RU2695227C1 - Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695227C1 RU2695227C1 RU2018106904A RU2018106904A RU2695227C1 RU 2695227 C1 RU2695227 C1 RU 2695227C1 RU 2018106904 A RU2018106904 A RU 2018106904A RU 2018106904 A RU2018106904 A RU 2018106904A RU 2695227 C1 RU2695227 C1 RU 2695227C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- sulfonamide
- alkyl
- stirred
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- UYJSDFHXPYMBBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O.c1nnco1 UYJSDFHXPYMBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 229940122617 Histone deacetylase 6 inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 266
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 711
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 674
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 495
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 341
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 299
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 259
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 245
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 242
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 225
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 194
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 190
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 190
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 166
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 160
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 130
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 130
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 96
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 65
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 54
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 54
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 53
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 53
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 39
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 37
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010023925 Histone Deacetylase 6 Proteins 0.000 description 30
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 30
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- RADPVVIPUAGLPO-PHIMTYICSA-N (3r,5s)-3,5-dimethyl-1-phenylpiperazine Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=CC=C1 RADPVVIPUAGLPO-PHIMTYICSA-N 0.000 description 11
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IRQSKJQDKUAART-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(bromomethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)N=C1 IRQSKJQDKUAART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- GMMLZJCPYIMGON-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1cc(ccc1CN(c1ccccc1)S(=O)(=O)N1CCNCC1)-c1nnc(o1)C(F)(F)F GMMLZJCPYIMGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FKRNPUPIHAVTJL-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)c1nnc(o1)-c1ccc(CN(c2ccccc2)S(=O)(=O)N2CCNCC2)c(F)c1 FKRNPUPIHAVTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SZTLIGHKSIXTGE-UHFFFAOYSA-N O1CC(C1)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1CC(C1)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 SZTLIGHKSIXTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- GRBUTWWFTFQSMF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-methylpiperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=CC=CC(Cl)=C1 GRBUTWWFTFQSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CXKADMFVIMIQMK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=CC=CC(C)=C1 CXKADMFVIMIQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 8
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 8
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHJFHAQBMGFFPV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 NHJFHAQBMGFFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 7
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- KGXZZTJAKXHMFS-BETUJISGSA-N (2R,6S)-1-ethyl-2,6-dimethyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C(C)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)C1=CC=CC=C1)C KGXZZTJAKXHMFS-BETUJISGSA-N 0.000 description 6
- VCGNHCJYGWZGMH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-4-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1CN(CCN1C)C=1C=C(C=CC=1)C VCGNHCJYGWZGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTVVNBWAQWOSKB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-(oxetan-3-yl)piperazine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C1COC1 VTVVNBWAQWOSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UVVZJWAYADASDN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-cyclobutylpiperazine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C1CCC1 UVVZJWAYADASDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MALBGOTVCYKCHP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C(C)C MALBGOTVCYKCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XVJGMMIQHDGDBM-TXEJJXNPSA-N 1-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-phenylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)C1=CC=CC=C1)C XVJGMMIQHDGDBM-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 6
- ILNDDBQCSMETGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-methylphenyl)-1-(oxetan-3-yl)piperazine Chemical compound CC1CN(CCN1C1COC1)C=1C=C(C=CC=1)C ILNDDBQCSMETGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMMFKLZNHANHKY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CC(N(CC1)C)C PMMFKLZNHANHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZEZGEMKPVIDDHY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-1-(oxetan-3-yl)piperazine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CC(N(CC1)C1COC1)C ZEZGEMKPVIDDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- KNBZBXCCUDRUIK-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 KNBZBXCCUDRUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- DFMBSQZAWARSBI-AOOOYVTPSA-N (3S,5R)-3,5-dimethyl-1-pyridin-3-ylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](N1)C)C=1C=NC=CC=1 DFMBSQZAWARSBI-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- BJBOWDALRUFJLC-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C(=O)NN BJBOWDALRUFJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZYMXJMHXUUOIL-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)c1nnc(o1)-c1ccc(CN(c2ccccc2)S(=O)(=O)N2CCC3(CNC3)CC2)cc1 ZZYMXJMHXUUOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXDXMESLKFPIPG-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1COC1)C1=CC=CC=C1 TXDXMESLKFPIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 4
- WEKGQNRDGWGPTP-PHIMTYICSA-N (2R,6S)-1,2,6-trimethyl-4-pyridin-3-ylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](N1C)C)C=1C=NC=CC=1 WEKGQNRDGWGPTP-PHIMTYICSA-N 0.000 description 3
- KFYVGMJUWPJVKR-OKILXGFUSA-N (2S,6R)-2,6-dimethyl-4-phenyl-1-propylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](N1CCC)C)C1=CC=CC=C1 KFYVGMJUWPJVKR-OKILXGFUSA-N 0.000 description 3
- UWFMKHYRFAMSRG-TXEJJXNPSA-N (2r,6s)-1,2,6-trimethyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1[C@@H](C)N(C)[C@@H](C)CN1C1=CC=CC=C1 UWFMKHYRFAMSRG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 3
- PPWCLGXCFRCCNO-CQSZACIVSA-N (3R)-N-(3-chlorophenyl)-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-3,4-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1C[C@H](N(CC1)C)C)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN PPWCLGXCFRCCNO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- HBPXHBOXPPFFLL-HDICACEKSA-N (3R,5S)-4-ethyl-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)NN)C HBPXHBOXPPFFLL-HDICACEKSA-N 0.000 description 3
- PPWCLGXCFRCCNO-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(3-chlorophenyl)-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-3,4-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C)C)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN PPWCLGXCFRCCNO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- NRNMQRZXSDAUNV-CALCHBBNSA-N (3S,5R)-4-acetyl-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)NN)C NRNMQRZXSDAUNV-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- XANKMFKGBYYKEO-IYBDPMFKSA-N (3S,5R)-4-acetyl-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN)C XANKMFKGBYYKEO-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 3
- PGIDISFWNCCCQU-CALCHBBNSA-N (3S,5R)-4-ethyl-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN)C PGIDISFWNCCCQU-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- GTKRJDLEJFQFSO-CALCHBBNSA-N (3S,5R)-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-3,4,5-trimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1 GTKRJDLEJFQFSO-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- IVSXPSZVWKOGIV-KDURUIRLSA-N (3S,5R)-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenyl-4-propylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)CCC)C)C2=CC=CC=C2)C=C1 IVSXPSZVWKOGIV-KDURUIRLSA-N 0.000 description 3
- ZKYIQAJCERVIED-IYBDPMFKSA-N (3S,5R)-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N[C@@H](C2)C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1 ZKYIQAJCERVIED-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 3
- DMOAMYCSRCBVRO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-cyclobutylpiperazine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN(CC1)C1CCC1 DMOAMYCSRCBVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRKOAZXAWJHVIL-PHIMTYICSA-N 1-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-4-pyridin-3-ylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)C=1C=NC=CC=1)C FRKOAZXAWJHVIL-PHIMTYICSA-N 0.000 description 3
- SUBIUPDHPUVLDD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CCC1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 SUBIUPDHPUVLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDDXVGJRSTLED-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1 WQDDXVGJRSTLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRNQNTPUHRIZIE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1 KRNQNTPUHRIZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- ADPVULAMOJBHGF-UHFFFAOYSA-N 4-[(N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl-methylsulfamoyl]anilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C)=O ADPVULAMOJBHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBXSUPAFTJURQE-UHFFFAOYSA-N 4-[(N-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]sulfamoyl]anilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1)CCN1CCN(CC1)C SBXSUPAFTJURQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGOLKFPMNFSBIE-UHFFFAOYSA-N 4-[(N-[methyl-[2-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]sulfamoyl]anilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1)CCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C AGOLKFPMNFSBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHMLTYHGTLLHLM-UHFFFAOYSA-N 4-[(N-[methyl-[2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]sulfamoyl]anilino)methyl]benzohydrazide Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1)CCN1CCN(CC1)C1COC1 LHMLTYHGTLLHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YALRMXKAJOCAOY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclobutyl-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1(CCC1)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)NN YALRMXKAJOCAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQXKCHQUVFFRFJ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylsulfonyl-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound N1(C=NC=C1)S(=O)(=O)N1CCS(CC1)(=O)=O CQXKCHQUVFFRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWXHJCRMAHDCOE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C VWXHJCRMAHDCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBTBAVGKRMIBGG-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)NS(=O)(=O)N1CCS(CC1)(=O)=O KBTBAVGKRMIBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIBMRSXNBKZXTI-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-cyclobutyl-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]piperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1CCC1)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN IIBMRSXNBKZXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYXOMNNCFFUKR-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-4-methylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)NN SCYXOMNNCFFUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUTBVTKGRISCEY-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)NN WUTBVTKGRISCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEESKMIESFQATF-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(C)C)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN BEESKMIESFQATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOKMXDBQCPAIAD-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]carbamoyl]phenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C(=O)NNC(C(F)(F)F)=O XOKMXDBQCPAIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQKGWPGZGHLHIS-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=C1 MQKGWPGZGHLHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFIHKZARVLWSBF-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl]-N-phenyl-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1 FFIHKZARVLWSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHINKXGILMAZFH-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-methyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F IHINKXGILMAZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AINBCYKSGSHONS-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]carbamoyl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C(=O)NNC(=O)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F AINBCYKSGSHONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOPLASVJJVASDO-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-1,1-dioxo-N-phenyl-1,4-thiazinane-4-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCS(CC1)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FOPLASVJJVASDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDEVYCJFXACEHC-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-4-methyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound N(N)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1 XDEVYCJFXACEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KICXPSMHEVWYGF-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]carbamoyl]pyridin-2-yl]methyl]-1,1-dioxo-N-phenyl-1,4-thiazinane-4-sulfonamide Chemical compound FC(C(=O)NNC(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCS(CC1)(=O)=O)C1=CC=CC=C1)F KICXPSMHEVWYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNSGQDTZFBNXHD-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]carbamoyl]pyridin-2-yl]methyl]-4-methyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C(=O)NNC(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)F BNSGQDTZFBNXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- MOBCWOUSSISGBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(anilinomethyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CNC1=CC=CC=C1 MOBCWOUSSISGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJBQAHZJVDWSFD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(F)=C1 OJBQAHZJVDWSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNYNOAZZKBMKEY-QGZVFWFLSA-N tert-butyl (2R)-4-[(3-chlorophenyl)-[(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)methyl]sulfamoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)OC DNYNOAZZKBMKEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- VTFFRINHSSWGGS-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (2R)-4-[(3-chlorophenyl)sulfamoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C VTFFRINHSSWGGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- DBKFFTQNQUMCCG-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2R)-4-[(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)methyl-(3-methylphenyl)sulfamoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=1C=C(C=CC=1)C DBKFFTQNQUMCCG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- AZYSTQVBQRUVBG-LLVKDONJSA-N tert-butyl (2R)-4-imidazol-1-ylsulfonyl-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound N1(C=NC=C1)S(=O)(=O)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C AZYSTQVBQRUVBG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- JXUODWWRSLAQRB-BGYRXZFFSA-N tert-butyl (2R,6S)-4-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl-phenylsulfamoyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1 JXUODWWRSLAQRB-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 3
- CBOTWIPHDYJGCT-KDURUIRLSA-N tert-butyl (2R,6S)-4-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfamoyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=2C=NC=CC=2)C=C1 CBOTWIPHDYJGCT-KDURUIRLSA-N 0.000 description 3
- GDHQMKXMTLIWIX-KDURUIRLSA-N tert-butyl (2R,6S)-4-[(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)methyl-phenylsulfamoyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC=CC=C1 GDHQMKXMTLIWIX-KDURUIRLSA-N 0.000 description 3
- DNYNOAZZKBMKEY-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (2S)-4-[(3-chlorophenyl)-[(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)methyl]sulfamoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)OC DNYNOAZZKBMKEY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- VTFFRINHSSWGGS-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2S)-4-[(3-chlorophenyl)sulfamoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C VTFFRINHSSWGGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- DBKFFTQNQUMCCG-IBGZPJMESA-N tert-butyl (2S)-4-[(5-methoxycarbonylpyridin-2-yl)methyl-(3-methylphenyl)sulfamoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=1C=C(C=CC=1)C DBKFFTQNQUMCCG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- AZYSTQVBQRUVBG-NSHDSACASA-N tert-butyl (2S)-4-imidazol-1-ylsulfonyl-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound N1(C=NC=C1)S(=O)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C AZYSTQVBQRUVBG-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- OSJGNTQIRSHPHD-TXEJJXNPSA-N tert-butyl (2S,6R)-4-imidazol-1-ylsulfonyl-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound N1(C=NC=C1)S(=O)(=O)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C OSJGNTQIRSHPHD-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 3
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDIHFTFPAMXLPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(phenylsulfamoyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)N1CCC2(CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CDIHFTFPAMXLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHIMTNJVFMCKTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl-phenylsulfamoyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCC3(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)CC2)C2=CC=CC=C2)C=C1 DHIMTNJVFMCKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTDREWHSMRBXRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[[4-(hydrazinecarbonyl)phenyl]methyl-phenylsulfamoyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound N(N)C(=O)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCC3(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)CC2)C2=CC=CC=C2)C=C1 VTDREWHSMRBXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHAQEBHTQZIRY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-imidazol-1-ylsulfonyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound N1(C=NC=C1)S(=O)(=O)N1CCC2(CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BWHAQEBHTQZIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- JZHCKADNAOZCKV-CQSZACIVSA-N (3R)-N-(3-chlorophenyl)-N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-3,4-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1C[C@H](N(CC1)C)C)CC1=NC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F JZHCKADNAOZCKV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- XBVNSJOPOYPPEM-IYBDPMFKSA-N (3R,5S)-4-(2,2-difluoroacetyl)-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)C)F XBVNSJOPOYPPEM-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- MPQLERWNCCSZSP-CALCHBBNSA-N (3R,5S)-N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-4-ethyl-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)CC)C)C1=CC=CC=C1)F MPQLERWNCCSZSP-CALCHBBNSA-N 0.000 description 2
- JZHCKADNAOZCKV-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(3-chlorophenyl)-N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-3,4-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C)C)CC1=NC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F JZHCKADNAOZCKV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SIFPUGLXNQJRKW-IYBDPMFKSA-N (3S,5R)-4-acetyl-N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=NC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)C SIFPUGLXNQJRKW-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- SHWOZVSIKHTNSB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-N-phenyl-1,4-thiazinane-4-sulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)N1CCS(CC1)(=O)=O SHWOZVSIKHTNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC1 VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USPZDUMJHUANKM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl-phenylsulfamoyl]-methylamino]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)CCN1CCN(CC1)C(C)=O USPZDUMJHUANKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLKNPIVTWNMMMH-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylsulfonylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1S(=O)(=O)N1C=CN=C1 ZLKNPIVTWNMMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWVDTMFZKRSME-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-sulfonamide Chemical compound C1(CCC1)N1CC2(C1)CCN(CC2)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F NWWVDTMFZKRSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRMXWQPVXSDKRJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F)F IRMXWQPVXSDKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZVFDDQUTOBPRZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)F KZVFDDQUTOBPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQPZQERGYWSGSR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclobutyl-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1(CCC1)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F UQPZQERGYWSGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFMBBMBMQSXRJM-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=C(C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F)F LFMBBMBMQSXRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLQHDKQJHKZUNN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C1CS(=O)(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 OLQHDKQJHKZUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPMZKRDZZWCBDE-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-methylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F XPMZKRDZZWCBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLUDPFYCVKEKJM-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F ZLUDPFYCVKEKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWGHKTZSKXPIH-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(C)C)CC1=NC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F PDWGHKTZSKXPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVKSCNPSFAUQTD-UHFFFAOYSA-N N-(3-chlorophenyl)-4-cyclobutyl-N-[[5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]methyl]piperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1CCC1)CC1=NC=C(C=C1)C(=O)NN MVKSCNPSFAUQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKERKVZQZGFZSS-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-methylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C)C2=CC(=CC=C2)F)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F SKERKVZQZGFZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIMYMZMBPHDTOB-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-(2-methylpropanoyl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(C(C)C)=O)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F YIMYMZMBPHDTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STVRPRHLAJSSQQ-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F STVRPRHLAJSSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSBWQRJDIHARHV-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-methyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F RSBWQRJDIHARHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDFMJPBFTHEUSR-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-methylsulfonyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F LDFMJPBFTHEUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNLBCLIKFPBKPQ-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenyl-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F KNLBCLIKFPBKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEIVEKWJCSKAMJ-UHFFFAOYSA-N N-[[2-fluoro-4-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenyl-4-propanoylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(CC)=O)C2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F QEIVEKWJCSKAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLKNQFMUAVGVMU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-(2-methylpropanoyl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(C(C)C)=O)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F PLKNQFMUAVGVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEKYQMGJZIOWPR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F PEKYQMGJZIOWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFGKNZMFFXOAB-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-ethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)CC)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F ZHFGKNZMFFXOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSYBUQRDBLHASQ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-methyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(Cc1ccc(cc1F)-c1nnc(o1)C(F)F)c1ccccc1 OSYBUQRDBLHASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCYYFNJSDXLLIR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-4-methylsulfonyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F FCYYFNJSDXLLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVWLGCIZTWYAEV-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-N-(3-fluorophenyl)-4-methylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C)C2=CC(=CC=C2)F)C=C1)F)F XVWLGCIZTWYAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APCCFMPHZXCYBJ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-N-phenyl-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F APCCFMPHZXCYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHDRHSLLGSWURU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-fluorophenyl]methyl]-N-phenyl-4-propanoylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC(=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(CC)=O)C2=CC=CC=C2)C=C1)F)F SHDRHSLLGSWURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGRSBJKSBMNQFY-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-2-(oxetan-3-yl)-N-phenyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCC3(CN(C3)C3COC3)CC2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F IGRSBJKSBMNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNYVMZOSZOMPAI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C2COC2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F WNYVMZOSZOMPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYDDEFHNMHADMO-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]sulfamoyl]aniline Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)CCN1CCN(CC1)C WYDDEFHNMHADMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDHJWHNBAFNBAR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-phenyl-4-propan-2-ylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F UDHJWHNBAFNBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJMRSJTVNYKLJ-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-1,1-dioxo-N-phenyl-1,4-thiazinane-4-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCS(CC1)(=O)=O)C1=CC=CC=C1)F VMJMRSJTVNYKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVXQLPNREXWDPB-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-4-(oxetan-3-yl)-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1COC1)C1=CC=CC=C1)F ZVXQLPNREXWDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZZYLOQLBZNTEZ-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]-4-methyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC(=NC=1)CN(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)F TZZYLOQLBZNTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019498 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSBOTWUEDYMRKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methylsulfonyloxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCOS(C)(=O)=O)CC1 XSBOTWUEDYMRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBTADYPUSOMXMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl-phenylsulfamoyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2CCC3(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)CC2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F MBTADYPUSOMXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GMUDVKDHPFXAED-CALCHBBNSA-N (3S,5R)-4-acetyl-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](CN(C[C@H]1C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)C GMUDVKDHPFXAED-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- MCDAIVIQTVDVHH-CALCHBBNSA-N (3S,5R)-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-3,4,5-trimethyl-N-phenylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)C)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F MCDAIVIQTVDVHH-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- GNPTWAQNSHKVRV-KDURUIRLSA-N (3S,5R)-N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-3,5-dimethyl-N-phenyl-4-propylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C(CN(S(=O)(=O)N2C[C@@H](N([C@@H](C2)C)CCC)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)F GNPTWAQNSHKVRV-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl nonaoic acid Chemical compound CCCCCCCC(C)C(O)=O KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCVFOIOCBMGFY-UHFFFAOYSA-N 4-(oxetan-3-yl)-N-phenyl-N-[[5-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]piperazine-1-sulfonamide Chemical compound O1CC(C1)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N(CC1=NC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 RUCVFOIOCBMGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QBOXDBZSPAEFNL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N(CC1)CCN1S(N(CC(C=CC(C(NNC(C(F)(F)F)=O)=O)=C1)=C1F)C1=CC(F)=CC=C1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)N(CC1)CCN1S(N(CC(C=CC(C(NNC(C(F)(F)F)=O)=O)=C1)=C1F)C1=CC(F)=CC=C1)(=O)=O QBOXDBZSPAEFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOSPDTSQSOJPSR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N(CC1)CCN1S(N(CC(C=CC(C1=NN=C(C(F)(F)F)O1)=C1)=C1F)C1=CC=CN=C1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)N(CC1)CCN1S(N(CC(C=CC(C1=NN=C(C(F)(F)F)O1)=C1)=C1F)C1=CC=CN=C1)(=O)=O GOSPDTSQSOJPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJDMIAFCHZOTJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N(CC1)CCN1S(N(CC(C=CC(C1=NN=C(C(F)F)O1)=C1)=C1F)C1=CC(F)=CC=C1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)N(CC1)CCN1S(N(CC(C=CC(C1=NN=C(C(F)F)O1)=C1)=C1F)C1=CC(F)=CC=C1)(=O)=O IBJDMIAFCHZOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010958 Cortactin Human genes 0.000 description 1
- 108010037663 Cortactin Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- FIAZVYIQRLPOGX-UHFFFAOYSA-N N-(3-chlorophenyl)-4-cyclobutyl-N-[[5-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridin-2-yl]methyl]piperazine-1-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1CCC1)CC1=NC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F FIAZVYIQRLPOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXILYBAPQUGED-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-[methyl-[2-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]sulfamoyl]aniline Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)CCN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C GDXILYBAPQUGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJBGOJTWAOTTB-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl]methyl]-N-[methyl-[2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]sulfamoyl]aniline Chemical compound CN(S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)CCN1CCN(CC1)C1COC1 USJBGOJTWAOTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMHCSLIXZRMJU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiomorpholine-4-sulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)N1CCSCC1 FUMHCSLIXZRMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- 101710107444 Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N tert-butyl (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C(=O)OC(C)(C)C RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- HWLNKJXLGQVMJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CCNCC2 HWLNKJXLGQVMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- ASRHZFWROABGOC-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCSCC1 ASRHZFWROABGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям на их основе и способу лечения опосредованных заболеваний. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 78 пр.[Формула I]
Description
[Область техники]
Настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазолсульфамида, имеющим ингибирующую активность в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям; к их применению для получения терапевтических лекарственных средств; к способам лечения заболеваний с их использованием; к содержащим их фармацевтическим композициям; и к способам их получения.
[Уровень техники]
Посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование, являются очень важными регулирующими модулями в основе биологических процессов в клетках и жестко регулируются множеством ферментов. Гистоны являются основными белковыми компонентами хроматина и действуют как катушки, вокруг которых цепи ДНК. Также, баланс ацетилирования и деацетилирования гистонов является важной ролью в регуляции экспрессии генов.
Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые удаляют ацетильные группы из лизиновых остатков на гистоновых белках хроматина и, как известно, связаны с сайленсингом гена и индукцией остановки клеточного цикла, ингибированием ангиогенеза, иммунной регуляцией, гибелью клетки и тому подобное (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщалось, что ингибирование ферментативной функции HDAC индуцирует апоптоз раковых клеток in vivo за счет уменьшения активности факторов, связанных с выживаемостью раковых клеток, и активации факторов, связанных с апоптозом раковых клеток (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У людей было идентифицировано 18 HDAC и разделены на четыре класса, основанные на их гомологии с дрожжевыми HDAC. Среди них 11 HDAC имеют цинк в качестве кофактора и могут быть разделены на три группы: I класс (HDAC1, 2, 3 и 8), II класс (IIa: HDAC4, 5, 7 и 9; IIb: HDAC6 и 10), IV класс (HDAC 11). Кроме того, 7 HDAC III класса (SIRT 1-7) требуют NAD+ вместо цинка в качестве кофактора (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Различные ингибиторы HDAC находятся в доклиническом или клиническом испытании, но до настоящего времени только неселективные ингибиторы HDAC были идентифицированы как противоопухолевые средства, и были одобрены только вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Однако неселективные ингибиторы HDAC, как известно, вызывают побочные эффекты, такие как усталость и тошнота, обычно, при высоких дозах (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщается, что такие побочные эффекты обусловлены ингибированием HDAC класса I. Из-за таких побочных эффектов использование неселективных ингибиторов HDAC при разработке лекарственных средств, отличных от противоопухолевых лекарственных средств, было ограничено (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
Между тем было сообщено, что селективное ингибирование HDAC класса II не проявляет токсичности, показанной при ингибировании HDAC класса I. Кроме того, когда селективные ингибиторы HDAC разрабатывают, можно преодолеть побочные эффекты, такие как токсичность, которые вызваны неселективным ингибированием HDAC. Таким образом, селективные ингибиторы HDAC обладают потенциалом для разработки в качестве терапевтических средств, эффективных для лечения различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Известно, что HDAC6, являющийся членом HDAC класса IIb, присутствует в основном в цитоплазме и участвует в деацетилировании ряда негистонных субстратов (HSP90, кортактин и т.п.), включая тубулин, (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, и домен цинкового пальца С-конца может связываться с убиквитинированными белками. Известно, что HDAC6 имеет множество негистоновых белков в качестве субстратов и, таким образом, играет важную роль в различных заболеваниях, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Общей структурной характеристикой различных ингибиторов HDAC является структура, состоящая из кэп-группы, линкера и цинк-связывающей группы (ZBG), как показано в следующей структуре вориностата. Многие исследователи провели исследования на ингибирующую активность и селективность фермента путем структурной модификации кэп-группы и линкера. Известно, что среди этих групп цинк-связывающая группа играет более важную роль в ингибирующей активности и селективности ферментов (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Цинк-связывающая группа обычно представляет собой производное гидроксамовой кислоты или бензамида. В этом случае производное гидроксамовой кислоты обладает мощным ингибирующим действием в отношении HDAC, но имеет проблемы низкой биодоступности и сильной нецелевой активности. В дополнение, производное бензамида имеет проблему в том, что оно может продуцировать токсичные метаболиты in vivo, так как оно содержит анилин (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
Соответственно, существует потребность в разработке селективных ингибиторов HDAC 6 для лечения таких заболеваний, как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения, которые имеют цинк-связывающую группу с улучшенной биодоступностью и, в то же время, не вызывают побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов, которые вызывают побочные эффекты.
[Раскрытие сущности изобретения]
[Техническая задача]
Задачей настоящего изобретения является предоставление производных 1,3,4-оксадиазолсульфамида, имеющих селективную ингибирующую активность в отношении HDAC6, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида, имеющих селективную ингибирующую активность в отношении HDAC6, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление способов получения новых соединений.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, включая инфекционные заболевания; новообразования; болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; болезни глаза и его придаточного аппарата; заболевания сердечно-сосудистой системы; респираторные заболевания; заболевания пищеварительного тракта; заболевания кожи и подкожной клетчатки; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани; или врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения, которые содержат вышеуказанное соединение.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение использования соединений для получения терапевтических лекарственных средств против заболеваний, связанных с активностью HDAC6.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление способов лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, которые включают введение терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, содержащих соединения.
[Решение задачи]
Авторы настоящего изобретения обнаружили производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида, обладающие ингибирующей активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), и обнаружили, что эти соединения могут быть использованы для ингибирования или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), тем самым завершая настоящее изобретение.
Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида
Для достижения вышеуказанных задач настоящее изобретение предоставляет производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:
[формула I]
где L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0-C2 алкил)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой
где Y представляет собой -N-, -O- или -S(=O)2-,
a-d каждый независимо представляют собой целое число 1, 2 или 3,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
пунктирная линия представляет собой одинарную связь или двойную связь,
R4 и R5 каждый независимо представляют собой -H, -X, -(C1-C4 алкил), арил или -NReRf, при условии, что пунктирная линия представляет собой двойную связь, R5 отсутствует,
Re и Rf каждый независимо представляют собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7, каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -C(=O)-CF3, -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил), -арил, -(C1-C4 алкил)-арил, -гетероарил или аминозащитную группу, где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил) может быть замещен -X или -OH, по меньшей мере один H из -арила, -(C1-C4 алкил)-арила или -гетероарила может быть замещен -X, -OH или -CF3, и -(C2-C6 гетероциклоалкил) может содержать атом N, O или S в кольце,
и когда Y представляет собой -O- или -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют,
R8 и R9 каждый независимо представляют собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил), -(C1-C4 алкил)-(C2-C6 гетероциклоалкил), -арил, -гетероарил или -(C1-C4 алкил)-арил, где по меньшей мере один H из -(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил), -(C1-C4 алкил)-(C2-C6 гетероциклоалкил), -арила, -гетероарила или -(C1-C4 алкил)-арила может быть замещен -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил); и
R3 представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -арил, -гетероарил или , где по меньшей мере один H из -(C3-C7 циклоалкил), -арила или -гетероарила может быть замещен -X, -OH, -(C1-C4 алкил), -CF3, -(C1-C4 алкил)-(C2-C6 гетероциклоалкил)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -O(C1-C4 алкил), -OCF3, -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -арилом, -гетероарилом или -NR11R12,
R11 и R12 каждый независимо представляют собой -H или -(C1-C4 алкил),
R1, L1, Z1, Z2, Z3 и Z4 являются такими как определено выше; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,
L1 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0 алкил)-;
L2 представляет собой -(C1 алкил)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой
где Y представляет собой -N-, -O- или -S(=O)2-,
a-d каждый независимо представляют собой целое число 1 или 2,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7, каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил), где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил) может быть замещен -X или -OH, и -(C2-C6 гетероциклоалкил) может содержать атом N, О или S,
и когда Y представляет собой -O- или -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют,
R8 и R9 каждый независимо представляют собой -H, -(C1-C4 алкил) или -(C1-C4 алкил)-(C2-C6 гетероциклоалкил), где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил)-(C2-C6 гетероциклоалкил) может быть замещен -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил);
R3 представляет собой -арил или -гетероарил, где по меньшей мере один Н из -арила или -гетероарила может быть замещен -X; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,
L1 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0 алкил)-;
L2 представляет собой -(C1 алкил)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
где Y представляет собой -N- или -S(=O)2-,
a-d каждый независимо представляют собой целое число 1 или 2,
Ra-Rd каждый независимо представляют собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7 каждый независимо представляют собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил), где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил) может быть замещен -X или -OH, и -(C2-C6 гетероциклоалкил) может содержать атом N, О или S,
и когда Y представляет собой -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют;
R3 представляет собой -арил или -гетероарил, где по меньшей мере один H -арила или -гетероарила может быть замещен -X; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,
L1 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0 алкил)-;
L2 представляет собой -(C1 алкил)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
где Y представляет собой -N- или -S(=O)2-,
a и b равны 2, c и d равны 1,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7, каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил), где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил) может быть замещен -X или -OH, и -(C2-C6 гетероциклоалкил) может содержать атом N, О или S,
и когда Y представляет собой -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют;
R3 представляет собой -арил или -гетероарил, где по меньшей мере один H -арила или -гетероарила может быть замещен -F; и
X представляет собой F или Cl.
Конкретные соединения, представленные формулой I, показаны в таблице 1 ниже:
[Таблица 1]
Пр. | Соед. | Структура | Пр. | Соед. | Структура |
1 | 11198 | 2 | 11199 | ||
3 | 11293 | 4 | 11294 | ||
5 | 11295 | 6 | 11296 | ||
7 | 11297 | 8 | 11298 | ||
9 | 11299 | 10 | 11300 | ||
11 | 11301 | 12 | 11302 | ||
13 | 11303 | 14 | 11304 | ||
15 | 11305 | 16 | 11306 | ||
17 | 11307 | 18 | 11308 | ||
19 | 11309 | 20 | 11310 | ||
21 | 11311 | 22 | 11312 | ||
23 | 11313 | 24 | 11314 | ||
25 | 11315 | 26 | 11316 | ||
27 | 11317 | 28 | 11318 | ||
29 | 11319 | 30 | 11320 | ||
31 | 11321 | 32 | 11322 | ||
33 | 11363 | 34 | 11379 | ||
35 | 11440 | 36 | 11498 | ||
37 | 11527 | 38 | 11528 | ||
39 | 11574 | 40 | 11575 | ||
41 | 11640 | 42 | 11641 | ||
43 | 11642 | 44 | 11643 | ||
45 | 11644 | 46 | 11651 | ||
47 | 11652 | 48 | 11653 | ||
49 | 11654 | 50 | 11659 | ||
51 | 11660 | 52 | 11661 | ||
53 | 11662 | 54 | 11670 | ||
55 | 11671 | 56 | 11672 | ||
57 | 11673 | 58 | 11674 | ||
59 | 11702 | 60 | 11704 | ||
61 | 11713 | 62 | 11714 | ||
63 | 11787 | 64 | 11788 | ||
65 | 11789 | 66 | 11823 | ||
67 | 11824 | 68 | 11825 | ||
69 | 11826 | 70 | 11827 | ||
71 | 11828 | 72 | 11829 | ||
73 | 11830 | 74 | 11831 | ||
75 | 11832 | 76 | 11833 |
Предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 11301, 11302, 11303, 11305, 11306, 11307, 11308, 11313, 11314, 11315, 11316, 11318, 11321, 11363, 11379, 11440, 11498, 11574, 11575, 11641, 11653, 11654, 11659, 11662, 11670, 11671, 11672, 11823, 11824, 11825, 11826, 11827, 11828, 11829, 11830, 11831, 11832 и 11833. Более предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 11301, 11302, 11303, 11305, 11306, 11313, 11314, 11315, 11316, 11363, 11379, 11440, 11498, 11574, 11641, 11654, 11659, 11670, 11671, 11672, 11825, 11829, 11830, 11831 и 11832.
Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую соль, которая обычно используется в фармацевтической области. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но ими не ограничиваются, соли с неорганическими ионами, такими как ионы кальция, калия, натрия или магния, соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромноватая кислота, иодноватая кислота, перхлорная кислота или серная кислота, соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, глюкуроновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, угольная кислота, ванилиновая кислота, иодистоводородная кислота или тому подобное, соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, соли с аминокислотами, такими как глицин, аргинин или лизин, и соли с аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, аммиак, пиридин или пиколин.
В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соли с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, бромноватой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой или тому подобное, и предпочтительные примеры таких соединений включают соединения 11293, 11301, 11306, 11309, 11313, 11317, 11321 и 11787, как раскрыто в настоящем описании.
Соединения, представленные формулой I, могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут существовать в форме рацематов, рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Соединения формулы I могут быть разделены на такие изомеры с помощью способов, известных в данной области, например, колоночной хроматографией или ВЭЖХ. Альтернативно, стереоизомеры соединений формулы I могут быть синтезированы стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов и/или реагентов известной конфигурации.
Способы получения производных 1,3,4-оксадиазолсульфамида
Настоящее изобретение относится к способам получения производных 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленных формулой I, их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительные способы получения производных 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленных формулой I, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей, показаны на схемах реакций 1-6 ниже, и также включают модификации, очевидные для специалистов в данной области.
[Схема реакции 1]
Схема реакции 1, выше, показывает общий способ синтеза соединений, имеющих сульфамидную структуру [Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, 115-119]. Как показано на схеме реакции 1, метильную группу вводят в 1,1′-сульфонилдиимидазол для повышения реакционной способности с последующим замещением амином. Этот процесс проводят дважды, получая таким образом соединение формулы 3-1-5. Затем алкильную группу вводят в соединение формулы 3-1-5 в присутствии гидрида натрия и сложноэфирный фрагмент замещают гидразином, получая таким образом соединение формулы 3-1-7. Затем соединение формулы 3-1-7 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом для синтеза соединения формулы 3-1-9 или формулы 3-1-8, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (реагент Бургесса), синтезируя таким образом соединения 11198, 11199, 11440 и 11498, которые имеют оксадиазольную структуру.
[Схема реакции 2]
Схема реакции 2, выше, показывает способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано на схеме, защитную группу удаляют из соединения формулы 3-1-9, синтезированного в соответствии со схемой реакции 1, таким образом синтезируя соединения 11293, 11301, 11309, 11313, 11317 и 11321. Затем заместитель вводят в соединение формулы 3-2-1 реакцией с ацилхлоридом или сульфонилхлоридом, или алкильную группу вводят в соединение формулы 3-2-1 с помощью восстановительного аминирования, тем самым синтезируя соединения 11294, 11295, 11296, 11297, 11298, 11299, 11300, 11302, 11303, 11304, 11305, 11306, 11307, 11308, 11310, 11311, 11312, 11314, 11315, 11316, 11318, 11319, 11320 и 11322.
[Схема реакции 3]
Схема реакции 3 выше показывает другой способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано на схеме, защитную группу соединения формулы 3-1-6, синтезированного в соответствии со схемой реакции 1, удаляют для синтеза соединения формулы 3-3-1 и алкильную группу вводят в соединение формулы 3-3-1 путем восстановительного аминирования, тем самым синтезируя соединение формулы 3-3-2. Затем, согласно тому же способу синтеза, который показан на схеме реакции 1, синтезируют соединения 11363, 11379, 11527, 11528, 11574, 11575, 11640, 11641, 11642, 11643, 11644, 11651, 11652, 11653, 11654, 11659, 11660, 11661, 11662, 11670, 11671, 11672, 11673, 11674, 11823, 11824, 11825, 11826, 11827, 11828, 11829, 11830, 11831, 11832 и 11833.
[Схема реакции 4]
Схема реакции 4 выше показывает реакцию для синтеза соединения для замещения в сульфамидной структуре. Как показано на схеме, защитную группу вводят во вторичный амин, который затем подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом для получения соединения формулы 3-4-3.
[Схема реакции 5]
Схема реакции 5 выше показывает общий способ синтеза соединений, имеющих сульфамидную структуру. Как показано на схеме, соединение формулы 3-5-1 подвергают взаимодействию с соединением формулы 3-5-2 с получением соединения формулы 3-5-3, и хлорсульфонилизоцианат и трет-бутанол подвергают взаимодействию друг с другом, а затем подвергают взаимодействию с соединением формулы 3-5-3, получая таким образом соединение формулы 3-5-4. Затем метильную группу вводят во вторичный амин с получением соединения формулы 3-5-5, которое затем депротектируют (удаление защитной группы), получая таким образом соединение формулы 3-5-6. Соединение формулы 3-5-6 подвергают реакции замещения с соединением формулы 3-4-3, полученным в соответствии со схемой реакции 4, получая таким образом соединение формулы 3-5-7. Соединение формулы 3-5-7 депротектируют, получая таким образом соединение формулы 3-5-8. Затем соединение формулы 3-5-8 подвергают реакции замещения или реакции восстановительного аминирования с получением соединения формулы 3-5-9, которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 3-5-10. Затем соединение формулы 3-5-10 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 3-5-11, которое имеет оксадиазольную структуру.
В соответствии со схемой реакции 5, выше, получали соединения 11702, 11704, 11713 и 11714.
[Схема реакции 6]
Схема реакции 6, выше, показывает способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано здесь, соединение формулы 3-1-6, синтезированное в соответствии со схемой реакции 1, подвергают взаимодействию с гидразином для синтеза соединения формулы 3-6-1. Затем соединение формулы 3-6-1 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 3-6-2, имеющим оксадиазольную структуру. Затем соединение формулы 3-6-2 депротектируют, тем самым синтезируя соединение 11787. Алкильную группу вводят в соединение 11787 или соединение формулы 3-6-3 путем восстановительного аминирования, тем самым синтезируя соединения 11788 и 11789.
Композиции, содержащие производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида, их применение и способ лечения заболеваний
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:
[Формула I]
где формула I является такой, как определено выше.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет заметный эффект на профилактику или лечение заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), путем селективного ингибирования гистондеацетилазы 6 (HDAC6).
Заболевания, связанные с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), включают инфекционные заболевания, такие как прионное заболевание; новообразования, такие как доброкачественная опухоль (например, миелодиспластический синдром) или злокачественная опухоль (например, множественная миелома, лимфома, лейкоз, рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак предстательной железы, уротелиальная карцинома, рак молочной железы, меланома, рак кожи, рак печени, рак мозга, рак желудка, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак полости рта или глиома); болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, такие как болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие нарушения, такие как депрессия или синдром Ретта, и тому подобное; неврологические заболевания, такие как атрофия центральной нервной системы (например, болезнь Хантингтона, спинальная мышечная атрофия (SMA), спиноцеребеллярная атаксия (SCA)), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера), нарушение движений (например, болезнь Паркинсона), невропатию (например, наследственная невропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута), спорадическая невропатия, воспалительная невропатия, невропатия, вызванные лекарственными средствами), болезни двигательного нейрона (боковой амиотрофический склероз (ALS)) или демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (например, рассеянный склероз (MS)), и тому подобное; болезни глаза и его придаточного аппарата, такие как увеит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как фибрилляция предсердий или инсульт и тому подобное; респираторные заболевания, такие как астма; заболевания пищеварительного тракта, такие как алкогольная болезнь печени, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенная болезнь кишечника и тому подобное; заболевания кожи и подкожной клетчатки, такие как псориаз; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит или системная красная волчанка (SLE) и тому подобное; или врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения, такие как аутосомно-доминантное поликистозное заболевание почек, а также нарушения или заболевания, связанные с аномальной функцией гистондеацетилазы.
Фармацевтически приемлемая соль является такой, как описано выше, в отношении фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой I, по настоящему изобретению.
Для введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к соединению формулы I, его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемый носитель, который используется в настоящем изобретении, может быть по меньшей мере одним из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и смеси двух или более из них. При необходимости, композиция может содержать другие обычные добавки, такие как антиоксидант, буфер или бактериостатическое средство. Кроме того, композиция может быть составлена в виде инъекционных составов, таких как растворы, суспензии, густая жидкость и т.п., пилюль, капсул, гранул или таблеток с использованием разбавителя, диспергирующего средства, поверхностно-активного вещества, связующего вещества и лубриканта. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может быть в виде патчей, жидкостей, пилюль, капсул, гранул, таблеток, суппозиториев и т.п. Эти составы могут быть получены либо обычными способами, которые используют для получения в данной области техники, либо способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Easton PA.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в зависимости от предполагаемого использования. Доза фармацевтической композиции варьируется в зависимости от массы, возраста, пола, состояния здоровья и режима питания пациента, режима введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения формулы I по настоящему изобретению может составлять приблизительно 1-1000 мг/кг, предпочтительно 5-100 мг/кг и может вводиться от одного раза до нескольких раз в день.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать в дополнение к соединению, представленному формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, один или несколько активных ингредиентов, которые проявляют медицинскую эффективность, идентичную или сходную с ним.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения заболевания, опосредованного гистондеацетилазой, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, представленного формулой I, которое является эффективным для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.
Настоящее изобретение также относится к способу селективного ингибирования HDAC6, который включает введение соединения формулы I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающим, включая человека.
Способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазой 6, по настоящему изобретению включает ингибирование или предотвращение заболевания, а также устранение самого заболевания до появления симптомов путем введения соединения, представленного формулой I. При лечении заболеваний величина профилактической или терапевтической дозы конкретного активного ингредиента будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести заболевания или состояния и может также варьироваться в зависимости от пути введения активного ингредиента. Доза и частота приема будут варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Подходящие режимы дозирования могут быть легко выбраны специалистами в данной области техники с учетом таких факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6, по настоящему изобретению, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, полезного для лечения заболевания, вместе с соединением, представленным формулой I, в котором дополнительное активное средство может проявлять синергический эффект с соединением формулы I или вспомогательный эффект.
Настоящее изобретение также предназначено для обеспечения использования соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6. Для получения лекарственного средства соединение, представленное формулой I, может быть смешано с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем или т.п. и объединено с другими активными средствами такими, что активные ингредиенты могут обладать синергическими эффектами.
Подробные сведения, упомянутые в использовании, композиции и способе лечения по настоящему изобретению, могут быть соответствующим образом объединены, если они не противоречат друг другу.
[Полезные эффекты изобретения]
Соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут селективно ингибировать HDAC6 и, таким образом, демонстрируют превосходные эффекты на профилактику или лечение заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.
[Вариант осуществления изобретения]
Далее будут представлены предпочтительные примеры, которые помогут понять настоящее изобретение. Однако эти примеры приведены только для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Получение производных 1,3,4-оксадиазолсульфамида
Конкретные способы получения соединений формулы I являются следующими.
Пример 1: Соединение 11198, N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-сульфонамид
[Стадия 1] N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-сульфонамид
Смесь метил 4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-сульфонамидо)метил)бензоата (0,150 г, 0,367 ммоль) и гидразин моногидрата (0,347 мл, 7,345 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при 120°С в течение 2 часов под действием микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,136 г, 90,5%, бесцветное масло).
[Стадия 2] Соединение 11198
Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-сульфонамида (0,067 г, 0,164 ммоль) и триэтиламина (0,045 мл, 0,328 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C, и смешивали с трифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительных 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=10%-40%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,047 г, 59,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04~8,02 (м, 2 H), 7,42 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,25~7,22 (м, 2 H), 7,02~6,98 (м, 2 H), 4,85 (с, 2 H), 3,64 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,17 (т, 4 H, J=4,8 Гц); LRMS (МС низкого разрешения) (ES) m/z 487,4 (M++1).
Пример 2: Соединение 11199, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-фторфенил)морфолин-4-сульфонамид
Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-сульфонамида (0,067 г, 0,164 ммоль) и триэтиламина (0,045 мл, 0,328 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 0°C, и смешивали с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,021 мл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительных 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=10%-40%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,051 г, 65,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04~8,02 (м, 2 H), 7,40 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,25~7,21 (м, 2 H), 7,02~6,98 (м, 2 H), 6,90 (т, 1 H, J=51,7 Гц), 4,85 (с, 2 H), 3,64 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,17 (т, 4 H, J=4,7 Гц); LRMS (ES) m/z 469,3 (M++1).
Пример 3: Соединение 11293, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорид
[Стадия 1] 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор 1,1'-сульфонилбис(1Н-имидазол) (10,000 г, 50,454 ммоль) в дихлорметане (120 мл) смешивали при 0°С с трифторметансульфонатом (MeOTf, 5,710 мл, 50,454 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили с получением 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната в виде белого твердого вещества (16,720 г, 91,5%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (2,500 г, 13,422 ммоль) и 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (5,835 г, 16,107 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 80 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением трет-бутил 4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества (2,417 г, 56,9%).
[Стадия 3] 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор трет-бутил 4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (2,417 г, 7,640 ммоль) в дихлорметане (30 мл) смешивали при 0°C с MeOTf (0,908 мл, 8,022 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли гексаном (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната в виде белого твердого вещества (3,510 г, 95,6%).
[Стадия 4] трет-бутил 4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (3,510 г, 7,305 ммоль) и анилина (0,734 мл, 8,036 ммоль) в ацетонитриле (40 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (20 мл) и гексане (100 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением трет-бутил 4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,440 г, 97,8%).
[Стадия 5] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (2,440 г, 7,146 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли NaH (60,00%, 0,372 г, 9,290 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь обрабатывали метил 4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,942 г, 7,861 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (3,070 г, 84,6%).
[Стадия 6] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (2,570 г, 5,063 ммоль) и гидразина моногидрата (4,782 мл, 101,265 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 120°С в течение 2 часов под действием микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (2,462 г, 95,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 7] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,458 г, 2,872 ммоль) и триэтиламина (0,796 мл, 5,745 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C, и смешивали с трифторуксусным ангидридом (0,486 мл, 3,447 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительных 18 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,393 г, 23,3%).
[Стадия 8] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,614 г, 1,017 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (реагент Бургесса, 0,364 г, 1,526 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,576 г, 96,7%).
[Стадия 9] Соединение 11293
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,969 г, 1,655 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 8,274 мл, 33,096 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и гексаном (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,860 г, 99,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,96 (с, 2H), 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,83 (д, 1H, J=10,2 Гц), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,37 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,29 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,40-3,37 (м, 4H), 3,13-3,11 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 486,0 (M++1).
Пример 4: Соединение 11294, 4-ацетил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,057 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,008 мл, 0,115 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,030 мл, 0,172 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением 4-ацетил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде ярко-желтого масла (0,020 г, 66,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,81 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,63 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,44 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,35 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,44 (с, 4H), 3,20 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,00 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 528,3 (M++1).
Пример 5: Соединение 11295, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-4-пропионилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,057 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с пропионилхлоридом (0,010 мл, 0,115 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,030 мл, 0,172 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-4-пропионилпиперазин-1-сульфонамида в виде бесцветной жидкости (0,024 г, 77,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,63 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,44 (д, 2H, J=7,3 Гц), 7,34 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,45 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,32 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 0,98 (т, 3H, J=7,4 Гц); LRMS (ES) m/z 542,3 (M++1).
Пример 6: Соединение 11296, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изобутирил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,057 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с изобутирилхлоридом (0,012 мл, 0,115 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,030 мл, 0,172 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изобутирил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,025 г, 78,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,63 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,44 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,34 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,16 (с, 4H), 2,84 (дт, 1H, J=13,6, 6,8 Гц), 0,98 (д, 6H, J=6,7 Гц); LRMS (ES) m/z 556,3 (M++1).
Пример 7: Соединение 11297, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(метилсульфонил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,057 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,009 мл, 0,115 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,030 мл, 0,172 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(метилсульфонил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,029 г, 89,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=8,1, 1,6 Гц), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,63 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,36 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,27 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,05 (с, 2H), 3,31-3,25 (м, 4H), 3,19-3,07 (м, 4H), 2,90 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 564,2 (M++1).
Пример 8: Соединение 11298, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,096 ммоль) и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,071 мл, 0,958 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,061 г, 0,287 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,031 г, 64,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=7,9, 1,6 Гц), 7,81 (д, 1H, J=10,1 Гц), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,43 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,2 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,30 (с, 4H), 2,16 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 500,3 (M++1).
Пример 9: Соединение 11299, 4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,096 ммоль) и ацетальдегида (0,027 мл, 0,479 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,061 г, 0,287 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением 4-этил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде коричневого твердого вещества (0,023 г, 46,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,62 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,48-2,08 (м, 6H), 0,97 (т, 3H, J=7,2 Гц); LRMS (ES) m/z 514,1 (M++1).
Пример 10: Соединение 11300, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,096 ммоль) и ацетона (0,035 мл, 0,479 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,061 г, 0,287 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=60%-90%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 39,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=10,0, 1,6 Гц), 7,63 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,25 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,36 (м, 4H), 0,93 (д, 6H, J=6,6 Гц); LRMS (ES) m/z 528,1 (M++1).
Пример 11: Соединение 11301, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,458 г, 2,872 ммоль) и триэтиламина (0,796 мл, 5,745 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C, и смешивали с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,375 мл, 3,447 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительных 18 ч, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,078 г, 4,8%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,671 г, 1,146 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (реагент Бургесса, 0,410 г, 1,719 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,382 г, 58,7%).
[Стадия 3] Соединение 11301
Раствор трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,460 г, 0,810 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 4,052 мл, 16,209 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и гексаном (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,400 г, 97,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,04 (с, 2H), 7,84 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,67 (с, 0,25H), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,54 (с, 0,5H), 7,44-7,38 (м, 2,25H), 7,37 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,30 (т, 1H, J=7,2 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,41-3,37 (м, 4H), 3,14-3,09 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 468,2 (M++1).
Пример 12: Соединение 11302, 4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,008 мл, 0,119 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,031 мл, 0,179 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением 4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде светло-желтой жидкости (0,017 г, 56,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (м, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,66 (с, 0,25H), 7,61 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,44 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,40 (с, 0,25H), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,43 (с, 4H), 3,19 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,00 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 510,3 (M++1).
Пример 13: Соединение 11303, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-4-пропионилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с пропионилхлоридом (0,010 мл, 0,119 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,031 мл, 0,179 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенил-4-пропионилпиперазин-1-сульфонамида в виде бесцветной жидкости (0,021 г, 67,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=10,1, 1,5 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,44 (д, 2H, J=7,4 Гц), 7,41 (с, 0,25H), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,44 (с, 4H), 3,16 (м, 4H), 2,32 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 0,98 (т, 3H, J=7,4 Гц); LRMS (ES) m/z 524,3 (M++1).
Пример 14: Соединение 11304, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-изобутирил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с изобутирилхлоридом (0,012 мл, 0,119 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,031 мл, 0,179 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-изобутирил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде бесцветного масла (0,023 г, 71,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=10,1, 1,6 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,47-7,42 (м, 2H), 7,41 (с, 0,25H), 7,35 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,50 (м, 4H), 3,16 (с, 4H), 2,84 (дт, 1H, J=13,6, 6,7 Гц), 0,98 (д, 6H, J=6,7 Гц); LRMS (ES) m/z 538,1 (M++1).
Пример 15: Соединение 11305, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(метилсульфонил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,009 мл, 0,119 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,031 мл, 0,179 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(метилсульфонил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,028 г, 86,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (м, 1H), 7,78 (д, 1H, J=10,1 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,46 (д, 2H, J=7,4 Гц), 7,41 (с, 0,25H), 7,36 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,28 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,31-3,21 (м, 4H), 3,19-3,06 (м, 4H), 2,90 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 546,2 (M++1).
Пример 16: Соединение 11306 гидрохлорид, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорид
[Стадия 1] Соединение 11306, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,099 ммоль) и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,074 мл, 0,992 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,063 г, 0,298 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 41,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (дд, 1H, J=8,1, 1,6 Гц), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,66 (с, 0,25H), 7,61 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,46-7,42 (м, 2H), 7,41 (с, 0,25H), 7,35 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,20-3,07 (м, 4H), 2,36-2,20 (м, 4H), 2,15 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 482,5 (M++1).
[Стадия 2] Соединение 11306 гидрохлорид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,040 г, 0,083 ммоль) в этилацетате (5 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (1,00 M раствор в EtOAc, 0,249 мл, 0,249 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (2 мл) и гексаном (20 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,036 г, 83,7%).
Пример 17: Соединение 11307, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,099 ммоль) и ацетальдегида (0,028 мл, 0,496 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,063 г, 0,298 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-этил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде коричневой жидкости (0,025 г, 50,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,78 (д, 1H, J=10,1 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,44 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,41 (с, 0,25H), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,03 (с, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,33 (м, 6H), 0,97 (т, 3H, J=7,1 Гц); LRMS (ES) m/z 496,1 (M++1).
Пример 18: Соединение 11308, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,099 ммоль) и ацетона (0,036 мл, 0,496 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,063 г, 0,298 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=60%-90%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,019 г, 37,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (дд,1H, J=7,9, 1,6 Гц), 7,78 (дд, 1H, J=10,2, 1,6 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,54 (с, 0,5H), 7,44 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,41 (с, 0,25H), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,19-3,07 (м, 4H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,43-2,34 (м, 4H), 0,92 (д, 6H, J=6,5 Гц); LRMS (ES) m/z 510,4 (M++1).
Пример 19: Соединение 11309, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (3,340 г, 6,952 ммоль) и 3-фторанилина (0,732 мл, 7,647 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (10 мл) и гексане (100 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,950 г, 78,0%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,950 г, 5,425 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,282 г, 7,053 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь обрабатывали метил 4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,474 г, 5,968 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 ч при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,810 г, 98,5%).
[Стадия 3] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (2,810 г, 5,347 ммоль) и гидрат гидразина (5,197 мл, 106,932 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (70 мл), и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 2,376 г, 84,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,000 г, 1,903 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2,2-трифторуксусным ангидридом (0,265 мл, 1,903 ммоль) и триэтиламином (0,659 мл, 4,757 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,855 г, 72,3%).
[Стадия 5] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (0,855 г, 1,376 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (реагент Бургесса, 0,492 г, 2,063 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=5%-30%) с получением трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,525 г, 63,2%).
[Стадия 6] Соединение 11309
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,525 г, 0,870 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 4,349 мл, 17,396 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и гексаном (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида в виде бежевого твердого вещества (0,460 г, 98,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,17 (с, 2H), 7,88-7,85 (м, 2H), 7,64 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,29 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,16 (т, 1H, J=8,5 Гц), 5,07 (с, 2H), 3,53-3,38 (м, 4H), 3,22-3,05 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 504,2 (M++1).
Пример 20: Соединение 11310, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,093 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,014 мл, 0,185 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,049 мл, 0,278 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,044 г, 81,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,87 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,83 (д, 1H, J=10,2 Гц), 7,63 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,32 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,15 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,32 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 2,91 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 582,2 (M++1).
Пример 21: Соединение 11311, 4-ацетил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,093 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,013 мл, 0,185 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,049 мл, 0,278 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=40%-80%) с получением 4-ацетил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамида в виде коричневой жидкости (0,035 г, 69,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,87 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,84-7,79 (м, 1H), 7,63 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,45 (м, 4H), 3,23 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 2,01 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 546,1 (M++1).
Пример 22: Соединение 11312, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,093 ммоль) и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,069 мл, 0,926 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,059 г, 0,278 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,040 г, 83,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,87 (дд, 1H, J=7,9, 1,7 Гц), 7,84 (дд, 1H, J=10,1, 1,6 Гц), 7,64 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,41 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,68 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 518,3 (M++1).
Пример 23: Соединение 11313, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,370 г, 2,607 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,324 мл, 2,607 ммоль) и триэтиламином (0,903 мл, 6,517 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением трет-бутил 4-(N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества (1,230 г, 78,2%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
трет-бутил 4-(N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (1,230 г, 2,038 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (реагент Бургесса, 0,728 г, 3,057 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=5%-30%) с получением трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,941 г, 78,9%).
[Стадия 3] Соединение 11313
Раствор трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,941 г, 1,607 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 8,035 мл, 32,140 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и гексаном (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,785 г, 93,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,02 (с, 2H), 7,85 (дд, 1H, J=7,9, 1,8 Гц), 7,81 (д, 1H, J=10,2 Гц), 7,67 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,54 (с, 0,5H), 7,46-7,36 (м, 2,25H), 7,29 (д, 1H, J=7,1 Гц), 7,17 (т, 1H, J=8,4 Гц), 5,07 (с, 2H), 3,44-3,37 (м, 4H), 3,14-3,12 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 486,2 (M++1).
Пример 24: Соединение 11314, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,096 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,015 мл, 0,192 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,050 мл, 0,287 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,047 г, 87,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,84 (дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,80 (дд, 1H, J=10,2, 1,5 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,54 (с, 0,5H), 7,46-7,36 (м, 2,25H), 7,32 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,19-7,10 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,31 (м, 4H), 3,20-3,11 (м, 4H), 2,91 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 564,3 (M++1).
Пример 25: Соединение 11315, 4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,096 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,014 мл, 0,192 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,050 мл, 0,287 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=40%-80%) с получением 4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтой жидкости (0,036 г, 71,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,84 (дд, 1H, J=8,0, 1,5 Гц), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (с, 0,5H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,36 (с, 0,25H), 7,30 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,07 (с, 2H), 3,44 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 3,17 (м, 2H), 2,01 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 528,2 (M++1).
Пример 26: Соединение 11316, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,050 г, 0,096 ммоль) и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,071 мл, 0,958 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,061 г, 0,287 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамида в виде светло-желтой жидкости (0,038 г, 79,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,84 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,80 (д, 1H, J=10,1 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,62 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,54 (с, 0,5H), 7,45-7,35 (м, 2,25H), 7,30 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,1 Гц), 5,06 (с, 2H), 3,17 (с, 4H), 2,36 (м, 4H), 2,17 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 500,2 (M++1).
Пример 27: Соединение 11317, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (3,340 г, 6,952 ммоль) и пиридин-3-амина (0,720 г, 7,647 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=50%-80%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (10 мл) и гексане (100 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением трет-бутил 4-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,745 г, 73,3%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,745 г, 5,096 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,265 г, 6,625 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь обрабатывали метил 4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,385 г, 5,606 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества (1,220 г, 47,1%).
[Стадия 3] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (1,220 г, 2,399 ммоль) и гидрат гидразина (2,332 мл, 47,978 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (50 мл), и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат, 0,702 г, 57,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,350 г, 0,688 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,086 мл, 0,688 ммоль) и триэтиламином (0,238 мл, 1,721 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=10%-40%) с получением трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,233 г, 59,5%).
[Стадия 5] Соединение 11317
Раствор трет-бутил 4-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,233 г, 0,410 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,049 мл, 8,196 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли гексаном (30 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,210 г, 94,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,61 (с, 2H), 8,81 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,20 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86-7,79 (м, 1,25H), 7,75-7,37 (м, 3,75H), 5,11 (2, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,14 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 469,3 (M++1).
Пример 28: Соединение 11318, 4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорида (0,050 г, 0,092 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,013 мл, 0,185 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,065 мл, 0,369 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=60%-90%) с получением 4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде коричневой жидкости (0,018 г, 38,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,60 (м, 1H), 8,45 (дд, 1H, J=4,7, 1,4 Гц), 7,97-7,89 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,79 (дд, 1H, J=10,1, 1,5 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,52 (с, 0,25H), 7,53 (с, 0,5H), 7,43 (с, 0,25H), 7,41 (т, 1H, J=4,1 Гц), 5,08 (с, 2H), 3,46 (с, 4H), 3,28-3,16 (м, 4H), 2,02 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 511,2 (M++1).
Пример 29: Соединение 11319, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(метилсульфонил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорида (0,050 г, 0,092 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,014 мл, 0,185 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,065 мл, 0,369 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(метилсульфонил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде бежевого твердого вещества (0,041 г, 81,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,61 (с, 1H), 8,46 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,95 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,85 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,79 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,69-7,60 (м, 1,25H), 7,53 (с, 0,5H), 7,42 (м, 1,25H), 5,08 (с, 2H), 3,34 (м, 4H), 3,16 (с, 4H), 2,91 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 547,0 (M++1).
Пример 30: Соединение 11320, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Смесь N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорида (0,050 г, 0,092 ммоль) и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,069 мл, 0,924 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,059 г, 0,277 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде бесцветной жидкости (0,011 г, 24,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,59 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,44 (дд, 1H, J=4,7, 1,5 Гц), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,79 (дд, 1H, J=10,1, 1,6 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,63 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,54 (с, 0,5H), 7,43 (с, 0,25H), 7,41 (т, 1H, J=4,1 Гц), 5,07 (с, 2H), 3,26-3,13 (м, 4H), 2,36-2,22 (м, 4H), 2,17 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 483,3 (M++1).
Пример 31: Соединение 11321, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,350 г, 0,688 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2,2-трифторуксусным ангидридом (0,096 мл, 0,688 ммоль) и триэтиламином (0,238 мл, 1,721 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=10%-40%) с получением трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,097 г, 24,0%).
[Стадия 2] Соединение 11321
Раствор трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,097 г, 0,165 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,827 мл, 3,307 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли гексаном (30 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид дигидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,082 г, 88,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,57 (с, 2H), 8,76 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,57 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,16 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,91-7,80 (м, 2H), 7,68 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,3, 4,9 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,53-3,45 (м, 4H), 3,14 (с, 4H); LRMS (ES) m/z 487,3 (M++1).
Пример 32: Соединение 11322, 4-ацетил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Суспензию N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид гидрохлорида (0,070 г, 0,125 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,018 мл, 0,250 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,087 мл, 0,501 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 4-ацетил-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтой жидкости (0,046 г, 69,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,60 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,44 (дд, 1H, J=4,7, 1,4 Гц), 7,93 (м, 1H), 7,87 (дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=10,1, 1,7 Гц), 7,65 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,41 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,48-3,45 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,02 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 529,3 (M++1).
Пример 33: Соединение 11363, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,600 г, 1,757 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) медленно добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,091 г, 2,285 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 5 минут при той же температуре. Реакционную смесь обрабатывали метил 6-(бромметил)никотинатом (0,485 г, 2,109 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в гексане (100 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,585 г, 67,9%).
[Стадия 2] метил 6-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат дигидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,585 г, 1,192 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 4,472 мл, 17,887 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и гексаном (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 6-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат дигидрохлорида в виде бежевого твердого вещества (0,550 г, 99,5%).
[Стадия 3] метил 6-(((4-метил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Смесь метил 6-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат дигидрохлорида (0,550 г, 1,187 ммоль) и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,884 мл, 11,870 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,755 г, 3,561 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (3 мл) и гексане (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 6-(((4-метил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде белого твердого вещества (0,420 г, 87,5%).
[Стадия 4] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию метил 6-(((4-метил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,420 г, 1,038 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с моногидратом гидразина (1,009 мл, 20,767 ммоль), и перемешивали при 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли дихлорметаном (10 мл) и диэтиловым эфиром (70 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,299 г, 71,2%).
[Стадия 5] N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,299 г, 0,739 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) смешивали при 70°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,088 мл, 0,813 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (5 мл) и гексане (100 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,256 г, 71,8%).
[Стадия 6] Соединение 11363
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,256 г, 0,531 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (реагент Бургесса, 0,632 г, 2,653 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в гексане (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде бежевого твердого вещества (0,082 г, 33,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ9,10 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,40 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 7,70-7,68 (м, 1,25H), 7,56 (с, 0,5H), 7,51 (дд, 2H, J=8,3, 1,0 Гц), 7,43 (с, 0,25H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,17 (т, 4H, J=5,0 Гц), 2,28 (т, 4H, J=4,7 Гц), 2,15 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 465,4 (M++1).
Пример 34: Соединение 11379, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 3-фтор-4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Суспензию трет-бутил 4-(N-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (2,640 г, 5,201 ммоль) в этилацетате (20 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 13,003 мл, 52,012 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и гексаном (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 3-фтор-4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида в виде бежевого твердого вещества (2,280 г, 98,7%).
[Стадия 2] метил 3-фтор-4-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Метил 3-фтор-4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид (0,440 г, 0,991 ммоль), оксетан-3-она (0,214 г, 2,974 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,630 г, 2,974 ммоль) смешивали при комнатной температуре в дихлорметане (10 мл), и затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (3 мл) и гексане (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 3-фтор-4-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде бежевого твердого вещества (0,286 г, 62,3%).
[Стадия 3] N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Метил 3-фтор-4-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат (0,286 г, 0,617 ммоль) и гидразин моногидрат (0,300 мл, 6,170 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли дихлорметаном (5 мл) и гексаном (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,241 г, 84,3%).
[Стадия 4] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,241 г, 0,520 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при 70°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,068 мл, 0,624 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,136 мл, 0,780 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид, 0,270 г, 95,9%, коричневое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 11379
N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,270 г, 0,499 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (реагент Бургесса, 0,238 г, 0,997 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=60%-90%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид в виде белого твердого вещества (0,042 г, 16,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,83 (дд, 1H, J=7,9, 1,7 Гц), 7,78 (дд, 1H, J=10,2, 1,7 Гц), 7,69-7,57 (м, 1,25H), 7,54 (с, 0,5H), 7,48-7,40 (м, 2,25H), 7,40-7,31 (м, 2H), 7,31-7,22 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,52 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,40 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,41 (p, 1H, J=6,2 Гц), 3,20-3,17 (м, 4H), 2,25 (т, 4H, J=4,9 Гц); LRMS (ES) m/z 524,4 (M++1).
Пример 35: Соединение 11440, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
[Стадия 1] 4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксид
Смесь 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (4,400 г, 12,145 ммоль) и тиоморфолин 1,1-диоксида (1,970 г, 14,574 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=40%-70%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (10 мл) и гексане (200 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,635 г, 50,7%).
[Стадия 2] 1-((1,1-диоксидотиоморфолино)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор 4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксида (1,635 г, 6,163 ммоль) в дихлорметане (20 мл) смешивали при 0°С с метил трифторметансульфонатом (0,744 мл, 6,779 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли гексаном (40 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 1-((1,1-диоксидотиоморфолино)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната в виде белого твердого вещества (2,600 г, 98,2%).
[Стадия 3] N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
Раствор 1-((1,1-диоксидотиоморфолино)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (1,300 г, 3,027 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с анилином (0,415 мл, 4,541 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-70%) с получением N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,220 г, 25,0%).
[Стадия 4] метил 6-(((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин)-4-сульфонамидо)метил)никотинат
К раствору N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида (0,220 г, 0,758 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,036 г, 0,909 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь обрабатывали метил 6-(бромметил)никотинатом (0,227 г, 0,985 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=40%-70%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (5 мл) и гексане (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 6-(((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин)-4-сульфонамидо)метил)никотината в виде бежевого твердого вещества (0,250 г, 75,1%).
[Стадия 5] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
метил 6-(((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин)-4-сульфонамидо)метил)никотинат (0,250 г, 0,569 ммоль) и гидразин моногидрат (0,036 мл, 0,739 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и гексаном (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,212 г, 84,8%).
[Стадия 6] N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида (0,212 г, 0,482 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при 70°C с 2,2- дифторуксусным ангидридом (0,063 мл, 0,579 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,126 мл, 0,724 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид, 0,220 г, 88,1%, желтая жидкость).
[Стадия 7] Соединение 11440
N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид (0,220 г, 0,425 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (реагент Бургесса, 0,203 г, 0,850 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=40%-70%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде бежевого твердого вещества (0,043 г, 20,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,13 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,39 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 7,72-7,63 (м, 1,25H), 7,59-7,47 (м, 2,5H), 7,46-7,34 (м, 2,25H), 7,29 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,11 (с, 2H), 3,69-3,68 (м, 4H), 3,22-3,20 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 500,3 (M++1).
Пример 36: Соединение 11498, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
[Стадия 1] N-(3-хлор-4-фторфенил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
Смесь 1-((1,1-диоксидотиоморфолино)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (1,460 г, 3,400 ммоль) и 3-хлор-4-фторанилина (0,594 г, 4,080 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде бежевого твердого вещества (0,709 г, 60,8%).
[Стадия 2] метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидиотиоморфолин)-4-сульфонамидо)метил)никотинат
К раствору N-(3-хлор-4-фторфенил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида (0,400 г, 1,167 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,061 г, 1,517 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь обрабатывали метил 6-(бромметил)никотинатом (0,322 г, 1,400 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-60%) с получением метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидиотиоморфолин)-4-сульфонамидо)метил)никотината в виде бежевого твердого вещества (0,348 г, 60,6%).
[Стадия 3] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
Суспензию метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диоксидиотиоморфолин)-4-сульфонамидо)метил)никотината (0,250 г, 0,508 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с моногидратом гидразина (0,494 мл, 10,164 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (5 мл) и гексаном (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,207 г, 82,8%).
[Стадия 4] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида (0,207 г, 0,421 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при 70°C с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,115 мл, 0,926 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,220 мл, 1,262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=60%-90%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,148 г, 61,7%).
[Стадия 5] Соединение 11498
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксид (0,148 г, 0,260 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (реагент Бургесса, 0,093 г, 0,390 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (5 мл), и затем смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=30%-60%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-сульфонамид 1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,051 г, 35,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,14 (дд, 1H, J=2,2, 0,8 Гц), 8,40 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=6,6, 2,7 Гц), 7,71-7,64 (м, 1,25H), 7,62-7,51 (м, 1,5H), 7,47-7,37 (м, 1,25H), 5,11 (с, 2H), 3,79-3,71 (м, 4H), 3,26 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 552,5 (M++1).
Пример 37: Соединение 11527, N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,500 г, 1,079 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) смешивали при 70°C с трифторуксусным ангидридом (0,168 мл, 1,187 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,225 мл, 1,294 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (5 мл) и гексане (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,589 г, 97,6%).
[Стадия 2] Соединение 11527
Суспензию N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,569 г, 1,017 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,157 мл, 2,034 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,354 мл, 2,034 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=40%-70%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (5 мл) и гексане (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,186 г, 33,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,84-7,77 (м, 1H), 7,63 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,36 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,28 (т, 1H, J=7,2 Гц), 5,05 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,19 (с, 4H), 2,26 (с, 4H); LRMS (ES) m/z 542,5 (M++1).
Пример 38: Соединение 11528, 4-(оксетан-3-ил)-N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 6-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат дигидрохлорид
Суспензию трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,760 г, 1,549 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с хлоридом водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 5,809 мл, 23,238 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и гексаном (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 6-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат дигидрохлорида в виде коричневого твердого вещества (0,710 г, 98,9%).
[Стадия 2] метил 6-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Смесь метил 6-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат дигидрохлорида (0,710 г, 1,532 ммоль), оксетан-3-она (0,269 мл, 4,597 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,667 мл, 3,831 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали при комнатной температуре триацетоксиборгидридом натрия (0,649 г, 3,065 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил 6-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде бежевого твердого вещества (0,621 г, 90,8%).
[Стадия 3] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Суспензию метил 6-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,621 г, 1,391 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре с моногидратом гидразина (1,352 мл, 27,815 ммоль), и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 80 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде бежевого твердого вещества (0,420 г, 67,6%).
[Стадия 4] 4-(оксетан-3-ил)-N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,200 г, 0,448 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при 70°C с трифторуксусным ангидридом (0,070 мл, 0,493 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,094 мл, 0,537 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=80%-100%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (3 мл) и гексане (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-(оксетан-3-ил)-N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,202 г, 83,1%).
[Стадия 5] Соединение 11528
Суспензию 4-(оксетан-3-ил)-N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида (0,202 г, 0,372 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,058 мл, 0,745 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,130 мл, 0,745 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=50%-80%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (3 мл) и гексане (15 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-(оксетан-3-ил)-N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида в виде бежевого твердого вещества (0,092 г, 47,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,13 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,43 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц), 7,70 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,37 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,4 Гц), 5,13 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,23 (с, 4H), 2,34-2,28 (с, 4H); LRMS (ES) m/z 525,4 (M++1).
Пример 39: Соединение 11574, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,600 г, 1,344 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), полученный при температуре окружающей среды, смешивали при кипячении с обратным холодильником с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,501 мл, 4,031 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,936 мл, 5,375 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (5 мл) и гексане (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,480 г, 70,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 9,10 (с, 1H), 8,43-8,36 (м, 1H), 7,70-7,68 (м, 1,25H), 7,59-7,43 (м, 2,75H), 7,36 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,25 (т, 1H, J=7,3 Гц), 5,12 (с, 2H), 4,52 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,40 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,40 (т, 1H, J=6,4 Гц), 3,21 (с, 4H), 2,25 (с, 4H); LRMS (ES) m/z 507,2 (M++1).
Пример 40: Соединение 11575, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Суспензию трет-бутил 4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (3,060 г, 6,250 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 15,625 мл, 62,501 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и гексаном (100 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением метил 4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида в виде белого твердого вещества (2,560 г, 96,2%).
[Стадия 2] метил 4-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Смесь метил 4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (2,560 г, 6,010 ммоль), оксетан-3-она (0,704 мл, 12,021 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,570 мл, 9,016 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (2,548 г, 12,021 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил 4-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (2,450 г, 91,5%).
[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Смесь метил 4-(((4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (1,850 г, 4,152 ммоль) и карбоната калия (11,477 г, 83,047 ммоль) в воде (5 мл)/метаноле (50 мл) обрабатывали при комнатной температуре моногидратом гидразина (6,054 мл, 124,571 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (1,120 г, 60,5%).
[Стадия 4] Соединение 11575
Перемешиваемый раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,500 г, 1,122 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), полученный при температуре окружающей среды, смешивали при кипячении с обратным холодильником с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,419 мл, 3,367 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,586 мл, 3,367 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (5 мл) и гексане (30 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,397 г, 70,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 7,97 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66 (с, 0,25H), 7,52-7,50 (м, 2,5H), 7,45-7,36 (м, 2,25H), 7,34 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,24 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,52 (т, 2H, J=6,5 Гц), 4,40 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,41 (м, 1H), 3,20 (с, 4H), 2,26 (с, 4H); LRMS (ES) m/z 506,3 (M++1).
Пример 41: Соединение 11640, (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (2S,6R)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (4,000 г, 11,041 ммоль) и трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,603 г, 12,145 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 80 г; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением трет-бутил (2S,6R)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (2,800 г, 73,6%).
[Стадия 2] 1-(((3S,5R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,800 г, 8,129 ммоль) и метил трифторметансульфоната (0,892 мл, 8,129 ммоль) в дихлорметане (80 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (1-(((3S,5R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат, 4,000 г, 96,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 1-(((3S,5R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (4,000 г, 7,866 ммоль) и анилина (0,790 мл, 8,652 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,800 г, 61,9%).
[Стадия 4] трет-бутил (2S,6R)-4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,700 г, 4,601 ммоль) и карбоната калия (0,954 г, 6,902 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил 4-(бромметил)бензоатом (1,159 г, 5,061 ммоль) и иодидом калия (0,382 г, 2,301 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением трет-бутил (2S,6R)-4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,100 г, 88,2%).
[Стадия 5] метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,500 г, 2,898 ммоль) и хлорида водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,449 мл, 5,796 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 1,300 г, 98,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] метил 4-((((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,200 г, 0,441 ммоль), ацетальдегида (0,039 г, 0,881 ммоль) и уксусной кислоты (0,028 мл, 0,485 ммоль) в дихлорметане (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,187 г, 0,881 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем, к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 4-((((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,130 г, 66,2%).
[Стадия 7] (3S,5R)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,130 г, 0,292 ммоль) и гидразина моногидрата (0,142 мл, 2,918 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (10 мл) и бикарбонатом натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением (3S,5R)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,100 г, 76,9%).
[Стадия 8] Соединение 11640
Раствор (3S,5R)-4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,050 г, 0,112 ммоль), триэтиламина (0,078 мл, 0,561 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,042 мл, 0,337 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,035 г, 61,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02-8,01 (м, 2 H), 7,44-7,42 (м, 2 H), 7,34-7,24 (м, 5 H), 7,04 (с, 0,3 H), 6,91 (с, 0,5 H), 6,78 (с, 0,3 H), 4,90 (с, 2 H), 3,55-3,53 (м, 2 H), 3,04-3,01 (м, 2 H), 2,97-2,49 (м, 4 H), 1,16-1,00 (м, 6 H), 0,98-0,82 (м, 3 H); LRMS (ES) m/z 506,4 (M++1).
Пример 42: Соединение 11641, (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N- фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,200 г, 0,441 ммоль), триэтиламина (0,092 мл, 0,661 ммоль) и уксусного ангидрида (0,083 мл, 0,881 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 4-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,140 г, 69,1%).
[Стадия 2] (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,140 г, 0,305 ммоль) и гидразина моногидрата (0,148 мл, 3,046 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (10 мл) и бикарбонатом натрия (5 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,098 г, 70,0%).
[Стадия 3] Соединение 11641
Раствор (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,050 г, 0,109 ммоль), триэтиламина (0,076 мл, 0,544 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,041 мл, 0,326 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,039 г, 69,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-8,03 (м, 2 H), 7,45-7,43 (м, 2 H), 7,36-7,16 (м, 5 H), 7,04 (с, 0,2 H), 6,91 (с, 0,4 H), 6,79 (с, 0,2 H), 4,94 (с, 2 H), 3,97 (ушир.с, 2 H), 3,53-3,45 (м, 2 H), 2,70-2,66 (м, 2 H), 2,06 (с, 3 H), 1,31-1,22 (м, 6 H); LRMS (ES) m/z 520,3 (M++1).
Пример 43: Соединение 11642, (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,200 г, 0,441 ммоль), пропиональдегида (0,051 г, 0,881 ммоль) и уксусной кислоты (0,028 мл, 0,485 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,187 г, 0,881 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,150 г, 74,1%).
[Стадия 2] (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,150 г, 0,326 ммоль) и гидразина моногидрата (0,016 мл, 0,573 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (10 мл) и бикарбонатом натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 73,3%).
[Стадия 3] Соединение 11642
Раствор (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин-1-сульфонамида (0,050 г, 0,109 ммоль), триэтиламина (0,076 мл, 0,544 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,041 мл, 0,326 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-фенил-4-пропилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,034 г, 60,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2 H), 7,43-7,41 (м, 2 H), 7,37-7,27 (м, 5 H), 7,04 (с, 0,3 H), 6,91 (с, 0,5 H), 6,78 (с, 0,3 H), 4,88 (с, 2 H), 3,65 (ушир.с, 4 H), 3,29-3,21 (м, 4 H), 1,64-1,60 (м, 2 H), 1,45-1,40 (м, 6 H), 1,29-1,26 (м, 3 H); LRMS (ES) m/z 520,3(M++1).
Пример 44: Соединение 11643, (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-((((3S,5R)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Смесь метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,200 г, 0,441 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,077 мл, 0,441 ммоль), параформальдегида (0,066 г, 2,203 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,187 г, 0,881 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученную при температуре окружающей среды, кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, и охлаждали до температуры окружающей среды для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 4-((((3S,5R)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,160 г, 84,2%).
[Стадия 2] (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,160 г, 0,371 ммоль) и гидразина моногидрата (0,180 мл, 3,708 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (10 мл) и бикарбонатом натрия (5 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,130 г, 81,2%).
[Стадия 3] Соединение 11643
Раствор (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,050 г, 0,116 ммоль), триэтиламина (0,081 мл, 0,579 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,043 мл, 0,348 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,4,5-триметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,036 г, 63,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2 H), 7,44-7,42 (м, 2 H), 7,35-7,25 (м, 5 H), 7,04 (с, 0,3 H), 6,91 (с, 0,5 H), 6,78 (с, 0,3 H), 4,90 (с, 2 H), 3,56-3,53 (м, 2 H), 2,50 (ушир.с, 2 H), 2,41-2,37 (м, 5 H), 1,29-1,26 (ушир.с, 6 H); LRMS (ES) m/z 492,1 (M++1).
Пример 45: Соединение 11644, (3S,5R)-4-(2,2-дифторацетил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,150 г, 0,359 ммоль) и гидразина моногидрата (0,175 мл, 3,593 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (10 мл) и бикарбонатом натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 73,3%).
[Стадия 2] Соединение 11644
Раствор (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,050 г, 0,120 ммоль), триэтиламина (0,083 мл, 0,599 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,045 мл, 0,359 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением (3S,5R)-4-(2,2-дифторацетил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,031 г, 46,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-8,01 (м, 2 H), 7,44-7,42 (м, 2 H), 7,36-7,05 (м, 5 H), 6,92 (с, 0,3 H), 6,92 (с, 0,5 H), 6,79 (с, 0,3 H), 6,23 (с, 0,3 H), 6,09 (с, 0,5 H), 5,96 (с, 0,3 H), 4,93 (с, 2 H), 4,55 (ушир.с, 1 H), 4,24-4,22 (м, 1 H), 3,56 (д, 2 H, J=12,4 Гц), 2,76-2,72 (м, 2 H), 1,42-1,37 (м, 6 H); LRMS (ES) m/z 555,9 (M++1).
Пример 46: Соединение 11651, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат (1,500 г, 3,122 ммоль) и 3-хлор-4-фторанилин (0,682 г, 4,683 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (100 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде пурпурного твердого вещества (0,710 г, 57,7%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(метоксикарбонил)бензил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,710 г, 1,803 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,216 г, 5,408 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) смешивали при комнатной температуре с метил 4-(бромметил)бензоатом (0,619 г, 2,704 ммоль), и перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(метоксикарбонил)бензил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,616 г, 63,0%).
[Стадия 3] метил 4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(метоксикарбонил)бензил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,616 г, 1,136 ммоль) в дихлорметане (15 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в диоксане, 1,136 мл, 4,546 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили с получением метил 4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,330 г, 60,7%).
[Стадия 4] метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-изопропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,100 г, 0,209 ммоль) и пропан-2-она (0,023 мл, 0,314 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,133 г, 0,627 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-изопропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,042 г, 41,5%).
[Стадия 5] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид
метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-изопропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат (0,042 г, 0,087 ммоль) и гидразин моногидрат (0,084 мл, 1,736 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид, 0,038 г, 90,5%, бесцветное масло).
[Стадия 6] Соединение 11651
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамида (0,042 г, 0,087 ммоль) и триэтиламина (0,024 мл, 0,174 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,032 мл, 0,260 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2 пластинка, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,009 г, 19,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 ~ 8,02 (м, 2 H), 7,42 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,25 ~ 7,22 (м, 2 H), 7,02 ~ 6,98 (м, 2 H), 4,85 (с, 2 H), 3,64 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,17 (т, 4 H, J=4,8 Гц); LRMS (ES) m/z 544,0 (M++1).
Пример 47: Соединение 11652, N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,100 г, 0,209 ммоль) и циклобутанона (0,023 мл, 0,314 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,133 г, 0,627 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,098 г, 94,5%).
[Стадия 2] N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-сульфонамид
Метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат (0,098 г, 0,198 ммоль) и гидразин моногидрат (0,192 мл, 3,952 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,087 г, 88,8%, бесцветное масло).
[Стадия 3] Соединение 11652
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)пиперазин-1-сульфонамида (0,098 г, 0,198 ммоль) и триэтиламина (0,055 мл, 0,395 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,074 мл, 0,593 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2 пластинка, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,007 г, 6,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05~8,00 (м, 2H), 7,40~7,35 (м, 2 H), 7,15~7,04 (м, 2 H), 7,03 (с, 0,25 H), 6,90 (с, 0,5 H), 6,77 (с, 0,25 H), 4,82 (с, 2 H), 4,67~4,60 (м, 4 H), 3,60 ~ 3,45 (м, 1 H), 3,40~3,20 (м, 4 H), 2,45~2,23 (м, 4 H); LRMS (ES) m/z 556,0 (M++1).
Пример 48: Соединение 11653, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,100 г, 0,209 ммоль) и оксетан-3-она (0,020 мл, 0,314 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,133 г, 0,627 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,079 г, 75,9%).
[Стадия 2] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат (0,079 г, 0,159 ммоль) и гидразин моногидрат (0,154 мл, 3,173 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,068 г, 86,1%, бесцветное масло).
[Стадия 3] Соединение 11653
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,076 г, 0,153 ммоль) и триэтиламина (0,043 мл, 0,305 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,057 мл, 0,458 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2 пластинка, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,008 г, 9,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05~8,02 (м, 2 H), 7,40~7,35 (м, 3 H), 7,16~7,12 (м, 1 H), 7,07~7,03 (м, 1 H), 7,03 (с, 0,25 H), 6,90 (с, 0,5 H), 6,77 (с, 0,25 H), 4,82 (с, 2 H), 3,43~3,22 (м, 4 H), 2,78~2,82 (м, 1 H), 2,62~2,21 (м, 4 H), 2,20~1,81 (м, 4 H), 1,80~1,61 (м, 2 H); LRMS (ES) m/z 558,0 (M++1).
Пример 49: Соединение 11654, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,060 г, 0,125 ммоль) и параформальдегида (0,006 г, 0,188 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,080 г, 0,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,038 г, 66,4%).
[Стадия 2] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид
метил 4-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат (0,038 г, 0,083 ммоль) и гидразин моногидрат (0,081 мл, 1,667 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде(2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид, 0,033 г, 86,8%, бесцветное масло).
[Стадия 3] Соединение 11654
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамида (0,038 г, 0,083 ммоль) и триэтиламина (0,023 мл, 0,167 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,250 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2 пластинка, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=10%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,008 г, 18,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,03 (м, 2 H), 7,40 ~ 7,36 (м, 3 H), 7,20 ~ 7,08 (м, 2 H), 7,03 (с, 0,25 H), 6,90 (с, 0,5 H), 6,77 (с, 0,25 H), 4,83 (с, 2 H), 3,80 ~ 3,57 (м, 4 H), 3,18 ~ 2,80 (м, 4 H), 2,64 (с, 3 H); LRMS (ES) m/z 516,0 (M++1).
Пример 50: Соединение 11659, (3S,5R)-4-ацетил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (2S,6R)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,110 г, 3,004 ммоль) и карбоната калия (0,623 г, 4,506 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,760 г, 3,305 ммоль) и иодидом калия (0,249 г, 1,502 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил (2S,6R)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,440 г, 92,4%).
[Стадия 2] метил 6-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,440 г, 2,777 ммоль) и хлорида водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,388 мл, 5,553 ммоль) в дихлорметане (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил 6-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,900 г, 71,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] метил 6-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,440 ммоль), триэтиламина (0,032 г, 0,319 ммоль) и уксусного ангидрида (0,062 мл, 0,659 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 6-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде бесцветного масла (0,130 г, 64,2%).
[Стадия 4] (3S,5R)-4-ацетил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 6-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,130 г, 0,282 ммоль) и гидразина моногидрата (0,137 мл, 2,823 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (5 мл) и бикарбонатом натрия (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (3S,5R)-4-ацетил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,085 г, 65,4%).
[Стадия 5] Соединение 11659
Раствор (3S,5R)-4-ацетил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,085 г, 0,185 ммоль), триэтиламина (0,129 мл, 0,923 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (0,069 мл, 0,554 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением (3S,5R)-4-ацетил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,015 г, 15,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (с, 1 H), 8,37-8,35 (м, 1 H), 7,69 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,46-7,44 (м, 2 H), 7,35-7,31 (м, 2 H), 7,28-7,23 (м, 2 H), 7,06 (с, 0,3 H), 6,93 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,3 H), 5,15 (с, 2 H), 4,63 (ушир.с, 1 H), 3,95 (ушир.с, 1 H), 3,53 (д, 2 H, J=12,1 Гц), 2,79-2,76 (м, 2 H), 2,08 (с, 3 H), 1,28 (с, 6 H); LRMS (ES) m/z 521,2(M++1).
Пример 51: Соединение 11660, (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-(((3S,5R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (2,000 г, 3,933 ммоль) и пиридин-3-амина (0,407 г, 4,326 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,100 г, 75,5%).
[Стадия 2] трет-бутил (2S,6R)-4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (2S,6R)-2,6-диметил-4-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,510 г, 1,377 ммоль) и карбоната калия (0,285 г, 2,065 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил 4-(бромметил)бензоатом (0,347 г, 1,514 ммоль) и иодидом калия (0,114 г, 0,688 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил (2S,6R)-4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,300 г, 42,0%).
[Стадия 3] метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (2S,6R)-4-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,280 г, 0,540 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,270 мл, 1,080 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорид, 0,150 г, 61,1%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] метил 4-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,120 г, 0,264 ммоль), триэтиламина (0,032 г, 0,317 ммоль) и уксусного ангидрида (0,037 мл, 0,396 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 4-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,081 г, 66,7%).
[Стадия 5] (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-4-ацетил-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,081 г, 0,176 ммоль) и гидразина моногидрата (0,085 мл, 1,759 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (5 мл) и бикарбонатом натрия (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,039 г, 48,1%).
[Стадия 6] Соединение 11660
Раствор (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,039 г, 0,085 ммоль), триэтиламина (0,043 г, 0,423 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (0,044 г, 0,254 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением (3S,5R)-4-ацетил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 45,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (ушир.с, 1 H), 8,53-8,52 (м, 1 H), 8,06 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,79-7,77 (м, 1 H), 7,46 (д, 2 H, J=7,6 Гц), 7,38-7,36 (м, 1 H), 7,05 (0,3 H), 6,92 (с, 0,5 H), 6,79 (с, 0,3 H), 5,02 (с, 2 H), 3,59-3,51 (м, 2 H), 3,50 (с, 2 H), 2,88-2,85 (м, 2 H), 2,10 (с, 3 H), 1,32-1,25 (м, 6 H); LRMS (ES) m/z 521,3 (M++1).
Пример 52: Соединение 11661, (3S,5R)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 6-((((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,440 ммоль), ацетальдегида (0,039 г, 0,879 ммоль) и уксусной кислоты (0,028 мл, 0,484 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,186 г, 0,879 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 6-((((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого масла (0,110 г, 56,0%).
[Стадия 2] (3S,5R)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 6-((((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,110 г, 0,246 ммоль) и гидразина моногидрата (0,120 мл, 2,463 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (5 мл) и бикарбонатом натрия (10 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением (3S,5R)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,055 г, 50,0%).
[Стадия 3] Соединение 11661
Раствор (3S,5R)-4-этил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,055 г, 0,123 ммоль), триэтиламина (0,062 г, 0,616 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (0,064 г, 0,369 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-70%) с получением (3S,5R)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-этил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,021 г, 33,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (с, 1 H), 8,37-8,35 (м, 1 H), 7,72-7,71 (м, 1 H), 7,45-7,42 (м, 2 H), 7,36-7,31 (м, 2 H), 7,27-7,23 (м, 1 H), 7,07 (с, 0,3 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,3 H), 5,13 (с, 2 H), 3,55-3,53 (м, 2 H), 2,97-2,86 (м, 2 H), 2,60-2,46 (м, 3 H), 1,62 (ушир.с, 1 H), 1,19-1,01 (м, 6 H), 0,99-0,82 (м, 3 H); LRMS (ES) m/z 507,1 (M++1).
Пример 53: Соединение 11662, (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-((((3S,5R)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,5-диметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,120 г, 0,287 ммоль), параформальдегида (0,017 г, 0,573 ммоль), уксусной кислоты (0,020 мл, 0,344 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,122 г, 0,573 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил 4-((((3S,5R)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,095 г, 76,6%).
[Стадия 2] (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил 4-((((3S,5R)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,095 г, 0,220 ммоль) и гидразина моногидрата (0,107 мл, 2,196 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водой (5 мл) и бикарбонатом натрия (10 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,048 г, 50,5%).
[Стадия 3] Соединение 11662
Раствор (3S,5R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,048 г, 0,111 ммоль), триэтиламина (0,077 мл, 0,555 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,041 мл, 0,333 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-70%) с получением (3S,5R)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,4,5-триметил-N-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,019 г, 34,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, 1 H, J=2,2 Гц), 8,51-8,50 (м, 1 H), 8,06-8,03 (м, 2 H), 7,66-7,63 (м, 1 H), 7,44-7,42 (м, 2 H), 7,30-7,26 (м, 1 H), 7,05 (с, 0,2 H), 6,92 (с, 0,5 H), 6,79 (с, 0,2 H), 4,93 (с, 2 H), 3,56-3,53 (м, 2 H), 2,85 (ушир.с, 2 H), 2,46-2,32 (м, 5 H), 1,29-1,23 (м, 6 H); LRMS (ES) m/z 493,1(M++1).
Пример 54: Соединение 11670, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,800 г, 4,570 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,548 г, 13,710 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и перемешивали с метил 6-(бромметил)никотинатом (1,262 г, 5,484 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение дополнительных 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,140 г, 45,9%).
[Стадия 2] метил 6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-(N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,140 г, 2,099 ммоль) в дихлорметане (80 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в диоксане, 2,099 мл, 8,398 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил 6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,980 г, 97,4%, красное твердое вещество).
[Стадия 3] метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-изопропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,150 г, 0,313 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,133 г, 0,626 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с пропан-2-оном (0,034 мл, 0,469 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-изопропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,112 г, 73,8%).
[Стадия 4] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид
метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-изопропилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат (0,153 г, 0,315 ммоль) и гидразин моногидрат (0,460 мл, 9,465 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид, 0,147 г, 96,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 5] Соединение 11670
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамида (0,147 г, 0,303 ммоль) и триэтиламина (0,084 мл, 0,606 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,113 мл, 0,909 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамида в виде бесцветного масла (0,085 г, 51,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (с, 1 H), 8,37 (дд, 1 H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,62 ~ 7,60 (м, 1 H), 7,55 ~ 7,52 (м, 1 H), 7,35 ~ 7,31 (м, 1 H), 7,11 ~ 7,06 (м, 1 H), 7,05 (с, 0,25 H), 6,92 (с, 0,5 H), 6,79 (с, 0,25 H), 5,01 (с, 2 H), 3,43 ~ 3,24 (м, 4 H), 2,67 ~ 2,47 (м, 4 H), 1,62 ~ 1,59 (м, 2 H), 1,10 ~ 0,97 (м, 5 H); LRMS (ES) m/z 545,2 (M++1).
Пример 55: Соединение 11671, N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,150 г, 0,313 ммоль) и циклобутанона (0,035 мл, 0,469 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,133 г, 0,626 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,093 г, 59,8%).
[Стадия 2] N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид
метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат (0,100 г, 0,201 ммоль) и гидразин моногидрат (0,293 мл, 6,036 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,098 г, 98,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11671
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида (0,100 г, 0,201 ммоль) и триэтиламина (0,056 мл, 0,402 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,075 мл, 0,604 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,038 г, 33,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,24 (с, 1 H), 8,37 (дд, 1 H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,60 ~ 7,58 (м, 1 H), 7,54 ~ 7,52 (м, 1 H), 7,35 ~ 7,31 (м, 1 H), 7,26 ~ 7,07 (м, 1 H), 7,05 (с, 0,25 H), 6,92 (с, 0,5 H), 6,80 (с, 0,25 H), 5,00 (с, 2 H), 3,50 ~ 3,15 (м, 4 H), 2,78 ~ 2,75 (м, 1 H), 2,53 ~ 2,04 (м, 6 H), 1,93 ~ 1,59 (м, 4 H); LRMS (ES) m/z 557,3 (M++1).
Пример 56: Соединение 11672, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,150 г, 0,313 ммоль) и оксетан-3-она (0,030 мл, 0,469 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,133 г, 0,626 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,154 г, 98,6%).
[Стадия 2] N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
метил 6-(((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат (0,154 г, 0,309 ммоль) и гидразин моногидрат (0,450 мл, 9,259 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,053 г, 34,4%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11672
Раствор N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,053 г, 0,106 ммоль) и триэтиламина (0,030 мл, 0,212 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,040 мл, 0,319 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,032 г, 53,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23~9,22 (м, 1 H), 8,36 (дд, 1 H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,61~7,59 (м, 1 H), 7,54~7,52 (м, 1 H), 7,34~7,30 (м, 1 H), 7,13~7,06 (м, 1 H), 7,05 (с, 0,25 H), 6,92 (с, 0,5 H), 6,80 (с, 0,25 H), 5,01 (с, 2 H), 4,65~4,62 (м, 2 H), 4,56~4,53 (м, 2 H), 3,50~3,42 (м, 1 H), 3,40~3,20 (м, 4 H), 2,40~2,20 (м, 4 H); LRMS (ES) m/z 559,2 (M++1).
Пример 57: Соединение 11673, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-(((4-изопропил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,150 г, 0,352 ммоль) и пропан-2-она (0,039 мл, 0,528 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,149 г, 0,704 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 4-(((4-изопропил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,142 г, 93,4%).
[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
метил 4-(((4-изопропил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,149 г, 0,345 ммоль) и гидразин моногидрат (0,503 мл, 10,358 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид, 0,135 г, 90,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11673
Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,135 г, 0,313 ммоль) и триэтиламина (0,087 мл, 0,626 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,117 мл, 0,938 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,108 г, 70,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 ~ 7,99 (м, 2 H), 7,42 ~ 7,40 (м, 2 H), 7,30 ~ 7,22 (м, 5 H), 7,02 (с, 0,25 H), 6,89 (с, 0,5 H), 6,76 (с, 0,25 H), 4,89 (с, 2 H), 3,50 ~ 3,10 (м, 4 H), 3,00 ~ 2,20 (м, 5 H), 1,80 ~ 1,40 (м, 1 H),1,20 ~ 0,82 (м, 5 H); LRMS (ES) m/z 492,3 (M++1).
Пример 58: Соединение 11674, 4-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 4-(((4-циклобутил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоат
Раствор метил 4-((N-фенилпиперазин-1-сульфонамидо)метил)бензоат гидрохлорида (0,150 г, 0,352 ммоль) и циклобутанона (0,039 мл, 0,528 ммоль) в дихлорметане (15 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (0,149 г, 0,704 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 4-(((4-циклобутил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,154 г, 98,6%).
[Стадия 2] 4-циклобутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
метил 4-(((4-циклобутил-N-фенилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)бензоата (0,154 г, 0,347 ммоль) и гидразин моногидрат (0,506 мл, 10,416 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (8 мл)/воде (2 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (4-циклобутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид, 0,140 г, 90,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11674
Раствор 4-циклобутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида (0,140 г, 0,316 ммоль) и триэтиламина (0,088 мл, 0,631 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,118 мл, 0,947 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением 4-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,085 г, 53,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 ~ 7,99 (м, 2 H), 7,41 ~ 7,39 (м, 2 H), 7,32 ~ 7,23 (м, 5 H), 7,02 (с, 0,25 H), 6,89 (с, 0,5 H), 6,76 (с, 0,25 H), 4,88 (с, 2 H), 3,71 ~ 3,08 (м, 4 H), 2,40 ~ 2,20 (м, 3 H), 2,20 ~ 2,00 (м, 3 H), 2,00 ~ 1,40 (м, 5 H); LRMS (ES) m/z 503,9 (M++1).
Пример 59: Соединение 11702, 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
[Стадия 1] трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ола (0,943 мл, 7,681 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,760 г, 8,065 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (1,750 г, 98,9%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,750 г, 7,598 ммоль), метансульфонилхлорида (0,706 мл, 9,118 ммоль) и триэтиламина (1,589 мл, 11,398 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением трет-бутил 4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,850 г, 78,9%).
[Стадия 3] метил 4-((фениламино)метил)бензоат
Раствор анилина (4,902 мл, 53,688 ммоль), метил 4-(бромметил)бензоата (13,528 г, 59,057 ммоль), йодида калия (4,456 г, 26,844 ммоль) и карбоната калия (11,130 г, 80,533 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 80 г; этилацетат/гексан=0%-25%) с получением метил 4-((фениламино)метил)бензоата в виде желтой жидкости (7,800 г, 60,2%).
[Стадия 4] метил 4-(((N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
Раствор хлорсульфонилизоцианата (0,704 г, 4,973 ммоль) и трет-бутанола (0,456 мл, 4,766 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и смешивали с метил 4-((фениламино)метил)бензоата (1,000 г, 4,144 ммоль) и триэтиламина (0,866 мл, 6,217 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил 4-(((N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,190 г, 68,3%).
[Стадия 5] метил 4-(((N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
К раствору метил 4-(((N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (1,400 г, 3,330 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) медленно добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,200 г, 4,994 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Реакционную смесь обрабатывали иодметаном (0,311 мл, 4,994 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил 4-(((N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,095 г, 75,7%).
[Стадия 6] метил 4-(((N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
Раствор метил 4-(((N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (1,095 г, 2,520 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор 1,4-диоксан, 6,300 мл, 25,201 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением метил 4-(((N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,711 г, 84,4%).
[Стадия 7] трет-бутил 4-(2-((N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор метил 4-(((N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (0,711 г, 2,126 ммоль), трет-бутил 4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилаты (0,787 г, 2,552 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,102 г, 2,552 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением трет-бутил 4-(2-((N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветной жидкости (0,732 г, 62,9%).
[Стадия 8] метил 4-(((N-метил-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-(2-((N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,732 г, 1,338 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор 1,4-диоксан, 3,345 мл, 13,381 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением метил 4-(((N-метил-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат гидрохлорида в виде твердого вещества цвета слоновой кости (0,480 г, 74,3%).
[Стадия 9] метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат гидрохлорида (0,080 г, 0,166 ммоль) и параформальдегида (0,010 г, 0,331 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,070 г, 0,331 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,054 г, 70,8%).
[Стадия 10] 4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразид
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (0,054 г, 0,117 ммоль) и гидразина моногидрата (0,057 мл, 1,172 ммоль) в этаноле (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли бикарбонатом натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением 4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида в виде белого твердого вещества (0,025 г, 46,3%).
[Стадия 11] Соединение 11702
Раствор 4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида (0,025 г, 0,054 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,067 мл, 0,543 ммоль) и триэтиламина (0,038 мл, 0,271 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту, для удаления твердого остатка и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола в виде бесцветного масла (0,023 г, 81,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ8,01 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2H,J=8,4 Гц), 7,54 ~ 7,25 (м, 6H), 7,22 (т, 1H, J=51,5 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,23 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,88 (с, 3H), 2,47 ~ 2,43 (м, 10H), 2,27 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 521,4 (M++1)
Пример 60: Соединение 11704, 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
[Стадия 1] метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат гидрохлорида (0,080 г, 0,166 ммоль) и оксетан-3-она (0,024 г, 0,331 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,070 г, 0,331 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде бесцветной жидкости (0,075 г, 90,6%).
[Стадия 2] 4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразид
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (0,075 г, 0,150 ммоль) и гидразина моногидрата (0,073 мл, 1,500 ммоль) в этаноле (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразид, 0,071 г, 94,2%, бесцветная жидкость).
[Стадия 3] Соединение 11704
Раствор 4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида (0,071 г, 0,141 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,176 мл, 1,413 ммоль) и триэтиламина (0,098 мл, 0,706 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту, для удаления твердого остатка и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола в виде желтой жидкости (0,031 г, 39,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (дт, 1H, J=8,6, 1,8 Гц), 7,53 (дт, 1H, J=2,5, 1,8 Гц), 7,41 ~ 7,32 (м, 4H), 7,29 ~ 7,25 (м, 1H), 7,22 (т, 1H, J=51,6 Гц), 4,99 (с, 2H), 4,67 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,57 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,50 ~ 3,44 (м, 1H), 3,23 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,87 (с, 3H), 2,52 ~ 2,45 (м, 4H), 2,47 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,36 ~ 2,33 (м, 4H) ; LRMS (ES) m/z 563,4 (M++1)
Пример 61: Соединение 11713, 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
[Стадия 1] метил 4-(((N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)-N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат гидрохлорида (0,040 г, 0,083 ммоль), триэтиламина (0,023 мл, 0,166 ммоль) и уксусного ангидрида (0,017 г, 0,166 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту, для удаления твердого остатка и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил 4-(((N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)-N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде бесцветной жидкости (0,039 г, 96,4%).
[Стадия 2] 4-(((N-метил-N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразид
Раствор метил 4-(((N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)-N-метилсульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (0,039 г, 0,080 ммоль) и гидразина моногидрата (0,039 мл, 0,798 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 4-(((N-метил-N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида в виде желтого масла (0,037 г, 95,1%).
[Стадия 3] Соединение 11713
Раствор 4-(((N-метил-N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида (0,037 г, 0,076 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,019 мл, 0,152 ммоль) и триэтиламина (0,021 мл, 0,152 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 0,5 часоа и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту, для удаления твердого остатка и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола в виде желтой жидкости (0,009 г, 21,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,42 ~ 7,26 (м, 5H), 7,22 (т, 1H, J=51,6 Гц), 5,01 (с, 2H), 3,55 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,51 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,26 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,89 (с, 3H), 2,52 ~ 2,49 (м, 4H), 2,44 (т, 2H, J=5,0 Гц), 2,09 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 549,4 (M++1)
Пример 62: Соединение 11714, 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
[Стадия 1] метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоат гидрохлорида (0,040 г, 0,083 ммоль), триэтиламина (0,023 мл, 0,166 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,013 мл, 0,166 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту, для удаления твердого остатка и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,043 г, 99,0%).
[Стадия 2] 4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразид
Раствор метил 4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензоата (0,043 г, 0,082 ммоль) и гидразина моногидрата (0,040 мл, 0,820 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением 4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида в виде бесцветной жидкости (0,039 г, 90,7%).
[Стадия 3] Соединение 11714
Раствор 4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил)бензогидразида (0,039 г, 0,074 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,018 мл, 0,149 ммоль) и триэтиламина (0,021 мл, 0,149 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 0,5 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту, для удаления твердого остатка и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением 2-((4-(((N-метил-N-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)сульфамоил)(фенил)амино)метил))фенил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола в виде желтого масла (0,011 г, 25,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,54 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,42 ~ 7,26 (м, 5H), 7,22 (т, 1H, J=51,7 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,24 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,19 ~ 3,17 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,56 ~ 2,54 (м, 4H), 2,50 (т, 2H, J=6,6 Гц); LRMS (ES) m/z 585,3 (M++1)
Пример 63: Соединение 11787, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамид гидрохлорид
[Стадия 1] трет-бутил 7-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Раствор 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (2,000 г, 5,520 ммоль) и трет-бутил 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,187 г, 5,244 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением трет-бутил 7-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,830 г, 42,2%).
[Стадия 2] 1-((2-(трет-бутоксикарбонил)-2,7- диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор трет-бутил 7-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (0,900 г, 2,525 ммоль) и метил трифторметансульфоната (0,305 мл, 2,777 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили с получением 1-((2-(трет-бутоксикарбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната в виде белого твердого вещества (1,282 г, 97,5%).
[Стадия 3] трет-бутил 7-(N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Раствор 1-((2-(трет-бутоксикарбонил)-2,7- диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (1,282 г, 2,463 ммоль) и анилина (0,270 мл, 2,955 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил 7-(N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде бесцветной жидкости (0,192 г, 20,4%).
[Стадия 4] трет-бутил 7-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Раствор трет-бутил 7-(N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (0,192 г, 0,503 ммоль), метил 4-(бромметил)бензоата (0,138 г, 0,604 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,030 г, 0,755 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил 7-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,151 г, 56,5%).
[Стадия 5] трет-бутил 7-(N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Раствор трет-бутил 7-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (0,075 г, 0,142 ммоль) и гидразина моногидрата (0,069 мл, 1,416 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением трет-бутил 7-(N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,073 г, 97,3%).
[Стадия 6] трет-бутил 7-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат
Раствор трет-бутил 7-(N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (0,073 г, 0,138 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,051 мл, 0,413 ммоль) и триэтиламина (0,058 мл, 0,413 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 0,5 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил 7-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,081 г, 99,7%).
[Стадия 7] Соединение 11787
Раствор трет-бутил 7-(N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилсульфамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (0,081 г, 0,137 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00 M раствор, 0,343 мл, 1,374 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл), и перемешивали. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамид гидрохлорида в виде желтого твердого вещества (0,067 г, 92,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,41~7,24 (м, 5H), 7,21 (т, 1H, J=51,6 Гц), 4,98 (с, 2H), 3,85 (с, 4H), 3,24~3,22 (м, 4H), 1,89~1,86 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 490,3 (M++1)
Пример 64: Соединение 11788, N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2-(оксетан-3-ил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,057 ммоль) и оксетан-3-она (0,008 г, 0,114 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,024 г, 0,114 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2-(оксетан-3-ил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,021 г, 67,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,41~7,39 (м, 2H), 7,35~7,31 (м, 2H), 7,27~7,23 (м, 1H), 7,21 (т, 1H, J=51,7 Гц), 4,99 (с, 2H), 4,74 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,48 (дд, 1H, J=6,8, 5,0 Гц), 3,20~3,16 (м, 8H), 1,79~1,76 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 546,3 (M++1)
Пример 65: Соединение 11789, 2-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамид
Раствор N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамид гидрохлорида (0,030 г, 0,057 ммоль) и циклобутанона (0,008 г, 0,114 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,024 г, 0,114 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением 2-циклобутил-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-сульфонамида в виде бесцветной жидкости (0,023 г, 74,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,40~7,37 (м, 2H), 7,35~7,31 (м, 2H), 7,28~ 7,24 (м, 1H), 7,22 (т, 1H, J=51,6 Гц), 3,61 (с, 4H), 3,22~ 3,19 (м, 4H), 2,24~2,16 (м, 2H), 2,10~2,01 (м, 2H), 1,91~1,83 (м, 2H), 1,82~1,79 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 544,3 (M++1)
Пример 66: Соединение 11823, (R)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (R)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (9,600 г, 26,497 ммоль) и трет-бутил (R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (5,838 г, 29,147 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением трет-бутил (R)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (4,600 г, 52,5%).
[Стадия 2] (R)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор трет-бутил (R)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (4,600 г, 13,923 ммоль) и метил трифторметансульфоната (1,527 мл, 13,923 ммоль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки ((R)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат, 6,700 г, 97,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] трет-бутил (R)-2-метил-4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь (R)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (3,350 г, 6,775 ммоль) и м-толуидин гидрохлорида (1,070 г, 7,452 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил (R)-2-метил-4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,100 г, 43,9%).
[Стадия 4] трет-бутил (R)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (R)-2-метил-4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,100 г, 4,082 ммоль) и карбоната калия (0,846 г, 6,123 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (1,033 г, 4,490 ммоль) и иодидом калия (0,339 г, 2,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением трет-бутил (R)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,180 г, 55,7%).
[Стадия 5] метил (R)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (R)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,100 г, 2,121 ммоль) и хлорида водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,060 мл, 4,242 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил (R)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,850 г, 88,1%, желтое твердое вещество).
[Стадия 6] метил (R)-6-(((3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (R)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,300 г, 0,659 ммоль), параформальдегида (0,040 г, 1,319 ммоль), уксусной кислоты (0,045 мл, 0,791 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,279 г, 1,319 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (R)-6-(((3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 42,1%).
[Стадия 7] (R)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (R)-6-(((3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,120 г, 0,253 ммоль) и гидразина моногидрата (0,123 мл, 2,529 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки ((R)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,100 г, 83,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 8] Соединение 11823
Раствор (R)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида (0,100 г, 0,231 ммоль), триэтиламина (0,161 мл, 1,156 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,086 мл, 0,694 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (R)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,082 г, 72,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21 (д, 1 H, J=2,1 Гц), 8,36 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,73 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,26-7,21 (м, 3 H), 7,19-7,17 (м, 1,3 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,2 H), 5,12 (с, 2 H), 3,58-3,48 (м, 2 H), 3,00-2,93 (м, 1 H), 2,75-2,71 (м, 1 H), 2,62-2,57 (м, 1 H), 2,32 (с, 3 H), 2,26 (с, 3 H), 2,25-2,20 (м, 1 H), 2,19-2,09 (м, 1 H), 1,04 (д, 3 H, J=6,3 Гц); LRMS (ES) m/z 493,3 (M++1).
Пример 67: Соединение 11824, (R)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил (R)-6-(((3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (R)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,300 г, 0,659 ммоль) и оксетан-3-она (0,095 г, 1,319 ммоль), уксусной кислоты (0,045 мл, 0,791 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,279 г, 1,319 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (R)-6-(((3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,150 г, 47,9%).
[Стадия 2] (R)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (R)-6-(((3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,150 г, 0,316 ммоль) и гидразина моногидрата (0,154 мл, 3,161 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки ((R)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,100 г, 66,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11824
Раствор (R)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида (0,100 г, 0,211 ммоль), триэтиламина (0,147 мл, 1,054 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,079 мл, 0,632 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (R)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого масла (0,073 г, 64,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23-9,21 (м, 1 H), 8,37 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,72 (д, 1 H, J=7,2 Гц), 7,28-7,26 (м, 1 H), 7,22-7,21 (м, 2 H), 7,08-7,06 (м, 1 H), 7,05 (с, 0,2 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,3 H), 5,11 (с, 2 H), 4,63-4,55 (м, 4 H), 3,75-3,71 (м, 1 H), 3,42-3,33 (м, 2 H), 3,15-3,13 (м, 1 H), 2,87-2,82 (м, 1 H), 2,61-2,57 (м, 1 H), 2,41-2,35 (м, 1 H), 2,33 (с, 3 H), 2,16-2,10 (м, 1 H), 0,88 (д, 3 H, J=6,5 Гц); LRMS (ES) m/z 535,1 (M++1).
Пример 68: Соединение 11825, (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (R)-4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Смесь (R)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (3,700 г, 7,482 ммоль) и 3-хлоранилина (1,050 г, 8,231 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил (R)-4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,610 г, 20,9%).
[Стадия 2] трет-бутил (R)-4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (R)-4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,610 г, 1,565 ммоль) и карбоната калия (0,324 г, 2,347 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,396 г, 1,721 ммоль) и иодидом калия (0,130 г, 0,782 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением трет-бутил (R)-4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,660 г, 78,3%).
[Стадия 3] метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (R)-4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,660 г, 1,224 ммоль) и хлорида водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,612 мл, 2,449 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,450 г, 77,3%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3,4-диметилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,210 г, 0,442 ммоль), параформальдегида (0,027 г, 0,883 ммоль), уксусной кислоты (0,030 мл, 0,530 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,187 г, 0,883 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3,4-диметилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,115 г, 57,5%).
[Стадия 5] (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3,4-диметилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,115 г, 0,254 ммоль) и гидразина моногидрата (0,123 мл, 2,539 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки ((R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамид, 0,090 г, 78,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 11825
Раствор (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамида (0,090 г, 0,199 ммоль), триэтиламина (0,138 мл, 0,993 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,074 мл, 0,596 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,061 г, 59,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25-9,23 (м, 1 H), 8,39-8,36 (м, 1 H), 7,68-7,66 (м, 1 H), 7,50-7,49 (м, 1 H), 7,36-7,34 (м, 1 H), 7,34-7,21 (м, 2 H), 7,07 (с, 0,3 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,2 H), 5,10 (с, 2 H), 3,58-3,47 (м, 2 H), 3,00-2,95 (м, 1 H), 2,76-2,72 (м, 1 H), 2,63-2,58 (м, 1 H), 2,27 (с, 3 H), 2,24-2,19 (м, 1 H), 2,10-2,09 (м, 1 H), 1,04 (д, 3 H, J=6,3 Гц); LRMS (ES) m/z 513,3 (M++1).
Пример 69: Соединение 11826, (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,421 ммоль), и оксетан-3-она (0,061 г, 0,841 ммоль) и уксусной кислоты (0,029 мл, 0,505 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,178 г, 0,841 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,100 г, 48,0%).
[Стадия 2] (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (R)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,100 г, 0,202 ммоль) и гидразин моногидрата (0,098 мл, 2,020 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки ((R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,085 г, 85,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11826
Раствор (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,085 г, 0,172 ммоль), триэтиламина (0,120 мл, 0,859 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,064 мл, 0,515 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (R)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого масла (0,053 г, 55,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26-9,23 (м, 1 H), 8,39-8,36 (м, 1 H), 7,65 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,50-7,49 (м, 1 H), 7,36-7,33 (м, 1 H), 7,29-7,23 (м, 2 H), 7,07 (с, 0,3 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,2 H), 5,09 (с, 2 H), 4,64-4,55 (м, 4 H), 3,75-3,71 (м, 1 H), 3,40-3,33 (м, 2 H), 3,17-3,15 (м, 1 H), 2,88-2,83 (м, 1 H), 2,62-2,58 (м, 1 H), 2,39-2,38 (м, 1 H), 2,15-2,10 (м, 1 H), 0,87 (д, 3 H, J=6,5 Гц); LRMS (ES) m/z 555,3 (M++1).
Пример 70: Соединение 11827, (S)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (S)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (8,900 г, 24,565 ммоль) и трет-бутил (S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (5,412 г, 27,022 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил (S)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (5,050 г, 62,2%).
[Стадия 2] (S)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат
Раствор трет-бутил (S)-4-((1H-имидазол-1-ил)сульфонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (5,000 г, 15,133 ммоль) и метил трифторметансульфоната (1,660 мл, 15,133 ммоль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки ((S)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3- метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфонат, 5,800 г, 77,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] трет-бутил (S)-2-метил-4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь (S)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (4,000 г, 8,089 ммоль) и м-толуидин гидрохлорида (1,278 г, 8,898 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил (S)-2-метил-4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,160 г, 38,8%).
[Стадия 4] трет-бутил (S)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (S)-2-метил-4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,100 г, 2,977 ммоль) и карбоната калия (0,617 г, 4,466 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,753 г, 3,275 ммоль) и иодидом калия (0,247 г, 1,489 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением трет-бутил (S)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,150 г, 74,5%).
[Стадия 5] метил (S)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (S)-4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,100 г, 2,121 ммоль) и хлорида водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,060 мл, 4,242 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил (S)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,900 г, 93,3%, желтое твердое вещество).
[Стадия 6] метил (S)-6-(((3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (S)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,440 ммоль), параформальдегида (0,026 г, 0,879 ммоль) и уксусной кислоты (0,030 мл, 0,528 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,186 г, 0,879 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (S)-6-(((3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 63,1%).
[Стадия 7] (S)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (S)-6-(((3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,120 г, 0,277 ммоль) и гидразина моногидрата (0,135 мл, 2,774 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки ((S)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,092 г, 76,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 8] Соединение 11827
Раствор (S)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида (0,092 г, 0,213 ммоль), триэтиламина (0,148 мл, 1,063 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,079 мл, 0,638 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (S)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметил-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,067 г, 64,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,21-9,20 (м, 1 H), 8,37-8,34 (м, 1 H), 7,73 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,28-7,17 (м, 3 H), 7,07 (с, 0,3 H), 7,06-7,03 (м, 1 H), 6,93 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,2 H), 5,12 (с, 2 H), 3,59-3,48 (м, 2 H), 3,00-2,93 (м, 1 H), 2,76-2,71 (м, 1 H), 2,63-2,57 (м, 1 H), 2,32 (с, 3 H), 2,27 (с, 3 H), 2,21-2,19 (м, 1 H), 2,12-2,08 (м, 1 H), 1,04 (д, 3 H, J=6,3 Гц); LRMS (ES) m/z 493,3 (M++1).
Пример 71: Соединение 11828, (S)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил (S)-6-(((3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (S)-6-(((3-метил-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,440 ммоль), оксетан-3-она (0,063 г, 0,879 ммоль) и уксусной кислоты (0,030 мл, 0,528 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,186 г, 0,879 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (S)-6-(((3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,130 г, 62,3%).
[Стадия 2] (S)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (S)-6-(((3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,130 г, 0,274 ммоль) и гидразина моногидрата (0,133 мл, 2,739 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки ((S)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,100 г, 76,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11828
Раствор (S)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида (0,100 г, 0,211 ммоль), триэтиламина (0,147 мл, 1,054 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,079 мл, 0,632 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (S)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого масла (0,079 г, 70,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22-9,20 (м, 1 H), 8,37-8,35 (м, 1 H), 7,71 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,28-7,20 (м, 3 H), 7,08 (с, 0,3 H), 7,07-7,05 (м, 1 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,2 H), 5,11 (с, 2 H), 4,65-4,56 (м, 4 H), 3,74-3,71 (м, 1 H), 3,39-3,33 (м, 2 H), 3,15-3,13 (м, 1 H), 2,87-2,82 (м, 1 H), 2,61-2,58 (м, 1 H), 2,49-2,35 (м, 1 H), 2,33 (с, 3 H), 2,15-2,10 (м, 1 H), 0,87 (д, 3 H, J=6,5 Гц); LRMS (ES) m/z 535,1 (M++1).
Пример 72: Соединение 11829, (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил (S)-4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Смесь (S)-1-((4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (3,000 г, 6,067 ммоль) и 3-хлоранилина (0,851 г, 6,673 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), полученную при температуре окружающей среды, нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 24 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил (S)-4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,660 г, 27,9%).
[Стадия 2] трет-бутил (S)-4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (S)-4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,660 г, 1,693 ммоль) и карбоната калия (0,351 г, 2,539 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с метил-6-(бромметил)никотинатом (0,428 г, 1,862 ммоль) и иодидом калия (0,140 г, 0,846 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением трет-бутил (S)-4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,690 г, 75,6%).
[Стадия 3] метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил (S)-4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,690 г, 1,280 ммоль) и хлорида водорода (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,640 мл, 2,560 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,460 г, 75,6%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3,4-диметилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,421 ммоль), параформальдегида (0,025 г, 0,841 ммоль) и уксусной кислоты (0,029 мл, 0,505 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,178 г, 0,841 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3,4-диметилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,140 г, 73,5%).
[Стадия 5] (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3,4-диметилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,140 г, 0,309 ммоль) и гидразина моногидрата (0,150 мл, 3,091 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки ((S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамид, 0,110 г, 78,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 11829
Раствор (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамида (0,110 г, 0,243 ммоль), триэтиламина (0,169 мл, 1,214 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,091 мл, 0,729 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,4-диметилпиперазин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,085 г, 68,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25-9,23 (м, 1 H), 8,39-8,36 (м, 1 H), 7,67 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,50-7,49 (м, 1 H), 7,36-7,33 (м, 1 H), 7,27-7,21 (м, 2 H), 7,07 (с, 0,3 H), 6,94 (с, 0,5 H), 6,81 (с, 0,2 H), 5,10 (с, 2 H), 3,58-3,48 (м, 2 H), 3,02-2,95 (м, 1 H), 2,77-2,73 (м, 1 H), 2,64-2,58 (м, 1 H), 2,27 (с, 3 H), 2,24-2,19 (м, 1 H), 2,18-2,09 (м, 1 H), 1,04 (д, 3 H, J=6,3 Гц); LRMS (ES) m/z 513,3 (M++1).
Пример 73: Соединение 11830, (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,200 г, 0,421 ммоль), оксетан-3-она (0,059 г, 0,841 ммоль) и уксусной кислоты (0,029 мл, 0,505 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,178 г, 0,841 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,110 г, 52,8%).
[Стадия 2] (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
Раствор метил (S)-6-(((N-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината (0,110 г, 0,222 ммоль) и гидразин моногидрата (0,108 мл, 2,222 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки ((S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,083 г, 75,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11830
Раствор (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,083 г, 0,168 ммоль), триэтиламина (0,117 мл, 0,838 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,063 мл, 0,503 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением (S)-N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0,059 г, 63,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,26-9,24 (м, 1 H), 8,39-8,36 (м, 1 H), 7,66 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,50-7,49 (м, 1 H), 7,36-7,33 (м, 1 H), 7,30-7,23 (м, 2 H), 7,07 (с, 0,2 H), 6,95 (с, 0,5 H), 6,82 (с, 0,3 H), 5,09 (с, 2 H), 4,65-4,56 (м, 4 H), 3,75-3,71 (м, 1 H), 3,40-3,34 (м, 2 H), 3,15-3,14 (м, 1 H), 2,88-2,83 (м, 1 H), 2,62-2,59 (м, 1 H), 2,40-2,38 (м, 1 H), 2,15-2,10 (м, 1 H), 0,87 (д, 3 H, J=6,5 Гц); LRMS (ES) m/z 555,3 (M++1).
Пример 74: Соединение 11831, N-(3-хлорфенил)-4-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (4,750 г, 9,886 ммоль) и 3-хлоранилина (1,241 мл, 11,863 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением трет-бутил 4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,770 г, 74,5%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(3-хлорфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,000 г, 2,660 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,213 г, 5,321 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 мин, и смешивали с метил 6-(бромметил)никотинатом (0,734 г, 3,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением трет-бутил 4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,200 г, 85,9%).
[Стадия 3] метил 6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-(N-(3-хлорфенил)-N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,900 г, 3,619 ммоль) в дихлорметане (50 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в диоксане, 3,619 мл, 14,476 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил 6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 1,200 г, 71,9%, желтое твердое вещество).
[Стадия 4] метил 6-(((N-(3-хлорфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,300 г, 0,650 ммоль) и циклобутанона (0,058 мл, 0,780 ммоль) в дихлорметане (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,413 г, 1,951 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 6-(((N-(3-хлорфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,174 г, 55,9%).
[Стадия 5] N-(3-хлорфенил)-4-циклобутил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид
метил 6-(((N-(3-хлорфенил)-4-циклобутилпиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат (0,174 г, 0,363 ммоль) и гидразин моногидрат (0,530 мл, 10,898 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-4-циклобутил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,168 г, 96,5%, желтое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 11831
Раствор N-(3-хлорфенил)-4-циклобутил-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида (0,168 г, 0,351 ммоль) и триэтиламина (0,244 мл, 1,754 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,131 мл, 1,052 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением N-(3-хлорфенил)-4-циклобутил-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,082 г, 43,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,23 (д, 1H, J=1,7 Гц,), 8,36 (дд, 1H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,49-7,48 (м, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,28-7,20 (м, 2H), 7,07 (с, 0,25H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,25H), 5,09 (с, 2H), 3,32-3,28 (м, 4H), 2,83-2,70 (м, 1H), 2,34-2,30 (м, 4H), 2,05-1,99 (м, 2H), 1,88-1,84 (м, 2H), 1,73-1,63 (м, 2H); LRMS (ES) m/z 539,2 (M++1)
Пример 75: Соединение 11832, N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] метил 6-(((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((N-(3-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,300 г, 0,650 ммоль) и оксетан-3-она (0,050 мл, 0,780 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,413 г, 1,951 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 6-(((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,211 г, 67,5%).
[Стадия 2] N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
метил 6-(((N-(3-хлорфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат (0,211 г, 0,439 ммоль) и гидразин моногидрат (0,640 мл, 13,161 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,188 г, 89,1%, желтое твердое вещество).
[Стадия 3] Соединение 11832
Раствор N-(3-хлорфенил)-N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида (0,188 г, 0,391 ммоль) и триэтиламина (0,272 мл, 1,954 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,146 мл, 1,173 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением N-(3-хлорфенил)-N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,094 г, 44,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,23 (д, 1H, J=1,7 Гц,), 8,37 (дд, 1H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,07 (с, 0,25H), 6,94 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,25H), 5,09 (с, 2H), 4,66-4,63 (м, 2H), 4,56-4,53 (м, 2H), 3,50-3,44 (м, 1H), 3,31-3,29 (м, 4H), 2,31-2,29 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 541,3 (M++1).
Пример 76: Соединение 11833, N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] трет-бутил 4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий трифторметансульфоната (4,750 г, 9,886 ммоль) и м-толуидин гидрохлорида (1,704 г, 11,863 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением трет-бутил 4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,110 г, 60,0%).
[Стадия 2] трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,000 г, 2,813 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,225 г, 5,627 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с метил 6-(бромметил)никотинатом (0,777 г, 3,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 40 г; этилацетат/гексан=0%-80%) с получением трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,170 г, 82,4%).
[Стадия 3] метил 6-((N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-(N-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(м-толил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,300 г, 2,576 ммоль) в дихлорметане (50 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (4,00 M раствор в диоксане, 2,576 мл, 10,305 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (метил 6-((N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорид, 0,980 г, 86,3%, красное твердое вещество).
[Стадия 4] метил 6-(((4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат
Раствор метил 6-((N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамидо)метил)никотинат гидрохлорида (0,300 г, 0,680 ммоль) и оксетан-3-она (0,053 мл, 0,816 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,433 г, 2,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением метил 6-(((4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотината в виде желтого твердого вещества (0,248 г, 79,1%).
[Стадия 5] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид
Метил 6-(((4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин)-1-сульфонамидо)метил)никотинат (0,248 г, 0,538 ммоль) и гидразин моногидрат (0,785 мл, 16,155 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамид, 0,177 г, 71,4%, желтое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 11833
Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида (0,177 г, 0,384 ммоль) и триэтиламина (0,268 мл, 1,922 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,143 мл, 1,153 ммоль), и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 4 г; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-(м-толил)пиперазин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,130 г, 65,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,20-9,19 (м, 1H), 8,35 (дд, 1H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,70 (д, 1H, J=8,2 Гц,), 7,26 (с, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,06-7,05 (м, 1H), 7,03 (с, 0,25H), 6,93 (с, 0,5H), 6,81 (с, 0,25H), 5,10 (с, 2H), 4,66-4,62 (м, 2H), 4,56-4,53 (м, 2H), 3,50-3,43 (м, 1H), 3,30-3,28 (м, 4H), 2,37-2,29 (м, 7H); LRMS (ES) m/z 521,4 (M++1).
Измерение активности соединений настоящего изобретения и протокол анализа
Экспериментальный пример 1: анализ ингибирования ферментативной активности HDAC (
in vitro
)
Для исследования селективности HDAC6 соединений формулы I по настоящему изобретению с помощью анализа ингибирования ферментативной активности HDAC1 и HDAC6, эксперимент проводили с использованием обычного вещества в качестве контроля.
Ферментативную активность HDAC измеряли с использованием набора HDAC Fluorimetric Drug Discovery (BML-AK511, 516, Enzo Life Science). Для теста ферментативной активности HDAC1 в качестве источника фермента использовали рекомбинантный HDAC1 человека (BML-SE456), а в качестве субстрата использовали Fluor de Lys ⓡ -ʺSIRT1 (BNL-KI177). 5-кратное разбавление соединения высевали в 96-луночный планшет, и затем в каждую лунку планшета добавляли 0,3 мкг фермента и 10 мкМ субстрата и давали возможность взаимодействовать при 30°С в течение 60 минут. Затем к этому добавляли Fluor de Lys ⓡ -Developer II (BML-KI176) и давали возможность взаимодействовать в течение 30 минут, после чего измеряли значение флуоресценции (Ex 360, Em 460) с использованием многофункционального ридера для планшетов (Flexstation 3, Molecular Device). Фермент HDAC6 тестировали с использованием рекомбинантного HDAC6 человека (382180) (Calbiochem) в соответствии с тем же протоколом, что и метод определения активности фермента HDAC1. На основе полученных значений, каждое значение IC50 рассчитывали с использованием программы GraphPad Prism4.0.
[Таблица 2] Результаты анализа ингибирования ферментативной активности HDAC
Пр. | Соед. | HDAC1 (нM) | HDAC6 (нM) | Селективность HDAC6 (кратн.) |
1 | 11198 | ND | 136 | 738 |
2 | 11199 | ND | 52 | 1911 |
3 | 11293 | 76012 | 66 | 1156 |
4 | 11294 | ND | 71 | 1411 |
5 | 11295 | ND | 133 | 751 |
6 | 11296 | ND | 157 | 636 |
7 | 11297 | ND | 124 | 805 |
8 | 11298 | ND | 75 | 1333 |
9 | 11299 | ND | 86 | 1169 |
10 | 11300 | ND | 116 | 861 |
11 | 11301 | ND | 28 | 3622 |
12 | 11302 | ND | 32 | 3174 |
13 | 11303 | ND | 31 | 3187 |
14 | 11304 | ND | 52 | 1912 |
15 | 11305 | ND | 38 | 2620 |
16 | 11306 | ND | 23 | 4363 |
17 | 11307 | ND | 42 | 2366 |
18 | 11308 | ND | 46 | 2168 |
19 | 11309 | 41507 | 58 | 710 |
20 | 11310 | ND | 76 | 1311 |
21 | 11311 | ND | 84 | 1188 |
22 | 11312 | ND | 73 | 1371 |
23 | 11313 | ND | 24 | 4246 |
24 | 11314 | ND | 33 | 3061 |
25 | 11315 | ND | 30 | 3367 |
26 | 11316 | ND | 25 | 4031 |
27 | 11317 | ND | 81 | 1234 |
28 | 11318 | ND | 43 | 2299 |
29 | 11319 | ND | 68 | 1464 |
30 | 11320 | ND | 55 | 1829 |
31 | 11321 | ND | 44 | 2249 |
32 | 11322 | ND | 66 | 1507 |
33 | 11363 | ND | 15 | 6863 |
34 | 11379 | ND | 26 | 3846 |
35 | 11440 | ND | 20 | 5000 |
36 | 11498 | 49237 | 23 | 2141 |
37 | 11527 | 47658 | 76 | 627 |
38 | 11528 | 41596 | 79 | 527 |
39 | 11574 | ND | 16 | 6250 |
40 | 11575 | ND | 48 | 2083 |
41 | 11640 | ND | 105 | 946 |
42 | 11641 | ND | 33 | 2989 |
43 | 11642 | ND | 348 | 287 |
44 | 11643 | ND | 69 | 1443 |
45 | 11644 | ND | 130 | 770 |
46 | 11651 | ND | 481 | 207 |
47 | 11652 | ND | 237 | 422 |
48 | 11653 | 52403 | 43 | 1214 |
49 | 11654 | 71480 | 36 | 1996 |
50 | 11659 | 72379 | 26 | 2753 |
51 | 11660 | 76482 | 63 | 1206 |
52 | 11661 | 115621 | 61 | 1886 |
53 | 11662 | 55253 | 47 | 1182 |
54 | 11670 | ND | 21 | 4761 |
55 | 11671 | ND | 27 | 3703 |
56 | 11672 | ND | 14 | 7142 |
57 | 11673 | ND | 74 | 1351 |
58 | 11674 | ND | 133 | 751 |
59 | 11702 | 50198 | 93 | 542 |
60 | 11704 | ND | 233 | 429 |
61 | 11713 | ND | 705 | 142 |
62 | 11714 | ND | 162 | 616 |
63 | 11787 | ND | 96 | 1041 |
64 | 11788 | ND | 178 | 561 |
65 | 11789 | ND | 122 | 819 |
66 | 11823 | ND | 48 | 2083 |
67 | 11824 | ND | 50 | 2000 |
68 | 11825 | ND | 36 | 2777 |
69 | 11826 | ND | 41 | 2439 |
70 | 11827 | ND | 52 | 1923 |
71 | 11828 | ND | 42 | 2380 |
72 | 11829 | ND | 29 | 3448 |
73 | 11830 | ND | 17 | 5882 |
74 | 11831 | ND | 36 | 2777 |
75 | 11832 | ND | 21 | 4761 |
76 | 11833 | ND | 49 | 2040 |
Как можно видеть в таблице 2 выше, производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению показали приблизительно 142 до приблизительно 7142 раз более высокую селективную ингибирующую активность HDAC6 в анализах ингибирования активности HDAC1 и HDAC6.
Экспериментальный пример 2: Анализ влияния HDAC6-специфических ингибиторов на аксональный транспорт митохондрий (in vitro)
Был проведен анализ влияния HDAC6-специфических ингибиторов на аксональный транспорт митохондрий. В частности, чтобы исследовать, селективно ли соединения, представленные формулой I, по настоящему изобретению, ингибируют активность HDAC6 для увеличения ацетилирования тубулина, который является основным субстратом HDAC6, тем самым улучшая скорость аксонального переноса митохондрий, снижаемую при обработке бета-амилоида в аксонах нейрона, проводили сравнительный эксперимент с использованием соединения, которое уже было разработано в качестве контроля.
Нейроны гиппокампа из эмбрионов крыс Sprague-Dawley (SD) в 17-18 день эмбрионального развития (E17-18) культивировали в планшете с покрытием внеклеточным матриксом для визуализации в течение 7 дней и затем обрабатывали 1 мкМ бета-амилоидных пептидов. Через 24 часа нейроны обрабатывали соединениями в течение 3 часов на 8-й день in vitro и обрабатывали MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA) в течение последних 5 минут для окрашивания митохондрий. Аксональный транспорт окрашенных митохондрий был отображен с использованием конфокального микроскопа (Leica SP8; Leica Microsystems, UK) с интервалом в 1 секунду в течение 1 минуты, а скорость переноса в секунду каждого митохондрия определяли с использованием программного обеспечения для анализа IMARIS (BITPLANE, Zurich, Швейцария).
В результате было обнаружено, что производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению улучшают скорость аксонального переноса митохондрий.
Claims (69)
1. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула I]
где L1, L2 или L3 каждый независимо представляет собой связь или -(C1-C2 алкилен)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой
или -NR8R9,
где Y представляет собой -N-, -O- или -S(=O)2-,
a-d каждый независимо представляет собой целое число 1, 2 или 3,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7 каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-CF2H, -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C4 гетероциклоалкил), содержащий один атом О в кольце,
и, когда Y представляет собой -O- или -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют,
R8 и R9 каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил) или -(C1-C4 алкил)-(6-членный гетероциклоалкил), где 6-членный гетероциклоалкил содержит два атома N в кольце, где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил)-(6-членного гетероциклоалкила) может быть замещен -(C1-C4 алкилом), -C(=O)-(C1-C4 алкилом), -S(=O)2-(C1-C4 алкилом) или оксетанилом; и
R3 представляет собой -C6-арил, -пиридинил, где по меньшей мере один H из –С6-арила или -пиридинила может быть замещен -X или -(C1-C4 алкил); и
X представляет собой F или Cl.
2. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где L1 или L3 каждый независимо представляет собой связь;
L2 представляет собой -(C1 алкилен)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CX2H или -CX3;
R2 представляет собой
где Y представляет собой -N-, -O- или -S(=O)2-,
a-d каждый независимо представляет собой целое число 1 или 2,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7 каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C4 гетероциклоалкил), содержащий один атом О в кольце,
и, когда Y представляет собой -O- или -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют,
каждый R8 и R9 независимо представляет собой -Н, (С1-С4 алкил) или -(С1-С4 алкил)-(6-членный гетероциклоалкил), где 6-членный гетероциклоалкил содержит два атома N в кольце, где по меньшей мере один H из -(C1-C4 алкил)-(6-членного гетероциклоалкила) может быть замещен -(C1-C4 алкилом), -C(=O)-(C1-C4 алкилом), -S(=O)2-(C1-C4 алкилом) или оксетанилом;
R3 представляет собой –С6-арил или -пиридинил, где по меньшей мере один Н из –С6-арила или -пиридинила может быть замещен -X; и
X представляет собой F или Cl.
3. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2,
где L1 или L3 каждый независимо представляет собой связь;
L2 представляет собой -(C1 алкилен)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой
где Y представляет собой -N- или -S(=O)2-,
a-d каждый независимо представляет собой целое число 1 или 2,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7, каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C4 гетероциклоалкил), содержащий один атом О в кольце,
и, когда Y представляет собой -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют;
R3 представляет собой –С6-арил или -пиридинил, где по меньшей мере один Н из –С6-арила или -пиридинила может быть замещен -X; и
X представляет собой F или Cl.
4. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3,
где L1 или L3 каждый независимо представляет собой связь;
L2 представляет собой -(C1 алкилен)-;
Z1-Z4 каждый независимо представляет собой N или CRZ, где RZ представляет собой -H или -X;
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой
где Y представляет собой -N- или -S(=O)2-,
a и b равны 2, c и d равны 1,
Ra-Rd каждый независимо представляет собой -H или -(C1-C4 алкил),
когда Y представляет собой -N-, R6 и R7 каждый независимо представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C4 гетероциклоалкил), содержащий один атом О в кольце,
и, когда Y представляет собой -S(=O)2-, R6 и R7 отсутствуют;
R3 представляет собой –С6-арил или -пиридинил, где по меньшей мере один Н из –С6-арила или -пиридинила может быть замещен -F; и
X представляет собой F или Cl.
1. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение, представленное формулой I, выбрано из группы, состоящей из соединений, описанных в следующей таблице:
6. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение, представленное формулой I, выбрано из группы, состоящей из соединений, описанных в следующей таблице:
7. Производное 1,3,4-оксадиазолсульфамида, представленное формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение, представленное формулой I, выбрано из группы, состоящей из соединений, описанных в следующей таблице:
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, опосредованного гистондеацетилазой, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения заболевания, опосредованного гистондеацетилазой, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.
10. Применение соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного гистондеацетилазой.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20150106177 | 2015-07-27 | ||
KR10-2015-0106177 | 2015-07-27 | ||
PCT/KR2016/008218 WO2017018805A1 (en) | 2015-07-27 | 2016-07-27 | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2695227C1 true RU2695227C1 (ru) | 2019-07-22 |
RU2695227C9 RU2695227C9 (ru) | 2020-03-04 |
Family
ID=57885712
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018106904A RU2695227C9 (ru) | 2015-07-27 | 2016-07-27 | Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10464911B2 (ru) |
EP (1) | EP3328844B1 (ru) |
JP (1) | JP6538266B2 (ru) |
KR (1) | KR101799005B1 (ru) |
CN (1) | CN107980040B (ru) |
AU (1) | AU2016299486B2 (ru) |
BR (1) | BR112017027798B1 (ru) |
CA (1) | CA2987570C (ru) |
DK (1) | DK3328844T3 (ru) |
ES (1) | ES2774510T3 (ru) |
HK (1) | HK1251549A1 (ru) |
HR (1) | HRP20200280T1 (ru) |
HU (1) | HUE048534T2 (ru) |
MX (1) | MX2017017090A (ru) |
MY (1) | MY194018A (ru) |
NZ (1) | NZ736432A (ru) |
PH (1) | PH12017501939B1 (ru) |
PL (1) | PL3328844T3 (ru) |
PT (1) | PT3328844T (ru) |
RU (1) | RU2695227C9 (ru) |
TW (1) | TWI694074B (ru) |
WO (1) | WO2017018805A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2817736C1 (ru) * | 2020-07-14 | 2024-04-19 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Новые соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA035592B1 (ru) | 2015-05-07 | 2020-07-13 | Сиэйчдиай Фаундэйшн, Инк. | Ингибиторы деацетилаз гистонов и композиции и способы их применения |
JP6805172B2 (ja) | 2015-05-07 | 2020-12-23 | シーエイチディーアイ ファウンデーション,インコーポレーテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 |
CN108026056B (zh) | 2015-07-27 | 2021-08-03 | 株式会社钟根堂 | 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物 |
MY194018A (en) | 2015-07-27 | 2022-11-08 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
CN107922362B (zh) | 2015-07-27 | 2021-06-15 | 株式会社钟根堂 | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物 |
PT3331864T (pt) | 2015-08-04 | 2022-01-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Compostos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
EP3362445B1 (en) | 2015-10-12 | 2023-01-25 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP3661931A1 (en) * | 2017-07-31 | 2020-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
KR102059027B1 (ko) * | 2018-01-12 | 2019-12-24 | 주식회사 비엔에이치리서치 | Hdac6 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2021-10-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP3919055A4 (en) | 2019-01-30 | 2022-11-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
AU2020259100A1 (en) * | 2019-04-17 | 2021-11-11 | Fundación Kertor | 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors |
AU2020353984A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-04-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 2-isoindol-1,3,4-oxadiazole derivatives useful as HDAC6 inhibitors |
BR112022011917A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Tenaya Therapeutics Inc | Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos |
KR102537616B1 (ko) * | 2020-02-25 | 2023-05-26 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US20230257372A1 (en) * | 2020-07-14 | 2023-08-17 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same |
BR112023002209A2 (pt) | 2020-08-07 | 2023-04-25 | Italfarmaco Spa | Derivados de 2-(4-((benzo[b]tiofen-3-il)-1h-tetrazol-1-il)metil)fenil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol e compostos similares como inibidores seletivos de histona desacetilase 6 (hdac6) para uso no tratamento, por exemplo, de neuropatia periférica |
EP4326263A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-02-28 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy |
JP2024519499A (ja) | 2021-05-04 | 2024-05-14 | テナヤ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 代謝疾患及びhfpefの治療に使用するための2-フルオロアルキル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル-チアゾール、hdac6阻害剤 |
TW202412772A (zh) | 2022-07-19 | 2024-04-01 | 義大利商義大利藥品股份有限公司 | 作為選擇性組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物 |
WO2024033293A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Italfarmaco S.P.A. | Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors |
KR20240035172A (ko) * | 2022-09-08 | 2024-03-15 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR20240052687A (ko) * | 2022-10-14 | 2024-04-23 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 설폭시민 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070293530A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Methylgene Inc. | Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US20120289495A1 (en) * | 2010-01-13 | 2012-11-15 | Tempero Pharmaceuticals Inc. | Compounds and methods |
RU2515611C2 (ru) * | 2008-07-23 | 2014-05-20 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Ингибиторы деацетилазы и их применение |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4871753A (en) | 1986-12-12 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Phenyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole compounds which are useful pesticides |
KR100265385B1 (ko) | 1998-02-27 | 2000-11-01 | 윤여표 | 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물 |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
BR0213129A (pt) | 2001-10-03 | 2004-08-10 | Pharmacia Corp | Pró-drogas de compostos policìclicos substituìdos, úteis para inibição seletiva da cascata da coagulação |
CN1289469C (zh) | 2001-12-20 | 2006-12-13 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | α-(N-磺酰氨基)乙酰胺衍生物作为β-淀粉样蛋白抑制剂 |
JP2009501236A (ja) | 2005-07-14 | 2009-01-15 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
US20070037865A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
WO2007032445A1 (ja) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | タンパク質キナーゼ阻害剤 |
KR20090017483A (ko) | 2006-03-23 | 2009-02-18 | 프롤리시스 리미티드 | 항균제 |
EP1878730A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same |
CN101547705B (zh) | 2006-12-11 | 2013-06-12 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗新生物的组合物和方法 |
WO2009010479A2 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Euroscreen S.A. | Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use |
KR100903743B1 (ko) | 2007-08-28 | 2009-06-19 | 전병태 | 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물 |
CA2703718A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Tammy Mallais | Inhibitors of histone deacetylase |
KR101561860B1 (ko) | 2007-11-02 | 2015-10-20 | 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 | 비항응고성 다당류 조성물 |
CN102802623A (zh) | 2009-04-20 | 2012-11-28 | 人类健康研究所 | 含有1,3,4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法 |
WO2010126002A1 (ja) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬 |
JP2011008205A (ja) | 2009-05-27 | 2011-01-13 | Fujifilm Corp | 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物 |
ES2736200T3 (es) | 2009-07-22 | 2019-12-26 | Univ Illinois | Inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos |
US8901156B2 (en) | 2010-01-13 | 2014-12-02 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
CA2791162A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Piramal Enterprises Limited | Oxadiazole compounds, their preparation and use |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
SG185524A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-12-28 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
AU2011340204B2 (en) | 2010-12-09 | 2016-04-14 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
KR101262870B1 (ko) | 2011-01-28 | 2013-05-09 | 환인제약 주식회사 | 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
CA2841113A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease |
WO2013013113A2 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease |
WO2013041407A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Cellzome Ag | Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors |
EP2763531A4 (en) | 2011-10-03 | 2015-11-18 | Univ Columbia | NOVEL MOLECULES THAT INHIBIT HISTONE-DEACETYLASE 6 WITHIN HISTONE-DEACETYLASE 1 |
WO2013066838A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
WO2013066835A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
WO2013066833A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes |
WO2013066839A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
AU2012345557A1 (en) | 2011-11-28 | 2014-06-26 | Novartis Ag | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease |
JP6272773B2 (ja) | 2011-11-29 | 2018-01-31 | ナンジン アルゲン ファルマ カンパニー リミテッドNanjing Allgen Pharma Co. Ltd. | Hdac6阻害剤・抗腫瘍剤用複素環アミド化合物 |
CA2866707A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Selective histone deactylase 6 inhibitors |
PL3041828T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-10-31 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory |
KR101689394B1 (ko) | 2013-12-12 | 2016-12-23 | 주식회사 종근당 | 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN104744446B (zh) | 2013-12-30 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
JP6422589B2 (ja) | 2014-11-24 | 2018-11-14 | メディフロン・ディービーティー・インコーポレイテッド | バニロイド受容体リガンドiiとしての置換されたオキサゾール系およびチアゾール系カルボキサミドおよび尿素誘導体 |
CN106349451B (zh) | 2015-07-14 | 2020-11-13 | 罗门哈斯公司 | 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法 |
CN108026056B (zh) | 2015-07-27 | 2021-08-03 | 株式会社钟根堂 | 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物 |
MY194018A (en) | 2015-07-27 | 2022-11-08 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
CN107922362B (zh) * | 2015-07-27 | 2021-06-15 | 株式会社钟根堂 | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物 |
PT3331864T (pt) | 2015-08-04 | 2022-01-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Compostos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
EP3362445B1 (en) | 2015-10-12 | 2023-01-25 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
-
2016
- 2016-07-27 MY MYPI2017703935A patent/MY194018A/en unknown
- 2016-07-27 EP EP16830838.5A patent/EP3328844B1/en active Active
- 2016-07-27 DK DK16830838.5T patent/DK3328844T3/da active
- 2016-07-27 KR KR1020160095326A patent/KR101799005B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-27 NZ NZ736432A patent/NZ736432A/en unknown
- 2016-07-27 RU RU2018106904A patent/RU2695227C9/ru active
- 2016-07-27 CA CA2987570A patent/CA2987570C/en active Active
- 2016-07-27 CN CN201680025249.5A patent/CN107980040B/zh active Active
- 2016-07-27 WO PCT/KR2016/008218 patent/WO2017018805A1/en active Application Filing
- 2016-07-27 PT PT168308385T patent/PT3328844T/pt unknown
- 2016-07-27 MX MX2017017090A patent/MX2017017090A/es active IP Right Grant
- 2016-07-27 PL PL16830838T patent/PL3328844T3/pl unknown
- 2016-07-27 ES ES16830838T patent/ES2774510T3/es active Active
- 2016-07-27 TW TW105123853A patent/TWI694074B/zh active
- 2016-07-27 BR BR112017027798-0A patent/BR112017027798B1/pt active IP Right Grant
- 2016-07-27 HU HUE16830838A patent/HUE048534T2/hu unknown
- 2016-07-27 US US15/747,850 patent/US10464911B2/en active Active
- 2016-07-27 JP JP2018504096A patent/JP6538266B2/ja active Active
- 2016-07-27 AU AU2016299486A patent/AU2016299486B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-24 PH PH12017501939A patent/PH12017501939B1/en unknown
-
2018
- 2018-08-22 HK HK18110812.5A patent/HK1251549A1/zh unknown
-
2020
- 2020-02-18 HR HRP20200280TT patent/HRP20200280T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070293530A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Methylgene Inc. | Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors |
RU2515611C2 (ru) * | 2008-07-23 | 2014-05-20 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Ингибиторы деацетилазы и их применение |
US20120289495A1 (en) * | 2010-01-13 | 2012-11-15 | Tempero Pharmaceuticals Inc. | Compounds and methods |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Manku S. et al, Synthesis and evaluation of lysine derived sulfamides as histone deacetylase inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 7, стр.:1866 - 1870, 2009. Pal; Dilipkumar, Hydroxamic acid - A novel molecule for anticancer therapy, Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, 3, 2, стр.:92 - 99, 2012. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2822180C1 (ru) * | 2020-02-25 | 2024-07-02 | Чон Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция |
RU2822624C1 (ru) * | 2020-02-25 | 2024-07-10 | Чон Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция |
RU2817736C1 (ru) * | 2020-07-14 | 2024-04-19 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Новые соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUE048534T2 (hu) | 2020-07-28 |
KR20170013186A (ko) | 2017-02-06 |
PL3328844T3 (pl) | 2020-07-27 |
EP3328844A4 (en) | 2018-12-19 |
NZ736432A (en) | 2019-01-25 |
CA2987570C (en) | 2021-06-15 |
EP3328844B1 (en) | 2019-11-27 |
PT3328844T (pt) | 2020-03-04 |
CN107980040B (zh) | 2021-11-26 |
BR112017027798B1 (pt) | 2023-12-19 |
TWI694074B (zh) | 2020-05-21 |
JP6538266B2 (ja) | 2019-07-03 |
ES2774510T3 (es) | 2020-07-21 |
JP2018521092A (ja) | 2018-08-02 |
PH12017501939A1 (en) | 2018-03-19 |
HRP20200280T1 (hr) | 2020-05-29 |
EP3328844A1 (en) | 2018-06-06 |
CN107980040A (zh) | 2018-05-01 |
RU2695227C9 (ru) | 2020-03-04 |
WO2017018805A1 (en) | 2017-02-02 |
AU2016299486B2 (en) | 2019-08-01 |
KR101799005B1 (ko) | 2017-11-17 |
PH12017501939B1 (en) | 2018-03-19 |
MY194018A (en) | 2022-11-08 |
US20180230113A1 (en) | 2018-08-16 |
US10464911B2 (en) | 2019-11-05 |
TW201712007A (zh) | 2017-04-01 |
AU2016299486A1 (en) | 2017-11-09 |
MX2017017090A (es) | 2018-12-11 |
CA2987570A1 (en) | 2017-02-02 |
BR112017027798A2 (pt) | 2018-08-28 |
DK3328844T3 (da) | 2020-03-02 |
HK1251549A1 (zh) | 2019-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2695227C1 (ru) | Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция | |
US10584117B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same | |
US10538498B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
RU2709207C2 (ru) | 1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
US10287255B2 (en) | Compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JP2024516122A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾールチオカルボニル化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 | |
JP7428833B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物 | |
EP4110780B1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
JP7492033B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物 | |
RU2810081C1 (ru) | Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция | |
RU2822624C1 (ru) | Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция | |
RU2822180C1 (ru) | Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция | |
WO2024013690A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole triazole compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same | |
TW202426439A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之磺醯亞胺化合物以及含彼之醫藥組合物 | |
BR112018001716B1 (pt) | Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica contendo o mesmo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification |