KR20170013186A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도; 이들을 이용한 치료 방법; 이들을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4-
옥사다이아졸
설프아마이드
유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I 에서,
L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임;
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는 
또는 -NR8R9 이고,
{여기서, Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 의 정수이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
점선은 단일결합 또는 이중결합이고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 -H, -X, -(C1-C4알킬), 아릴 또는 -NReRf 이고 [이때, 점선이 이중결합인 경우, R5 는 아무 것도 아님(null)],
Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 아민 보호기이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -X, -OH 또는 -CF3 로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음],
Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 은 아무 것도 아니며(null),
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴이고 [이때, -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)로 치환될 수 있음],
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴, 또는 
이고
{여기서, -(C3-C7사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -CF3, -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -OCF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 -NR11R12 로 치환될 수 있고,
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
R1, L1, Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 위에서 정의한 바와 같음}, 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임;
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는 
또는 -NR8R9 이고
{여기서, Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음],
Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 는 아무 것도 아니며(null)},
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 [이때, -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)로 치환될 수 있음],
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임;
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는 
또는 
이고
{여기서, Y 는 -N- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음]
Y 가 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 는 아무 것도 아니며(null)},
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임};
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는 
또는 
이고
{여기서, Y 는 -N- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 및 b 는 2 이며, c 및 d 는 1 이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음]
Y 가 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 는 아무 것도 아니며(null)},
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -F 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F 또는 Cl 이다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 구체적인 화합물은 다음 표 1과 같다:
[표 1]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 11301, 11302, 11303, 11305, 11306, 11307, 11308, 11313, 11314, 11315, 11316, 11318, 11321, 11363, 11379, 11440, 11498, 11574, 11575, 11641, 11653, 11654, 11659, 11662, 11670, 11671, 11672, 11823, 11824, 11825, 11826, 11827, 11828, 11829, 11830, 11831, 11832 및 11833 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 11301, 11302, 11303, 11305, 11306, 11313, 11314, 11315, 11316, 11363, 11379, 11440, 11498, 11574, 11641, 11654, 11659, 11670, 11671, 11672, 11825, 11829, 11830, 11831 및 11832 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함하며, 이러한 화합물의 바람직한 예로는 본원 명세서 화합물 11293, 11301, 11306, 11309, 11313, 11317, 11321 및 11787 이 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 하기 반응식 1 내지 반응식 6 과 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
상기 [반응식 1]은 설프아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법 [Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, 115 - 119] 으로 1,1′-설폰일다이이미다졸에 메틸기를 도입하여 반응성을 증가시킨 후 아민을 치환하는 방법을 2 회 진행하여 화학식 3-1-5를 제조한다. 그리고 소듐 하이드라이드를 이용하여 알킬기를 도입하고, 에스터 부분을 하이드라진으로 치환하여 화학식 3-1-7을 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 3-1-9를 합성하거나, 화학식 3-1-8을 합성한 다음, 최종적으로 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)를 이용하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화합물 11198, 11199, 11440 및 11498 을 합성한다.
[반응식 2]
상기 [반응식 2]는 2차 아민에 치환기를 도입하는 방법으로 [반응식 1]에서 합성한 화학식 3-1-9로부터 보호기를 제거하여 화합물 11293, 11301, 11309, 11313, 11317 그리고 11321을 합성한다. 이후, 화학식 3-2-1과 아실 클로라이드, 설폰일 클로라이드와 반응하여 치환기를 도입하거나 환원적 아민화 반응(reductive amination)을 통하여 알킬기가 도입된 화합물 11294, 11295, 11296, 11297, 11298, 11299, 11300, 11302, 11303, 11304, 11305, 11306, 11307, 11308, 11310, 11311, 11312, 11314, 11315, 11316, 11318, 11319, 11320 및 11322 를 합성한다.
[반응식 3]
상기 [반응식 3]은 2차 아민에 치환기를 도입하는 또 다른 방법으로 [반응식 1]에서 합성된 화학식 3-1-6의 보호기를 제거하여 화학식 3-3-1을 합성한 다음, 환원적 아민화 반응(reductive amination)을 통하여 알킬기가 도입된 화학식 3-3-2를 합성한다. 이후, [반응식 1]에서와 동일한 합성 방법으로 화합물 11363, 11379, 11527, 11528, 11574, 11575, 11640, 11641, 11642, 11643, 11644, 11651, 11652, 11653, 11654, 11659, 11660, 11661, 11662, 11670, 11671, 11672, 11673, 11674, 11823, 11824, 11825, 11826, 11827, 11828, 11829, 11830, 11831, 11832 및 11833 을 합성한다.
[반응식 4]
상기 [반응식 4]는 설프아마이드 구조에 치환되는 화합물을 합성하는 반응으로 2차 아민에 보호기를 도입한 후 메탄설폰일 클로라이드와 반응하여 3-4-3을 제조한다.
[반응식 5]
상기 [반응식 5]는 설프아마이드 구조를 가지는 화합물의 일반적인 합성방법으로 화학식 3-5-1과 화학식 3-5-2를 반응하여 화학식 3-5-3을 제조하고, 클로로 설폰일아이소사이아네이트와 tert-뷰탄올을 반응시킨 후 화학식 3-5-3과 반응하여 화학식 3-5-4를 제조한다. 2차 아민에 메틸기를 도입하여 화학식 3-5-5를 제조한 후, 보호기를 제거하여 화학식 3-5-6을 제조한다. 반응식 4에서 제조된 화학식 3-4-3와 치환 반응시켜 화학식 3-5-7을 제조하고 보호기를 제거하여 화학식 3-5-8을 제조한다. 이 후 치환반응 또는 환원적 아민화 반응을 통해 화학식 3-5-9를 제조하고 하이드라진을 사용하여 화학식 3-5-10을 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 3-5-11을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11702, 11704, 11713 및 11714 이다.
[반응식 6]
상기 [반응식 6]는 2차 아민에 치환기를 도입하는 방법으로 [반응식 1]에서 합성한 화학식 3-1-6로부터 하이드라진을 사용하여 화학식 3-6-1을 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 3-6-2를 제조한 다음, 보호기를 제거하여 화합물 11787 을 합성한다. 화합물 11787 또는 화학식 3-6-3으로부터 환원적 아민화 반응(reductive amination)을 통하여 알킬기가 도입된 화합물 11788 및 11789 를 합성한다.
1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1,3,4-
옥사다이아졸
설프아마이드
유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 11198의 합성, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-설폰아마이드
[단계 1] N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-설폰아마이드의 합성
메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.150 g, 0.367 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.347 mL, 7.345 mmol)를 에탄올(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.136 g, 90.5 %, 무색 오일).
[단계 2] 화합물 11198의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-설폰아마이드(0.067 g, 0.164 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.328 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 교반하고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.197 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 59.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 ~ 8.02 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.25 ~ 7.22 (m, 2 H), 7.02 ~ 6.98 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.64 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 3.17 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 487.4 (M++1).
실시예 2: 화합물 11199의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-설폰아마이드
실시예 1의 단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-설폰아마이드(0.067 g, 0.164 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.328 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 교반하고 2,2-다이플루오로세산 무수물(0.021 mL, 0.197 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 65.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 ~ 8.02 (m, 2 H), 7.40 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.25 ~ 7.21 (m, 2 H), 7.02 ~ 6.98 (m, 2 H), 6.90 (t, 1 H, J = 51.7 Hz), 4.85 (s, 2 H), 3.64 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 3.17 (t, 4 H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1).
실시예 3: 화합물 11293의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드
[단계 1] 1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
1,1'-설폰일비스(1H-이미다졸)(10.000 g, 50.454 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(120 mL)에 녹인 용액에 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(5.710 mL, 50.454 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(16.720 g, 91.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(2.500 g, 13.422 mmol)와 단계 1에서 제조된 1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(5.835 g, 16.107 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.417 g, 56.9 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)피페라진-1-카복실레이트(2.417 g, 7.640 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(30 mL)에 녹인 용액에 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.908 mL, 8.022 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.510 g, 95.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(3.510 g, 7.305 mmol)와 아닐린(0.734 mL, 8.036 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(40 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸아세테이트(20 mL)와 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.440 g, 97.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(2.440 g, 7.146 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.372 g, 9.290 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.942 g, 7.861 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.070 g, 84.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(2.570 g, 5.063 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(4.782 mL, 101.265 mmol)를 에탄올(20 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.462 g, 95.8 %, 백색 고체).
[단계 7] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.458 g, 2.872 mmol)와 트라이에틸아민(0.796 mL, 5.745 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 교반하고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.486 mL, 3.447 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.614 g, 35.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 7에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.614 g, 1.017 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.364 g, 1.526 mmol)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.576 g, 96.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 9] 화합물 11293의 합성
단계 8에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.969 g, 1.655 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 8.274 mL, 33.096 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.860 g, 99.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.29 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 3.11 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486.0 (M++1).
실시예 4: 화합물 11294의 합성, 4-아세틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.057 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아세틸 클로라이드(0.008 mL, 0.115 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.030 mL, 0.172 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 66.0 %)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.00 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 528.3 (M++1).
실시예 5: 화합물 11295의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-4-프로피오닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.057 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 프로피오니일 클로라이드(0.010 mL, 0.115 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.030 mL, 0.172 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 77.1 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.32 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 542.3 (M++1).
실시예 6: 화합물 11296의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-아이소뷰티릴-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.057 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.012 mL, 0.115 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.030 mL, 0.172 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 78.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 2.84 (dt, 1H, J = 13.6, 6.8 Hz), 0.98 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 556.3 (M++1).
실시예 7: 화합물 11297의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(메틸설폰일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.057 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.115 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.030 mL, 0.172 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 89.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 4H), 2.90 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 564.2 (M++1).
실시예 8: 화합물 11298의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.071 mL, 0.958 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.061 g, 0.287 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 64.8 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 500.3 (M++1).
실시예 9: 화합물 11299의 합성, 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol)와 아세트알데하이드(0.027 mL, 0.479 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.061 g, 0.287 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 46.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.48 - 2.08 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 514.1 (M++1).
실시예 10: 화합물 11300의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol)와 아세톤(0.035 mL, 0.479 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.061 g, 0.287 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 39.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 528.1 (M++1).
실시예 11: 화합물 11301의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시에 3의 단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.458 g, 2.872 mmol)와 트라이에틸아민(0.796 mL, 5.745 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 교반하고 2,2-다이플루오로세산 무수물(0.375 mL, 3.447 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 4.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.671 g, 1.146 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.410 g, 1.719 mmol)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.382 g, 58.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11301의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.460 g, 0.810 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 4.052 mL, 16.209 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.400 g, 97.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 0.25H), 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (s, 0.5H), 7.44 - 7.38 (m, 2.25H), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.14 - 3.09 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 468.2 (M++1).
실시예 12: 화합물 11302의 합성, 4-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.060 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아세틸 클로라이드(0.008 mL, 0.119 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.031 mL, 0.179 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 56.0 %)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (s, 0.25H), 7.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.44 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.40 (s, 0.25H), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.00 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 510.3 (M++1).
실시예 13: 화합물 11303의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-4-프로피오닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.060 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 프로피오니일 클로라이드(0.010 mL, 0.119 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.031 mL, 0.179 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 67.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.44 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.41 (s, 0.25H), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.32 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 524.3 (M++1).
실시예 14: 화합물 11304의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-아이소뷰티릴-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.060 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.012 mL, 0.119 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.031 mL, 0.179 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 71.9 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (s, 0.25H), 7.35 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 2.84 (dt, 1H, J = 13.6, 6.7 Hz), 0.98 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 538.1 (M++1).
실시예 15: 화합물 11305의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(메틸설폰일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.060 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.119 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.031 mL, 0.179 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 86.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.46 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.41 (s, 0.25H), 7.36 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 2.90 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 546.2 (M++1).
실시예 16: 화합물 11306 염산염의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드
[단계 1] 화합물 11306의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.099 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.074 mL, 0.992 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.063 g, 0.298 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 41.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 0.25H), 7.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (s, 0.25H), 7.35 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.36 - 2.20 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 482.5 (M++1).
[단계 2] 화합물 11306 염산염의 합성
단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.040 g, 0.083 mmol)를 실온에서 에틸아세테이트(5 mL)에 녹인 용액에 염산(1.00 M solution in EtOAc, 0.249 mL, 0.249 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸아세테이트(2 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.036 g, 83.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
실시예 17: 화합물 11307의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.099 mmol)와 아세트알데하이드(0.028 mL, 0.496 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.063 g, 0.298 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 50.8 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.41 (s, 0.25H), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.33 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 496.1 (M++1).
실시예 18: 화합물 11308의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
실시예 11에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.099 mmol)와 아세톤(0.036 mL, 0.496 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.063 g, 0.298 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 37.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54 (s, 0.5H), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.41 (s, 0.25H), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 4H), 0.92 (d, 6H, J = 6.5 Hz); LRMS (ES) m/z 510.4 (M++1).
실시예 19: 화합물 11309의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 3에서 제조된 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(3.340 g, 6.952 mmol)와 3-플루오로아닐린(0.732 mL, 7.647 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸아세테이트(10 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.950 g, 78.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.950 g, 5.425 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.282 g, 7.053 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.474 g, 5.968 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.810 g, 98.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(2.810 g, 5.347 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(5.197 mL, 106.932 mmol)를 실온에서 에탄올(70 mL)에 섞은 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.376 g, 84.6 %, 흰색 고체).
[단계 4] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 1.903 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.265 mL, 1.903 mmol)과 트라이에틸아민(0.659 mL, 4.757 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.855 g, 72.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.855 g, 1.376 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.492 g, 2.063 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.525 g, 63.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11309의 합성
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.525 g, 0.870 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 4.349 mL, 17.396 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.460 g, 98.0 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 2H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.64 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 3.22 - 3.05 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 504.2 (M++1).
실시예 20: 화합물 11310의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 19에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.014 mL, 0.185 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.049 mL, 0.278 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 81.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 582.2 (M++1).
실시예 21: 화합물 11311의 합성, 4-아세틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 19에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아세틸 클로라이드(0.013 mL, 0.185 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.049 mL, 0.278 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 69.3 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 546.1 (M++1).
실시예 22: 화합물 11312의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아마이드
실시예 19에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.093 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.069 mL, 0.926 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.059 g, 0.278 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 83.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 518.3 (M++1).
실시예 23: 화합물 11313의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 19의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.370 g, 2.607 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.324 mL, 2.607 mmol)과 트라이에틸아민(0.903 mL, 6.517 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.230 g, 78.2 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.230 g, 2.038 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.728 g, 3.057 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.941 g, 78.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11313의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.941 g, 1.607 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 8.035 mL, 32.140 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.785 g, 93.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.67 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (s, 0.5H), 7.46 - 7.36 (m, 2.25H), 7.29 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.14 - 3.12 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486.2 (M++1).
실시예 24: 화합물 11314의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 23에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.015 mL, 0.192 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.287 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 87.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 10.2, 1.5 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54 (s, 0.5H), 7.46 - 7.36 (m, 2.25H), 7.32 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 564.3 (M++1).
실시예 25: 화합물 11315의 합성, 4-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 23에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아세틸 클로라이드(0.014 mL, 0.192 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.050 mL, 0.287 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 71.2 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (s, 0.5H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 (s, 0.25H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 528.2 (M++1).
실시예 26: 화합물 11316의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아마이드
실시예 23에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.096 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.071 mL, 0.958 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.061 g, 0.287 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 79.4 %)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54 (s, 0.5H), 7.45 - 7.35 (m, 2.25H), 7.30 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 500.2 (M++1).
실시예 27: 화합물 11317의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 3에서 제조된 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(3.340 g, 6.952 mmol)와 피리딘-3-아민(0.720 g, 7.647 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸아세테이트(10 mL)와 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.745 g, 73.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.745 g, 5.096 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.265 g, 6.625 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.385 g, 5.606 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.220 g, 47.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.220 g, 2.399 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(2.332 mL, 47.978 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 섞은 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.702 g, 57.5 %, 흰색 고체).
[단계 4] tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.350 g, 0.688 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.086 mL, 0.688 mmol)과 트라이에틸아민(0.238 mL, 1.721 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.233 g, 59.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11317의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.233 g, 0.410 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 2.049 mL, 8.196 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.210 g, 94.8 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 2H), 8.81 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 - 7.79 (m, 1.25H), 7.75 - 7.37 (m, 3.75H), 5.11 (2, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.14 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1).
실시예 28: 화합물 11318의 합성, 4-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 27에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.092 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아세틸 클로라이드(0.013 mL, 0.185 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.065 mL, 0.369 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 38.2 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H, J = 4.7, 1.4 Hz), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.52 (s, 0.25H), 7.53 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.25H), 7.41 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 511.2 (M++1).
실시예 29: 화합물 11319의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(메틸설폰일)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 27에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.092 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.014 mL, 0.185 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.065 mL, 0.369 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 81.2 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.69 - 7.60 (m, 1.25H), 7.53 (s, 0.5H), 7.42 (m, 1.25H), 5.08 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 547.0 (M++1).
실시예 30: 화합물 11320의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 27에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.050 g, 0.092 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.069 mL, 0.924 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.059 g, 0.277 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 24.7 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.44 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.25H), 7.41 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 2.36 - 2.22 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 483.3 (M++1).
실시예 31: 화합물 11321의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 27의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.350 g, 0.688 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.096 mL, 0.688 mmol)과 트라이에틸아민(0.238 mL, 1.721 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 24.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11321의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.097 g, 0.165 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 0.827 mL, 3.307 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.082 g, 88.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 2H), 8.76 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 3.14 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 487.3 (M++1).
실시예 32: 화합물 11322의 합성, 4-아세틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
실시예 31에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드 다이하이드로클로라이드(0.070 g, 0.125 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 slurry에 아세틸 클로라이드(0.018 mL, 0.250 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.087 mL, 0.501 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 69.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.44 (dd, 1H, J = 4.7, 1.4 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.02 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 529.3 (M++1).
실시예 33: 화합물 11363의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 4-(N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.600 g, 1.757 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹이고 온도를 실온으로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.091 g, 2.285 mmol)를 천천히 가하고 5 분 동안 교반한 후, 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.485 g, 2.109 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.585 g, 67.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.585 g, 1.192 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 4.472 mL, 17.887 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.550 g, 99.5 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-(((4-메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.550 g, 1.187 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.884 mL, 11.870 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.755 g, 3.561 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.420 g, 87.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((4-메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.420 g, 1.038 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 slurry에 하이드라진 모노하이드레이트(1.009 mL, 20.767 mmol)를 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이클로로메테인(10 mL)과 다이에틸에터(70 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.299 g, 71.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.299 g, 0.739 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.813 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.256 g, 71.8 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11363의 합성
단계 5에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.256 g, 0.531 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.632 g, 2.653 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.082 g, 33.3 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.10 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.70 - 7.68 (m, 1.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.51 (dd, 2H, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.43 (s, 0.25H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.17 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.28 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.15 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 465.4 (M++1).
실시예 34: 화합물 11379의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
tert-뷰틸 4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(2.640 g, 5.201 mmol)를 실온에서 에틸 아세테이트(20 mL)에 섞은 현탁 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 13.003 mL, 52.012 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.280 g, 98.7 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-(((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.440 g, 0.991 mmol), 옥세탄-3-온(0.214 g, 2.974 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.630 g, 2.974 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.286 g, 62.3 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.286 g, 0.617 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.300 mL, 6.170 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.241 g, 84.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.241 g, 0.520 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.068 mL, 0.624 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.136 mL, 0.780 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.270 g, 95.9 %, 갈색 고체).
[단계 5] 화합물 11379의 합성
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.270 g, 0.499 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.238 g, 0.997 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 16.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.2, 1.7 Hz), 7.69 - 7.57 (m, 1.25H), 7.54 (s, 0.5H), 7.48 - 7.40 (m, 2.25H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.52 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.41 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 2.25 (t, 4H, J = 4.9 Hz); LRMS (ES) m/z 524.4 (M++1).
실시예 35: 화합물 11440의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드의 합성
1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(4.400 g, 12.145 mmol)와 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.970 g, 14.574 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(10 mL)과 헥세인(200 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.635 g, 50.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
단계 1에서 제조된 4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.635 g, 6.163 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.744 mL, 6.779 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥세인(40 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.600 g, 98.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 2에서 제조된 1-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(1.300 g, 3.027 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액에 아닐린(0.415 mL, 4.541 mmol)를 첨가하고 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 25.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-(((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 3에서 제조된 N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.220 g, 0.758 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.909 mmol)를 가하고 같은 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.227 g, 0.985 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.250 g, 75.1 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-(((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.250 g, 0.569 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.036 mL, 0.739 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.212 g, 84.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 5에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.212 g, 0.482 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.579 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.126 mL, 0.724 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.220 g, 88.1 %, 노란색 액체).
[단계 7] 화합물 11440의 합성
단계 6에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.220 g, 0.425 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.203 g, 0.850 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 20.3 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.72 - 7.63 (m, 1.25H), 7.59 - 7.47 (m, 2.5H), 7.46 - 7.34 (m, 2.25H), 7.29 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.69 - 3.68 (m, 4H), 3.22 - 3.20 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 500.3 (M++1).
실시예 36: 화합물 11498의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
1-((1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(1.460 g, 3.400 mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.594 g, 4.080 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.709 g, 60.8 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.400 g, 1.167 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.061 g, 1.517 mmol)를 가하고 같은 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.322 g, 1.400 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.348 g, 60.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린)-4-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.250 g, 0.508 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 slurry에 하이드라진 모노하이드레이트(0.494 mL, 10.164 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.207 g, 82.8 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.207 g, 0.421 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.115 mL, 0.926 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.220 mL, 1.262 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.148 g, 61.7 %)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11498의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드(0.148 g, 0.260 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.093 g, 0.390 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 35.6 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 6.6, 2.7 Hz), 7.71 - 7.64 (m, 1.25H), 7.62 - 7.51 (m, 1.5H), 7.47 - 7.37 (m, 1.25H), 5.11 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.26 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 552.5 (M++1).
실시예 37: 화합물 11527의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.500 g, 1.079 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.168 mL, 1.187 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.225 mL, 1.294 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.589 g, 97.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11527의 합성
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.569 g, 1.017 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.157 mL, 2.034 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.354 mL, 2.034 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.186 g, 33.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.26 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 542.5 (M++1).
실시예 38: 화합물 11528의 합성, 4-(옥세탄-3-일)-N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드의 합성
tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.760 g, 1.549 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 섞은 현탁 용액에 염화수소(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 5.809 mL, 23.238 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.710 g, 98.9 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 다이하이드로클로라이드(0.710 g, 1.532 mmol), 옥세탄-3-온(0.269 mL, 4.597 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.667 mL, 3.831 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.649 g, 3.065 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.621 g, 90.8 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-(((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.621 g, 1.391 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 slurry에 하이드라진 모노하이드레이트(1.352 mL, 27.815 mmol)를 첨가하고 16 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.420 g, 67.6 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-(옥세탄-3-일)-N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.200 g, 0.448 mmol)를 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.493 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.537 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 80 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.202 g, 83.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11528의 합성
단계 4에서 제조된 4-(옥세탄-3-일)-N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드(0.202 g, 0.372 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 slurry에 메테인설폰일 클로라이드(0.058 mL, 0.745 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.130 mL, 0.745 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(3 mL)와 헥세인(15 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.092 g, 47.1 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.34 - 2.28 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 525.4 (M++1).
실시예 39: 화합물 11574의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.600 g, 1.344 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액을에 가열환류 상태에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.501 mL, 4.031 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.936 mL, 5.375 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 계속 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.480 g, 70.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1.25H), 7.59 - 7.43 (m, 2.75H), 7.36 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.52 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.40 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.21 (s, 4H), 2.25 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 507.2 (M++1).
실시예 40: 화합물 11575의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
tert-뷰틸 4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(3.060 g, 6.250 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(30 mL)에 섞은 suspension에 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 15.625 mL, 62.501 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.560 g, 96.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(2.560 g, 6.010 mmol), 옥세탄-3-온(0.704 mL, 12.021 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.570 mL, 9.016 mmol)을 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.548 g, 12.021 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 6 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.450 g, 91.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(1.850 g, 4.152 mmol)와 탄산 포타슘(11.477 g, 83.047 mmol)을 실온에서 물(5 mL)/메탄올(50 mL)에 섞은 혼합물에 하이드라진 모노하이드레이트(6.054 mL, 124.571 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(50 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.120 g, 60.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11575의 합성
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.500 g, 1.122 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액을에 가열환류 상태에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.419 mL, 3.367 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.586 mL, 3.367 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 계속 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.397 g, 70.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.66 (s, 0.25H), 7.52 - 7.50 (m, 2.5H), 7.45 - 7.36 (m, 2.25H), 7.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.24 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.52 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.41 (m, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.26 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 506.3 (M++1).
실시예 41: 화합물 11640의 합성, (3S,5R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (2S,6R)-4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 1에서 제조된 1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(4.000 g, 11.041 mmol)와 tert-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.603 g, 12.145 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.800 g, 73.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(((3S,5R)-4-(tert-뷰톡시카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.800 g, 8.129 mmol)와 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.892 mL, 8.129 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (표제 화합물, 4.000 g, 96.8 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 1-(((3S,5R)-4-(tert-뷰톡시카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(4.000 g, 7.866 mmol)와 아닐린(0.790 mL, 8.652 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.800 g, 61.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 (2S,6R)-4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.700 g, 4.601 mmol)와 탄산 포타슘(0.954 g, 6.902 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.159 g, 5.061 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.382 g, 2.301 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.100 g, 88.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.500 g, 2.898 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.449 mL, 5.796 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 1.300 g, 98.8 %, 백색 고체).
[단계 6] 메틸 4-((((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 5에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.441 mmol), 아세트알데하이드(0.039 g, 0.881 mmol) 그리고 아세트산(0.028 mL, 0.485 mmol)을 다이클로로메테인(12 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.187 g, 0.881 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 66.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] (3S,5R)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 6에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.130 g, 0.292 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.142 mL, 2.918 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.100 g, 76.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 11640의 합성
단계 7에서 제조된 (3S,5R)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.050 g, 0.112 mmol), 트라이에틸아민(0.078 mL, 0.561 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.337 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 61.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.01 (m, 2 H), 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.24 (m, 5 H), 7.04 (s, 0.3 H), 6.91 (s, 0.5 H), 6.78 (s, 0.3 H), 4.90 (s, 2 H), 3.55 - 3.53 (m, 2 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.97 - 2.49 (m, 4 H), 1.16 - 1.00 (m, 6 H), 0.98 - 0.82 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 506.4 (M++1).
실시예 42: 화합물 11641의 합성, (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((((3S,5R)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 41의 단계 5에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.441 mmol), 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.661 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.083 mL, 0.881 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 69.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.140 g, 0.305 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.148 mL, 3.046 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.098 g, 70.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11641의 합성
단계 2에서 제조된 (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.050 g, 0.109 mmol), 트라이에틸아민(0.076 mL, 0.544 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.326 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 69.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.03 (m, 2 H), 7.45 - 7.43 (m, 2 H), 7.36 - 7.16 (m, 5 H), 7.04 (s, 0.2 H), 6.91 (s, 0.4 H), 6.79 (s, 0.2 H), 4.94 (s, 2 H), 3.97 (brs, 2 H), 3.53 - 3.45 (m, 2 H), 2.70 - 2.66 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.31 - 1.22 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 520.3 (M++1).
실시예 43: 화합물 11642의 합성, (3S,5R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐-4-프로필피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐-4-프로필피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 41의 단계 5에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.441 mmol), 프로피오알데하이드(0.051 g, 0.881 mmol) 그리고 아세트산(0.028 mL, 0.485 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.187 g, 0.881 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 74.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐-4-프로필피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐-4-프로필피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.150 g, 0.326 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.016 mL, 0.573 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.110 g, 73.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11642의 합성
단계 2에서 제조된 (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐-4-프로필피페라진-1-설폰아마이드(0.050 g, 0.109 mmol), 트라이에틸아민(0.076 mL, 0.544 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.326 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 60.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.01 (m, 2 H), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.37 - 7.27 (m, 5 H), 7.04 (s, 0.3 H), 6.91 (s, 0.5 H), 6.78 (s, 0.3 H), 4.88 (s, 2 H), 3.65 (brs, 4 H), 3.29 - 3.21 (m, 4 H), 1.64 - 1.60 (m, 2 H), 1.45 - 1.40 (m, 6 H), 1.29 - 1.26 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 520.3(M++1).
실시예 44: 화합물 11643의 합성, (3S,5R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,4,5-트라이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 41의 단계 5에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.441 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.077 mL, 0.441 mmol), 파라폼알데하이드(0.066 g, 2.203 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.187 g, 0.881 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 84.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,4,5-트라이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.160 g, 0.371 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.180 mL, 3.708 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.130 g, 81.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11643의 합성
단계 2에서 제조된 (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,4,5-트라이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.050 g, 0.116 mmol), 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.579 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.043 mL, 0.348 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 63.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.01 (m, 2 H), 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.35 - 7.25 (m, 5 H), 7.04 (s, 0.3 H), 6.91 (s, 0.5 H), 6.78 (s, 0.3 H), 4.90 (s, 2 H), 3.56 - 3.53 (m, 2 H), 2.50 (brs, 2 H), 2.41 - 2.37 (m, 5 H), 1.29 - 1.26 (brs, 6 H); LRMS (ES) m/z 492.1 (M++1).
실시예 45: 화합물 11644의 합성, (3S,5R)-4-(2,2-다이플루오로아세틸)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
실시예 41의 단계 5에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.359 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.175 mL, 3.593 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.110 g, 73.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11644의 합성
단계 1에서 제조된 (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.050 g, 0.120 mmol), 트라이에틸아민(0.083 mL, 0.599 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.045 mL, 0.359 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 (3S,5R)-4-(2,2-다이플루오로아세틸)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.031 g, 46.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.01 (m, 2 H), 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.36 - 7.05 (m, 5 H), 6.92 (s, 0.3 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.3 H), 6.23 (s, 0.3 H), 6.09 (s, 0.5 H), 5.96 (s, 0.3 H), 4.93 (s, 2 H), 4.55 (brs, 1 H), 4.24 - 4.22 (m, 1 H), 3.56 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 2.76 - 2.72 (m, 2 H), 1.42 - 1.37 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 555.9 (M++1).
실시예 46: 화합물 11651의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-아이소프로필피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 3에서 제조된 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(1.500 g, 3.122 mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.682 g, 4.683 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제화합물(0.710 g, 57.7 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.710 g, 1.803 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.216 g, 5.408 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.619 g, 2.704 mmol)를 첨가하고 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.616 g, 63.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(메톡시카보닐)벤질)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.616 g, 1.136 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.136 mL, 4.546 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.330 g, 60.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-아이소프로필피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.209 mmol)와 프로판-2-온(0.023 mL, 0.314 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.133 g, 0.627 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 41.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-아이소프로필피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-아이소프로필피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.042 g, 0.087 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.084 mL, 1.736 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.038 g, 90.5 %, 무색 오일).
[단계 6] 화합물 11651의 합성
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-아이소프로필피페라진-1-설폰아마이드(0.042 g, 0.087 mmol)와 트라이에틸아민(0.024 mL, 0.174 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.260 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제화합물(0.009 g, 19.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 ~ 8.02 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.25 ~ 7.22 (m, 2 H), 7.02 ~ 6.98 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.64 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 3.17 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 544.0 (M++1).
실시예 47: 화합물 11652의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 46의 단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.209 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.023 mL, 0.314 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.133 g, 0.627 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 94.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.098 g, 0.198 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.192 mL, 3.952 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.087 g, 88.8 %, 무색 오일).
[단계 3] 화합물 11652의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-설폰아마이드(0.098 g, 0.198 mmol)와 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.395 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.593 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 6.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 8.00 (m, 2H), 7.40 ~7.35 (m, 2 H), 7.15 ~ 7.04 (m, 2 H), 7.03 (s, 0.25 H), 6.90 (s, 0.5 H), 6.77 (s, 0.25 H), 4.82 (s, 2 H), 4.67 ~ 4.60 (m, 4 H), 3.60 ~ 3.45 (m, 1 H), 3.40 ~ 3.20 (m, 4 H), 2.45 ~ 2.23 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 556.0 (M++1).
실시예
48: 화합물 11653의 합성, N-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-N-(4-(5-(
다이플루오로메틸
)-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-일)벤질)-4-(
옥세탄
-3-일)피페라진-1-
설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 46 단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.209 mmol)와 옥세탄-3-온(0.020 mL, 0.314 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.133 g, 0.627 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 75.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.079 g, 0.159 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.154 mL, 3.173 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.068 g, 86.1 %, 무색 오일).
[단계 3] 화합물 11653의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.076 g, 0.153 mmol)와 트라이에틸아민(0.043 mL, 0.305 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.057 mL, 0.458 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 9.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 8.02 (m, 2 H), 7.40 ~ 7.35 (m, 3 H), 7.16 ~ 7.12 (m, 1 H), 7.07 ~ 7.03 (m, 1 H), 7.03 (s, 0.25 H), 6.90 (s, 0.5 H), 6.77 (s, 0.25 H), 4.82 (s, 2 H), 3.43 ~ 3.22 (m, 4 H), 2.78 ~ 2.82 (m, 1 H), 2.62 ~ 2.21 (m, 4 H), 2.20 ~ 1.81 (m, 4 H), 1.80 ~ 1.61 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 558.0 (M++1).
실시예 49: 화합물 11654의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-메틸피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 46 단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.060 g, 0.125 mmol)와 파라포름알데하이드(0.006 g, 0.188 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.080 g, 0.376 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 66.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.038 g, 0.083 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.081 mL, 1.667 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.033 g, 86.8 %, 무색 오일).
[단계 3] 화합물 11654의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-설폰아마이드(0.038 g, 0.083 mmol)와 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.167 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.250 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 18.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 8.03 (m, 2 H), 7.40 ~ 7.36 (m, 3 H), 7.20 ~ 7.08 (m, 2 H), 7.03 (s, 0.25 H), 6.90 (s, 0.5 H), 6.77 (s, 0.25 H), 4.83 (s, 2 H), 3.80 ~ 3.57 (m, 4 H), 3.18 ~ 2.80 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 516.0 (M++1).
실시예 50: 화합물 11659의 합성, (3S,5R)-4-아세틸-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (2S,6R)-4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 41의 단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(N-페닐설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.110 g, 3.004 mmol)와 탄산 포타슘(0.623 g, 4.506 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.760 g, 3.305 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.249 g, 1.502 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.440 g, 92.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐설파모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.440 g, 2.777 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.388 mL, 5.553 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.900 g, 71.2 %, 백색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((((3S,5R)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.440 mmol), 트라이에틸 아민(0.032 g, 0.319 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.062 mL, 0.659 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 64.2 %)를 투명 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] (3S,5R)-4-아세틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((((3S,5R)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.130 g, 0.282 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.137 mL, 2.823 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 탄산수소 소듐(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 (0.085 g, 65.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11659의 합성
단계 4에서 제조된 (3S,5R)-4-아세틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.085 g, 0.185 mmol), 트라이에틸 아민(0.129 mL, 0.923 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.069 mL, 0.554 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 15.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1 H), 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.46 - 7.44 (m, 2 H), 7.35 - 7.31 (m, 2 H), 7.28 - 7.23 (m, 2 H), 7.06 (s, 0.3 H), 6.93 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.3 H), 5.15 (s, 2 H), 4.63 (brs, 1 H), 3.95 (brs, 1 H), 3.53 (d, 2 H, J = 12.1 Hz), 2.79 - 2.76 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 521.2(M++1).
실시예 51: 화합물 11660의 합성, (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 41의 단계 2에서 제조된 1-(((3S,5R)-4-(tert-뷰톡시카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(2.000 g, 3.933 mmol)와 피리딘-3-아민(0.407 g, 4.326 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.100 g, 75.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 (2S,6R)-4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(N-(피리딘-3-일)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(0.510 g, 1.377 mmol)와 탄산 포타슘(0.285 g, 2.065 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.347 g, 1.514 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.114 g, 0.688 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 42.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 (2S,6R)-4-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)설파모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.280 g, 0.540 mmol)와 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.270 mL, 1.080 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.150 g, 61.1 %, 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((((3S,5R)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.120 g, 0.264 mmol), 트라이에틸 아민(0.032 g, 0.317 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.037 mL, 0.396 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 66.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.081 g, 0.176 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.085 mL, 1.759 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 탄산수소 소듐(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.039 g, 48.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11660의 합성
단계 5에서 제조된 (3S,5R)-4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.039 g, 0.085 mmol), 트라이에틸 아민(0.043 g, 0.423 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.044 g, 0.254 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 45.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (brs, 1 H), 8.53 - 8.52 (m, 1 H), 8.06 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.79 - 7.77 (m, 1 H), 7.46 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.36 (m, 1 H), 7.05 (0.3 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.3 H), 5.02 (s, 2 H), 3.59 - 3.51 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.88 - 2.85 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.32 - 1.25 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 521.3 (M++1).
실시예 52: 화합물 11661의 합성, (3S,5R)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-((((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 50의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.440 mmol), 아세트알데하이드(0.039 g, 0.879 mmol) 그리고 아세트산(0.028 mL, 0.484 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.186 g, 0.879 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 56.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (3S,5R)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.110 g, 0.246 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.120 mL, 2.463 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 탄산수소 소듐(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.055 g, 50.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11661의 합성
단계 2에서 제조된 (3S,5R)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.055 g, 0.123 mmol), 트라이에틸 아민(0.062 g, 0.616 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.064 g, 0.369 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 33.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1 H), 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.72 - 7.71 (m, 1 H), 7.45 - 7.42 (m, 2 H), 7.36 - 7.31 (m, 2 H), 7.27 - 7.23 (m, 1 H), 7.07 (s, 0.3 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.3 H), 5.13 (s, 2 H), 3.55 - 3.53 (m, 2 H), 2.97 - 2.86 (m, 2 H), 2.60 - 2.46 (m, 3 H), 1.62 (brs, 1 H), 1.19 - 1.01 (m, 6 H), 0.99 - 0.82 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 507.1 (M++1).
실시예 53: 화합물 11662의 합성, (3S,5R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,4,5-트라이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-((((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 51의 단계 3에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.120 g, 0.287 mmol), 파라폼알데하이드(0.017 g, 0.573 mmol), 아세트산(0.020 mL, 0.344 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.122 g, 0.573 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 76.6 %)를 투명 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,4,5-트라이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.095 g, 0.220 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.107 mL, 2.196 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(5 mL)과 탄산수소 소듐(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.048 g, 50.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11662의 합성
단계 2에서 제조된 (3S,5R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,4,5-트라이메틸-N-(피리딘-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.048 g, 0.111 mmol), 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.555 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.333 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 34.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.51 - 8.50 (m, 1 H), 8.06 - 8.03 (m, 2 H), 7.66 - 7.63 (m, 1 H), 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.26 (m, 1 H), 7.05 (s, 0.2 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.2 H), 4.93 (s, 2 H), 3.56 - 3.53 (m, 2 H), 2.85 (brs, 2 H), 2.46 - 2.32 (m, 5 H), 1.29 - 1.23 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 493.1(M++1).
실시예 54: 화합물 11670의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-아이소프로필피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 46의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.800 g, 4.570 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.548 g, 13.710 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.262 g, 5.484 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.140 g, 45.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.140 g, 2.099 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 2.099 mL, 8.398 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.980 g, 97.4 %, 적색 고체).
[단계 3] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-아이소프로필피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.313 mmol)와 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.133 g, 0.626 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 프로판-2-온(0.034 mL, 0.469 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.112 g, 73.8 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-아이소프로필피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-아이소프로필피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.153 g, 0.315 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.460 mL, 9.465 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.147 g, 96.1 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 11670의 합성
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-아이소프로필피페라진-1-설폰아마이드(0.147 g, 0.303 mmol)와 트라이에틸아민(0.084 mL, 0.606 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.113 mL, 0.909 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 51.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.62 ~ 7.60 (m, 1 H), 7.55 ~ 7.52 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.31 (m, 1 H), 7.11 ~ 7.06 (m, 1 H), 7.05 (s, 0.25 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.25 H), 5.01 (s, 2 H), 3.43 ~ 3.24 (m, 4 H), 2.67 ~ 2.47 (m, 4 H), 1.62 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.10 ~ 0.97 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 545.2 (M++1).
실시예 55: 화합물 11671의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 54의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.313 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.035 mL, 0.469 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.133 g, 0.626 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.093 g, 59.8 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.201 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.293 mL, 6.036 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.098 g, 98.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11671의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.201 mmol)와 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.402 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.604 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 33.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 ~ 7.58 (m, 1 H), 7.54 ~ 7.52 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.31 (m, 1 H), 7.26 ~ 7.07 (m, 1 H), 7.05 (s, 0.25 H), 6.92 (s, 0.5 H), 6.80 (s, 0.25 H), 5.00 (s, 2 H), 3.50 ~ 3.15 (m, 4 H), 2.78 ~ 2.75 (m, 1 H), 2.53 ~ 2.04 (m, 6 H), 1.93 ~ 1.59 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 557.3 (M++1).
실시예 56: 화합물 11672의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 54의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.313 mmol)와 옥세탄-3-온(0.030 mL, 0.469 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.133 g, 0.626 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.154 g, 98.6 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 6-(((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.154 g, 0.309 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.450 mL, 9.259 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.053 g, 34.4 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11672의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.053 g, 0.106 mmol)와 트라이에틸아민(0.030 mL, 0.212 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.319 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 53.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 ~ 9.22 (m, 1 H), 8.36 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.61 ~ 7.59 (m, 1 H), 7.54 ~ 7.52 (m, 1 H), 7.34 ~ 7.30 (m, 1 H), 7.13 ~ 7.06 (m, 1 H), 7.05 (s, 0.25 H), 6.92 (s, 0.5 H ), 6.80 (s, 0.25 H), 5.01 (s, 2 H), 4.65 ~ 4.62 (m, 2 H), 4.56 ~ 4.53 (m, 2 H), 3.50 ~ 3.42 (m, 1 H), 3.40 ~ 3.20 (m, 4 H), 2.40 ~ 2.20 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 559.2 (M++1).
실시예 57: 화합물 11673의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((4-아이소프로필-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 40의 단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.352 mmol)와 프로판-2-온(0.039 mL, 0.528 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.149 g, 0.704 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.142 g, 93.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((4-아이소프로필-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.149 g, 0.345 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.503 mL, 10.358 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.135 g, 90.6 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11673의 합성
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.135 g, 0.313 mmol)와 트라이에틸아민(0.087 mL, 0.626 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.117 mL, 0.938 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.108 g, 70.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 ~ 7.99 (m, 2 H), 7.42 ~ 7.40 (m, 2 H), 7.30 ~ 7.22 (m, 5 H), 7.02 (s, 0.25 H), 6.89 (s, 0.5 H), 6.76 (s, 0.25 H), 4.89 (s, 2 H), 3.50 ~ 3.10 (m, 4 H), 3.00 ~ 2.20 (m, 5 H), 1.80 ~ 1.40 (m, 1 H),1.20 ~ 0.82 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 492.3 (M++1).
실시예
58: 화합물 11674의 합성, 4-
사이클로뷰틸
-N-(4-(5-(
다이플루오로메틸
)-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-일)벤질)-N-
페닐피페라진
-1-
설폰아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((4-사이클로뷰틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 40의 단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페라진-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.352 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.039 mL, 0.528 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.149 g, 0.704 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.154 g, 98.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-사이클로뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((4-사이클로뷰틸-N-페닐피페라진)-1-설폰아미도)메틸)벤조에이트(0.154 g, 0.347 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.506 mL, 10.416 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.140 g, 90.9 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11674의 합성
단계 2에서 제조된 4-사이클로뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-설폰아마이드(0.140 g, 0.316 mmol)와 트라이에틸아민(0.088 mL, 0.631 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.118 mL, 0.947 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 53.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 ~ 7.99 (m, 2 H), 7.41 ~ 7.39 (m, 2 H), 7.32 ~ 7.23 (m, 5 H), 7.02 (s, 0.25 H), 6.89 (s, 0.5 H), 6.76 (s, 0.25 H), 4.88 (s, 2 H), 3.71 ~ 3.08 (m, 4 H), 2.40 ~ 2.20 (m, 3 H), 2.20 ~ 2.00 (m, 3 H), 2.00 ~ 1.40 (m, 5 H); LRMS (ES) m/z 503.9 (M++1).
실시예 59: 화합물 11702의 합성, 2-((4-(((N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸))페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(0.943 mL, 7.681 mmol)과 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.760 g, 8.065 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.750 g, 98.9 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(2-((메틸설폰일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(1.750 g, 7.598 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.706 mL, 9.118 mmol) 그리고 트라이에틸아민(1.589 mL, 11.398 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.850 g, 78.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
아닐린(4.902 mL, 53.688 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(13.528 g, 59.057 mmol), 포타슘 아이오다이드(4.456 g, 26.844 mmol) 그리고 포타슘 카보네이트(11.130 g, 80.533 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.800 g, 60.2 %)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-(((N-(tert-뷰톡시카보닐)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
클로로 설폰일아이소사이아네이트(0.704 g, 4.973 mmol)와 tert-뷰탄올(0.456 mL, 4.766 mmol)을 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 단계 3에서 제조된 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(1.000 g, 4.144 mmol)와 트라이에틸아민(0.866 mL, 6.217 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.190 g, 68.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 4-(((N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-메틸설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 4-(((N-(tert-뷰톡시카보닐)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(1.400 g, 3.330 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 수소화 소듐(60.00 %, 0.200 g, 4.994 mmol)을 천천히 가하고 0.5 시간 동안 교반한 후, 아이오도메테인(0.311 mL, 4.994 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.095 g, 75.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 메틸 4-(((N-메틸설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
단계 5에서 제조된 메틸 4-(((N-(tert-뷰톡시카보닐)-N-메틸설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(1.095 g, 2.520 mmol)와 염산(4.00 M solution 1,4-dioxane, 6.300 mL, 25.201 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.711 g, 84.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] tert-뷰틸 4-(2-((N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 6에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.711 g, 2.126 mmol), 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((메틸설폰일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.787 g, 2.552 mmol) 그리고 수소화 소듐(60.00 %, 0.102 g, 2.552 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.732 g, 62.9 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 8] 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 7에서 제조된 tert-뷰틸 4-(2-((N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.732 g, 1.338 mmol)와 염산(4.00 M solution 1,4-dioxane, 3.345 mL, 13.381 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.480 g, 74.3 %)를 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 9] 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
단계 8에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.166 mmol)와 파라폼알데하이드(0.010 g, 0.331 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.331 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 70.8 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 10] 4-(((N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
단계 9에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.054 g, 0.117 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.057 mL, 1.172 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소 소듐(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.025 g, 46.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 11] 화합물 11702의 합성
단계 10에서 제조된 4-(((N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드(0.025 g, 0.054 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.543 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.038 mL, 0.271 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 81.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H,J = 8.4 Hz), 7.54 ~ 7.25 (m, 6H), 7.22 (t, 1H, J = 51.5 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.23 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.47 ~ 2.43 (m, 10H), 2.27 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 521.4 (M++1)
실시예 60: 화합물 11704의 합성, 2-((4-(((N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸))페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 59의 단계 8에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.166 mmol)와 옥세탄-3-온(0.024 g, 0.331 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.331 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 90.6 %)를 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.075 g, 0.150 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.073 mL, 1.500 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.071 g, 94.2 %, 무색 액체).
[단계 3] 화합물 11704의 합성
단계 2에서 제조된 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드(0.071 g, 0.141 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.176 mL, 1.413 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.706 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 39.0 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (dt, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.53 (dt, 1H, J = 2.5, 1.8 Hz), 7.41 ~ 7.32 (m, 4H), 7.29 ~ 7.25 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.67 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.50 ~ 3.44 (m, 1H), 3.23 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.87 (s, 3H), 2.52 ~ 2.45 (m, 4H), 2.47 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.36 ~ 2.33 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 563.4 (M++1)
실시예 61: 화합물 11713의 합성, 2-((4-(((N-메틸-N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸))페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(((N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-N-메틸설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 59의 단계 8에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.040 g, 0.083 mmol), 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.166 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.017 g, 0.166 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 96.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(((N-메틸-N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-N-메틸설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.039 g, 0.080 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.039 mL, 0.798 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.037 g, 95.1 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11713의 합성
단계 2에서 제조된 4-(((N-메틸-N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드(0.037 g, 0.076 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.019 mL, 0.152 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.021 mL, 0.152 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 21.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 ~ 7.26 (m, 5H), 7.22 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.01 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.89 (s, 3H), 2.52 ~ 2.49 (m, 4H), 2.44 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.09 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 549.4 (M++1)
실시예 62: 화합물 11714의 합성, 2-((4-(((N-메틸-N-(2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸))페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 59의 단계 8에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.040 g, 0.083 mmol), 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.166 mmol) 그리고 메테인설폰일 클로라이드(0.013 mL, 0.166 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 99.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.043 g, 0.082 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.040 mL, 0.820 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.039 g, 90.7 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11714의 합성
단계 2에서 제조된 4-(((N-메틸-N-(2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)에틸)설파모일)(페닐)아미노)메틸)벤조하이드라자이드(0.039 g, 0.074 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.018 mL, 0.149 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.021 mL, 0.149 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 25.3 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.42 ~ 7.26 (m, 5H), 7.22 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.19 ~ 3.17 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.56 ~ 2.54 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 6.6 Hz) ; LRMS (ES) m/z 585.3 (M++1)
실시예 63: 화합물 11787의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-설폰아마이드 하이드로클로라이드
[단계 1]
tert
-
뷰틸
7-((1H-이미다졸-1-일)
설폰일
)-2,7-
다이아자스파이로[3.5]노네인
-2-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 1에서 제조된 1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(2.000 g, 5.520 mmol)와 tert-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.187 g, 5.244 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.830 g, 42.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-((2-(tert-뷰톡시카보닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 7-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.900 g, 2.525 mmol)와 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.305 mL, 2.777 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.282 g, 97.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 7-(N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 1-((2-(tert-뷰톡시카보닐)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(1.282 g, 2.463 mmol)와 아닐린(0.270 mL, 2.955 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.192 g, 20.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 4]
tert
-
뷰틸
7-(N-(4-(
메톡시카보닐
)
벤질
)-N-
페닐설파모일
)-2,7-
다이아자스파이로[3.5]노네인
-2-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 7-(N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.192 g, 0.503 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.138 g, 0.604 mmol) 그리고 수소화 소듐(60.00 %, 0.030 g, 0.755 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.151 g, 56.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 7-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 7-(N-(4-(메톡시카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.075 g, 0.142 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.069 mL, 1.416 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.073 g, 97.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] tert-뷰틸 7-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 7-(N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.073 g, 0.138 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.051 mL, 0.413 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.413 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 99.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 11787의 합성
단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 7-(N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐설파모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.081 g, 0.137 mmol)와 염산(4.00 M solution, 0.343 mL, 1.374 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.067 g, 92.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 ~ 7.24 (m, 5H), 7.21 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.24 ~ 3.22 (m, 4H), 1.89 ~ 1.86 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 490.3 (M++1)
실시예 64: 화합물 11788의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2-(옥세탄-3-일)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-설폰아마이드
실시예 63의 단계 7에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.057 mmol)와 옥세탄-3-온(0.008 g, 0.114 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.024 g, 0.114 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 67.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 ~ 7.39 (m, 2H), 7.35 ~ 7.31 (m, 2H), 7.27 ~ 7.23 (m, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.74 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.48 (dd, 1H, J = 6.8, 5.0 Hz), 3.20 ~ 3.16 (m, 8H), 1.79 ~ 1.76 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 546.3 (M++1)
실시예 65: 화합물 11789의 합성, 2-사이클로뷰틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-설폰아마이드
실시예 63의 단계 7에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-설폰아마이드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.057 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.008 g, 0.114 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.024 g, 0.114 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 74.2 %)을 투명한 액체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40 ~ 7.37 (m, 2H), 7.35 ~ 7.31 (m, 2H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 3.61 (s, 4H), 3.22 ~ 3.19 (m, 4H), 2.24 ~ 2.16 (m, 2H), 2.10 ~ 2.01 (m, 2H), 1.91 ~ 1.83 (m, 2H), 1.82 ~ 1.79 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 544.3 (M++1)
실시예 66: 화합물 11823의 합성, (R)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (R)-4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 1에서 제조된 1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(9.600 g, 26.497 mmol)와 tert-뷰틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(5.838 g, 29.147 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (4.600 g, 52.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (R)-1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
tert-뷰틸 (R)-4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(4.600 g, 13.923 mmol)와 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(1.527 mL, 13.923 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 6.700 g, 97.3 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 (R)-2-메틸-4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
(R)-1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(3.350 g, 6.775 mmol)와 m-톨루이딘 하이드로클로라이드(1.070 g, 7.452 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (1.100 g, 43.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 (R)-4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 (R)-2-메틸-4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 4.082 mmol)와 탄산 포타슘(0.846 g, 6.123 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.033 g, 4.490 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.339 g, 2.041 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (1.180 g, 55.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 (R)-6-(((3-메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
tert-뷰틸 (R)-4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 2.121 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.060 mL, 4.242 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.850 g, 88.1 %, 노란색 고체).
[단계 6] 메틸 (R)-6-(((3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 (R)-6-(((3-메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.659 mmol), 파라-폼알데하이드(0.040 g, 1.319 mmol), 아세트산(0.045 mL, 0.791 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.279 g, 1.319 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.120 g, 42.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] (R)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3,4-
다이메틸
-N-(m-톨릴)피페라진-1-
설폰아마이드의
합성
메틸 (R)-6-(((3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.120 g, 0.253 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.123 mL, 2.529 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.100 g, 83.3 %, 백색 고체).
[단계 8] 화합물 11823의 합성
(R)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.231 mmol), 트라이에틸아민(0.161 mL, 1.156 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.086 mL, 0.694 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 72.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.21 (m, 3 H), 7.19 - 7.17 (m, 1.3 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.58 - 3.48 (m, 2 H), 3.00 - 2.93 (m, 1 H), 2.75 - 2.71 (m, 1 H), 2.62 - 2.57 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.25 - 2.20 (m, 1 H), 2.19 - 2.09 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H, J = 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 493.3 (M++1).
실시예
67: 화합물 11824의 합성, (R)-N-((5-(5-(
다이플루오로메틸
)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)
메틸
)-3-
메틸
-4-(
옥세탄
-3-일)-N-(m-
톨릴
)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 (R)-6-(((3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 66 의 단계 5에서 제조된 메틸 (R)-6-(((3-메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.659 mmol), 옥세탄-3-온(0.095 g, 1.319 mmol), 아세트산(0.045 mL, 0.791 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.279 g, 1.319 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 47.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (R)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3-
메틸
-4-(
옥세탄
-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (R)-6-(((3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.316 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.154 mL, 3.161 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.100 g, 66.7 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11824의 합성
(R)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.211 mmol), 트라이에틸아민(0.147 mL, 1.054 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.079 mL, 0.632 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 64.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 - 9.21 (m, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.28 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.21 (m, 2 H), 7.08 - 7.06 (m, 1 H), 7.05 (s, 0.2 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.3 H), 5.11 (s, 2 H), 4.63 - 4.55 (m, 4 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.42 - 3.33 (m, 2 H), 3.15 - 3.13 (m, 1 H), 2.87 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 - 2.57 (m, 1 H), 2.41 - 2.35 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.16 - 2.10 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H, J = 6.5 Hz); LRMS (ES) m/z 535.1 (M++1).
실시예 68: 화합물 11825의 합성, (R)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (R)-4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 66의 단계 2에서 제조된 (R)-1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(3.700 g, 7.482 mmol)와 3-클로로아닐린(1.050 g, 8.231 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.610 g, 20.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2]
tert
-
뷰틸
(R)-4-(N-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
메톡시카보닐
)피리딘-2-일)메틸)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 (R)-4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.610 g, 1.565 mmol)와 탄산 포타슘(0.324 g, 2.347 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.396 g, 1.721 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.130 g, 0.782 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.660 g, 78.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3]
메틸
(R)-6-(((N-(3-
클로로페닐
)-3-
메틸피페라진
)-1-
설폰아미도
)
메틸
)니코티네이트
하이드로클로라이드의
합성
tert-뷰틸 (R)-4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.660 g, 1.224 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.612 mL, 2.449 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.450 g, 77.3 %, 노란색 고체)
[단계 4] 메틸 (R)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3,4-다이메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 (R)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3-메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.210 g, 0.442 mmol), 파라-폼알데하이드(0.027 g, 0.883 mmol), 아세트산(0.030 mL, 0.530 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.187 g, 0.883 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 57.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] (R)-N-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3,4-다이메틸피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (R)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3,4-다이메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.115 g, 0.254 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.123 mL, 2.539 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.090 g, 78.3 %, 백색 고체).
[단계 6] 화합물 11825의 합성
(R)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸피페라진-1-설폰아마이드(0.090 g, 0.199 mmol), 트라이에틸아민(0.138 mL, 0.993 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.596 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.061 g, 59.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 - 9.23 (m, 1 H), 8.39 - 8.36 (m, 1 H), 7.68 - 7.66 (m, 1 H), 7.50 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.21 (m, 2 H), 7.07 (s, 0.3 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.10 (s, 2 H), 3.58 - 3.47 (m, 2 H), 3.00 - 2.95 (m, 1 H), 2.76 - 2.72 (m, 1 H), 2.63 - 2.58 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.24 - 2.19 (m, 1 H), 2.10 - 2.09 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H, J = 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 513.3 (M++1).
실시예 69: 화합물 11826의 합성, (R)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1]
메틸
(R)-6-(((N-(3-
클로로페닐
)-3-
메틸
-4-(
옥세탄
-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 68의 단계 3에서 제조된 메틸 (R)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3-메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.421 mmol), 옥세탄-3-온(0.061 g, 0.841 mmol) 그리고 아세트산(0.029 mL, 0.505 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.178 g, 0.841 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 48.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (R)-N-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (R)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.202 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.098 mL, 2.020 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.085 g, 85.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11826의 합성
(R)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.085 g, 0.172 mmol), 트라이에틸아민(0.120 mL, 0.859 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.515 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 55.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 - 9.23 (m, 1 H), 8.39 - 8.36 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.50 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 - 7.33 (m, 1 H), 7.29 - 7.23 (m, 2 H), 7.07 (s, 0.3 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.64 - 4.55 (m, 4 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 2 H), 3.17 - 3.15 (m, 1 H), 2.88 - 2.83 (m, 1 H), 2.62 - 2.58 (m, 1 H), 2.39 - 2.38 (m, 1 H), 2.15 - 2.10 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H, J = 6.5 Hz); LRMS (ES) m/z 555.3 (M++1).
실시예 70: 화합물 11827의 합성, (S)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 (S)-4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 3의 단계 1에서 제조된 1-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(8.900 g, 24.565 mmol)와 tert-뷰틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(5.412 g, 27.022 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.050 g, 62.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트의 합성
tert-뷰틸 (S)-4-((1H-이미다졸-1-일)설폰일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(5.000 g, 15.133 mmol)와 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트(1.660 mL, 15.133 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 5.800 g, 77.5 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 (S)-2-메틸-4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
(S)-1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(4.000 g, 8.089 mmol)와 m-톨루이딘 하이드로클로라이드(1.278 g, 8.898 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.160 g, 38.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] tert-뷰틸 (S)-4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 (S)-2-메틸-4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 2.977 mmol)와 탄산 포타슘(0.617 g, 4.466 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.753 g, 3.275 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.247 g, 1.489 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.150 g, 74.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 (S)-6-(((3-메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
tert-뷰틸 (S)-4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 2.121 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.060 mL, 4.242 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.900 g, 93.3 %, 노란색 고체).
[단계 6] 메틸 (S)-6-(((3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 (S)-6-(((3-메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.440 mmol), 파라-폼알데하이드(0.026 g, 0.879 mmol) 그리고 아세트산(0.030 mL, 0.528 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.186 g, 0.879 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 63.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] (S)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3,4-
다이메틸
-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (S)-6-(((3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.120 g, 0.277 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.135 mL, 2.774 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.092 g, 76.7 %, 백색 고체).
[단계 8] 화합물 11827의 합성
(S)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드(0.092 g, 0.213 mmol), 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.063 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.079 mL, 0.638 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 64.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 - 9.20 (m, 1 H), 8.37 - 8.34 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.28 - 7.17 (m, 3 H), 7.07 (s, 0.3 H), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 6.93 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.59 - 3.48 (m, 2 H), 3.00 - 2.93 (m, 1 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 2.63 - 2.57 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.21 - 2.19 (m, 1 H), 2.12 - 2.08 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H, J = 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 493.3 (M++1).
실시예 71: 화합물 11828의 합성, (S)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1] 메틸 (S)-6-(((3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 70의 단계 5에서 제조된 메틸 (S)-6-(((3-메틸-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.440 mmol), 옥세탄-3-온(0.063 g, 0.879 mmol) 그리고 아세트산(0.030 mL, 0.528 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.186 g, 0.879 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.130 g, 62.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3-
메틸
-4-(
옥세탄
-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (S)-6-(((3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.130 g, 0.274 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.133 mL, 2.739 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.100 g, 76.9 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11828의 합성
(S)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드(0.100 g, 0.211 mmol), 트라이에틸아민(0.147 mL, 1.054 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.079 mL, 0.632 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 70.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 - 9.20 (m, 1 H), 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.28 - 7.20 (m, 3 H), 7.08 (s, 0.3 H), 7.07 - 7.05 (m, 1 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.65 - 4.56 (m, 4 H), 3.74 - 3.71 (m, 1 H), 3.39 - 3.33 (m, 2 H), 3.15 - 3.13 (m, 1 H), 2.87 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 - 2.58 (m, 1 H), 2.49 - 2.35 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.15 - 2.10 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H, J = 6.5 Hz); LRMS (ES) m/z 535.1 (M++1).
실시예 72: 화합물 11829의 합성, (S)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1]
tert
-
뷰틸
(S)-4-(N-(3-
클로로페닐
)
설파모일
)-2-
메틸피페라진
-1-
카복실레이트의
합성
실시예 70의 단계 2에서 제조된 (S)-1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(3.000 g, 6.067 mmol)와 3-클로로아닐린(0.851 g, 6.673 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.660 g, 27.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2]
tert
-
뷰틸
(S)-4-(N-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
메톡시카보닐
)피리딘-2-일)메틸)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
tert-뷰틸 (S)-4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.660 g, 1.693 mmol)와 탄산 포타슘(0.351 g, 2.539 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.428 g, 1.862 mmol)와 아이오딘화 포타슘(0.140 g, 0.846 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.690 g, 75.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3]
메틸
(S)-6-(((N-(3-
클로로페닐
)-3-
메틸피페라진
)-1-
설폰아미도
)
메틸
)니코티네이트
하이드로클로라이드의
합성
tert-뷰틸 (S)-4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.690 g, 1.280 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.640 mL, 2.560 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.460 g, 75.6 %, 노란색 고체)
[단계 4]
메틸
(S)-6-(((N-(3-
클로로페닐
)-3,4-
다이메틸피페라진
)-1-
설폰아미도
)메틸)니코티네이트의 합성
메틸 (S)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3-메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.421 mmol), 파라-폼알데하이드(0.025 g, 0.841 mmol) 그리고 아세트산(0.029 mL, 0.505 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.178 g, 0.841 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.140 g, 73.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] (S)-N-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3,4-다이메틸피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (S)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3,4-다이메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.140 g, 0.309 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.150 mL, 3.091 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.110 g, 78.6 %, 백색 고체).
[단계 6] 화합물 11829의 합성
(S)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3,4-다이메틸피페라진-1-설폰아마이드(0.110 g, 0.243 mmol), 트라이에틸아민(0.169 mL, 1.214 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.091 mL, 0.729 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 68.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 - 9.23 (m, 1 H), 8.39 - 8.36 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 - 7.33 (m, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 7.07 (s, 0.3 H), 6.94 (s, 0.5 H), 6.81 (s, 0.2 H), 5.10 (s, 2 H), 3.58 - 3.48 (m, 2 H), 3.02 - 2.95 (m, 1 H), 2.77 - 2.73 (m, 1 H), 2.64 - 2.58 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.24 - 2.19 (m, 1 H), 2.18 - 2.09 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H, J = 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 513.3 (M++1).
실시예 73: 화합물 11830의 합성, (S)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1]
메틸
(S)-6-(((N-(3-
클로로페닐
)-3-
메틸
-4-(
옥세탄
-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 72의 단계 3에서 제조된 메틸 (S)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3-메틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.421 mmol), 옥세탄-3-온(0.059 g, 0.841 mmol) 그리고 아세트산(0.029 mL, 0.505 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.178 g, 0.841 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 52.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-N-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
메틸 (S)-6-(((N-(3-클로로페닐)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.110 g, 0.222 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.108 mL, 2.222 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.083 g, 75.5 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 11830의 합성
(S)-N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.083 g, 0.168 mmol), 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.838 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.503 mmol)을 70 ℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 63.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 - 9.24 (m, 1 H), 8.39 - 8.36 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 - 7.33 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.07 (s, 0.2 H), 6.95 (s, 0.5 H), 6.82 (s, 0.3 H), 5.09 (s, 2 H), 4.65 - 4.56 (m, 4 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.40 - 3.34 (m, 2 H), 3.15 - 3.14 (m, 1 H), 2.88 - 2.83 (m, 1 H), 2.62 - 2.59 (m, 1 H), 2.40 - 2.38 (m, 1 H), 2.15 - 2.10 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H, J = 6.5 Hz); LRMS (ES) m/z 555.3 (M++1).
실시예
74: 화합물 11831의 합성, N-(3-클로로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1]
tert
-
뷰틸
4-(N-(3-
클로로페닐
)
설파모일
)피페라진-1-
카복실레이트의
합성
실시예 3의 단계 3에서 제조된 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(4.750 g, 9.886 mmol)와 3-클로로아닐린(1.241 mL, 11.863 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.770 g, 74.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 2.660 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.213 g, 5.321 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.734 g, 3.193 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 85.9 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(3-클로로페닐)-N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.900 g, 3.619 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 3.619 mL, 14.476 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.200 g, 71.9 %, 황색 고체).
[단계 4]
메틸
6-(((N-(3-
클로로페닐
)-4-
사이클로뷰틸피페라진
)-1-
설폰아미도
)메틸)니코티네이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.650 mmol)와 사이클로뷰탄온(0.058 mL, 0.780 mmol)을 다이클로로메테인(12 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.413 g, 1.951 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.174 g, 55.9 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-
클로로페닐
)-4-
사이클로뷰틸
-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로페닐)-4-사이클로뷰틸피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.174 g, 0.363 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.530 mL, 10.898 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.168 g, 96.5 %, 황색 고체).
[단계 6] 화합물 11831의 합성
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-사이클로뷰틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-설폰아마이드(0.168 g, 0.351 mmol)와 트라이에틸아민(0.244 mL, 1.754 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.131 mL, 1.052 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 43.4 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (d, 1H, J = 1.7 Hz,), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.49 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.09 (s, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 539.2 (M++1)
실시예 75: 화합물 11832의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드
[단계
1] 메틸
6-(((N-(3-
클로로페닐
)-4-(
옥세탄
-3-일)피페라진)-1-
설폰아미도
)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 74의 단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.650 mmol)와 옥세탄-3-온(0.050 mL, 0.780 mmol)을 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.413 g, 1.951 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.211 g, 67.5 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계
2] N
-(3-
클로로페닐
)-N-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.211 g, 0.439 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.640 mL, 13.161 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.188 g, 89.1 %, 황색 고체).
[단계 3] 화합물 11832의 합성
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-설폰아마이드(0.188 g, 0.391 mmol)와 트라이에틸아민(0.272 mL, 1.954 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.146 mL, 1.173 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 44.5 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (d, 1H, J = 1.7 Hz,), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.09 (s, 2H), 4.66 - 4.63 (m, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 2.31 - 2.29 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 541.3 (M++1).
실시예 76: 화합물 11833의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드
[단계 1]
tert
-
뷰틸
4-(N-(m-
톨릴
)
설파모일
)피페라진-1-
카복실레이트의
합성
실시예 3의 단계 3에서 제조된 1-((4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메테인설포네이트(4.750 g, 9.886 mmol)와 m-톨루이딘 하이드로클로라이드(1.704 g, 11.863 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.110 g, 60.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 2.813 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.225 g, 5.627 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.777 g, 3.376 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.170 g, 82.4 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계
3] 메틸
6-((N-(m-
톨릴
)피페라진-1-
설폰아미도
)
메틸
)
니코티네이트
하이드로클로라이드의
합성
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-(N-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(m-톨릴)설파모일)피페라진-1-카복실레이트(1.300 g, 2.576 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 2.576 mL, 10.305 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.980 g, 86.3 %, 적색 고체).
[단계
4] 메틸
6-(((4-(
옥세탄
-3-일)-N-(m-
톨릴
)피페라진)-1-
설폰아미도
)
메틸
)니코티네이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.680 mmol)와 옥세탄-3-온(0.053 mL, 0.816 mmol)을 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.433 g, 2.041 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.248 g, 79.1 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계
5] N
-((5-(
하이드라진카보닐
)피리딘-2-일)
메틸
)-4-(
옥세탄
-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-(((4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진)-1-설폰아미도)메틸)니코티네이트(0.248 g, 0.538 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.785 mL, 16.155 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.177 g, 71.4 %, 황색 고체).
[단계 6] 화합물 11833의 합성
단계 5에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-(m-톨릴)피페라진-1-설폰아마이드(0.177 g, 0.384 mmol)와 트라이에틸아민(0.268 mL, 1.922 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.143 mL, 1.153 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 65.0 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 - 9.19 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz,), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 -7.05 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.10 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 4H), 2.37 -.29 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 521.4 (M++1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 검색 (
in vitro
)
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-"SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lys ⓡ Developer II (BML-KI176)를 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
[표 2] HDAC 효소 활성억제 검색결과
상기 [표 2] 에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능함 염들은 약 142 내지 약 7142 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
<
실험예
2>
HDAC6
특이적 억제제가 미토콘드리아
축삭이동에
미치는 효과 분석 (
in vitro
)
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
수정 17~18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫트 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1M의 농도로 처리하였다. 24시간 후, 기내배양 8일째에 화합물을 처리하고 3시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leica microsystems, UK)을 이용, 1초 간격으로 1분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 나타냄을 확인하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I 에서,
L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임;
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는
또는 -NR8R9 이고,
{여기서, Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 의 정수이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
점선은 단일결합 또는 이중결합이고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 -H, -X, -(C1-C4알킬), 아릴 또는 -NReRf 이고 [이때, 점선이 이중결합인 경우, R5 는 아무 것도 아님(null)],
Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 아민 보호기이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -X, -OH 또는 -CF3 로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음],
Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 은 아무 것도 아니며(null),
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴이고 [이때, -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)로 치환될 수 있음],
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴, 또는이고
{여기서, -(C3-C7사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -CF3, -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -OCF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 -NR11R12 로 치환될 수 있고,
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
R1, L1, Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 위에서 정의한 바와 같음}, 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임;
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는또는 -NR8R9 이고
{여기서, Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음],
Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 는 아무 것도 아니며(null)},
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 [이때, -(C1-C4알킬)-(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)로 치환될 수 있음],
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임;
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는또는
이고
{여기서, Y 는 -N- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음]
Y 가 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 는 아무 것도 아니며(null)},
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제3항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
RZ 는 -H 또는 -X 임};
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는또는
이고
{여기서, Y 는 -N- 또는 -S(=O)2- 이고,
a 및 b 는 2 이며, c 및 d 는 1 이고,
Ra 내지 Rd 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 [이때, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H는 -X 또는 -OH로 치환될 수 있고, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음]
Y 가 -S(=O)2- 인 경우, R6 및 R7 는 아무 것도 아니며(null)},
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -F 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F 또는 Cl 인,
화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
- 제5항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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