguida, de acordo com o mesmo método de síntese como mostrado no Esquema de reação 1, os compostos 11363, 11379,11527, 11528, 11574, 11575, 11640, 11641, 11642, 11643,11644, 11651, 11652, 11653, 11654, 11659, 11660, 11661,11662, 11670, 11671, 11672, 11673, 11674, 11823, 11824,11825, 11826, 11827, 11828, 11829, 11830, 11831, 11832 e 11833 são sintetizados.
[0084] O esquema de reação 4 acima mostra uma reação para sintetizar um composto que deve ser substituído em uma estrutura de sulfamida. Como mostrado no presente documento, um grupo protetor é introduzido em uma amina secundária que é, então, reagida com cloreto de metanossulfonila para preparar um composto da Fórmula 3-4-3.
[0085] O esquema de reação 5 acima mostra um método geral para sintetizar compostos que têm uma estrutura de sulfamida. Como mostrado no presente documento, um composto da Fórmula 3-5-1 é reagido com um composto da Fórmula 3-5-2 para preparar um composto da Fórmula 3-5-3, e isocianato de clorossulfonila e terc-butanol são reagidos um com o outro, e, então, reagidos com o composto da Fórmula 3-5-3, preparando, assim, um composto da Fórmula 3-5-4. Em seguida, um grupo metila é introduzido na amina secundária para preparar um composto da Fórmula 3-5-5, que é, então, desprotegido, preparando, assim, um composto da Fórmula 35-6. O composto da Fórmula 3-5-6 é submetido a uma reação de substituição com o composto da Fórmula 3-4-3 preparado de acordo com o Esquema de reação 4, preparando, assim, um composto da Fórmula 3-5-7. O composto da Fórmula 3-5-7 é desprotegido, preparando, assim, um composto da Fórmula 35-8. Em seguida, o composto da Fórmula 3-5-8 é submetido a uma reação de substituição ou uma reação de aminação redutora para preparar um composto da Fórmula 3-5-9, que é, então, reagido com hidrazina para preparar um composto da Fórmula 3-5-10. Em seguida, o composto da Fórmula 3-5-10 é reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para preparar, assim, um composto da Fórmula 3-5-11 que tem uma estrutura de oxadiazol.
[0086] De acordo com o Esquema de reação 5 acima, os compostos 11702, 11704, 11713 e 11714 são preparados.
[0087] O esquema de reação 6 acima mostra um processo para introduzir um substituinte em uma amina secundária. Como mostrado no presente documento, o composto da Fórmula 3-1-6 sintetizado de acordo com o Esquema de reagido com hidrazina para sintetizar um composto da Fórmula 3-6-1. Em seguida, o composto da Fórmula 3-6-1 é reagido com anidrido trifluoroacético ou anidrido difluoroacético para preparar um composto da Fórmula 3-6-2 que tem uma estrutura de oxadiazol. Em seguida, o composto da Fórmula 3-6-2 é desprotegido, sintetizando, assim, o composto 11787. Um grupo alquila é introduzido no composto 11787 ou no composto da Fórmula 3-6-3 por meio de aminação redutora, sintetizando, assim, os compostos 11788 e 11789.
Composições que compreendem compostos de derivado de 1,3,4- oxadiazol sulfamida, o uso das mesmas e o método para tratar doenças
[0088] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6), que contém, como um ingrediente ativo, um composto representado pela seguinte Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0089] em que a fórmula I é como definido acima.
[0090] A composição farmacêutica de acordo com a exibe um efeito considerável na prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de desacetilase 6 (HDAC6) inibindo-se seletivamente a histona desacetilase 6 (HDAC6).
[0091] As doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6) incluem doenças infecciosas, como doença de prião; neoplasmas, como tumor benigno (por exemplo, síndrome mielodisplásica) ou tumor maligno (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma, leucemia, câncer de pulmão, câncer retal, câncer de cólon, câncer de próstata, carcinoma urotelial, câncer de mama, melanoma, câncer de pele, câncer de fígado, câncer de cérebro, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer bucal ou glioma); doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas, como doença de Wilson, amiloidose ou diabetes; distúrbios mentais e comportamentais, como depressão ou síndrome de Rett, e similares; doenças neurológicas, como atrofia do sistema nervoso central (por exemplo, doença de Huntington, atrofia muscular espinhal (SMA), ataxia espinocerebelar (SCA)), doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer), distúrbio de movimento (por exemplo, doença de Parkinson), neuropatia (por exemplo, neuropatia hereditária (doença de Charcot-Marie-Tooth), neuropatia esporádica, neuropatia inflamatória, neuropatia induzida por fármacos), doenças do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica (ALS)), ou doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (por exemplo, esclerose múltipla (MS)), e similares; doenças dos olho e anexos, como uveíte; doenças cardiovasculares, como fibrilação atrial ou acidente vascular cerebral e similares; doenças respiratórias, como asma; doenças digestivas, como doença hepárica alcoólica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn ou doença intestinal ulcerativa e similares; doenças da pele e tecido subcutâneo, como psoríase; doenças do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo, como artrite reumatoide, osteoartrite ou lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e similares; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas, como uma doença de rim policístico dominante autossômico, bem como distúrbios ou doenças associadas à função anormal de histona desacetilase.
[0092] O sal farmaceuticamente aceitável é como descrito acima em relação a um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula I de acordo com a presente invenção.
[0093] Para a administração, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável em adição ao composto da Fórmula I, um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O veículo farmaceuticamente aceitável que é usado na presente invenção pode ser pelo menos um dentre solução salina fisiológica, água estéril, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Se necessário, a composição pode conter outros aditivos convencionais, como um antioxidante, um tampão ou um agente bacteriostático. Além disso, a composição pode ser formulada em formulações injetáveis, como soluções, suspensões, fluido turvo, etc., pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos com o uso de um diluente, um agente de dispersão, um tensoativo, um aglutinante e um lubrificante. Dessa forma, a composição da presente invenção pode ser na forma de emplastros, líquidos, pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, supositórios, etc. Essas formulações podem ser preparadas por métodos convencionais que são usados para a formulação na técnica ou pelo método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (a última edição), Mack Publishing Company, Easton PA.
[0094] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, de maneira intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou tópica) dependendo do uso pretendido. A dose da composição farmacêutica varia dependendo do peso, idade, sexo, condições de saúde e dieta do paciente, do tempo de administração, do modo de administração, taxa de excreção, da gravidade da doença e similares. A dose diária do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção pode ser de cerca de 1 a 1.000 mg/kg, de preferência, 5 a 100 mg/kg, e pode ser administrada uma vez a várias vezes ao dia.
[0095] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter adicionalmente, além do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais ingredientes ativos que exibem eficácia medicinal idêntica ou similar à mesma.
[0096] A presente invenção também fornece um método para a prevenção ou tratamento de uma doença mediada por histona desacetilase, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0097] Como usado na presente invenção, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade do composto representado pela Fórmula I, que é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6.
[0098] A presente invenção fornece também um método para inibir seletivamente HDAC6, que compreende administrar p composto da Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a mamíferos incluindo seres humanos.
[0099] O método para prevenir ou tratar doença associada à atividade de desacetilase 6 de acordo com a presente invenção inclui inibir ou evitar a doença, bem como tratar da própria doença, antes do início de sintomas por meio da administração do composto representado pela Fórmula I. No gerencialmente de doenças, a magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um ingrediente ativo particular irá variar com a natureza e gravidade da doença ou condição, e também pode variar de acordo com a via pela qual o ingrediente ativo e administrado. A dose e a frequência de dose também irão variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Os regimes de dosagem adequados podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica com a consideração devida de tais fatores. Além disso, o método para prevenir ou tratar doença associada à atividade de histona desacetilase 6 de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional útil para o tratamento da doença, juntamente com o composto representado pela Fórmula I, em que o agente ativo adicional pode exibir um efeito sinérgico com o composto da Fórmula I ou um efeito auxiliar.
[00100] A presente invenção também se destina a fornecer o uso do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença associada à atividade de histona desacetilase 6. Para a preparação do medicamento, o composto representado pela Fórmula I pode ser misturado com um adjuvante, diluente, veículo farmaceuticamente aceitável ou similares, e combinado com outros agentes ativos, de modo que os ingredientes ativos possam ter efeitos sinérgicos.
[00101] Os detalhes mencionados no uso, composição e método de tratamento da presente invenção podem ser adequadamente combinados, exceto onde contraditório um em relação ao outro.
Efeitos vantajosos
[00102] Os compostos representados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode inibir seletivamente HDAC6 e, dessa forma, exibem efeitos excelentes na prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6.
[Modo para a Invenção]
[00103] Doravante, os exemplos preferenciais serão apresentados para auxiliar no entendimento da presente invenção. Entretanto, esses exemplos são fornecidos apenas para um melhor entendimento da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
Preparação de compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida
[00104] Os métodos específicos para a preparação dos compostos da Fórmula I são como exposto a seguir.Exemplo 1: Composto 11198, N-(4-fluorofenil)-N-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)morfolina-4- sulfonamide [Etapa 1] N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-sulfonamida
[00105] Uma mistura de 4-((N-(4- fluorofenil)morfolina-4-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,150 g, 0,367 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,347 ml, 7,345 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida a 120 °C durante 2 h sob micro-ondas e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (0,136 g, 90,5 %, óleo incolor).
[00106] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-sulfonamida (0,067 g, 0,164 mmol) e trietilamina (0,045 ml, 0,328 mmol) em N,N- dimetilformida (2 ml) foi agitada a 0 °C, e misturada com anidrido trifluoracético (0,028 ml, 0,197 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 18 h adicionais, resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar o composto do título como sólido amarelo (0,047 g, 59,0 %).
[00107] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 ~ 8,02 (m, 2 H), 7,42 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,25 ~ 7,22 (m, 2 H), 7,02 ~ 6,98 (m, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 3,64 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,17 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 487,4 (M++1). Exemplo 2: Composto 11199, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(4-fluorofenil)morfolina-4-sulfonamida
[00108] Uma solução de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)morfolina-4-sulfonamida (0,067 g, 0,164 mmol) e trietilamina (0,045 ml, 0,328 mmol) em N,N- dimetilformida (3 ml) foi agitada a 0 °C, e misturada com anidrido 2,2-difluorocético (0,021 ml, 0,197 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 18 h adicionais, resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar o composto do título como sólido amarelo (0,051 g, 65,8 %).
[00109] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 ~ 8,02 (m, 2 H), 7,40 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,25 ~ 7,21 (m, 2 H), 7,02 ~ 6,98 (m, 2 H), 6,90 (t, 1 H, J = 51,7 Hz), 4,85 (s, 2 H), 3,64 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,17 (t, 4 H, J = 4,7 Hz); LRMS (ES) m/z 469,3 (M++1). Exemplo 3: Composto 11293, Cloridrato de N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] Triflurometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io
[00110] Uma solução de 1,1'-sulfonilbis(1H-imidazola) (10,000 g, 50,454 mmol) em diclorometano (120 ml) foi misturada a 0 °C com trifluorometanossulfonato (MeOTf, 5,710 ml, 50,454 mmol), e agitada na mesma temperatura por 3 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por diclorometano e secos para gerar trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io como sólido branco (16,720 g, 91,5 %).[Etapa 2] 4-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00111] Uma mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,500 g, 13,422 mmol) e trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (5,835 g, 16,107 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 4- ((1H-imidazol-1-il)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido bege (2,417 g, 56,9 %). [Etapa 3] Trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io
[00112] Uma solução de 4-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,417 g, 7,640 mmol) em diclorometano (30 ml) foi misturada a 0 °C com MeOTf (0,908 ml, 8,022 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com hexano (30 ml) e agitada. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io como sólido branco (3,510 g, 95,6 %). [Etapa 4] 4-(N-fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00113] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io (3,510 g, 7,305 mmol) e anilina (0,734 ml, 8,036 mmol) em acetonitrila (40 ml), preparada à temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e hexano (100 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 4-(N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (2,440 g, 97,8 %).[Etapa 5] 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-Nfenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00114] A uma solução de 4-(Nfenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,440 g, 7,146 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi adicionado NaH (60,00 %, 0,372 g, 9,290 mmol) a 0 °C, e amistura foi agitada na mesma temperatura por 10 min. A mistura de reação foi tratada com 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metila (1,942 g, 7,861 mmol), e agitada por 1 h adicional à temperatura ambiente. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (3,070 g, 84,6 %). [Etapa 6] 4-(N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00115] Uma mistura de 4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,570 g, 5,063 mmol) e monoidrato de hidrazina (4,782 ml, 101,265 mmol) em etanol (20 ml) foi aquecida a 120 °C por 2 h sob as micro-ondas, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (2,462 g, 95,8 %, sólido branco). [Etapa 7] 4-(N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00116] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,458 g, 2,872 mmol) e trietilamina (0,796 ml, 5,745 mmol) em N,N-dimetilformida (10 ml) foi agitada a 0 °C, e misturada com anidrido trifluoracético (0,486 ml, 3,447 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 18 h adicionais, resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada aos concentrados, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título como sólido branco (0,393 g, 23,3 %). [Etapa 8] 4-(N-( 2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-carboxilato de terc-butila
[00117] Uma mistura de 4-(N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2-fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,614 g, 1,017 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,364 g, 1,526 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 25 %) para gerar o composto do título como sólido branco (0,576 g, 96,7 %). [Etapa 9] Composto 11293
[00118] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,969 g, 1,655 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 8,274 ml, 33,096 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com éter dietílico (5 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,860 g, 99,6 %).
[00119] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 2H), 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,29 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 4H), 3,13 - 3,11 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486, 0 (M++1). Exemplo 4: Composto 11294, 4-acetil-N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-Nfenilpiperazina-1-sulfonamida
[00120] Uma pasta aquosa rx I de cloridrato de N-(2- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,057 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,008 ml, 0,115 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,030 ml, 0,172 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar 4-acetil- N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como amarelo brilhoso (0,020 g, 66,0 %).
[00121] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,44 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 528,3 (M++1). Exemplo 5: Composto 11295, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil-4-propionilpiperazina-1-sulfonamida
[00122] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,057 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de propionila (0,010 ml, 0,115 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,030 ml, 0,172 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-fenil-4-propionilpiperazina-1-sulfonamida como líquido incolor (0,024 g, 77,1 %).
[00123] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,32 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); LRMS (ES) m/z 542,3 (M++1). Exemplo 6: Composto 11296, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-isobutiril- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00124] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,057 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de isobutirila (0,012 ml, 0,115 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,030 ml, 0,172 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- 4-isobutiril-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,025 g, 78,3 %).
[00125] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,16 (s, 4H), 2,84 (dt, 1H, J = 13,6, 6,8 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ES) m/z 556,3 (M++1). Exemplo 7: Composto 11297, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- (metilsulfonil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00126] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,057 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,009 ml, 0,115 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,030 ml, 0,172 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- 4-(metilsulfonil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,029 g, 89,5 %).
[00127] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 4H), 3,19 - 3,07 (m, 4H), 2,90 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 564,2 (M++1). Exemplo 8: Composto 11298, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00128] Uma mistura de cloridrato de N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,096 mmol) e formaldeído (37,00 % de solução em água, 0,071 ml, 0,958 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,061 g, 0,287 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo claro (0,031 g, 64,8 %).
[00129] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,30 (s, 4H), 2,16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 500,3 (M++1). Exemplo 9: Composto 11299, 4-etil-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00130] Uma mistura de cloridrato de N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,096 mmol) e acetaldeído (0,027 ml, 0,479 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,061 g, 0,287 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar 4-etil-N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido marrom (0,023 g, 46,8 %).
[00131] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,62 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,48 - 2,08 (m, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LRMS (ES) m/z 514,1 (M++1). Exemplo 10: Composto 11300, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-isopropil- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00132] Uma mistura de cloridrato de N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,096 mmol) e acetona (0,035 ml, 0,479 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,061 g, 0,287 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 90 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-isopropil- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,020 g, 39,6 %).
[00133] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 0,93 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LRMS (ES) m/z 528,1 (M++1). Exemplo 11: Composto 11301, Cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00134] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,458 g, 2,872 mmol) e trietilamina (0,796 ml, 5,745 mmol) em N,N-dimetilformida (10 ml) foi agitada a 0 °C, e misturada com anidrido 2,2- difluoracético (0,375 ml, 3,447 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 18 h adicionais, resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada aos concentrados, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar o composto do título como óleo incolor (0,078 g, 4,8 %). [Etapa 2] 4-(N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00135] Uma mistura de 4-(N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,671 g, 1,146 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,410 g, 1,719 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min. sob as micro-ondas, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 25 %) para gerar o composto do título como sólido branco (0,382 g, 58,7 %). [Etapa 3] Composto 11301
[00136] Uma solução de 4-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,460 g, 0,810 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 4,052 ml, 16,209 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (5 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,400 g, 97,9 %).
[00137] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (s, 0,25H), 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (s, 0,5H), 7,44 — 7,38 (m, 2,25H), 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 4H), 3,14 - 3,0 9 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 4 68,2 (M++1). Exemplo 12: Composto 11302, 4-acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00138] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,060 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,008 ml, 0,119 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,031 ml, 0,179 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar 4-acetil- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como líquido amarelo claro (0,017 g, 56,0 %).
[00139] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (s, 0,25H), 7,61 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,44 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,40 (s, 0,25H), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,43 (s, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 510,3 (M++1). Exemplo 13: Composto 11303, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-fenil-4- propionilpiperazina-1-sulfonamida
[00140] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,060 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de propionila (0,010 ml, 0,119 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,031 ml, 0,179 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenil-4-propionilpiperazina-1-sulfonamida como líquido incolor (0,021 g, 67,4 %).
[00141] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,44 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,41 (s, 0,25H), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,44 (s, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,32 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); LRMS (ES) m/z 524,3 (M++1). Exemplo 14: Composto 11304, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-isobutiril-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00142] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,060 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de isobutirila (0,012 ml, 0,119 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,031 ml, 0,179 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- isobutiril-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como óleo incolor (0,023 g, 71,9 %).
[00143] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,47 — 7,42 (m, 2H), 7,41 (s, 0,25H), 7,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,16 (s, 4H), 2,84 (dt, 1H, J = 13,6, 6,7 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ES) m/z 538,1 (M++1). Exemplo 15: Composto 11305, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(metilsulfonil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00144] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,030 g, 0,060 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,009 ml, 0,119 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,031 ml, 0,179 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- (metilsulfonil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,028 g, 86,2 %).
[00145] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (m, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,46 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,41 (s, 0,25H), 7,36 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,31 — 3,21 (m, 4H), 3,19 — 3,06 (m, 4H), 2,90 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 546,2 (M++1). Exemplo 16: Composto 11306 cloridrato, Cloridrato de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] Composto 11306, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina- 1-sulfonamida
[00146] Uma mistura de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,099 mmol) e formaldeído (37,00 % de solução em água, 0,074 ml, 0,992 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,063 g, 0,298 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,020 g, 41,9 %).
[00147] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7, 80 - 7,74 (m, 1H), 7,66 (s, 0,25H), 7,61 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,46 — 7,42 (m, 2H), 7,41 (s, 0,25H), 7,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,00 (s, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 4H), 2,36 - 2,20 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 482,5 (M++1). [Etapa 2] Composto 11306 cloridrato
[00148] Uma solução de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina- 1-sulfonamida (0,040 g, 0,083 mmol) em acetato de etila (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 1,00 M em EtOAc, 0,249 ml, 0,249 mmol), e agitada na mesma temperatura por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (2 ml) e hexano (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,036 g, 83,7 %). Exemplo 17: Composto 11307, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-etil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamide
[00149] Uma mistura de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,099 mmol) e acetaldeído (0,028 ml, 0,496 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,063 g, 0,298 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- etil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como líquido marrom (0,025 g, 50,8 %).
[00150] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,44 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,41 (s, 0,25H), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,33 (m, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 7,1 Hz); LRMS (ES) m/z 496,1 (M++1). Exemplo 18: Composto 11308, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00151] Uma mistura de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,099 mmol) e acetona (0,036 ml, 0,496 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,063 g, 0,298 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 90 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,019 g, 37,6 %).
[00152] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,2, 1,6 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (s, 0,5H), 7,44 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,41 (s, 0,25H), 7,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,00 (s, 2H), 3,19 — 3,07 (m, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 4H), 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz); LRMS (ES) m/z 510,4 (M++1). Exemplo 19: Composto 11309, Cloridrato de N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(3-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00153] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io (3,340 g, 6,952 mmol) e 3- fluoroanilina (0,732 ml, 7,647 mmol) em acetonitrila (30 ml), preparada à temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e hexano (100 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por éter dietílico e secos para gerar 4-(N-(3-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,950 g, 78,0 %). [Etapa 2] 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00154] A uma solução de 4-(N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,950 g, 5,425 mmol) em N,N-dimetilformida (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60,00 %, 0,282 g, 7,053 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 min. A mistura de reação foi tratada com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (1,474 g, 5,968 mmol), e agitada por 1 h adicional na mesma temperatura. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar 4-(N-(2-fluoro- 4-(metoxicarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido branco (2,810 g, 98,5 %). [Etapa 3] 4-(N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutila
[00155] 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-N- (3-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (2,810 g, 5,347 mmol) e hidrato de hidrazina (5,197 ml, 106,932 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (70 ml), e, então, a mistura foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, 2,376 g, 84,6 %, sólido branco). [Etapa 4] 4-(N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00156] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,000 g, 1,903 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2,2- trifluoracético (0,265 ml, 1,903 mmol) e trietilamina (0,659 ml, 4,757 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 4-(N-(2-fluoro- 4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N- (3-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido branco (0,855 g, 72,3 %). [Etapa 5] 4-(N-( 2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00157] 4-(N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,855 g, 1,376 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,492 g, 2,063 mmol) foi misturada à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (10 ml), e, então, a mistura foi aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 30 %) para gerar 4-(N-(2-fluoro- 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutila como sólido branco (0,525 g, 63,2 %).[Etapa 6] Composto 11309
[00158] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,525 g, 0,870 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 4,349 ml, 17,396 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (5 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(3-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida como sólido bege (0,460 g, 98,0 %).
[00159] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 2H), 7,64 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,53 - 3,38 (m, 4H), 3,22 - 3,05 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 504,2 (M++1). Exemplo 20: Composto 11310, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina-1-sulfonamida
[00160] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(3-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,093 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,014 ml, 0,185 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,049 ml, 0,278 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3-fluorofenil)-4- (metilsulfonil)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,044 g, 81,7 %).
[00161] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 — 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 582,2 (M++1). Exemplo 21: Composto 11311, 4-acetil-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida
[00162] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(3-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,093 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,013 ml, 0,185 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,049 ml, 0,278 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 80 %) para gerar 4-acetil- N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida como líquido marrom (0,035 g, 69,3 %).
[00163] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7, 84 - 7,79 (m, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 546,1 (M++1). Exemplo 22: Composto 11312, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida
[00164] Uma mistura de cloridrato de N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,093 mmol) e formaldeído (37,00 % de solução em água, 0,069 ml, 0,926 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,059 g, 0,278 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(3- fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,040 g, 83,5 %).
[00165] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,68 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 518,3 (M++1). Exemplo 23: Composto 11313, cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00166] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,370 g, 2,607 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoracético (0,324 ml, 2,607 mmol) e trietilamina (0,903 ml, 6,517 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 4-(N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido bege (1,230 g, 78,2 %).[Etapa 2] 4-(N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00167] 4-(N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutila (1,230 g, 2,038 mmol) e 1-metoxi-Ntrietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,728 g, 3,057 mmol) foi misturada à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (10 ml), e, então, a mistura foi aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 30 %) para gerar 4-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido branco (0,941 g, 78,9 %). [Etapa 3] Composto 11313
[00168] Uma solução de 4-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,941 g, 1,607 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 8,035 ml, 32,140 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (5 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,785 g, 93,6 %).
[00169] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 2H), 7,85 (dd, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,67 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (s, 0,5H), 7,46 - 7,36 (m, 2,25H), 7,29 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 3,14 - 3,12 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486,2 (M++1). Exemplo 24: Composto 11314, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4- (metilsulfonil)piperazina-1-sulfonamida
[00170] Uma pasta aquosa de (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,096 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,015 ml, 0,192 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,050 ml, 0,287 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,047 g, 87,1 %).
[00171] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 10,2, 1,5 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (s, 0,5H), 7,46 — 7,36 (m, 2,25H), 7,32 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,19 — 7,10 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,20 — 3,11 (m, 4H), 2,91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 564,3 (M++1). Exemplo 25: Composto 11315, 4-acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida
[00172] Uma pasta aquosa de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,096 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,014 ml, 0,192 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,050 ml, 0,287 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 80 %) para gerar 4-acetil- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida como líquido amarelo (0,036 g, 71,2 %).
[00173] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (s, 0,5H), 7,43 — 7,37 (m, 2H), 7,36 (s, 0,25H), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 528,2 (M++1). Exemplo 26: Composto 11316, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida
[00174] Uma mistura de cloridrato de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,096 mmol) e formaldeído (37,00 % de solução em água, 0,071 ml, 0,958 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,061 g, 0,287 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4- metilpiperazina-1-sulfonamida como líquido amarelo claro (0,038 g, 79,4 %).
[00175] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (s, 0,5H), 7,45 - 7,35 (m, 2,25H), 7,30 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,17 (s, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 500,2 (M++1). Exemplo 27: Composto 11317, Dicloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00176] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io (3,340 g, 6,952 mmol) e piridin-3- amina (0,720 g, 7,647 mmol) em acetonitrila (30 ml), preparada à temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 80 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e hexano (100 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 4-(N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido branco (1,745 g, 73,3 %). [Etapa 2] 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00177] A uma solução de 4-(N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,745 g, 5,096 mmol) em N,N-dimetilformida (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60,00 %, 0,265 g, 6,625 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 min. A mistura de reação foi tratada com 4-(bromometil)- 3-fluorobenzoato de metila (1,385 g, 5,606 mmol), e agitada por 1 h adicional na mesma temperatura. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido bege (1,220 g, 47,1 %). [Etapa 3] 4-(N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00178] 4-(N-(2-fluoro-4-(metoxicarbonil)benzil)-N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,220 g, 2,399 mmol) e hidrato de hidrazina (2,332 ml, 47,978 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (50 ml), e, então, a mistura foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, 0,702 g, 57,5 %, sólido branco). [Etapa 4] 4-(N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-fluorobenzil)-N-(piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00179] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,350 g, 0,688 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,086 ml, 0,688 mmol) e trietilamina (0,238 ml, 1,721 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar 4-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,233 g, 59,5 %).[Etapa 5] Composto 11317
[00180] Uma solução de 4-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,233 g, 0,410 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 2,049 ml, 8,196 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com hexano (30 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar dicloridrato de N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo brilhoso (0,210 g, 94,8 %).
[00181] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 — 7,79 (m, 1,25H), 7,75 — 7,37 (m, 3,75H), 5,11 (2, 2H) , 3,49 (m, 4H), 3,14 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 469,3 (M++1). Exemplo 28: Composto 11318, 4-acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida
[00182] Uma pasta aquosa de dicloridrato de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,092 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,013 ml, 0,185 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,065 ml, 0,369 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 90 %) para gerar 4-acetil- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- fluorobenzil)-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como líquido marrom (0,018 g, 38,2 %).
[00183] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (m, 1H), 8,45 (dd, 1H, J = 4,7, 1,4 Hz), 7,97 — 7,89 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 10,1, 1,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,52 (s, 0,25H), 7,53 (s, 0,5H), 7,43 (s, 0,25H), 7,41 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,28 - 3,16 (m, 4H), 2,02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 511,2 (M++1). Exemplo 29: Composto 11319, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(metilsulfonil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida
[00184] Uma pasta aquosa de diclodridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,092 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,014 ml, 0,185 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,065 ml, 0,369 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- (metilsulfonil)-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido bege (0,041 g, 81,2 %).
[00185] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7, 69 - 7, 60 (m, 1,25H), 7,53 (s, 0,5H), 7,42 (m, 1,25H), 5,08 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,16 (s, 4H), 2,91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 547,0 (M++1). Exemplo 30: Composto 11320, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-metil-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida
[00186] Uma mistura de dicloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,092 mmol) e formaldeído (37,00 % de solução em água, 0,069 ml, 0,924 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,059 g, 0,277 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- metil-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como líquido incolor (0,011 g, 24,7 %).
[00187] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 4,7, 1,5 Hz), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 10,1, 1,6 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,63 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (s, 0,5H), 7,43 (s, 0,25H), 7,41 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 4H), 2,36 - 2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 483,3 (M++1). Exemplo 31: Composto 11321, Dicloridrato de N-(2-fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00188] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,350 g, 0,688 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2,2-trifluoracético (0,096 ml, 0,688 mmol) e trietilamina (0,238 ml, 1,721 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar 4-(N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,097 g, 24,0 %). [Etapa 2] Composto 11321
[00189] Uma solução de 4-(N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,097 g, 0,165 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 0,827 ml, 3,307 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com hexano (30 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar dicloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,082 g, 88,6 %).
[00190] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 2H), 8,76 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,3, 4,9 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 4H), 3,14 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 487,3 (M++1). Exemplo 32: Composto 11322, 4-acetil-N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida
[00191] Uma pasta aquosa de dicloridrato de N-(2- fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida (0,070 g, 0,125 mmol) em diclorometano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de acetila (0,018 ml, 0,250 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,087 ml, 0,501 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-acetil-N- (2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como líquido amarelo (0,046 g, 69,6 %).
[00192] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ8,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 4,7, 1,4 Hz), 7,93 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 10,1, 1,7 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 529,3 (M++1). Exemplo 33: Composto 11363, N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00193] A uma solução de 4-(N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,600 g, 1,757 mmol) em N,N-dimetilformida (10 ml) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (60,00 %, 0,091 g, 2,285 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 5 min. na mesma temperatura. A mistura de reação foi tratada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,485 g, 2,109 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em hexano (100 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,585 g, 67,9 %). [Etapa 2] Dicloridrato de 6-((N-fenilpiperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00194] Uma solução de 4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,585 g, 1,192 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 4,472 ml, 17,887 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e hexano (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar dicloridrato de 6-((N-fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido bege (0,550 g, 99,5 %). [Etapa 3] 6-(((4-metil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00195] Uma mistura de dicloridrato de 6-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,550 g, 1,187 mmol) e formaldeído (37,00 % solução em água, 0,884 ml, 11,870 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,755 g, 3,561 mmol), e agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 6-(((4- metil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido branco (0,420 g, 87,5 %). [Etapa 4] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- metil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00196] Uma pasta aquosa de 6-(((4-metil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,420 g, 1,038 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com monoidrato de hidrazina (1,009 ml, 20,767 mmol), e agitada a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com diclorometano (10 ml) e éter dietílico (70 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por éter dietílico e secos para gerar N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,299 g, 71,2 %). [Etapa 5] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamide
[00197] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,299 g, 0,739 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi misturada a 70 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,088 ml, 0,813 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e hexano (100 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-((5-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo brilhoso (0,256 g, 71,8 %). [Etapa 6] Composto 11363
[00198] N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-4-metil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida (0,256 g, 0,531 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,632 g, 2,653 mmol) foi misturada à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (10 ml), e, então, a mistura foi aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em hexano (20 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-metil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido bege (0,082 g, 33,3 %).
[00199] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,70 - 7, 68 (m, 1,25H), 7,56 (s, 0,5H), 7,51 (dd, 2H, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,43 (s, 0,25H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,17 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 2,28 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,15 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 465,4 (M++1). Exemplo 34: Composto 11379, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] Cloridrato de 3-fluoro-4-((N-fenilpiperazina-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00200] Uma pasta aquosa de 4-(N-(2-fluoro-4- (metoxicarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,640 g, 5,201 mmol) em acetato de etila (20 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 13,003 ml, 52,012 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) e hexano (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de 3-fluoro-4-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido bege (2,280 g, 98,7 %). [Etapa 2] 3-Fluoro-4-(((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)- 1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00201] Cloridrato de 3-fluoro-4-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,440 g, 0,991 mmol), oxetan-3-ona (0,214 g, 2,974 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,630 g, 2,974 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em diclorometano (10 ml), e, então, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 3-fluoro- 4-(((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido bege (0,286 g, 62,3 %). [Etapa 3] N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00202] 3-Fluoro-4-(((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,286 g, 0,617 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,300 ml, 6,170 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml), e, então, a mistura foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com diclorometano (5 ml) e hexano (30 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-(2-fluoro-4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,241 g, 84,3 %). [Etapa 4] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)-2-fluorobenzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00203] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,241 g, 0,520 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada a 70 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,068 ml, 0,624 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,136 ml, 0,780 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(4-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida, 0,270 g, 95,9 %, sólido marrom). [Etapa 5] Composto 11379
[00204] N-(4-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)-2-fluorobenzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,270 g, 0,499 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,238 g, 0,997 mmol) foi misturada à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (10 ml), e, então, a mistura foi aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 90 %) para gerar N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluorobenzil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,042 g, 16,1 %).
[00205] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10,2, 1,7 Hz), 7,69 — 7,57 (m, 1,25H), 7,54 (s, 0,5H), 7,48 — 7,40 (m, 2,25H), 7,40 — 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,41 (p, 1H, J = 6,2 Hz), 3,20 - 3,17 (m, 4H), 2,25 (t, 4H, J = 4,9 Hz); LRMS (ES) m/z 524,4 (M++1). Exemplo 35: Composto 11440, 1,1-Dióxido de N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N- feniltiomorfolina-4-sulfonamida [Etapa 1] 1,1-dióxido il)sulfonil)tiomorfolina
[00206] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (4,400 g, 12,145 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,970 g, 14,574 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 70 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e hexano (200 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 1,1-dióxido de 4-((1H- imidazol-1-il)sulfonil)tiomorfolina como sólido branco (1,635 g, 50,7 %). [Etapa 2] Trifluorometanossulfonato de 1-((1,1- dioxidotiomorfolino)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io
[00207] Uma solução de dióxido de 4-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)1,1-tiomorfolina (1,635 g, 6,163 mmol) em diclorometano (20 ml) foi misturada a 0 °C com trifluorometanossulfonato de metila (0,744 ml, 6,779 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com hexano (40 ml) e agitada. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar trifluorometanossulfonato de 1- ((1,1-dioxidotiomorfolino)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3- io como sólido branco (2,600 g, 98,2 %).[Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-feniltiomorfolina-4-sulfonamida
[00208] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((1,1-dioxidotiomorfolino)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol- 3-io (1,300 g, 3,027 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anilina (0,415 ml, 4,541 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 70 %) para gerar 1,1-dióxido de N- feniltiomorfolina-4-sulfonamida como sólido marrom (0,220 g, 25,0 %). [Etapa 4] 6-(((1,1-Dioxido-N-feniltiomorfolina)-4- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00209] A uma solução de 1,1-dióxido de N feniltiomorfolina-4-sulfonamida (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio 0,909 mmol) à temperatura ambiente, na mesma temperatura por 5 min. A mistura de reação foi tratada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,227 g, 0,985 mmol), e agitada por 3 h adicionais na mesma temperatura. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 70 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e hexano (50 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 6-(((1,1- dioxido-N-feniltiomorfolina)-4-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido bege (0,250 g, 75,1 %). [Etapa 5] 1,1-Dióxido de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin- 2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4-sulfonamida
[00210] 6-(((1,1-Dioxido-N-feniltiomorfolina)-4- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,250 g, 0,569 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,036 ml, 0,739 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml), e, então, a mistura foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e hexano (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)-N-feniltiomorfolina-4-sulfonamida como sólido branco (0,212 g, 84,8 %). [Etapa 6] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N- feniltiomorfolina-4-sulfonamida
[00211] Uma solução de 1,1-dióxido de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina- 4-sulfonamida (0,212 g, 0,482 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada a 70 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,063 ml, 0,579 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,126 ml, 0,724 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional 1,1- dióxido de (N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4- sulfonamida, 0,220 g, 88,1 %, líquido amarelo). [Etapa 7] Composto 11440
[00212] 1,1-Dióxido de N-((5-(2-(2,2- difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)-N- feniltiomorfolina-4-sulfonamida (0,220 g, 0,425 mmol) e 1- metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,203 g, 0,850 mmol) foi misturada à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (10 ml), e, então, a mistura foi aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 70 %) para gerar 1,1-dióxido de N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N-feniltiomorfolina-4- sulfonamida como sólido bege (0,043 g, 20,3 %).
[00213] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,72 - 7, 63 (m, 1,25H), 7,59 — 7,47 (m, 2,5H), 7,46 — 7,34 (m, 2,25H), 7,29 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,69 - 3,68 (m, 4H), 3,22 — 3,20 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 500,3 (M++1). Exemplo 36: Composto 11498, 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida [Etapa 1] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)tiomorfolina-4-sulfonamida
[00214] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1-((1,1-dioxidotiomorfolino)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol- 3-io (1,460 g, 3,400 mmol) e 3-cloro-4-fluoroanilina (0,594 g, 4,080 mmol) em acetonitrila (20 ml), preparada à temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 20 % a 50 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)tiomorfolina-4-sulfonamida como sólido bege (0,709 g, 60,8 %).[Etapa 2] 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,1- dioxidotiomorfolina)-4-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00215] A uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-cloro- 4-fluorofenil)tiomorfolina-4-sulfonamida (0,400 g, 1,167 mmol) em N,N-dimetilformida (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60,00 %, 0,061 g, 1,517 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 min. A mistura de reação foi tratada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,322 g, 1,400 mmol), e agitada por 3 h adicionais na mesma temperatura. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 60 %) para gerar 6-(((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina)-4- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido bege (0,348 g, 60,6 %). [Etapa 3] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- sulfonamide
[00216] Uma pasta aquosa de 6-(((N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1,1-dioxidotiomorfolina)-4- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,250 g, 0,508 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com monoidrato de hidrazina (0,494 ml, 10,164 mmol), e agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (5 ml) e hexano (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4- sulfonamida como sólido amarelo claro (0,207 g, 82,8 %). [Etapa 4] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(2- (2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida
[00217] Uma solução de 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida fluorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida (0,207 g, 0,421 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada a 70 °C com anidrido 2,2-difluoroacético (0,115 ml, 0,926 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,220 ml, 1,262 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 90 %) para gerar 1,1-dióxido de N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida como sólido amarelo claro (0,148 g, 61,7 %).[Etapa 5] Composto 11498
[00218] 1,1-Dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5-(2-(2,2-difluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida (0,148 g, 0,260 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,093 g, 0,390 mmol) foi misturada à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml), e, então, a mistura foi aquecida a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 60 %)para gerar 1,1-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)tiomorfolina-4-sulfonamida como sólido marrom (0,051 g, 35,6 %).
[00219] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (dd, 1H, J = 2,2, 0,8 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 7,71 - 7,64 (m, 1,25H), 7,62 — 7,51 (m, 1,5H), 7,47 — 7,37 (m, 1,25H), 5,11 (s, 2H), 3,79 — 3,71 (m, 4H), 3,26 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 552,5 (M++1). Exemplo 37: Composto 11527, N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan-3- il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-(oxetan-3- il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00220] Uma solução de N-(2-fluoro-4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,500 g, 1,079 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi misturada a 70 °C com anidrido trifluoracético (0,168 ml, 1,187 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,225 ml, 1,294 mmol), e agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e hexano (30 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-(2- fluoro-4-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,589 g, 97,6 %). [Etapa 2] Composto 11527
[00221] Uma pasta aquosa de N-(2-fluoro-4-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)benzil)-4-(oxetan-3- il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,569 g, 1,017 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,157 ml, 2,034 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,354 ml, 2,034 mmol), e agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 70 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e hexano (30 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-(2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan-3- il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,186 g, 33,8 %).
[00222] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7, 84 - 7,77 (m, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 4H), 2,26 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 542,5 (M++1). Exemplo 38: Composto 11528, 4-(oxetan-3-il)-N-fenil-N-((5- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] Dicloridrato de 6-((N-fenilpiperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00223] Uma suspensão (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato (0,760 g, 1,549 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 5,809 ml, 23,238 mmol), e agitada na mesma temperatura por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) e hexano (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar dicloridrato de 6-((N-fenilpiperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido marrom (0,710 g, 98,9 %). [Etapa 2] 6-(((4-(Oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00224] Uma mistura de dicloridrato de 6-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,710 g, 1,532 mmol), oxetan-3-ona (0,269 ml, 4,597 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,667 ml, 3,831 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,649 g, 3,065 mmol), e agitada na mesma temperatura por 6 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 6-(((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido bege (0,621 g, 90,8 %). [Etapa 3] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00225] Uma pasta aquosa de 6-(((4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,621 g, 1,391 mmol) em etanol (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com monoidrato de hidrazina (1,352 ml, 27,815 mmol), e aquecida em refluxo por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 80 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- (oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido bege (0,420 g, 67,6 %). [Etapa 4] 4-(oxetan-3-il)-N-fenil-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida
[00226] Uma solução de N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,200 g, 0,448 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada a 70 °C com anidrido trifluoracético (0,070 ml, 0,493 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,094 ml, 0,537 mmol), e agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 80 % a 100 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (3 ml) e hexano (30 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 4- (oxetan-3-il)-N-fenil-N-((5-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazina-1-carbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,202 g, 83,1 %). [Etapa 5] Composto 11528
[00227] Uma pasta aquosa de 4-(oxetan-3-il)-N-fenil- N-((5-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1-sulfonamida (0,202 g, 0,372 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de metanossulfonila (0,058 ml, 0,745 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,130 ml, 0,745 mmol), e agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 80 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (3 ml) e hexano (15 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar 4-(oxetan- 3-il)-N-fenil-N-((5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-sulfonamida como sólido bege (0,092 g, 47,1 %).
[00228] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,37 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,23 (s, 4H), 2,34 - 2,28 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 525,4 (M++1).Exemplo 39: Composto 11574, N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00229] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,600 g, 1,344 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), preparada à temperatura ambiente, foi misturada em refluxo com anidrido 2,2-difluoroacético (0,501 ml, 4,031 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,936 ml, 5,375 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 h adicional, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e hexano (30 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,480 g, 70,5 %).
[00230] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 1H), 7,70 - 7, 68 (m, 1,25H), 7,59 — 7,43 (m, 2,75H), 7,36 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,40 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 3,21 (s, 4H), 2,25 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 507,2 (M++1). Exemplo 40: Composto 11575, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida [Etapa 1] Cloridrato de 4-((N-fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00231] Uma suspensão de 4-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (3,060 g, 6,250 mmol) em 1,4- dioxano (30 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 15,625 ml, 62,501 mmol), e agitada na mesma temperatura por 6 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e hexano (100 ml), e agitada. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar cloridrato de 4-((N-fenilpiperazina-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (2,560 g, 96,2 %). [Etapa 2] 4-(((4-(Oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00232] Uma mistura de cloridrato de 4-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (2,560 g, 6,010 mmol), oxetan-3-ona (0,704 ml, 12,021 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,570 ml, 9,016 mmol) em diclorometano (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,548 g, 12,021 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 6 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (2,450 g, 91,5 %). [Etapa 3] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)- N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00233] Uma mistura de 4-(((4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (1,850 g, 4,152 mmol) e carbonato de potássio (11,477 g, 83,047 mmol) em água (5 ml) / metanol (50 ml) foi tratada à temperatura ambiente com monoidrato de hidrazina (6,054 ml, 124,571 mmol), e agitada na mesma temperatura por 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por acetato de etila e secos para gerar N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (1,120 g, 60,5 %). [Etapa 4] Composto 11575
[00234] Uma solução agitada de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,500 g, 1,122 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), preparada à temperatura ambiente, foi misturada em refluxo com anidrido 2,2-difluoroacético (0,419 ml, 3,367 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,586 ml, 3,367 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 h adicional, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 70 % a 100 %) para gerar o produto bruto, que foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e hexano (30 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-4-(oxetan-3-il)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,397 g, 70,0 %).
[00235] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,66 (s, 0,25H), 7,52 - 7,50 (m, 2,5H), 7,45 - 7,36 (m, 2,25H), 7,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,24 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,52 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,20 (s, 4H), 2,26 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 506,3 (M++1). Exemplo 41: Composto 11640, (3S,5R)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-etil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (2S,6R)-4-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00236] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (4,000 g, 11,041 mmol) e (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,603 g, 12,145 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar (2S,6R)- 4-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (2,800 g, 73,6 %). [Etapa 2] Trifluorometanossulfonato de 1-(((3S,5R)-4-(terc- butoxicarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io
[00237] Uma solução de (2S,6R)-4-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (2,800 g, 8,129 mmol) e trifluorometanossulfonato de metila (0,892 ml, 8,129 mmol) em diclorometano (80 ml) foi agitada a 0 °C por 3 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional trifluorometanossulfonato de (1- (((3S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io, 4,000 g, 96,8 %, sólido branco). [Etapa 3] (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00238] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1-(((3S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (4,000 g, 7,866 mmol) e anilina (0,790 ml, 8,652 mmol) em acetonitrila (100 ml), preparada à temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo por 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (2S,6R)-2,6- dimetil-4-(N-fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,800 g, 61,9 %). [Etapa 4] (2S,6R)-4-(N-(4-(metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00239] Uma solução de (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,700 g, 4,601 mmol) e carbonato de potássio (0,954 g, 6,902 mmol) em N,N-dimetilformida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4-(bromometil)benzoato de metila (1,159 g, 5,061 mmol) e iodeto de potássio (0,382 g, 2,301 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar (2S,6R)-4-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (2,100 g, 88,2 %). [Etapa 5] Cloridrato de 4-((((3S,5R)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00240] Uma solução de (2S,6R)-4-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,500 g, 2,898 mmol) e cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 1,449 ml, 5,796 mmol) em diclorometano (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional cloridrato de (metil 4- ((((3S,5R)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato, 1,300 g, 98,8 %, sólido branco). [Etapa 6] 4-((((3S,5R)-4-Etil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00241] Uma solução de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,200 g, 0,441 mmol), acetaldeído (0,039 g, 0,881 mmol) e ácido acético (0,028 ml, 0,485 mmol) em diclorometano (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,187 g, 0,881 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,130 g, 66,2 %). [Etapa 7] (3S,5R)-4-etil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00242] Uma solução de 4-((((3S,5R)-4-etil-3,5- dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,130 g, 0,292 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,142 ml, 2,918 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e bicarbonato de sódio (5 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar (3S,5R)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,100 g, 76,9 %). [Etapa 8] Composto 11640
[00243] Uma solução de (3S,5R)-4-etil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida (0,050 g, 0,112 mmol), trietilamina (0,078 ml, 0,561 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,042 ml, 0,337 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi agitada a 70 °C por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (3S,5R)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- etil-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,035 g, 61,7 %).
[00244] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 — 8,01 (m, 2 H), 7,44 — 7,42 (m, 2 H), 7,34 - 7,24 (m, 5 H) , 7,04 (s, 0,3 H), 6,91 (s, 0,5 H), 6,78 (s, 0,3 H), 4,90 (s, 2 H), 3,55 - 3,53 (m, 2 H), 3,04 - 3,01 (m, 2 H), 2,97 - 2,49 (m, 4 H), 1,16 - 1,00 (m, 6 H), 0,98 - 0,82 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 506,4 (M++1). Exemplo 42: Composto 11641, (3S,5R)-4-acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-((((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00245] Uma solução de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,200 g, 0,441 mmol), trietilamina (0,092 ml, 0,661 mmol) e anidrido acético (0,083 ml, 0,881 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((((3S,5R)-4-acetil- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,140 g, 69,1 %).[Etapa 2] (3S,5R)-4-acetil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00246] Uma solução de 4-((((3S,5R)-4-acetil-3,5- dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,140 g, 0,305 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,148 ml, 3,046 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e bicarbonato de sódio (5 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por água e secos para gerar (3S,5R)-4-acetil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,098 g, 70,0 %).[Etapa 3] Composto 11641
[00247] Uma solução de (3S,5R)-4-acetil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida (0,050 g, 0,109 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,544 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,041 ml, 0,326 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (3S,5R)- 4-acetil-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,039 g, 69,0 %).
[00248] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 — 8,03 (m, 2 H), 7,45 — 7,43 (m, 2 H), 7,36 - 7,16 (m, 5 H), 7,04 (s, 0,2 H), 6,91 (s, 0,4 H), 6,79 (s, 0,2 H), 4,94 (s, 2 H), 3,97 (brs, 2 H), 3,53 - 3,45 (m, 2 H), 2,70 - 2,66 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,31 - 1,22 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 520,3 (M++1). Exemplo 43: Composto 11642, (3S,5R)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,5-dimetil-N-fenil-4- propilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-((((3S,5R)-3,5-dimetil-N-fenil-4- propilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00249] Uma solução de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,200 g, 0,441 mmol), propionaldeído (0,051 g, 0,881 mmol) e ácido acético (0,028 ml, 0,485 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,187 g, 0,881 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((((3S,5R)-3,5- dimetil-N-fenil-4-propilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,150 g, 74,1 %). [Etapa 2] (3S,5R)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3,5- dimetil-N-fenil-4-propilpiperazina-1-sulfonamida
[00250] Uma solução de 4-((((3S,5R)-3,5-dimetil-N- fenil-4-propilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,150 g, 0,326 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,016 ml, 0,573 mmol) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e bicarbonato de sódio (5 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenil-4- propilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,110 g, 73,3 %). [Etapa 3] Composto 11642
[00251] Uma solução de (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenil-4- propilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,109 mmol), trietilamina (0,076 ml, 0,544 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,041 ml, 0,326 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (3S,5R)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,5-dimetil-N-fenil-4- propilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,034 g, 60,1 %).
[00252] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 — 8,01 (m, 2 H), 7,43 - 7,41 (m, 2 H), 7,37 - 7,27 (m, 5 H), 7,04 (s, 0,3 H), 6,91 (s, 0,5 H), 6,78 (s, 0,3 H), 4,88 (s, 2 H), 3,65 (brs, 4 H), 3,29 - 3,21 (m, 4 H), 1,64 - 1,60 (m, 2 H), 1,45 - 1,40 (m, 6 H), 1,29 - 1,26 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 520,3(M++1). Exemplo 44: Composto 11643, (3S,5R)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,4,5-trimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-((((3S,5R)-3,4,5-trimetil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00253] Uma mistura de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,200 g, 0,441 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,077 ml, 0,441 mmol), paraformaldeído (0,066 g, 2,203 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,187 g, 0,881 mmol) em diclorometano (10 ml), preparada à temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((((3S,5R)-3,4,5-trimetil-N-fenilpiperazina)- 1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,160 g, 84,2 %). [Etapa 2] (3S,5R)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3,4,5- trimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00254] Uma solução de 4-((((3S,5R)-3,4,5-trimetil- N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,160 g, 0,371 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,180 ml, 3,708 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e bicarbonato de sódio (5 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por hexano e secos para gerar (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,4,5-trimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,130 g, 81,2 %). [Etapa 3] Composto 11643
[00255] Uma solução de (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,4,5-trimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,050 g, 0,116 mmol), trietilamina (0,081 ml, 0,579 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,043 ml, 0,348 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi agitada a 70 °C por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (3S,5R)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,4,5- trimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,036 g, 63,2 %).
[00256] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 — 8,01 (m, 2 H), 7,44 — 7,42 (m, 2 H), 7,35 - 7,25 (m, 5 H), 7,04 (s, 0,3 H), 6,91 (s, 0,5 H), 6,78 (s, 0,3 H), 4,90 (s, 2 H), 3,56 - 3,53 (m, 2 H), 2,50 (brs, 2 H), 2,41 - 2,37 (m, 5 H), 1,29 - 1,26 (brs, 6 H); LRMS (ES) m/z 492,1 (M++1). Exemplo 45: Composto 11644, (3S,5R)-4-(2,2-difluoroacetil)- N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,5- dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (3S,5R)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3,5- dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00257] Uma solução de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,150 g, 0,359 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,175 ml, 3,593 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e bicarbonato de sódio (5 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e seca para gerar (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,110 g, 73,3 %). [Etapa 2] Composto 11644
[00258] Uma solução de (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida (0,050 g, 0,120 mmol), trietilamina (0,083 ml, 0,599 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,045 ml, 0,359 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar (3S,5R)- 4-(2,2-difluoroacetil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida como sólido branco (0,031 g, 46,6 %).
[00259] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 — 8,01 (m, 2 H), 7,44 — 7,42 (m, 2 H), 7,36 - 7,05 (m, 5 H), 6,92 (s, 0,3 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,79 (s, 0,3 H), 6,23 (s, 0,3 H), 6,09 (s, 0,5 H), 5,96 (s, 0,3 H), 4,93 (s, 2 H), 4,55 (brs, 1 H), 4,24 - 4,22 (m, 1 H), 3,56 (d, 2 H, J = 12,4 Hz), 2,76 - 2,72 (m, 2 H), 1,42 - 1,37 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 555,9 (M++1). Exemplo 46: Composto 11651, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- isopropilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato
[00260] Trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io (1,500 g, 3,122 mmol) e 3-cloro-4- fluoroanilina (0,682 g, 4,683 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em acetonitrila (100 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(N- (3-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido roxo (0,710 g, 57,7 %). [Etapa 2] 4-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (metoxicarbonil)benzil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00261] Uma solução de 4-(N-(3-cloro-4- fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,710 g, 1,803 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,216 g, 5,408 mmol) em N,N-dimetilformida (80 ml) foi misturada à temperatura ambiente com 4-(bromometil)benzoato de metila (0,619 g, 2,704 mmol), e agitada a 50 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 4-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (metoxicarbonil)benzil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,616 g, 63,0 %). [Etapa 3] Cloridrato de 4-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00262] Uma solução de 4-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)- N-(4-(metoxicarbonil)benzil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,616 g, 1,136 mmol) em diclorometano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em dioxano, 1,136 ml, 4,546 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados por diclorometano e secos para gerar cloridrato de 4-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazina-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,330 g, 60,7 %). [Etapa 4] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- isopropilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00263] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,100 g, 0,209 mmol) e propan-2-ona (0,023 ml, 0,314 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,133 g, 0,627 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 4-(((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-isopropilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,042 g, 41,5 %). [Etapa 5] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropilpiperazina-1- sulfonamide
[00264] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-isopropilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,042 g, 0,087 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,084 ml, 1,736 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropilpiperazina-1- sulfonamida, 0,038 g, 90,5 %, óleo incolor). [Etapa 6] Composto 11651
[00265] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropilpiperazina-1- sulfonamida (0,042 g, 0,087 mmol) e trietilamina (0,024 ml, 0,174 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,032 ml, 0,260 mmol), e agitada a 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (placa de SiO2, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-4-isopropilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,009 g, 19,1 %).
[00266] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 ~ 8,02 (m, 2 H), 7,42 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,25 ~ 7,22 (m, 2 H), 7,02 ~ 6,98 (m, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 3,64 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,17 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); LRMS (ES) m/z 544,0 (M++1). Exemplo 47: Composto 11652, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutil-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00267] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,100 g, 0,209 mmol) e ciclobutanona (0,023 ml, 0,314 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,133 g, 0,627 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciclobutilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,098 g, 94,5 %). [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciclobutil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-sulfonamida
[00268] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,098 g, 0,198 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,192 ml, 3,952 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 4-ciclobutil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1-sulfonamida, 0,087 g, 88,8 %, óleo incolor). [Etapa 3] Composto 11652
[00269] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)piperazina-1- sulfonamida (0,098 g, 0,198 mmol) e trietilamina (0,055 ml, 0,395 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,074 ml, 0,593 mmol), e agitada a 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (placa de SiO2, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-4-ciclobutil-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,007 g, 6,4 %).
[00270] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,00 (m, 2H), 7,40 ~7,35 (m, 2 H), 7,15 ~ 7,04 (m, 2 H), 7,03 (s, 0,25 H), 6,90 (s, 0,5 H), 6,77 (s, 0,25 H), 4,82 (s, 2 H), 4,67 ~ 4,60 (m, 4 H), 3,60 ~ 3,45 (m, 1 H), 3,40 ~ 3,20 (m, 4 H), 2,45 ~ 2,23 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 556,0 (M++1). Exemplo 48: Composto 11653, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-(oxetan- 3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoatode metila
[00271] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,100 g, 0,209 mmol) e oxetan-3-ona (0,020 ml, 0,314 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,133 g, 0,627 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 4-(((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,079 g, 75,9 %).[Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- Sulfonamide
[00272] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,079 g, 0,159 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,154 ml, 3,173 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- sulfonamida, 0,068 g, 86,1 %, óleo incolor). [Etapa 3] Composto 11653
[00273] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- sulfonamida (0,076 g, 0,153 mmol) e trietilamina (0,043 ml, 0,305 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,057 ml, 0,458 mmol), e agitada a 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (placa de SiO2, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,008 g, 9,4 %).
[00274] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,02 (m, 2 H), 7,40 ~ 7,35 (m, 3 H), 7,16 ~ 7,12 (m, 1 H), 7,07 ~ 7,03 (m, 1 H), 7,03 (s, 0,25 H), 6,90 (s, 0,5 H), 6,77 (s, 0,25 H), 4,82 (s, 2 H), 3,43 ~ 3,22 (m, 4 H), 2,78 ~ 2,82 (m, 1 H), 2,62 ~ 2,21 (m, 4 H), 2,20 ~ 1,81 (m, 4 H), 1,80 ~ 1,61 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 558,0 (M++1). Exemplo 49: Composto 11654, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4- metilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00275] Uma solução de cloridrato de 4-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,060 g, 0,125 mmol) e paraformaldeído (0,006 g, 0,188 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,080 g, 0,376 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,038 g, 66,4 %). [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida
[00276] 4-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,038 g, 0,083 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,081 ml, 1,667 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida, 0,033 g, 86,8 %, óleo incolor). [Etapa 3] Composto 11654
[00277] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- (4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-metilpiperazina-1- sulfonamida (0,038 g, 0,083 mmol) e trietilamina (0,023 ml, 0,167 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,031 ml, 0,250 mmol), e agitada a 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (placa de SiO2, 20x20x1 mm; metanol / diclorometano = 10 %) para gerar N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,008 g, 18,6 %).
[00278] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,03 (m, 2 H), 7,40 ~ 7,36 (m, 3 H), 7,20 ~ 7,08 (m, 2 H), 7,03 (s, 0,25 H), 6,90 (s, 0,5 H), 6,77 (s, 0,25 H), 4,83 (s, 2 H), 3,80 ~ 3,57 (m, 4 H), 3,18 ~ 2,80 (m, 4 H), 2,64 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 516,0 (M++1). Exemplo 50: Composto 11659, (3S,5R)-4-acetil-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (2S,6R)-4-(N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)-N-fenilsulfamoil)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00279] Uma solução de (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(N- fenilsulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,110 g, 3,004 mmol) e carbonato de potássio (0,623 g, 4,506 mmol) em N,N-dimetilformida (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,760 g, 3,305 mmol) e iodeto de potássio (0,249 g, 1,502 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar (2S,6R)-4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenilsulfamoil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,440 g, 92,4 %). [Etapa 2] Cloridrato de 6-((((3S,5R)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00280] Uma solução de (2S,6R)-4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-fenilsulfamoil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,440 g, 2,777 mmol) e cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 1,388 ml, 5,553 mmol) em diclorometano (80 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional cloridrato de (metil 6- ((((3S,5R)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato, 0,900 g, 71,2 %, sólido branco). [Etapa 3] 6-((((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00281] Uma solução de cloridrato de 6-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,440 mmol), trietilamina (0,032 g, 0,319 mmol) e anidrido acético (0,062 ml, 0,659 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6-((((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como óleo incolor (0,130 g, 64,2 %). [Etapa 4] (3S,5R)-4-acetil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00282] Uma solução de 6-((((3S,5R)-4-acetil-3,5- dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,130 g, 0,282 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,137 ml, 2,823 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (5 ml) e bicarbonato de sódio (10 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por água e secos para gerar (3S,5R)-4-acetil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,085 g,65,4 %).[Etapa 5] Composto 11659
[00283] Uma solução de (3S,5R)-4-acetil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,085 g, 0,185 mmol), trietilamina (0,129 ml, 0,923 mmol) e difluoroanidreto acético (0,069 ml, 0,554 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar (3S,5R)-4-acetil-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,015 g, 15,6 %).
[00284] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1 H), 8,37 - 8,35 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,46 - 7,44 (m, 2 H), 7,35 - 7,31 (m, 2 H), 7,28 - 7,23 (m, 2 H), 7,06 (s, 0,3 H), 6,93 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,3 H), 5,15 (s, 2 H), 4,63 (brs, 1 H), 3,95 (brs, 1 H), 3,53 (d, 2 H, J = 12,1 Hz), 2,79 - 2,76 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 521,2(M++1). Exemplo 51: Composto 11660, (3S,5R)-4-acetil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,5-dimetil-N- (piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(N-(piridin-3- il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00285] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-(((3S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (2,000 g, 3,933 mmol) e piridin-3-amina (0,407 g, 4,326 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido amarelo (1,100 g, 75,5 %). [Etapa 2] (2S,6R)-4-(N-(4-(metoxicarbonil)benzil)-N- (piridin-3-il)sulfamoil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00286] Uma solução de (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(N- (piridin-3-il)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,510 g, 1,377 mmol) e carbonato de potássio (0,285 g, 2,065 mmol) em N,N-dimetilformida (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com 4- (bromometil)benzoato de metila (0,347 g, 1,514 mmol) e iodeto de potássio (0,114 g, 0,688 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (2S,6R)-4-(N-(4-(metoxicarbonil)benzil)-N-(piridin-3-il)sulfamoil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,300 g, 42,0 %).Etapa 3] Cloridrato de 4-((((3S,5R)-3,5-dimetil-N-(piridin- 3-il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00287] Uma solução de (2S,6R)-4-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N-(piridin-3-il)sulfamoil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,280 g, 0,540 mmol) e ácido clorídrico (solução de 4,00 M em 1,4- dioxano, 0,270 ml, 1,080 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional cloridrato de (metil 4- ((((3S,5R)-3,5-dimetil-N-(piridin-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato, 0,150 g, 61,1 %, sólido amarelo). [Etapa 4] 4-((((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-N-(piridin-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00288] Uma solução de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-(piridin-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato metila (0,120 g, 0,264 mmol), trietilamina (0,032 g, 0,317 mmol) e anidrido acético (0,037 ml, 0,396 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-N-(piridin-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como óleo amarelo (0,081 g, 66,7 %).[Etapa 5] (3S,5R)-4-acetil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)- 3,5-dimetil-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida
[00289] Uma solução de 4-((((3S,5R)-4-acetil-3,5- dimetil-N-(piridin-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,081 g, 0,176 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,085 ml, 1,759 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (5 ml) e bicarbonato de sódio (10 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por água e secos para gerar (3S,5R)-4-acetil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3,5- dimetil-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,039 g, 48,1 %). [Etapa 6] Composto 11660
[00290] Uma solução de (3S,5R)-4-acetil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,5-dimetil-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida (0,039 g, 0,085 mmol), trietilamina (0,043 g, 0,423 mmol) e difluoroanidreto acético (0,044 g, 0,254 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar (3S,5R)-4-acetil-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,5-dimetil-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,020 g, 45,4 %).
[00291] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (brs, 1 H), 8,53 - 8,52 (m, 1 H), 8,06 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,79 - 7,77 (m, 1 H), 7,46 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,38 - 7,36 (m, 1 H), 7,05 (0,3 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,79 (s, 0,3 H), 5,02 (s, 2 H), 3,59 - 3,51 (m, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 2,88 - 2,85 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,32 - 1,25 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 521,3 (M++1). Exemplo 52: Composto 11661, (3S,5R)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- etil-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 6-((((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00292] Uma solução de cloridrato de 6-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,440 mmol), acetaldeído (0,039 g, 0,879 mmol) e ácido acético (0,028 ml, 0,484 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min., e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,186 g, 0,879 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 6- ((((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como óleo amarelo (0,110 g, 56,0 %). [Etapa 2] (3S,5R)-4-etil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin- 2-il)metil)-3,5-dimetil-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00293] Uma solução de 6-((((3S,5R)-4-etil-3,5- dimetil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,110 g, 0,246 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,120 ml, 2,463 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (5 ml) e bicarbonato de sódio (10 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar (3S,5R)-4-etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,055 g, 50,0%).[Etapa 3] Composto 11661
[00294] Uma solução de (3S,5R)-4-etil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,055 g, 0,123 mmol), trietilamina (0,062 g, 0,616 mmol) e difluoroanidreto acético (0,064 g, 0,369 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar (3S,5R)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-etil-3,5-dimetil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,021 g, 33,7 %).
[00295] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (s, 1 H), 8,37 a 8,35 (m, 1 H), 7,72 a 7,71 (m, 1 H), 7,45 a 7,42 (m, 2 H), 7,36 a 7,31 (m, 2 H), 7,27 a 7,23 (m, 1 H), 7,07 (s, 0,3 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,3 H), 5,13 (s, 2 H), 3,55 a 3,53 (m, 2 H), 2,97 a 2,86 (m, 2 H), 2,60 a 2,46 (m, 3 H), 1,62 (brs, 1 H), 1,19 a 1,01 (m, 6 H), 0,99 a 0,82 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 507,1 (M++1). Exemplo 53: Composto 11662, (3S,5R)-N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,4,5-trimetil-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-((((3S,5R)-3,4,5-trimetil-N-(piridin-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00296] Uma solução de cloridrato de 4-((((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-(piridin-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,120 g, 0,287 mmol), paraformaldeído (0,017 g, 0,573 mmol), ácido acético (0,020 ml, 0,344 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,122 g, 0,573 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 4-((((3S,5R)-3,4,5-trimetil-N-(piridin-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,095 g, 76,6 %). [Etapa 2] (3S,5R)-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-3,4,5- trimetil-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida
[00297] Uma solução de 4-((((3S,5R)-3,4,5-trimetil- N-(piridin-3-il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,095 g, 0,220 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,107 ml, 2,196 mmol) em etanol (10 ml) foi agitado a 90 °C por 12 h, e resfriado até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (5 ml) e bicarbonato de sódio (10 ml), e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados por água e secos para gerar (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,4,5-trimetil-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,048 g, 50,5 %). [Etapa 3] Composto 11662
[00298] Uma solução de (3S,5R)-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-3,4,5-trimetil-N-(piridin-3- il)piperazina-1-sulfonamida (0,048 g, 0,111 mmol), trietilamina (0,077 ml, 0,555 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,041 ml, 0,333 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar (3S,5R)-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,4,5- trimetil-N-(piridin-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,019 g, 34,8 %).
[00299] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 8,51 a 8,50 (m, 1 H), 8,06 a 8,03 (m, 2 H), 7,66 a 7,63 (m, 1 H), 7,44 a 7,42 (m, 2 H), 7,30 a 7,26 (m, 1 H), 7,05 (s, 0,2 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,79 (s, 0,2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,56 a 3,53 (m, 2 H), 2,85 (brs, 2 H), 2,46 a 2,32 (m, 5 H), 1,29 a 1,23 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 493,1(M++1). Exemplo 54: Composto 11670, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-4-isopropilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-( 3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00300] Uma solução de 4-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,800 g, 4,570 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,548 g, 13,710 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (1,262 g, 5,484 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 18 h adicionais, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 4-(N- (3-cloro-4-fluorofenil)-N-(5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (1,140 g, 45,9 %). [Etapa 2] Cloridrato de 6-((N-(3-cloro-4- fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00301] Uma solução de 4-(N-(3-cloro-4-fluorofenil)- N-(5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,140 g, 2,099 mmol) em diclorometano (80 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em dioxano, 2,099 ml, 8,398 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional cloridrato de (metil 6-((N-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato, 0,980 g, 97,4 %, sólido amarelo). [Etapa 3] 6-(((N-( 3-cloro-4-fluorofenil)-4- isopropilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00302] Uma solução de cloridraro de 6-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,150 g, 0,313 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,133 g, 0,626 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com propan-2-ona (0,034 ml, 0,469 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- isopropilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,112 g, 73,8 %). [Etapa 4] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- isopropilpiperazina-1-sulfonamida
[00303] 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- isopropilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,153 g, 0,315 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,460 ml, 9,465 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)- N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- isopropilpiperazina-1-sulfonamida, 0,147 g, 96,1 %, sólido branco). [Etapa 5] Composto 11670
[00304] uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- isopropilpiperazina-1-sulfonamida (0,147 g, 0,303 mmol) e trietilamina (0,084 ml, 0,606 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,113 ml, 0,909 mmol), e agitada a 80 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-isopropilpiperazina-1-sulfonamida como óleo incolor (0,085 g, 51,5 %).
[00305] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1 H), 8,37 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,62 ~ 7,60 (m, 1 H), 7,55 ~ 7,52 (m, 1 H), 7,35 ~ 7,31 (m, 1 H), 7,11 ~ 7,06 (m, 1 H), 7,05 (s, 0,25 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,79 (s, 0,25 H), 5,01 (s, 2 H), 3,43 ~ 3,24 (m, 4 H), 2,67 ~ 2,47 (m, 4 H), 1,62 ~ 1,59 (m, 2 H), 1,10 ~ 0,97 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 545,2 (M++1). Exemplo 55: Composto 11671, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutil-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00306] Uma solução de cloridrato de 6-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,150 g, 0,313 mmol) e ciclobutanona (0,035 ml, 0,469 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,133 g, 0,626 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 6-(((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciclobutilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,093 g, 59,8 %). [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciclobutil-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- sulfonamide
[00307] 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciclobutilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,100 g, 0,201 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,293 ml, 6,036 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida, 0,098 g, 98,0 %, sólido branco). [Etapa 3] Composto 11671
[00308] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- ciclobutil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida (0,100 g, 0,201 mmol) e trietilamina (0,056 ml, 0,402 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,075 ml, 0,604 mmol) e agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciclobutil-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,038 g, 33,9 %).
[00309] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1 H), 8,37 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,60 ~ 7,58 (m, 1 H), 7,54 ~ 7,52 (m, 1 H), 7,35 ~ 7,31 (m, 1 H), 7,26 ~ 7,07 (m, 1 H), 7,05 (s, 0,25 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,80 (s, 0,25 H), 5,00 (s, 2 H), 3,50 ~ 3,15 (m, 4 H), 2,78 ~ 2,75 (m, 1 H), 2,53 ~ 2,04 (m, 6 H), 1,93 ~ 1,59 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 557,3 (M++1). Exemplo 56: Composto 11672, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00310] Uma solução de cloridrato de 6-((N-(3-cloro- 4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,150 g, 0,313 mmol) e oxetan-3-ona (0,030 ml, 0,469 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,133 g, 0,626 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 6-(((N- (3-cloro-4-fluorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metil como sólido amarelo (0,154 g, 98,6 %). [Etapa 2] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida
[00311] 6-(((N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,154 g, 0,309 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,450 ml, 9,259 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida, 0,053 g, 34,4 %, sólido branco). [Etapa 3] Composto 11672
[00312] Uma solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida (0,053 g, 0,106 mmol) e trietilamina (0,030 ml, 0,212 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,040 ml, 0,319 mmol) e agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar N-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- sulfonamida como sólido amarelo (0,032 g, 53,9 %).
[00313] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 ~ 9,22 (m, 1 H), 8,36 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,61 ~ 7,59 (m, 1 H), 7,54 ~ 7,52 (m, 1 H), 7,34 ~ 7,30 (m, 1 H), 7,13 ~ 7,06 (m, 1 H), 7,05 (s, 0,25 H), 6,92 (s, 0,5 H ), 6,80 (s, 0,25 H), 5,01 (s, 2 H), 4,65 ~ 4,62 (m, 2 H), 4,56 ~ 4,53 (m, 2 H), 3,50 ~ 3,42 (m, 1 H), 3,40 ~ 3,20 (m, 4 H), 2,40 ~ 2,20 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 559,2 (M++1). Exemplo 57: Composto 11673, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-4-isopropil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida [Etapa 1] 4-(((4-isopropil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00314] Uma solução de cloridrato de 4-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,150 g, 0,352 mmol) e propan-2-ona (0,039 ml, 0,528 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,149 g, 0,704 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 4-(((4- isopropil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,142 g, 93,4 %). [Etapa 2] N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00315] 4-(((4-isopropil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,149 g, 0,345 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,503 ml, 10,358 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml), e, então, a mistura foi agitada a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida, 0,135 g, 90,6 %, sólido branco).[Etapa 3] Composto 11673
[00316] Uma solução de N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-4-isopropil-N-fenilpiperazina-1- sulfonamida (0,135 g, 0,313 mmol) e trietilamina (0,087 ml, 0,626 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,117 ml, 0,938 mmol), e agitada a 80 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-4-isopropil-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,108 g, 70,2 %).
[00317] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 ~ 7,99 (m, 2 H), 7,42 ~ 7,40 (m, 2 H), 7,30 ~ 7,22 (m, 5 H), 7,02 (s, 0,25 H), 6,89 (s, 0,5 H), 6,76 (s, 0,25 H), 4,89 (s, 2 H), 3,50 ~ 3,10 (m, 4 H), 3,00 ~ 2,20 (m, 5 H), 1,80 ~ 1,40 (m, 1 H),1,20 ~ 0,82 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 492,3 (M++1). Exemplo 58: Composto 11674, 4-ciclobutil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(((4-ciclobutil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila
[00318] Uma solução de cloridrato de 4-((N- fenilpiperazina-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,150 g, 0,352 mmol) e ciclobutanona (0,039 ml, 0,528 mmol) em diclorometano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,149 g, 0,704 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 4-(((4- ciclobutil-N-fenilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,154 g, 98,6 %). [Etapa 2] 4-ciclobutil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida
[00319] 4-(((4-ciclobutil-N-fenilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)benzoato de metila (0,154 g, 0,347 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,506 ml, 10,416 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) / água (2 ml) e, então, a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (4-ciclobutil-N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida, 0,140 g, 90,9 %, sólido branco). [Etapa 3] Composto 11674
[00320] Uma solução de 4-ciclobutil-N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilpiperazina-1-sulfonamida (0,140 g, 0,316 mmol) e trietilamina (0,088 ml, 0,631 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,118 ml, 0,947 mmol) e agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 4-ciclobutil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N- fenilpiperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,085 g, 53,5 %).
[00321] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 ~ 7,99 (m, 2 H), 7,41 ~ 7,39 (m, 2 H), 7,32 ~ 7,23 (m, 5 H), 7,02 (s, 0,25 H), 6,89 (s, 0,5 H), 6,76 (s, 0,25 H), 4,88 (s, 2 H), 3,71 ~ 3,08 (m, 4 H), 2,40 ~ 2,20 (m, 3 H), 2,20 ~ 2,00 (m, 3 H), 2,00 ~ 1,40 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 503,9 (M++1). Exemplo 59: Composto 11702, 2-((4-(((N-metil-N-(2-(4- metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol [Etapa 1] 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00322] Uma solução de 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (0,943 ml, 7,681 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,760 g, 8,065 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor (1,750 g, 98,9 %). [Etapa 2] 4-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00323] Uma solução de 4-(2-hidroxietil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (1,750 g, 7,598 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,706 ml, 9,118 mmol) e trietilamina (1,589 ml, 11,398 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(2- ((metilsulfonil)oxi)etil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido branco (1,850 g, 78,9 %).[Etapa 3] 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila
[00324] Uma solução de anilina (4,902 ml, 53,688 mmol), 4-(bromometil)benzoato de metila (13,528 g, 59,057 mmol), iodeto de potássio (4,456 g, 26,844 mmol) e carbonato de potássio (11,130 g, 80,533 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 25 %) para gerar 4- ((fenilamino)metil)benzoato de metila como líquido amarelo (7,800 g, 60,2 %). [Etapa 4] 4-(((N-(terc- butoxicarbonil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00325] Uma solução de isocianato de clorossulfonila (0,704 g, 4,973 mmol) e terc-butanol (0,456 ml, 4,766 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada a 0 °C durante 1 h e misturada com 4-((fenilamino)metil)benzoato de metila (1,000 g, 4,144 mmol) e trietilamina (0,866 ml, 6,217 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(((N- (terc-butoxicarbonil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,190 g, 68,3 %). [Etapa 5] 4-(((N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00326] A uma solução de 4-(((N-(terc- butoxicarbonil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (1,400 g, 3,330 mmol) em N,N-dimetilformida (5 ml) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (60,00 %, 0,200 g, 4,994 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 0,5 h. A mistura de reação foi tratada com iodometano (0,311 ml, 4,994 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4- (((N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (1,095 g, 75,7 %). [Etapa 6] 4-(((N-metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00327] Uma solução de 4-(((N-(terc-butoxicarbonil)- N-metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (1,095 g, 2,520 mmol) e ácido clorídrico (solução de 4,00 M 1,4-dioxano, 6,300 ml, 25,201 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com éter dietílico (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar 4-(((N-metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido branco (0,711 g, 84,4 %). [Etapa 7] 4-(2-((N-(4-(metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)(metil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00328] Uma solução de 4-((( metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,711 g, 2,126 mmol), 4-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,787 g, 2,552 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,102 g, 2,552 mmol) em N,N-dimetilformida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 4-(2-((N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)(metil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como líquido incolor (0,732 g, 62,9 %). [Etapa 8] Cloridrato de 4-(((N-metil-N-(2-(piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00329] Uma solução de 4-(2-((N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)(metil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,732 g, 1,338 mmol) e ácido clorídrico (solução de 4,00 M 1,4-dioxano, 3,345 ml, 13,381 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com éter dietílico (20 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 4-(((N-metil-N- (2-(piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido marfim (0,480 g, 74,3 %). [Etapa 9] 4-(((N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00330] Uma solução de cloridrato de 4-(((N-metil-N- (2-(piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,080 g, 0,166 mmol) e para-formaldeído (0,010 g, 0,331 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e misturada com triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,070 g, 0,331 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((N-metil-N-(2-(4- metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como óleo incolor (0,054 g, 70,8 %). [Etapa 10] 4-(((N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida
[00331] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4- metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,054 g, 0,117 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,057 ml, 1,172 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio (5 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar 4-(((N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida como sólido branco (0,025 g, 46,3 %).[Etapa 11] Composto 11702
[00332] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4- metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida (0,025 g, 0,054 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,067 ml, 0,543 mmol) e trietilamina (0,038 ml, 0,271 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi agitada a 80 °C durante 1 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover o resíduo sólido e a camada aquosa e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((4- (((N-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol como óleo incolor (0,023 g, 81,4 %).
[00333] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H,J = 8,4 Hz), 7,54 ~ 7,25 (m, 6H), 7,22 (t, 1H, J = 51,5 Hz), 5,00 (s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,47 ~ 2,43 (m, 10H), 2,27 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 521,4 (M++1) Exemplo 60: Composto 11704, 2-((4-(((N-metil-N-(2-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol [Etapa 1] 4-(((N-metil-N-(2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00334] Uma solução de cloridrato de 4-(((N-metil-N- (2-(piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,080 g, 0,166 mmol) e oxetan-3-ono (0,024 g, 0,331 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,070 g, 0,331 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 4-(((N-metil-N-(2-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como líquido incolor (0,075 g, 90,6 %).[Etapa 2] 4-(((N-metil-N-(2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida
[00335] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,075 g, 0,150 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,073 ml, 1,500 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (4-(((N-metil-N-(2-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo- hidrazida, 0,071 g, 94,2 %, líquido incolor).[Etapa 3] Composto 11704
[00336] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida (0,071 g, 0,141 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,176 ml, 1,413 mmol) e trietilamina (0,098 ml, 0,706 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi agitada a 80 °C durante 1 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover o resíduo sólido e a camada aquosa e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((4- (((N-metil-N-(2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol como líquido amarelo (0,031 g, 39,0 %).
[00337] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,01 (dt, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,53 (dt, 1H, J = 2,5, 1,8 Hz), 7,41 ~ 7,32 (m, 4H), 7,29 ~ 7,25 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,57 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,50 ~ 3,44 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,52 ~ 2,45 (m, 4H), 2,47 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,36 ~ 2,33 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 563,4 (M++1) Exemplo 61: Composto 11713, 2-((4-(((N-metil-N-(2-(4- acetilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol [Etapa 1] 4-(((N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil)-N- metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00338] Uma solução de cloridrato de 4-(((N-metil-N- (2-(piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,040 g, 0,083 mmol), trietilamina (0,023 ml, 0,166 mmol) e anidrido acético (0,017 g, 0,166 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover o resíduo sólido e a camada aquosa e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4- (((N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil)-N- metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como líquido incolor (0,039 g, 96,4 %). [Etapa 2] 4-(((N-metil-N-(2-(4-acetilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida
[00339] Uma solução de 4-(((N-(2-(4-acetilpiperazin- 1-il)etil)-N-metilsulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,039 g, 0,080 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,039 ml, 0,798 mmol) em etanol (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 4-(((N- metil-N-(2-(4-acetilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida como óleo amarelo (0,037 g, 95,1 %). [Etapa 3] Composto 11713
[00340] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4- acetilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida (0,037 g, 0,076 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,019 ml, 0,152 mmol) e trietilamina (0,021 ml, 0,152 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 0,5 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover o resíduo sólido e a camada aquosa e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 2-((4- (((N-metil-N-(2-(4-acetilpiperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol como líquido amarelo (0,009 g, 21,6 %).
[00341] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42 ~ 7,26 (m, 5H), 7,22 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,01 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,89 (s, 3H), 2,52 ~ 2,49 (m, 4H), 2,44 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,09 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 549,4 (M++1) Exemplo 62: Composto 11714, 2-((4-(((N-metil-N-(2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol [Etapa 1] 4-(((N-metil-N-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila
[00342] Uma solução de cloridrato de 4-(((N-metil-N- (2-(piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,040 g, 0,083 mmol), trietilamina (0,023 ml, 0,166 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,013 ml, 0,166 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover o resíduo sólido e a camada aquosa e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(((N-metil-N-(2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila como sólido amarelo (0,043 g, 99,0 %). [Etapa 2] 4-(((N-metil-N-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida
[00343] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzoato de metila (0,043 g, 0,082 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,040 ml, 0,820 mmol) em etanol (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar 4-(((N-metil-N-(2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida como líquido incolor (0,039 g, 90,7 %). [Etapa 3] Composto 11714
[00344] Uma solução de 4-(((N-metil-N-(2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil)benzo-hidrazida (0,039 g, 0,074 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,018 ml, 0,149 mmol) e trietilamina (0,021 ml, 0,149 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 0,5 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover o resíduo sólido e a camada aquosa e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 2-((4- (((N-metil-N-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)etil)sulfamoil)(fenil)amino)metil))fenil)-5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol como óleo amarelo (0,011 g, 25,3 %).
[00345] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 ~ 7,26 (m, 5H), 7,22 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 5,00 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,19 ~ 3,17 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,56 ~ 2,54 (m, 4H), 2,50 (t, 2H, J = 6,6 Hz); LRMS (ES) m/z 585,3 (M++1) Exemplo 63: Composto 11787, cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida [Etapa 1] 7-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[00346] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (2,000 g, 5,520 mmol) e 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (1,187 g, 5,244 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 7-((1H- imidazol-1-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2- carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,830 g, 42,2 %). [Etapa 2] trifluorometanossulfonato de 1-((2-(terc- butoxicarbonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io
[00347] Uma solução de 7-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,900 g, 2,525 mmol) e trifluorometanossulfonato de metila (0,305 ml, 2,777 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C durante 3 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com diclorometano e secos para gerar trifluorometanossulfonato de 1-((2-(terc- butoxicarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io como sólido branco (1,282 g, 97,5 %). [Etapa 3] 7-(N-fenilsulfamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila
[00348] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((2-(terc-butoxicarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (1,282 g, 2,463 mmol) e anilina (0,270 ml, 2,955 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo.cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 7-(N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como líquido incolor (0,192 g, 20,4 %).[Etapa 4] 7-(N-(4-(metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[00349] Uma solução de 7-(N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,192 g, 0,503 mmol), 4-(bromometil)benzoato de metila (0,138 g, 0,604 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,030 g, 0,755 mmol) em N,N-dimetilformida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 7-(N-(4-(metoxicarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,151 g, 56,5 %). [Etapa 5] 7-(N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N- fenilsulfamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[00350] Uma solução de 7-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,075 g, 0,142 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,069 ml, 1,416 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar 7-(N-(4-(hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,073 g, 97,3 %). [Etapa 6] 7-(N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila
[00351] Uma solução de 7-(N-(4- (hidrazinacarbonil)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,073 g, 0,138 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,051 ml, 0,413 mmol) e trietilamina (0,058 ml, 0,413 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 0,5 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 7-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,081 g, 99,7 %). [Etapa 7] Composto 11787
[00352] Uma solução de 7-(N-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenilsulfamoil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (0,081 g, 0,137 mmol) e ácido clorídrico (solução de 4,00 M, 0,343 ml, 1,374 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com éter dietílico (10 ml) e agitado. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de N- (4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil- 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-sulfonamida como sólido amarelo (0,067 g, 92,9 %).
[00353] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,02 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 ~ 7,24 (m, 5H), 7,21 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,24 ~ 3,22 (m, 4H), 1,89 ~ 1,86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 490,3 (M++1) Exemplo 64: Composto 11788, N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzil)-2-(oxetan-3-il)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida
[00354] Uma solução de cloridrato de N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida (0,030 g, 0,057 mmol) e oxetan-3-ona (0,008 g, 0,114 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,024 g, 0,114 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-2-(oxetan-3- il)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida as sólido branco (0,021 g, 67,5 %).
[00355] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 ~ 7,39 (m, 2H), 7,35 ~ 7,31 (m, 2H), 7,27 ~ 7,23 (m, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,74 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,48 (dd, 1H, J = 6,8, 5,0 Hz), 3,20 ~ 3,16 (m, 8H), 1,79 ~ 1,76 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 546,3 (M++1) Exemplo 65: Composto 11789, 2-ciclobutil-N-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida
[00356] Uma solução de cloridrato de N-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida (0,030 g, 0,057 mmol) e ciclobutanona (0,008 g, 0,114 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,024 g, 0,114 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-ciclobutil-N-(4- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-N-fenil- 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-sulfonamida como líquido incolor (0,023 g, 74,2 %).
[00357] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,40 ~ 7,37 (m, 2H), 7,35 ~ 7,31 (m, 2H), 7,28 ~ 7,24 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 3,61 (s, 4H), 3,22 ~ 3,19 (m, 4H), 2,24 ~ 2,16 (m, 2H), 2,10 ~ 2,01 (m, 2H), 1,91 ~ 1,83 (m, 2H), 1,82 ~ 1,79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 544,3 (M++1) Exemplo 66: Composto 11823, (R)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (R)-4-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00358] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (9,600 g, 26,497 mmol) e (R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,838 g, 29,147 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar (R)-4-((1H- imidazol-1-il)sulfonil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (4,600 g, 52,5 %). [Etapa 2] trifluorometanossulfonato de (R)-1-((4-(terc- butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io
[00359] Uma solução de (R)-4-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,600 g, 13,923 mmol) e trifluorometanossulfonato de metila (1,527 ml, 13,923 mmol) em diclorometano (150 ml) foi agitada a 0 °C durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (trifluorometanossulfonato de (R)-1-((4-(terc- butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io, 6,700 g, 97,3 %, sólido branco).[Etapa 3] (R)-2-metil-4-(N-(m-tolil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00360] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de (R)-1-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (3,350 g, 6,775 mmol) e cloridrato de m-toluidina (1,070 g, 7,452 mmol) em acetonitrila (100 ml), preparada na temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo durante 16 h e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (R)-2-metil-4-(N-(m-tolil)sulfamoil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,100 g, 43,9 %). [Etapa 4] (R)-4-(N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m-tolil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00361] Uma solução de (R)-2-metil-4-(N-(m- tolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,100 g, 4,082 mmol) e carbonato de potássio (0,846 g, 6,123 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (1,033 g, 4,490 mmol) e iodeto de potássio (0,339 g, 2,041 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar (R)-4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m-tolil)sulfamoil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,180 g, 55,7 %). [Etapa 5] cloridrato de (R)-6-(((3-metil-N-(m- tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00362] Uma solução de (R)-4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m-tolil)sulfamoil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,100 g, 2,121 mmol) e cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 1,060 ml, 4,242 mmol) em diclorometano (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (cloridrato de (R)-6- (((3-metil-N-(m-tolil)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila, 0,850 g, 88,1 %, sólido amarelo). [Etapa 6] (R)-6-(((3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00363] Uma solução de cloridrato de (R)-6-(((3- metil-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,300 g, 0,659 mmol), para-formaldeído (0,040 g, 1,319 mmol), ácido acético (0,045 ml, 0,791 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,279 g, 1,319 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-6- (((3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,120 g, 42,1 %). [Etapa 7] (R)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimeti-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida
[00364] Uma solução de (R)-6-(((3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,120 g, 0,253 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,123 ml, 2,529 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional ((R)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida, 0,100 g, 83,3 %, sólido branco). [Etapa 8] Composto 11823
[00365] Uma solução de (R)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida (0,100 g, 0,231 mmol), trietilamina (0,161 ml, 1,156 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,086 ml, 0,694 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,082 g, 72,0 %).
[00366] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,36 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,21 (m, 3 H), 7,19 - 7,17 (m, 1,3 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,58 - 3,48 (m, 2 H), 3,00 - 2,93 (m, 1 H), 2,75 - 2,71 (m, 1 H), 2,62 - 2,57 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,25 - 2,20 (m, 1 H), 2,19 - 2,09 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H, J = 6,3 Hz); LRMS (ES) m/z 493,3 (M++1). Exemplo 67: Composto 11824, (R)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan- 3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (R)-6-(((3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m- tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00367] Uma solução de cloridrato de (R)-6-(((3- metil-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,300 g, 0,659 mmol), oxetan-3-ona (0,095 g, 1,319 mmol), ácido acético (0,045 ml, 0,791 mmol) e triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,279 g, 1,319 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-6-(((3-metil-4- (oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,150 g, 47,9 %). [Etapa 2] (R)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida
[00368] Uma solução de (R)-6-(((3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,150 g, 0,316 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,154 ml, 3,161 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional ((R)-N-((5-
[00369] Uma solução de (R)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida, 0,100 g, 66,7 %,sólido branco).[Etapa 3] Composto 11824 (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida (0,100 g, 0,211 mmol), trietilamina (0,147 ml, 1,054 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,079 ml, 0,632 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (R)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan- 3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida como óleo amarelo (0,073 g, 64,8 %).
[00370] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,23 — 9,21 (m, 1 H), 8,37 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,22 - 7,21 (m, 2 H), 7, 08 - 7, 06 (m, 1 H), 7,05 (s, 0,2 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,3 H), 5,11 (s, 2 H), 4,63 - 4,55 (m, 4 H), 3,75 - 3,71 (m, 1 H), 3,42 - 3,33 (m, 2 H), 3,15 - 3,13 (m, 1 H), 2,87 - 2,82 (m, 1 H), 2,61 - 2,57 (m, 1 H), 2,41 - 2,35 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,16 - 2,10 (m, 1 H), 0,88 (d, 3 H, J = 6,5 Hz); LRMS (ES) m/z 535,1 (M++1). Exemplo 68: Composto 11825, (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimetilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (R)-4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00371] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de (R)-1-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (3,700 g, 7,482 mmol) e 3-cloroanilina (1,050 g, 8,231 mmol) em acetonitrila (100 ml), preparada na temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo durante 16 h e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (R)-4-(N-(3- clorofenil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,610 g, 20,9 %). [Etapa 2] (R)-4-(N-(3-clorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00372] Uma solução de (R)-4-(N-(3- clorofenil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,610 g, 1,565 mmol) e carbonato de potássio (0,324 g, 2,347 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,396 g, 1,721 mmol) e iodeto de potássio (0,130 g, 0,782 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar (R)-4-(N-(3- clorofenil)-N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (0,660 g, 78,3 %). [Etapa 3] cloridrato de (R)-6-(((N-(3-clorofenil)-3- metilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00373] Uma solução de (R)-4-(N-(3-clorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,660 g, 1,224 mmol) e cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4- dioxano, 0,612 ml, 2,449 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (cloridrato de (R)-6- (((N-(3-clorofenil)-3-metilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila, 0,450 g, 77,3 %, sólido amarelo). [Etapa 4] (R)-6-(((N-(3-clorofenil)-3,4-dimetilpiperazina)- 1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00374] Uma solução de cloridrato de (R)-6-(((N-(3- clorofenil)-3-metilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,210 g, 0,442 mmol), para-formaldeído (0,027 g, 0,883 mmol), ácido acético (0,030 ml, 0,530 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,187 g, 0,883 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-6-(((N-(3- clorofenil)-3,4-dimetilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,115 g, 57,5 %). [Etapa 5] (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4- dimetilpiperazina-1-sulfonamida
[00375] Uma solução de (R)-6-(((N-(3-clorofenil)-3,4-dimetilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,115 g, 0,254 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,123 ml, 2,539 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional ((R)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4- dimetilpiperazina-1-sulfonamida, 0,090 g, 78,3 %, sólido branco). [Etapa 6] Composto 11825
[00376] Uma solução de (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4- dimetilpiperazina-1-sulfonamida (0,090 g, 0,199 mmol), trietilamina (0,138 ml, 0,993 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,074 ml, 0,596 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimetilpiperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,061 g, 59,8 %).
[00377] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 25 — 9, 23 (m, 1 H), 8,39 - 8,36 (m, 1 H), 7, 68 - 7, 66 (m, 1 H), 7,50 - 7,49 (m, 1 H), 7,36 - 7,34 (m, 1 H), 7,34 - 7,21 (m, 2 H), 7,07 (s, 0,3 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,58 - 3,47 (m, 2 H), 3,00 - 2,95 (m, 1 H), 2,76 - 2,72 (m, 1 H), 2,63 - 2,58 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 - 2,19 (m, 1 H), 2,10 - 2,09 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H, J = 6,3 Hz); LRMS (ES) m/z 513,3 (M++1). Exemplo 69: Composto 11826, (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3- metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (R)-6-(((N-(3-clorofenil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00378] Uma solução de cloridrato de (R)-6-(((N-(3- clorofenil)-3-metilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,421 mmol), oxetan-3-ona (0,061 g, 0,841 mmol) e ácido acético (0,029 ml, 0,505 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,178 g, 0,841 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (R)-6- (((N-(3-clorofenil)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,100 g, 48,0 %). [Etapa 2] (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida
[00379] Uma solução de (R)-6-(((N-(3-clorofenil)-3- metil-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,100 g, 0,202 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,098 ml, 2,020 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional ((R)-N-(3- clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3- metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida, 0,085 g,85,0 %, sólido branco).[Etapa 3] Composto 11826
[00380] Uma solução de (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida (0,085 g, 0,172 mmol), trietilamina (0,120 ml, 0,859 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,064 ml, 0,515 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (R)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida como óleo amarelo (0,053 g, 55,6 %).
[00381] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 26 — 9, 23 (m, 1 H), 8,39 - 8,36 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,50 - 7,49 (m, 1 H), 7,36 - 7,33 (m, 1 H), 7,29 - 7,23 (m, 2 H), 7,07 (s, 0,3 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,2 H), 5,09 (s, 2 H), 4,64 - 4,55 (m, 4 H), 3,75 - 3,71 (m, 1 H), 3,40 - 3,33 (m, 2 H), 3,17 - 3,15 (m, 1 H), 2,88 - 2,83 (m, 1 H), 2,62 - 2,58 (m, 1 H), 2,39 - 2,38 (m, 1 H), 2,15 - 2,10 (m, 1 H), 0,87 (d, 3 H, J = 6,5 Hz); LRMS (ES) m/z 555,3 (M++1). Exemplo 70: Composto 11827, (S)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (S)-4-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00382] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (8,900 g, 24,565 mmol) e (S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,412 g, 27,022 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar (S)-4-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (5,050 g, 62,2 %). [Etapa 2] Trifluorometanossulfonato de (S)-1-((4-(terc- butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io
[00383] Uma solução de (S)-4-((1H-imidazol-1- il)sulfonil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,000 g, 15,133 mmol) e trifluorometanossulfonato de metila (1,660 ml, 15,133 mmol) em diclorometano (150 ml) foi agitada a 0 °C durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional trifluorometanossulfonato de ((S)-1-((4-(terc- butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H- imidazol-3-io, 5,800 g, 77,5 %, sólido branco).[Etapa 3] (S)-2-metil-4-(N-(m-tolil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00384] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de (S)-1-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (4,000 g, 8,089 mmol) e cloridrato de m-toluidina (1,278 g, 8,898 mmol) em acetonitrila (100 ml), preparada na temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo durante 16 h e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (S)-2-metil-4-(N-(m-tolil)sulfamoil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,160 g, 38,8 %). [Etapa 4] (S)-4-(N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)- N-(m-tolil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00385] Uma solução de (S)-2-metil-4-(N-(m- tolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,100 g, 2,977 mmol) e carbonato de potássio (0,617 g, 4,466 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,753 g, 3,275 mmol) e iodeto de potássio (0,247 g, 1,489 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar (S)-4-(N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m-tolil)sulfamoil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,150 g, 74,5 %).[Etapa 5] cloridrato de (S)-6-(((3-metil-N-(mtolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00386] Uma solução de (S)-4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m-tolil)sulfamoil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,100 g, 2,121 mmol) e cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4-dioxano, 1,060 ml, 4,242 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (cloridrato de (S)-6- (((3-metil-N-(m-tolil)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila, 0,900 g, 93,3 %, sólido amarelo). [Etapa 6] (S)-6-(((3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00387] Uma solução de cloridrato de (S)-6-(((3- metil-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,440 mmol), para-formaldeído (0,026 g, 0,879 mmol) e ácido acético (0,030 ml, 0,528 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,186 g, 0,879 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-6-(((3,4-dimetil- N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,120 g, 63,1 %). [Etapa 7] (S)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida
[00388] Uma solução de (S)-6-(((3,4-dimetil-N-(m tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,120 g, 0,277 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,135 ml, 2,774 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional ((S)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida, 0,092 g, 76,7 %, sólido branco). [Etapa 8] Composto 11827
[00389] Uma solução de (S)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetil-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida (0,092 g, 0,213 mmol), trietilamina (0,148 ml, 1,063 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,079 ml, 0,638 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimetil-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,067 g, 64,0 %).
[00390] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,21 — 9,20 (m, 1 H), 8,37 - 8,34 (m, 1 H), 7,73 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,28 - 7,17 (m, 3 H), 7,07 (s, 0,3 H), 7, 06 - 7,03 (m, 1 H), 6,93 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,59 - 3,48 (m, 2 H), 3,00 - 2,93 (m, 1 H), 2,76 - 2,71 (m, 1 H), 2,63 - 2,57 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,21 - 2,19 (m, 1 H), 2,12 - 2,08 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H, J = 6,3 Hz); LRMS (ES) m/z 493,3 (M++1). Exemplo 71: Composto 11828, (S)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan- 3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (S)-6-(((3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m- tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00391] Uma solução de cloridrato de (S)-6-(((3- metil-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,440 mmol), oxetan-3-ona (0,063 g, 0,879 mmol) e ácido acético (0,030 ml, 0,528 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,186 g, 0,879 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-6-(((3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m- tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,130 g, 62,3 %). [Etapa 2] (S)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)- 3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida
[00392] Uma solução de (S)-6-(((3-metil-4-(oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,130 g, 0,274 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,133 ml, 2,739 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional ((S)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida, 0,100 g, 76,9 %, sólido branco).[Etapa 3] Composto 11828
[00393] Uma solução de (S)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida (0,100 g, 0,211 mmol), trietilamina (0,147 ml, 1,054 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,079 ml, 0,632 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (S)-N-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan- 3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida como óleo amarelo (0,079 g, 70,1 %).
[00394] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 22 — 9, 20 (m, 1 H), 8,37 - 8,35 (m, 1 H), 7,71 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,28 - 7,20 (m, 3 H), 7,08 (s, 0,3 H), 7, 07 - 7,05 (m, 1 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,65 - 4,56 (m, 4 H), 3,74 - 3,71 (m, 1 H), 3,39 - 3,33 (m, 2 H), 3,15 - 3,13 (m, 1 H), 2,87 - 2,82 (m, 1 H), 2,61 - 2,58 (m, 1 H), 2,49 - 2,35 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,15 - 2,10 (m, 1 H), 0,87 (d, 3 H, J = 6,5 Hz); LRMS (ES) m/z 535,1 (M++1). Exemplo 72: Composto 11829, (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimetilpiperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] (S)-4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00395] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de (S)-1-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (3,000 g, 6,067 mmol) e 3-cloroanilina (0,851 g, 6,673 mmol) em acetonitrila (100 ml), preparada na temperatura ambiente, foi aquecida em refluxo durante 16 h e resfriada até a temperatura ambiente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (S)-4-(N-(3- clorofenil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (0,660 g, 27,9 %). [Etapa 2] (S)-4-(N-( 3-clorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00396] Uma solução de (S)-4-(N-(3- clorofenil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,660 g, 1,693 mmol) e carbonato de potássio (0,351 g, 2,539 mmol) em N,N-dimetilformida (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,428 g, 1,862 mmol) e iodeto de potássio (0,140 g, 0,846 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar (S)-4-(N-(3- clorofenil)-N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)sulfamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (0,690 g, 75,6 %). [Etapa 3] Cloridrato de (S)-6-(((N-(3-clorofenil)-3- metilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00397] Uma solução de (S)-4-(N-(3-clorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,690 g, 1,280 mmol) e cloreto de hidrogênio (solução de 4,00 M em 1,4- dioxano, 0,640 ml, 2,560 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (cloridrato de (S)-6- (((N-(3-clorofenil)-3-metilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila, 0,460 g, 75,6 %, sólido amarelo). [Etapa 4] (S)-6-(((N-(3-clorofenil)-3,4-dimetilpiperazina)- 1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00398] Uma solução de cloridrato de (S)-6-(((N-(3- clorofenil)-3-metilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,421 mmol), para-formaldeído (0,025 g, 0,841 mmol) e ácido acético (0,029 ml, 0,505 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,178 g, 0,841 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-6- (((N-(3-clorofenil)-3,4-dimetilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,140 g, 73,5 %). [Etapa 5] (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4-dimetilpiperazina-1-sulfonamida
[00399] Uma solução de (S)-6-(((N-(3-clorofenil)-3,4- dimetilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,140 g, 0,309 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,150 ml, 3,091 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional ((S)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4- dimetilpiperazina-1-sulfonamida, 0,110 g, 78,6 %, sólido branco). [Etapa 6] Composto 11829
[00400] Uma solução de (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3,4- dimetilpiperazina-1-sulfonamida (0,110 g, 0,243 mmol), trietilamina (0,169 ml, 1,214 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,091 ml, 0,729 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h, resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)- 3,4-dimetilpiperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,085 g, 68,2 %).
[00401] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 25 — 9, 23 (m, 1 H), 8,39 - 8,36 (m, 1 H), 7,67 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,50 - 7,49 (m, 1 H), 7,36 - 7,33 (m, 1 H), 7,27 - 7,21 (m, 2 H), 7,07 (s, 0,3 H), 6,94 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,58 - 3,48 (m, 2 H), 3,02 - 2,95 (m, 1 H), 2,77 - 2,73 (m, 1 H), 2,64 - 2,58 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 - 2,19 (m, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H, J = 6,3 Hz); LRMS (ES) m/z 513,3 (M++1). Exemplo 73: Composto 11830, (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-3- metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] metil (S)-6-(((N-(3-clorofenil)-3-metil-4- (oxetan-3-il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinate
[00402] Uma solução de cloridrato de (S)-6-(((N-(3- clorofenil)-3-metilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,200 g, 0,421 mmol), oxetan-3-ona (0,059 g, 0,841 mmol) e ácido acético (0,029 ml, 0,505 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,178 g, 0,841 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar (S)-6- (((N-(3-clorofenil)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,110 g, 52,8 %). [Etapa 2] (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida
[00403] Uma solução de (S)-6-(((N-(3-clorofenil)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,110 g, 0,222 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,108 ml, 2,222 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional ((S)-N-(3- clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3- metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida, 0,083 g, 75,5 %, sólido branco). [Etapa 3] Composto 11830
[00404] Uma solução de (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida (0,083 g, 0,168 mmol), trietilamina (0,117 ml, 0,838 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (0,063 ml, 0,503 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar (S)-N-(3-clorofenil)-N-((5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido branco (0,059 g, 63,4 %).
[00405] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 26 — 9, 24 (m, 1 H), 8,39 - 8,36 (m, 1 H), 7,66 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,50 - 7,49 (m, 1 H), 7,36 - 7,33 (m, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 7,07 (s, 0,2 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,82 (s, 0,3 H), 5,09 (s, 2 H), 4,65 - 4,56 (m, 4 H), 3,75 - 3,71 (m, 1 H), 3,40 - 3,34 (m, 2 H), 3,15 - 3,14 (m, 1 H), 2,88 - 2,83 (m, 1 H), 2,62 - 2,59 (m, 1 H), 2,40 - 2,38 (m, 1 H), 2,15 - 2,10 (m, 1 H), 0,87 (d, 3 H, J = 6,5 Hz); LRMS (ES) m/z 555,3 (M++1). Exemplo 74: Composto 11831, N-(3-clorofenil)-4-ciclobutil- N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00406] uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-io (4,750 g, 9,886 mmol) e 3- cloroanilina (1,241 ml, 11,863 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 4-(N-(3- clorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila como sólido branco (2,770 g, 74,5 %).[Etapa 2] 4-(N-(3-clorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00407] Uma solução de 4-(N-(3- clorofenil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,000 g, 2,660 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,213 g, 5,321 mmol) em N,N-dimetilformida (30 ml) foi agitada a 0 °C durante 10 min. e misturada com 6- (bromometil)nicotinato de metila (0,734 g, 3,193 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 4-(N- (3-clorofenil)-N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)metil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,200 g, 85,9 %). [Etapa 3] Cloridrato de 6-((N-(3-clorofenil)piperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00408] Uma solução de 4-(N-(3-clorofenil)-N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)sulfamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,900 g, 3,619 mmol) em diclorometano (50 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em dioxano, 3,619 ml, 14,476 mmol) e agitada na mesma temperatura durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional cloridrato de (metil 6-((N-(3- clorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato, 1,200 g, 71,9 %, sólido amarelo). [Etapa 4] 6-(((N-(3-clorofenil)-4-ciclobutilpiperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00409] Uma solução de cloridrato de 6-((N-(3-clorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,300 g, 0,650 mmol) e ciclobutanona (0,058 ml, 0,780 mmol) em diclorometano (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. e misturada com triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,413 g, 1,951 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 6-(((N-(3-clorofenil)- 4-ciclobutilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,174 g, 55,9 %). [Etapa 5] N-(3-clorofenil)-4-ciclobutil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- sulfonamide
[00410] 6-(((N-(3-clorofenil)-4-ciclobutilpiperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,174 g, 0,363 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,530 ml, 10,898 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml) e, então, a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-4- ciclobutil-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2- il)metil)piperazina-1-sulfonamida, 0,168 g, 96,5 %, sólido amarelo). [Etapa 6] Composto 11831
[00411] Uma solução de N-(3-clorofenil)-4-ciclobutil- N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)piperazina-1- sulfonamida (0,168 g, 0,351 mmol) e trietilamina (0,244 ml, 1,754 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,131 ml, 1,052 mmol) e agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar N-(3- clorofenil)-4-ciclobutil-N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)piperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,082 g, 43,4 %).
[00412] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz,), 8,36 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,49 — 7,48 (m, 1H), 7,36 — 7,33 (m, 1H), 7,28 — 7,20 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 5,09 (s, 2H), 3,32 — 3,28 (m, 4H), 2,83 — 2,70 (m, 1H), 2,34 - 2,30 (m, 4H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1, 88 - 1, 84 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 539.2 (M++1) Exemplo 75: Composto 11832, N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] metil 6-(((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinate
[00413] Uma solução de cloridrato de 6-((N-(3- clorofenil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de hidreto de sódio (0,413 g, 1,951 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 6-(((N-(3-clorofenil)- 4-(oxetan-3-il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,211 g, 67,5 %).[Etapa 2] N-(3-clorofenil)-N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida
[00414] 6-(((N-(3-clorofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,211 g, 0,439 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,640 ml, 13,161 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml) e, então, a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida, 0,188 g, 89,1 %, sólido amarelo).[Etapa 3] Composto 11832
[00415] Uma solução de N-(3-clorofenil)-N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3- il)piperazina-1-sulfonamida (0,188 g, 0,391 mmol) e trietilamina (0,272 ml, 1,954 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,146 ml, 1,173 mmol) e agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar N-(3-clorofenil)-N-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4- (oxetan-3-il)piperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,094 g, 44,5 %).
[00416] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz,), 8,37 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 5,09 (s, 2H), 4,66 - 4,63 (m, 2H), 4,56 - 4,53 (m, 2H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,31 - 3,29 (m, 4H), 2,31 - 2,29 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 541,3 (M++1). Exemplo 76: Composto 11833, N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida [Etapa 1] 4-(N-(m-tolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00417] uma solução de trifluorometanossulfonato de 1-((4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)-3- metil-1H-imidazol-3-ioo (4,750 g, 9,886 mmol) e cloridrato de m-toluidina (1,704 g, 11,863 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 4-(N-(mtolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco (2,110 g, 60,0 %). [Etapa 2] 4-(N-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N- (m-tolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00418] Uma solução de 4-(N-(mtolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,000 g, 2,813 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,225 g, 5,627 mmol) em N,N-dimetilformida (30 ml) foi agitada a 0 °C durante 10 min. e misturada com 6-(bromometil)nicotinato de metila (0,777 g, 3,376 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m- tolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (1,170 g, 82,4 %). [Etapa 3] Cloridrato de etil 6-((N-(m-tolil)piperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00419] Uma solução de 4-(N-((5- (metoxicarbonil)piridin-2-il)metil)-N-(m- tolil)sulfamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,300 g, 2,576 mmol) em diclorometano (50 ml) foi misturada à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução de 4,00 M em dioxano, 2,576 ml, 10,305 mmol) e agitada na mesma temperatura durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto do título foi usado sem purificação adicional cloridrato de (metil 6-((N-(m-tolil)piperazina-1- sulfonamido)metil)nicotinato, 0,980 g, 86,3 %, vermelho sólido).[Etapa 4] 6-(((4-(oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina)-1- sulfonamido)metil)nicotinato de metila
[00420] Uma solução de cloridrato de 6-((N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,300 g, 0,680 mmol) e oxetan-3-ona (0,053 ml, 0,816 mmol) em diclorometano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,433 g, 2,041 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 6-(((4-(oxetan-3-il)-N-(m- tolil)piperazina)-1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila como sólido amarelo (0,248 g, 79,1 %).[Etapa 5] N-((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4- (oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida
[00421] 6-(((4-(oxetan-3-il)-N-(m-tolil)piperazina)- 1-sulfonamido)metil)nicotinato de metila (0,248 g, 0,538 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,785 ml, 16,155 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml) e, então, a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto do título foi usado sem purificação adicional (N- ((5-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)- N-(m-tolil)piperazina-1-sulfonamida, 0,177 g, 71,4 %, sólido amarelo). [Etapa 6] Composto 11833
[00422] Uma solução de N-((5- (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N- (m-tolil)piperazina-1-sulfonamida (0,177 g, 0,384 mmol) e trietilamina (0,268 ml, 1,922 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,143 ml, 1,153 mmol) e agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar N-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-4-(oxetan-3-il)-N-(m- tolil)piperazina-1-sulfonamida como sólido amarelo (0,130 g, 65,0 %).
[00423] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,20 — 9,19 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,2 Hz,), 7,26 (s, 1H), 7,24 — 7,18 (m, 2H), 7, 06 -7,05 (m, 1H), 7,03 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 5,10 (s, 2H), 4,66 - 4,62 (m, 2H), 4,56 - 4,53 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 2,37 - 2,29 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 521,4 (M++1).
Medição da atividade dos compostos da presente invenção e protocolo de análise Exemplo Experimental 1: Ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC (in vitro)
[00424] Com a finalidade de examinar a seletividade de HDAC6 dos compostos da Fórmula I da presente invenção por meio de ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC1 e HDAC6, foi realizado um experimento com o uso de uma substância convencional como um controle.
[00425] A atividade enzimática de HDAC foi medida com o uso de um kit de descoberta de fármaco fluorimétrico de HDAC (BML-AK511, 516, Enzo Life Science). Para o teste deatividade enzimática de HDAC1, HDAC1 recombinante humana (BML-SE456) foi usada como uma fonte de enzima e Fluor de Lys®-“SIRT1 (BNL-KI177) foi usado como um substrato. Uma diluição de 5 vezes do composto foi distribuída em uma placa de 96 poços e, então, 0,3 μg da enzima e 10 μM do substrato foram adicionados a cada poço da placa e deixados reagir a 30 °C durante 60 minutos. Então, Fluor de Lys®-Developer II (BML-KI176) foi adicionado ao mesmo e deixado reagir durante 30 minutos, depois disso, o valor de fluorescência (Ex 360, Em 460) foi medido com o uso de um leitor de múltiplas placas (Flexstation 3, Molecular Device). A enzima de HDAC6 foi testada com o uso de HDAC6 recombinante humana (382180) (Calbiochem) de acordo com o mesmo protocolo que o método de teste de atividade enzimática de HDAC1. Com base nos valores resultantes, cada valor IC50 foi calculado com o uso do programa GraphPad Prism4.0.[Tabela 2] Resultados de ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC
[00426] Como pode ser observado na Tabela 2 acima, os compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a presente invenção, mostraram atividades inibitórias de HDAC6 seletivas cerca de 142 a cerca de 7.142 vezes maiores nos ensaios de inibição de atividade de HDAC1 e HDAC6.
Exemplo Experimental 2: Análise do Efeito de Inibidores específicos de HDAC6 em transporte axonal mitocondrial (in vitro)
[00427] O efeito de inibidores específicos de HDAC6 no transporte axonal mitocondrial foi analisado. Especificamente, a fim de examinar se os compostos representados pela Fórmula I, de acordo com a presente invenção, inibem seletivamente a atividade de HDAC6 para aumentar a acetilação de tubulina, que é um substrato principal de HDAC6, aperfeiçoando, assim, a velocidade do transporte axonal mitocondrial reduzida pelo tratamento de beta amiloide em axônios neuronais, foi realizado um experimento de comparação com o uso de um composto que já foi desenvolvido como um controle.
[00428] Os neurônios do hipocampo de embriões de rato Sprague-Dawley (SD) no dia embrionário 17-18 (E17-18) foram cultivados em um prato revestido com matriz extracelular para o imageamento durante 7 dias e, então, tratados com 1 μM de peptídeos de beta amiloide. Após 24 horas, os neurônios foram tratados com compostos durante 3 horas no 8o dia in vitro e tratados com MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, EUA) durante os últimos 5 minutos para manchar as mitocôndias. O transporte axonal das mitocôndrias manchadas foi imageado com o uso de um microscópio confocal (Leica SP8; Leica Microsystems, UK) em intervalos de 1 segundo durante 1 minuto, e a velocidade de transporte por segundo de cada mitocôndria foi determinada com o uso do software de análise IMARIS (BITPLANE, Zurique, Suíça).
[00429] Como resultado, constatou-se que os compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção aperfeiçoaram a velocidade do transporte axonal mitocondrial.

Claims (10)

1. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela seguinte fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que L1, L2 ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação ou -(C1-C2 alquileno)-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X; R1 é -CX2H ou -CX3; em que Y é -N-, -O- ou -S(=O)2-, a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1, 2 ou 3, Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila), a linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla, R4 e R5 são, cada um, independentemente -H, -X, -(C1-C4 alquila), -arila ou -NReRf, desde que a linha pontilhada seja uma ligação dupla, R5é nulo, Re e Rf são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila), quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1 C4 alquila), -(C1-C4 alquila)-O-(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -C(=O)-O(C1-C4 alquila), C(=O)-CF2H, -(C1-C4 alquila)- C(=O)-O(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila), -(C2-C6 heterocicloalquila), -arila, -(C1-C4 alquil)-arila, -heteroarila ou grupo protetor de amina, em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, pelo menos um H da -arila, -(C1-C4 alquila)-arila ou - heteroarila pode ser substituído por -X, -OH ou -CF3, e a -(C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S no anel, e quando Y é -O- ou -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, -(C1-C4 alquila), -(C3C7 cicloalquila), -(C2-C6 heterocicloalquila), -(C1-C4 alquila)- (C2-C6 heterocicloalquila), -arila, -heteroarila ou -(C1-C4 alquila)-arila, em que pelo menos um H da -(C3-C7 cicloalquila), -(C2-C6 heterocicloalquila), -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila), -arila, -heteroarila ou -(C1-C4 alquila)- arila pode ser substituído por -(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila); e R3 é -H, -(C1-C4 alquila), -(C1-C4 alquila)-O(C1-C4 alquila), -(C1C4 alquila)-C(=O)-O(C1-C4 alquila), -(C3-C7 cicloalquila), -arila, Z2=Zl è -heteroarila ou , em que pelo menos um H da -(C3-C7 cicloalquila), -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -X, -OH, -(C1-C4 alquila), -CF3, -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila)-(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -C(=O)-O(C1-C4 alquila), -O(C1-C4 alquila), -OCF3, - S(=O)2-(C1-C4 alquila), -arila, -heteroarila ou -NR11R12, R11 e R12 são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila), R1, L1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como definido acima; e X é F, Cl, Br ou I.
2. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L1 ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação; L2 é -(C1 alquileno)-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X; R1 é -CX2H ou -CX3;em que Y é -N-, -O- ou -S(=O)2-, a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2, Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila), quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3C7 cicloalquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, e - (C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S, e quando Y é -O- ou -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos, R8 e R9 são, cada um, independentemente -H, - (C1-C4 alquila) ou - (C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila)-(C2-C6 heterocicloalquila) pode ser substituído por -(C1-C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2- (C1-C4 alquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila); R3 é -arila ou -heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -X; e X é F, Cl, Br ou I.
3. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que L1 ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação; L2 é -(C1 alquileno)-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X; R1 é -CF2H ou -CF3; em que Y é -N- ou -S(=O)2-, a a d são, cada um, independentemente um número inteiro de 1 ou 2, Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila), quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1 C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3C7 cicloalquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, e a -(C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S, e quando Y é -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos; R3 é -arila ou -heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -X; e X é F, Cl, Br ou I.
4. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que L1 ou L3 são, cada um, independentemente uma ligação; L2 é -(C1 alquileno)-; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ, em que RZ é -H ou -X; R1 é -CF2H ou -CF3; em que Y é -N- ou -S(=O)2-, a e b são 2, c e d são 1, Ra a Rd são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquila), quando Y é -N-, R6 e R7 são, cada um, independentemente -H, -(C1 C4 alquila), -C(=O)-(C1-C4 alquila), -S(=O)2-(C1-C4 alquila), -(C3C7 cicloalquila) ou -(C2-C6 heterocicloalquila), em que pelo menos um H da -(C1-C4 alquila) pode ser substituído por -X ou -OH, e a -(C2-C6 heterocicloalquila) pode conter um átomo de N, O ou S, e quando Y é -S(=O)2-, R6 e R7 são nulos; R3 é -arila ou -heteroarila, em que pelo menos um H da -arila ou -heteroarila pode ser substituído por -F; e X é F ou Cl.
5. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em compostos descritos na seguinte tabela:
6. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em compostos descritos na seguinte tabela:
7. Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em compostos descritos na seguinte tabela:
8. Uso do composto representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doença mediada por histona desacetilase.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por histona desacetilase é selecionada dentre doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças dos olhos e anexos; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por histona desacetilase é selecionada a partir de um grupo consistem em doença de prião, síndrome mielodisplásica, mieloma múltiplo, linfoma, leucemia, câncer de pulmão, câncer retal, câncer de cólon, câncer de próstata, carcinoma urotelial, câncer de mama, melanoma, câncer de pele, câncer de fígado, câncer de cérebro, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer bucal ou glioma, doença de Wilson, amiloidoses, diabetes, depressão, síndrome de Rett, doença de Huntington, atrofia muscular espinhal (SMA), ataxia espinocerebelar (SCA), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuropatia hereditária (doença de Charcot-Marie-Tooth), neuropatia esporádica, neuropatia inflamatória, neuropatia induzida por fármacos, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla (MS), uveíte, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, asma, doença hepárica alcoólica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, doença intestinal ulcerativa, psoríase, artrite reumatoide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e doença de rim policístico dominante autossômico.
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