RU2822180C1 - Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2822180C1
RU2822180C1 RU2022120238A RU2022120238A RU2822180C1 RU 2822180 C1 RU2822180 C1 RU 2822180C1 RU 2022120238 A RU2022120238 A RU 2022120238A RU 2022120238 A RU2022120238 A RU 2022120238A RU 2822180 C1 RU2822180 C1 RU 2822180C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
mmol
independently
dichloromethane
methyl
Prior art date
Application number
RU2022120238A
Other languages
English (en)
Inventor
Чанг Кон ЛИ
Му Сунг КО
Дал-Йонг ГВАК
Сёк Хян ЮН
Сё Янг ЛИ
Хюнцзин Майкл КИМ
Original Assignee
Чон Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чон Кун Данг Фармасьютикал Корп. filed Critical Чон Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Application granted granted Critical
Publication of RU2822180C1 publication Critical patent/RU2822180C1/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к производному 1,3,4-оксадиазола, а именно к соединению формулы I, где L1, L2 и L3 каждый независимо представляет собой -(C0-C2алкил)-; a, b и c каждый независимо представляет собой CR4, {где R4 представляет собой -H}; R1 представляет собой -CF2H или CX3; R2 представляет собой структуры (a), (b), (c), указанные в формуле изобретения; Y представляет собой -N-; когда Y представляет собой -N-, R5, R6 и R8 каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил), -(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий атом O в кольце, -CF3, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(C1-C4алкил), -С4-С5гетероарил, содержащий один или два атома N в кольце, или структуру (d), указанную в формуле изобретения, при этом по меньшей мере один H из -(C1-C4алкила), -(C=O)-(C1-C4алкила) и -(C3-C7циклоалкила) может быть замещен -X или -OH; Z представляет собой -CH2- или -O-; RC - RD каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил); m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H; R3 представляет собой -С6арил, при этом по меньшей мере один H из -С6арила каждый независимо может быть замещен -X; X представляет собой F, Cl, Br или I. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, способу ингибирования гистондеацетилазы 6 и применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для ингибирования гистодеацетилазы 6. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6, содержащей в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат – соединение формулы I, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6). 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 84 пр.

Description

[Область техники]
Настоящее изобретение относится к производному 1,3,4-оксадиазола, обладающему ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), его оптическому изомеру, его фармацевтически приемлемой соли; применению для получения терапевтического лекарственного средства; способу лечения с применением указанного соединения; фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение; и способу его получения.
[Уровень техники]
Посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование в клетках, являются очень важными регуляторными модулями в центре биологических процессов и строго контролируются рядом ферментов. Гистоны представляют собой коровые белки, из которых состоит хроматин, выступающие в роли катушек, на которые наматывается ДНК, чтобы помочь конденсации ДНК. Кроме того, баланс между ацетилированием и деацетилированием гистонов играет очень важную роль в экспрессии генов.
Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые удаляют ацетильную группу в лизиновых остатках гистоновых белков, из которых состоит хроматин. Известно, что они связаны с сайленсингом генов и индуцируют остановку клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза, иммунную регуляцию, гибель клеток и тому подобное (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщалось, что ингибирование функции фермента HDAC индуцирует гибель раковых клеток путем снижения активности факторов, связанных с выживаемостью раковых клеток, и активации факторов, связанных с гибелью раковых клеток, in vivo (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У человека известно 18 HDAC, которые подразделяются на 4 группы в зависимости от их гомологии с дрожжевыми HDAC. Так, 11 HDAC, использующих цинк в качестве кофактора, можно подразделить на три группы: Класс I (HDAC 1, 2, 3 и 8), Класс II (IIA: HDAC 4, 5, 7 и 9; IIB: HDAC 6 и 10) и Класс IV (HDAC11). Кроме того, 7 HDAC класса III (SIRT 1-7) используют NAD+ в качестве кофактора вместо цинка (Bolden et al., Nat. Rev. Drag. Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Различные ингибиторы HDAC находятся на стадии доклинической или клинической разработки. Однако до сих пор в качестве противораковых агентов известны только неселективные ингибиторы HDAC, при этом вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) были одобрены для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, а панобиностат (LBH-589) был одобрен для лечения множественной миеломы. Однако известно, что неселективные ингибиторы HDAC в общем случае в высоких дозах вызывают побочные эффекты, такие как усталость и тошнота, и тому подобное (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщается, что эти побочные эффекты вызваны ингибированием HDAC класса I, и в связи с этими побочными эффектами неселективные ингибиторы HDAC были ограничены для разработки лекарственных средств в областях, отличных от противоопухолевых агентов (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
Между тем, сообщалось, что селективное ингибирование HDAC класса II может не проявлять токсичности, наблюдаемой при ингибировании HDAC класса I, и если будет разработан селективный ингибитор HDAC класса II, то побочные эффекты, такие как токсичность, вызванная неселективным ингибированием HDAC, могут быть устранены, и, таким образом, селективный ингибитор HDAC может быть разработан в качестве эффективного терапевтического агента для различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
HDAC6, одна из HDAC класса IIb, в основном присутствует в цитоплазме и, как известно, участвует в деацетилировании ряда негистоновых субстратов (HSP90, кортактин и тому подобное), включая тубулиновые белки (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, и С-конец цинк-пальцевого домена может связываться с убиквитинированными белками. Поскольку субстратами HDAC6 может быть множество негистоновых белков, она, как известно, играет важную роль в различных заболеваниях, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные расстройства, и тому подобное (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Общей структурной особенностью различных ингибиторов HDAC является то, что они состоят из кэп-группы, линкерной группы и цинк-связывающей группы (ZBG), как показано на структуре вориностата ниже. Многие исследователи изучали ингибирующую активность и селективность ферментов посредством структурных модификаций кэп-группы и линкерной группы. Известно, что среди указанных групп цинк-связывающая группа играет более важную роль в ингибировании ферментативной активности и селективности (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Большинство цинк-связывающих групп представляют собой гидроксамовую кислоту или бензамид, и среди них производные гидроксамовой кислоты проявляют сильное ингибирующее действие в отношении HDAC, но им присущи такие проблемы, как низкая биодоступность и сильная нецелевая активность. Поскольку бензамид содержит анилин, существует проблема, заключающаяся в образовании токсичных метаболитов in vivo (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, онлайн-публикация).
Таким образом, для лечения рака, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, неврологических заболеваний и нейродегенеративных расстройств и тому подобного требуется разработка селективного ингибитора HDAC6, содержащего цинк-связывающую группу с улучшенной биодоступностью без побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов с побочными эффектами.
[Краткое описание изобретения]
[Техническая задача]
Задачей настоящего изобретения является обеспечение производного 1,3,4-оксадиазола, обладающего селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа их получения.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6 (HDAC6), включая инфекционные заболевания; новообразования; эндокринные, пищевые и метаболические заболевания; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; заболевания глаза и его придаточного аппарата; заболевания системы кровообращения; респираторные заболевания; заболевания пищеварительной системы; заболевания кожи и подкожных тканей; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани; или врожденные пороки развития, изменения или хромосомные аномалии.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения указанных соединений для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6, включая введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединения, как описано выше.
[Техническое решение]
Авторы настоящего изобретения обнаружили производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), для ингибирования или лечения заболеваний, опосредованных HDAC6, и осуществили настоящее изобретение.
Производное 1,3,4-оксадиазола
В одном общем аспекте в настоящем изобретении предложено производное 1,3,4-оксадиазола, представленное химической формулой 1ниже, его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула I]
в химической формуле I выше
L1, L2 и L3 каждый независимо представляет собой -(С0-С2алкил)-;
a, b и с каждый независимо представляет собой N или CR4, где a, b и с не могут представлять собой N одновременно, и R4 представляет собой -Η, -X или -O(С1-С4алкил);
R1 представляет собой -СН2Х или СХ3;
R2 представляет собой -(С1-С4алкил), -(С1-С4алкил)-О-(С1-С4алкил), -NRARB, арил, гетероарил,
Υ представляет собой -Ν-, -СН-, -О- или -S(=O)2-;
когда Υ представляет собой -Ν- или -СН-, R5, R6, R7 и R8 каждый независимо представляет собой -Η, -X, -ОН, -(С1-С4алкил), -(С1-С4алкил)-О(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -О(С1-С4алкил), -NRCRD, -CF3, -CF2H, -CN, -С(=О)-(С1-С4алкил), -С(=О)-(С3-С7циклоалкил), -С(=О)-(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=О)-О(С1-С4алкил), -(С1-С4алкил)-С(=О)-О(С1-С4алкил), -C(=О)-NRCRD, -C(=О)-(C1-С4алкил)-NRCRD, -Ы(=O)2-(С1-С4алкил), -арил, -гетероарил, -(С1-С4алкил)-арил, -(C1-С4алкил)гетероарил, аминозащитную группу или
при этом по меньшей мере один Η из -(С1-С4алкил), -(С=О)-(С1-С4алкил), -(С3-С7циютоалкил) и -С(=О)-(С3-С7циклоалкил) может быть замещен -X, -ОН, -О(C1-С4алкилом), -С(=О)-(С1-С4алкилом), -С(=О)-О(С1-С4алкилом), -CF3 или -CF2H; по меньшей мере один Η из -арила, -гетероарила, -(С1-С4алкил)-арила и -(C1-С4алкил)гетероарила может быть замещен -X, -ОН, -(С1-С4алкилом), -О(С1-С4алкилом), -С(=О)-(С1-С4алкилом), -С(=О)-О(С1-С4алкилом), -CF3 или -CF2H; -(С2-С6гетероциклоалкил), -гетероарил или -(С1-С4алкил)гетероарил может содержать атом N, О или S в кольце; и Ζ представляет собой -ΝΗ-, -СН2- или -О-;
когда Υ представляет собой -О- или -S(=O)2-, R5, R6, R7 и R8 отсутствуют;
RA - RD каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкил), арил, гетероарил или -(С1-С4алкил)-арил, при этом по меньшей мере один Η из -(С3-С7циклоалкила), -(С2-С6гетероциклоалкила), -(С1-С4алкил)-(С2-С6гетероциклоалкила), арила, гетероарила и -(С1-С4алкил)-арила может быть замещен -(С1-С4алкилом), -С(=О)-(С1-С4алкилом), -S(=O)2-(С1-С4алкилом) или -(С2-Сегетероциклоалкилом);
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R3 представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С1-С4алкил)-О(С1-С4алкил), -(C1-С4алкил)-С(=О)-О(С1-С4алкил), -С(=О)-О(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -арил или -гетероарил, при этом по меньшей мере один Η из -(C1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -арила и -гетероарила каждый независимо может быть замещен -X, -ОН, -О(С1-С4алкилом), -С(=О)-О(С1-С4алкилом), -С(=О)-(С1-С4алкилом), -CF3, -CF2H, -OCF3, -S(=O)2-(С1-С4алкилом), -арилом, -О-арилом, -гетероарилом или -NRERF, и RE и RF каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил); и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения в химической формуле I выше
L1 - L3 каждый независимо представляет собой -(С0-С1алкил)-;
a, b и с каждый независимо представляет собой N или CR4, при этом a, b и с не могут представлять собой N одновременно, и R4 представляет собой -Н или -X;
R1 представляет собой -СН2ХН или -СХ3;
R2 представляет собой -(С1-С4алкил), -NRARB,
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
Υ представляет собой -Ν-, -О- или -S(=O)2-;
когда Υ представляет собой -Ν-, R5, R6, R7 и R8 каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -C(=О)-(C1-С4алкил), -С(=О)-(С3-С7циклоалкил), -С(=О)-(С2-С6гетероциклоалкил), -C(=О)-О(C1-С4алкил), -C(=О)-NRCRD, -S(=O)2-(С1-С4алкил), -гетероарил или
при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил), -(С=О)-(С1-С4алкил) и -(С3-С7циклоалкил) может быть замещен -X или -ОН; -(С2-С6гетероциклоалкил) или -гетероарил может содержать атомы N, О или S в кольце; и Ζ представляет собой -ΝΗ-, -СН2- или -О-;
когда Υ представляет собой -О- или -S(=O)2-, R5, R6, R7 и R8 отсутствуют;
RA - RD каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R3 представляет собой -арил или -гетероарил, при этом по меньшей мере один Η из -арила и -гетероарила каждый независимо может быть замещен -X; и
X может представлять собой F, Cl или Br.
Также, согласно другому из вариантов реализации настоящего изобретения, в химической формуле I выше
L1 и L3 каждый независимо представляет собой -(С0алкил)-;
L2 представляет собой -(С1алкил)-;
a, b и с каждый независимо представляет собой CR4, при этом R4 представляет собой -Н или -X;
R1 представляет собой –СН2ХН или -СХ3;
R2 представляет собой или
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra и Rb каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
Υ представляет собой -Ν-,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=О)-(С1-С4алкил), -С(=О)-(С3-С7циклоалкил), -С(=О)-(С2-С6гетероциклоалкил), -С(=О)-О(С1-С4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(С1-С4алкил), -гетероарил или
при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил), -(С=О)-(С1-С4алкил) и -(С3-С7циклоалкил) может быть замещен -X или -ОН; -(С2-С6гетероциклоалкил) или -гетероарил может содержать атомы N, О или S в кольце; и Ζ представляет собой -СН2- или -О-;
RC и RD каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R3 представляет собой -арил, при этом по меньшей мере один Η из -арила каждый независимо может быть замещен -X; и
X может представлять собой F или Cl.
Также, согласно еще одному из вариантов реализации настоящего изобретения в химической формуле I выше
L1 - L3 каждый независимо представляет собой -(С0-С1алкил)-;
a, b и с каждый независимо представляет собой N или CR4, при этом a, b и с не могут представлять собой N одновременно, и R4 представляет собой -Н или -X;
R1 представляет собой -СН2ХН или -СХ3;
R2 представляет собой -(С1-С4алкил),
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
Υ представляет собой -Ν-, -О- или -S(=O)2-;
когда Υ представляет собой -Ν-, R5, R6, R7 и R8 каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -C(=О)-(C1-С4алкил), -С(=О)-(С3-С7циклоалкил), -С(=О)-(С2-С6гетероциклоалкил), -C(=О)-О(C1-С4алкил), -C(=О)-NRCRD, -S(=О)2-(С1-С4алкил), -гетероарил или
при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил), -(С=О)-(С1-С4алкил) и -(С3-С7циклоалкил) может быть замещен -X или -ОН; -(С2-С6гетероциклоалкил) или -гетероарил может содержать атомы N, О или S в кольце; и Ζ представляет собой -ΝΗ-, -СН2- или -О-;
когда Υ представляет собой -О- или -S(=O)2-, R5, R6, R7 и R8 отсутствуют;
RC и RD каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R3 представляет собой -арил или -гетероарил при этом по меньшей мере один Η из -арила или -гетероарила каждый независимо может быть замещен -X; и
X может представлять собой F, Cl или Br.
Также, согласно еще одному из вариантов реализации настоящего изобретения в химической формуле I выше,
L1 - L3 каждый независимо представляет собой -(С0-С1алкил)-;
a, b и с каждый независимо представляет собой N или CR4, при этом a, b и с не могут представлять собой N одновременно, и R4 представляет собой -Н или -X;
R1 представляет собой -СН2ХН или -СХ3;
R2 представляет собой -NRARB,
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
Υ представляет собой -Ν-, -О- или -S(=O)2-;
когда Υ представляет собой -Ν-, R5, R6, R7 и R8 каждый независимо представляет собой -Н, -(С1-С4алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С2-С6гетероциклоалкил), -C(=О)-(C1-С4алкил), -С(=О)-(С3-С7циклоалкил), -С(=О)-(С2-С6гетероциклоалкил), -C(=О)-О(C1-С4алкил), -C(=О)-NRCRD, -S(=O)2-(С1-С4алкил), -гетероарил или
при этом по меньшей мере один -Н из -(С1-С4алкил), -(С=О)-(С1-С4алкил) и -(С3-С7циклоалкил) может быть замещен -X или -ОН; -(С2-С6гетероциклоалкил) или -гетероарил может содержать атомы N, О или S в кольце; и Ζ представляет собой -ΝΗ-, -СН2- или -О-;
когда Υ представляет собой -О- или -S(=O)2-, R5, R6, R7 и R8 отсутствуют;
RA - RD каждый независимо представляет собой -Н или -(С1-С4алкил);
R3 представляет собой -арил или -гетероарил при этом по меньшей мере один Η из -арила и -гетероарила каждый независимо может быть замещен -X; и
X может представлять собой F, Cl или Br.
Конкретные соединения, представленные химической формулой I согласно настоящему изобретению, показаны в таблице 1 ниже.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения оно может представлять собой конкретное соединение, представленное химической формулой I согласно настоящему изобретению:
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения оно может представлять собой конкретное соединение, представленное химической формулой I согласно настоящему изобретению:
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль относится к соли, обычно используемой в фармацевтической промышленности, например, может включать неорганические ионные соли, полученные из кальция, калия, натрия и магния, и тому подобные, соли неорганических кислот, полученные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, перхлорной кислоты и серной кислоты, и тому подобные; соли органических кислот, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванильной кислоты, йодистоводородной кислоты, и тому подобные; соли сульфоновой кислоты, полученные из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и нафталин сульфоновой кислоты, и тому подобные; соли аминокислот, полученные из глицина, аргинина, лизина, и тому подобные; и соли аминов, полученные из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина, и тому подобные, но типы солей, указанные в настоящем изобретении, не ограничены этими солями, перечисленными выше.
Предпочтительные соли в настоящем изобретении включают гидрохлорид, фосфат, сульфат, трифторацетат, цитрат, бромат, малеат или тартрат.
Соединение, представленное химической формулой I согласно настоящему изобретению, может содержать один или более асимметричных атомов углерода, благодаря чему способно существовать в виде рацемата, рацемической смеси, одного энантиомера, диастереомерной смеси и каждого диастереомера. Эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных методов, например, путем разделения, например, с помощью колоночной хроматографии, ВЭЖХ или тому подобного, соединения, представленного химической формулой I. Альтернативно, стереоизомеры каждого из соединений, представленных химической формулой I, могут быть стереоспецифически синтезированы с использованием оптически чистых исходных материалов и/или реагентов с известным пространственным расположением.
Способ получения производного 1,3,4-оксадиазола
В настоящем изобретении предложен способ получения производного 1,3,4-оксадиазола, представленного химической формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении предпочтительный способ получения производного 1,3,4-оксадиазола, представленного химической формулой I, его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли, является таким же, как и в схемах реакции 1 и 2 ниже, который также включает способы получения, модифицированные в объеме, очевидном для специалистов в данной области техники.
[Схема реакции 1]
Схема реакции 1 иллюстрирует способ синтеза соединения, имеющего сульфонамидную структуру, где синтезируют соединение 1-2, в котором защитную группу вводят в соединение 1-1, а затем подвергают реакции с гидразином для получения гидразидных соединений 1-3. Реакцию циклизации с дифторуксусным ангидридом проводят для синтеза Соединения 1-4, и затем защитную группу удаляют в кислых условиях для синтеза соединения 1-5. Посредством взаимодействия с 1,3-дихлорпропан-2-оном синтезируют бициклическое соединение 1-6 и подвергают реакции с сульфонамидной функциональной группой для синтеза соединения 1-8. Синтезируют соединение 1-9, из которого удаляют защитную группу в кислых условиях, а указанное в заголовке соединение 1-10 синтезируют путем введения различных функциональных групп.
Соединения, полученные по указанной выше схеме реакции, представляют собой соединения 3778, 3779, 4214, 4215, 4216, 4217, 4218, 4219, 4220, 4221, 4222, 4223, 4224, 4225, 4226, 4227, 4228, 4236, 4237, 4238, 4239, 4240, 4241, 4242, 4243, 4244, 4245, 4246, 4247, 4248, 4249, 4250, 4251, 4252, 4253, 4254, 4255, 4616, 4617 и 6893
[Схема реакции 2]
Схема реакции 2 иллюстрирует способ получения соединения, имеющего сульфамидную структуру, где синтезируют соединение 2-2, в котором уходящую группу вводят в 1,1'-сульфонилбис(1-Н-имидазол). Синтезированное соединение 2-2 подвергают реакции с аминовым соединением для синтеза соединения 2-3, и уходящую группу снова вводят для синтеза соединения 2-4. При взаимодействии с аминовым соединением, соединение 2-5 синтезируют и подвергают реакции с соединением 1-6, синтезированным на схеме реакции 1, для синтеза сульфамидного соединения 2-6. Синтезируют соединение 2-7, из которого удаляют защитную группу в кислых условиях, а указанное в заголовке соединение 2-8 синтезируют путем введения различных функциональных групп.
Соединения, полученные по указанной выше схеме реакции, представляют собой соединения 4256, 4257, 4258, 4259, 4260, 4261, 4262, 4263, 4264, 4265, 4266, 4267, 4268, 4269, 4270, 4271, 4272, 4273, 4274, 4275, 4297, 4298, 4299, 4300, 4301, 4302, 4303, 4304, 4305, 4306, 4307, 4308, 4309, 4310, 4311, 4312, 4313, 4314, 4315, 4622, 4623 и 4624.
Композиция, содержащая производные 1,3,4-оксадиазола, ее применение, и способ лечения с ее применением
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, содержащая соединение, представленное химической формулой I ниже, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
[Химическая формула I]
Химическая формула I является такой, как определено выше.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению проявляет замечательный эффект в предотвращении или лечении заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, путем селективного ингибирования гистондеацетилазы 6.
Заболевания, опосредованные гистондеацетилазой 6, включают инфекционные заболевания, такие как прионное заболевание; новообразования, такие как доброкачественные опухоли (например, миелодиспластический синдром) или злокачественные опухоли (например, множественная миелома, лимфома, лейкоз, рак легкого, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак предстательной железы, эпителиальная карцинома мочевыводящих путей, рак молочной железы, меланома, рак кожи, рак печени, рак головного мозга, рак желудка, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак полости рта или глиома); эндокринные, пищевые и метаболические заболевания, такие как болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие расстройства, такие как депрессия или синдром Ретта; неврологические заболевания, такие как атрофия центральной нервной системы (например, болезнь Хантингтона, спинальная мышечная атрофия (СМА), спинальная мозжечковая атаксия (SCA)), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), двигательные расстройства (например, болезнь Паркинсона), нейропатия (например, наследственная нейропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута), спорадическая нейропатия, воспалительная нейропатия, медикаментозная нейропатия), двигательная нейропатия (например, амиотрофический боковой склероз (ALS)) или демиелинизация центральной нервной системы (например, рассеянный склероз (MS)); заболевания глаз и прилежаащих органов, такие как увеит; заболевания системы кровообращения, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и тому подобное; респираторные заболевания, такие как астма; заболевания пищеварительного тракта, такие как алкогольное заболевание печени, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенное заболевание кишечника и тому подобное; заболевания кожи и подкожных тканей, такие как псориаз; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка (СКВ) и тому подобное; или врожденные пороки развития, изменения и хромосомные аномалии, такие как аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почки, а также включают симптомы или заболевания, связанные с аномальными функциями гистондеацетилазы.
Фармацевтически приемлемая соль представляет собой такую же, как описано выше для фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного химической формулой I согласно настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей для введения, в дополнение к соединению, представленному химической формулой I, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемый носитель можно применять путем смешивания физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и одного или более из этих ингредиентов, и, при необходимости, могут быть добавлены другие обычные добавки, такие как антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и тому подобное. Кроме того, инъекционные составы, такие как водные растворы, суспензии, эмульсии и тому подобное, пилюли, капсулы, гранулы или таблетки могут быть приготовлены путем дополнительного добавления разбавителей, диспергирующих агентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ и смазывающих веществ. Соответственно, композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой пластырь, жидкость, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий или тому подобное. Эти составы могут быть получены обычным способом, используемым в данной области техники, или способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последняя редакция), Mack Publishing Company, Easton PA, и приготовлены в виде различных составов в зависимости от соответствующих заболеваний или ингредиентов.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в зависимости от желаемого способа, и диапазон доз варьируется в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, питания, времени введения, способа введения, скорости выведения и тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения, представленного химической формулой I согласно настоящему изобретению, может составлять примерно от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг, и ее можно вводить один раз в сутки или разделять на несколько раз в сутки.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более активных ингредиентов, проявляющих одинаковые или аналогичные лекарственные эффекты в дополнение к соединению, представленному химической формулой I выше, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, включая введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного химической формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем изобретении, относится к количеству соединения, представленного химической формулой I, которое эффективно для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ селективного ингибирования HDAC6 путем введения соединения, представленного химической формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему, включая человека.
Способ предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6 согласно настоящему изобретению, также включает введение соединения, представленного химической формулой I, для лечения самого заболевания до начала симптома, а также для ингибирования или предотвращения его симптома. При лечении заболевания профилактическая или терапевтическая доза конкретного активного ингредиента может варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния, а также от способа введения активного ингредиента. Доза и частота приема будут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа отдельных пациентов. Подходящий режим дозирования может быть легко выбран человеком, обладающим обычными знаниями в данной области техники, учитывая эти факторы как должное. Кроме того, способ предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6 согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного агента, подходящего для лечения заболевания, совместно с соединением, представленным химической формулой I, при этом дополнительный активный агент может проявлять синергетический или вспомогательный эффект совместно с соединением, представленным химической формулой I.
Настоящее изобретение также направлено на обеспечение применения соединения, представленного химической формулой I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6. Соединение, представленное химической формулой I выше для получения лекарственного средства, может быть смешано с приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и тому подобным, и может быть получено в виде сложного состава с другими активными агентами для обеспечения синергетического эффекта активных ингредиентов.
Сущности, упомянутые в применениях, композициях и способах лечения согласно настоящему изобретению, применяются одинаково, если они несовместимы друг с другом.
[Преимущества изобретения]
Соединение, представленное химической формулой I выше согласно настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль, способно селективно ингибировать гистондеацетилазу 6 (HDAC6), тем самым оказывая удивительно превосходное профилактическое или терапевтическое действие на заболевания, опосредованные HDAC6.
[Наилучший вариант реализации]
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано с помощью примеров и экспериментальных примеров. Однако они являются только примерами настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
Получение производного 1,3,4-оксадиазола согласно настоящему изобретению
Конкретный способ получения соединений, представленных химической формулой I, является следующим.
Пример 1: Синтез соединения 3778, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-1-метил-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
[Стадия 1] Синтез метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)изоникотината
Метил-2-аминоизоникотинат (20,000 г, 131,449 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (37,295 г, 170,884 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (800 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 16 часов, и затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали этанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (26,000 г, 78,4%) в виде белого твердого вещества.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил (4-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)карбамата
Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)изоникотинат (26,000 г, 103,064 ммоль), полученный на стадии 1, и моногидрат гидразина (100,182 мл, 2,061 моль) растворяли в метаноле (800 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. К полученному продукту добавляли метанол (500 мл), затем фильтровали через пластиковый фильтр с получением органического слоя, и органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (25,000 г, 96,2%) в виде белого твердого вещества.
[Стадия 3] Синтез трет-бутил (4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата
Трет-бутил (4-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)карбамат (20,000 г, 79,280 ммоль), полученный на стадии 2, и триэтиламин (55,250 мл, 396,401 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (600 мл), и 2,2-дифторуксусный ангидрид (49,281 мл, 396,401 ммоль) добавляли при комнатной температуре и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем температуру понижали до комнатной температуры для завершения реакции. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат (40 мл) и гексан (200 мл) выливали в концентрат, суспендировали и фильтровали с получением твердого вещества, и полученное твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (11,500 г, 46,5%) в виде белого твердого вещества.
[Стадия 4] Синтез 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-амина
Трет-бутил (4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат (11,500 г, 36,826 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в дихлорметане (300 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (28,199 мл, 368,259 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении в концентрат вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл) и суспендировали с последующей фильтрацией с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7,500 г, 96,0%) в виде белого твердого вещества.
[Стадия 5] Синтез 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-амин (7,500 г, 35,351 ммоль), полученный на стадии 4, 1,3-дихлорпропан-2-он (6,732 г, 53,026 ммоль) и гидрокарбонат натрия (14,848 г, 176,753 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (250 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем понижали температуру до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердых веществ, и фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 80 г; этилацетат/гексан = от 10 до 90%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,000 г, 69,6%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
[Стадия 6] Синтез трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(фенилсульфамоил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил 4-(N-фенилсульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат (0,050 г, 0,147 ммоль), 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,040 г, 0,140 ммоль), полученный на стадии 5, карбонат калия (0,041 г, 0,294 ммоль) и йодид калия (0,002 г, 0,015 ммоль) растворяли в N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл) и перемешивали для осаждения твердого вещества. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 63,6%) в виде бежевого твердого вещества.
[Стадия 7] Синтез N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамида
Трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,170 ммоль), полученный на стадии 6, и трифторуксусную кислоту (0,260 мл, 3,398 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,083 г, 100,0%) получали в виде коричневого геля без дополнительной очистки.
[Стадия 8] Синтез соединения 3778
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 7, формальдегид (0,005 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,246 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 38,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,10-6,78 (m, 1H), 5,16 (d, J=3,0 Гц, 2Н), 3,00 (d, J=10,2 Гц, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,14 (s, 2Н), 2,01 (s, 4Н);
LRMS (ES) m/z 503,2 (М++1).
Пример 2: Синтез соединения 3779, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)мидазо[1,2-a]иридин-2-ил)метил)-1-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,040 г, 0,082 ммоль), полученный на стадии 7 примера 1, оксетан-3-он (0,012 г, 0,164 ммоль), уксусную кислоту (0,005 мл, 0,082 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,052 г, 0,246 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 53,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,30 (s, 1H), 6,95 (td, J=52,7, 51,7, 2,5 Гц, 1H), 5,16 (s, 2Н), 4,70-4,55 (m, 4Н), 3,50 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,89 (s, 2Н), 2,16 (s, 2Н), 2,03 (s, 2Н), 1,85 (s, 2Н);
LRMS (ES) m/z 545,3 (М++1).
Пример 3: Синтез соединения 4214,N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-1-этил-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, ацетальдегид (0,009 г, 0,205 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 26,5%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H, J=7,1, 0,8 Гц), 7,80 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,17 (s, 2H), 3,06-2,96 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 517,4 (M++1).
Пример 4: Синтез соединения 4215, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-1-изопропил-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, пропан-2-он (0,012 г, 0,205 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 20,3%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, 1Н, J=7,1, 0,8 Гц), 7,81 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,38-7,34 (m, 2Н), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,17 0, 2Н), 3,09-2,99 (m, 3Н), 2,45-2,39 (m, 1Н), 2,15-2,04 (m, 3Н), 2,04-1,88 (m, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 531,4 (М++1).
Пример 5: Синтез соединения 4216, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-2-ил)метил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, 1-гидроксипропан-2-он (0,015 г, 0,205 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,009 г, 16,1%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, 1Н, J=7,1, 0,8 Гц), 7,78 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,16 (s, 2H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,33 (t, 1Н,/=10,4 Гц), 3,12-3,04 (m, 1Н), 2,84-2,30 (m, 3Н), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,11-1,83 (m, 4H), 0,89 (d, 3H, J=6,7 Гц);
LRMS (ES) m/z 547,0 (M++1).
Пример 6: Синтез соединения 4217, 1-циклобутил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, циклобутанон (0,014 г, 0,205 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 27,0%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)5 8,25 (s, 1H), 8,21 (dd, 1Н, J=7,1, 0,9 Гц), 7,80 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,16 (s, 2H), 3,08-2,98 (m, 3H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 2H), 2,06-1,83 (m, 8H), 1,74-1,53 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 543,4 (M++1).
Пример 7: Синтез соединения 4218, 1-циклогексил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, циклогексанон (0,020 г, 0,205 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 24,0%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)5 8,25 (s, 1Н), 8,21 (dd, 1H, J=7,1, 0,8 Гц), 7,81 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,17 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 3Н), 2,32 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 4H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,81 (m, 3Н), 1,66-1,62 (m, 1H), 1,29-1,07 (m, 6H);
LRMS (ES) m/z 571,4 (M++1).
Пример 8: Синтез соединения 4219, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,020 г, 0,205 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 20,5%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400МГц, CDCl3)5 8,26 (s, 1Н), 8,21 (dd, 1H, J=7,1, 0,8 Гц), 7,80 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,17 (s, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 3Н), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 4H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 573,4 (M++1).
Пример 9: Синтез соединения 4220, 1-(4,4-дифторциклогексил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-{{1-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, 4,4-дифторциклогексан-1-он (0,027 г, 0,205 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан = от 0% до 3%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,009 г, 14,5%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 8,21 (dd, 1Н, J=7,1, 0,9 Гц), 7,78 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,15 (s, 2H), 3,07-2,96 (m, 3H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 6H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 3H), 1,69-1,60 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 607,1 (M++1).
Пример 10: Синтез соединения 4221, 1-ацетил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, ацетилхлорид (0,015 мл, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 25,8%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (t, 1H, J=0,8 Гц), 8,22 (dd, 1H, J=7,1, 0,9 Гц), 7,73 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,13 (s, 2H), 4,72 (d, 1H, J=13,5 Гц), 3,95 (d, 1H, J=13,8 Гц), 3,67-3,29 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,58 (td, 1H, J=12,8, 2,5 Гц), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,11 (s, 3Н), 1,94-1,76 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 531,3 (M++1).
Пример 11: Синтез соединения 4222, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-1-пропионилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N'-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, пропионилхлорид (0,019 г, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 23,3%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, 1Н, J=7,1, 0,9 Гц), 7,73 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,13 (s, 2H), 4,75 (d, 1H, J=13,4 Гц), 4,00 (d, 1H, J=13,5 Гц), 3,68-3,29 (m, 1H), 3,03 (t, 1H, J=12,1 Гц), 2,58 (t, 1H, J=11,9 Гц), 2,36 (q, 2H, J=7,4 Гц), 2,20 (t, 2H, J=15,4 Гц), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J=7,4 Гц);
LRMS (ES) m/z 545,4 (M++1).
Пример 12: Синтез соединения 4223, 1-(циклобутанкарбонил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, циклобутанкарбонилхлорид (0,024 г, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, 17,1%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (t, 1H, J=0,8 Гц), 8,22 (dd, 1H, J=7,1, 0,9 Гц), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,46-7,42 (m, 2Н), 7,38-7,34 (m, 2Н), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51J Гц), 5,13 (s, 2Н), 4,78-4,76 (m, 1H), 3,84 (d, 1H, J=13,6 Гц), 3,50 (s, 1H), 3,33-3,24 (m, 2Н), 3,23-2,90 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 2Н), 2,19-2,12 (m, 4Н), 2,06-1,74 (m, 3Н);
LRMS (ES) m/z 571,0 (M++1).
Пример 13: Синтез соединения 4224, N-(7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((1-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, ангидрид 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,043 г, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 20,1%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,22 (dd, 1Н, J=7,1, 0,9 Гц), 7,70 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,12 (s, 2H), 4,60 (d, 1H, J=13,6 Гц), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,21-1,91 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 585,1 (M++1).
Пример 14: Синтез соединения 4225, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-1-(метилсульфонил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, метансульфонилхлорид (0,016 мл, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 20,7%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (dd, 1Н, J=7,1, 0,9 Гц), 7,73 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,13 (s, 2H), 3,90 (dt, 2H, J=12,6, 3,5 Гц), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 5H), 2,30-2,25 (m, 2H), 2,21-2,00 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 567,0 (M++1).
Пример 15: Синтез соединения 4226, метил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-#-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, метил хлорформиат (0,019 г, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26,8%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (dd, 1Н, J=7,2, 0,9 Гц), 7,75 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 547,1 (M++1).
Пример 16: Синтез соединения 4227, 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (0,022 г, 0,205 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,307 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 22,7%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (dd, 1Н, J=7,1, 0,9 Гц), 7,76 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=7,1, 1,7 Гц), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 5,15 (s, 2H), 3,78 (d, 2H, J=13,3 Гц), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 6H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 560,1 (M++1).
Пример 17: Синтез соединения 4228, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо [1,2 -а] пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 7 Примера 1, 2-хлорпиримидин (0,023 г, 0,205 ммоль), и карбонат калия (0,042 г, 0,307 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл)/N,N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 12 г; этилацетат/гексан = от 70% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 24,1%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (d, 2Н, J=4,8 Гц), 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H, J=7,1, 0,9 Гц), 7,77 (s, 1H), 7,54 (dd, 1Н, J=7,1, 1,7 Гц), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=51,7 Гц), 6,53 (t, 1H, J=4,7 Гц), 5,17 (s, 2H), 4,94 (d, 2H, J=13,5 Гц), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,89 (td, 2H, J=12,9, 4,3 Гц), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 566,8 (M++1).
Пример 18: Синтез соединения 4236, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1 -метилпиперидин-4-сульфонамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил 4-(хлорсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат (5,000 г, 17,620 ммоль), 3-фторанилин (2,937 г, 26,430 ммоль), и триэтиламин (2,947 мл, 21,144 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 0% до 30%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,200 г, 50,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиперидин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат (2,680 г, 7,477 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (2,554 г, 8,972 ммоль), полученный на стадии 5 Примера 1, карбонат калия (1,550 г, 11,216 ммоль), и иодид калия (0,621 г, 3,739 ммоль) растворяли в N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 0% до 90%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,600 г, 79,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 3] Синтез N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамида
Трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-.N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат (1,200 г, 1,978 ммоль), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (3,030 мл, 39,563 ммоль) растворяли в дихлорметане (18 мл) при 0°С, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия вливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, а затем фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя. После концентрирования при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,990 г, 100,1%) получали в виде твердого вещества желтого цвета без дополнительной очистки.
[Стадия 4] Синтез соединения 4236
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3, формальдегид (0,006 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. К концентрату добавляли дихлорметан (3 мл), затем перемешивали, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,028 г, 54,1%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (p,J=0,7 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1Н), 7,54 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,10-6,80 (m, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 3,09-2,90 (m, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,10 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,03-1,86 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 521,2 (М++1).
Пример 19: Синтез соединения 4237,N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-1-этил-N-(3-фторфенил)-пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, ацетальдегид (0,009 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г, 51,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,09-6,80 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,12-2,99 (m, 3H), 2,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,11 (d, J=11,7 Гц, 2H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,08 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 535,1 (M++1).
Пример 20: Синтез соединения 4238, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-изопропилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, пропан-2-он (0,011 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 33,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,23 (d,J=7,1 Гц, 1H), 7,79 (s, 1Н), 7,53 (dd, J=1,8, 7,1 Гц, 1H), 7,36-7,24 (m, 3Н), 7,09-6,81 (m, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 3,01 (d, J=11,4 Гц, 3Н), 2,85-2,72 (m, 1Н), 2,12 (d, J=13,4 Гц, 4Н), 2,02-1,87 (m, 2Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 549,4 (М++1).
Пример 21: Синтез соединения 4239, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, 1-гидроксипропан-2-он (0,015 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 33,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (dd, J=7,1,1,0 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7.54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,37-7,22 (m, 3H), 7,11-6,80 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,42 (dd, J=10,8, 5,0 Гц, 1H),3,33 (1,/=10,4 Гц, 1H), 3,09 (tt, J=11,9, 3,8 Гц, 1H), 2,96-2,80 (m, 3H), 2.55 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 1H), 2,21-1,81 (m, 5H), 0,89 (d, J=6,7 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 565,4 (M++1).
Пример 22: Синтез соединения 4240, 1-циклобутил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, циклобутанон (0,014 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 41,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (d,J=1,5 Гц, 1H), 8,22 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,10-6,80 (m, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 3,03 (ddt, J=3,6, 12,1, 26,5 Гц, 3Н), 2,70 (р, J=7,8 Гц, 1H), 2,15-1,82 (m, 8Н), 1,79-1,59 (m, 4Н);
LRMS (ES)m/z 561,1 (М++1).
Пример 23: Синтез соединения 4241, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-оксетан-3-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, оксетан-3-он (0,014 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г, 48,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,10-6,81 (m, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 4,62 (dt,/=6,4,21,5 Гц, 4Н), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,09 (tt, J=3,9, 11,7 Гц, 1H), 2,87 (dt, J=3,4, 11,8 Гц, 2H), 2,17-2,09 (m, 2Н), 1,99 (qd, J=3,8, 12,1 Гц, 2H), 1,88-1,78 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 563,1 (M++1).
Пример 24: Синтез соединения 4242, 1-циклогексил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, циклогексанон (0,019 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, 51,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29-8,25 (m, 1H), 8,22 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,35-7,23 (m, 3Н), 7,11-6,79 (m, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 3,05 (dq, J=4,0, 11,9 Гц, 3Н), 2,40-1,87 (m, 7Н), 1,80 (dd, J=5,6, 10,2 Гц, 4Н), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,33-1,15 (m, 5Н);
LRMS (ES) m/z 589,2 (M++1).
Пример 25: Синтез соединения 4243, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,020 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 40,1%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29-8,26 (m, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,37-7,23 (m, 3Н), 7,09-6,80 (m, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 4,06-3,97 (m, 2Н), 3,37 (td, J=2,0, 11,8 Гц, 2Н), 3,12-3,02 (m, 3Н), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 4Н), 2,00-1,89 (m, 2Н), 1,71 (dd, J=3,5, 12,4 Гц, 2Н), 1,64-1,52 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 591,1 (М++1).
Пример 26: Синтез соединения 4244, 1-(4,4-дифторциклогексил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, 4,4-дифторциклогексан-1-он (0,026 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 10%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 27,9%) в виде геля желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 (s, 1Н), 7,54 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,09-6,79 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,03 (t, J=9,3 Гц, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,16 (dt, J=11,7, 22,3 Гц, 6H), 2,00-1,56 (m, 9H);
LRMS (ES) m/z 625,2 (M++1).
Пример 27: Синтез соединения 4245, 1-ацетил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, ацетилхлорид (0,014 мл, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 37,7%) в виде геля белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30-8,27 (m, 1H), 8,24 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,37-7,22 (m, 3Н), 7,10-6,81 (m, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 4,72 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,95 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3,33 (tt, J=3,8, 11,7 Гц, 1H), 3,07 (ddd, J=2,8,12,2, 14,0 Гц, 1H), 2,57 (td, J=2,9, 12,9 Гц, 1H), 2,22 (d, J=12,6 Гц, 1H), 2,11 (s, 3Н), 1,83 (dtt, J=6,1, 12,3, 24,8 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 548,9 (М++1).
Пример 28: Синтез соединения 4246, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-пропионилпиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, пропионилхлорид (0,018 г, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 29,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30-8,28 (m, 1H), 8,24 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,56 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,22 (m, 3Н), 7,11-6,82 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,75 (d, J=13,5 Гц, 1H), 4,00 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,33 (tt, J=3,8, 11,7 Гц, 1H), 3,03 (t, J=12,9 Гц, 1H), 2,57 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,36 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,18 (dd, J=13,1, 25,6 Гц, 2H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 563,0 (M++1).
Пример 29: Синтез соединения 4247, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18,2-гидроксиуксусную кислоту (0,015 г, 0,197 ммоль), триэтиламин (0,028 мл, 0,197 ммоль), и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,056 г, 0,148 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана - от 5% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 31,2%) в виде геля белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (dd, J=0,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,24 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,34 (td, J=6,2, 8,0 Гц, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,10-6,81 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,68 (d, J=13,5 Гц, 1H), 4,18 (d, J=1,2 Гц, 2H), 3,65 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,39 (tt, J=3,8, 11,5 Гц, 1H), 3,07-2,96 (m, 1H), 2,77 (t, J=12,2 Гц, 1H), 2,23 (t, J=14,2 Гц, 2H), 1,87 (qd, J=4,3, 12,4 Гц, 2H);
LRMS (ES) m/z 565,0 (M++1).
Пример 30: Синтез соединения 4248, 1-(циклобутанкарбонил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, циклобутанкарбонилхлорид (0,023 г, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, 17,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,28 (m, 1H), 8,24 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,22 (m, 3Н), 7,10-6,81 (m, 2Н), 5,13 (s, 2Н), 4,72 (d, J=13,4 Гц, 1H), 3,84 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,37-3,17 (m, 2Н), 2,95 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,57 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,42-2,27 (m, 2Н), 2,16 (tt, J=4,8, 8,8 Гц, 4Н), 2,05-1,68 (m, 4Н);
LRMS (ES) m/z 588,9 (М++1).
Пример 31: Синтез соединения 4249, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(оксетан-3-карбонил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, оксетан-3-карбоновую кислоту (0,020 г, 0,197 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,056 г, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,028 мл, 0,197 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 21,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,28 (m, 1H), 8,24 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,57 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,20 (m, 3H), 7,10-6,81 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,92 (ddd, J=5,8, 7,1, 16,4 Гц, 2H), 4,81 (dd, J=5,9, 8,7 Гц, 2H), 4,72 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,00 (tt, J=7,1, 8,7 Гц, 1H), 3,47 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,35 (tt, J=3,8, 11,6 Гц, 1H), 2,98 (ddd, J=2,8, 12,2, 14,2 Гц, 1H), 2,66 (td, J=2,9, 12,9, 13,7 Гц, 1H), 2,20 (d, J=13,0 Гц, 1H), 1,81 (dtt, J=6,1, 13,0, 20,0 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 591,0 (M++1).
Пример 32: Синтез соединения 4250, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, ангидрид 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,041 г, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 41,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H), 7,71 (s, 1Н), 7,57 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,19 (m, 3Н), 7,11-6,81 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,60 (d, J=13,5 Гц, 1H), 4,13 (d, J=14,2 Гц, 1H), 3,45 (ddt, J=4,1, 7,3, 11,3 Гц, 1H), 3,20 (ddd, J=2,8, 11,8, 14,4 Гц, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,27 (d, J=13,6 Гц, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 602,7 (M++1).
Пример 33: Синтез соединения 4251, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, метансульфонилхлорид (0,015 мл, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,004 г, 6,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,56 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,21 (m, 3Н), 7,09-6,80 (m, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 3,89 (dt, J=4,2, 13,3 Гц, 2Н), 3,24 (ddt, J=3,8, 7,7, 11,1 Гц, 1H), 2,85-2,73 (m, 5Н), 2,30-2,17 (m, 2Н), 2,07-1,95 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 584,7 (M++1).
Пример 34: Синтез соединения 4252, метил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, метил хлорформиат (0,019 г, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 45,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,74 (s, 1Н), 7,55 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,09-6,81 (m, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 4,28 (s, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 3,26 (ddd, J=3,7, 8,1, 11,8 Гц, 1Н), 2,77 (s, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,82 (qd, J=4,5, 12,4 Гц, 2H);
LRMS (ES) m/z 565,4 (M++1).
Пример 35: Синтез соединения 4253, 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (0,021 г, 0,197 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 38,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,10-6,81 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,77 (dt, J=3,4, 13,9 Гц, 2H), 3,23 (tt, J=3,8, 11,9 Гц, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,71 (td, J=2,5, 12,9, 13,4 Гц, 2H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,89 (qd, J=4,1, 12,4 Гц, 2H);
LRMS (ES) m/z 578,4 (M++1).
Пример 36: Синтез соединения 4254, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((1-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, 2-бромпиридин (0,031 г, 0,197 ммоль), RuPhos палладий G2 (0,004 г, 0,005 ммоль) и карбонат цезия (0,064 г, 0,197 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 18 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=0% до 7%) и концентрировали, а затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 8,0%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30-8,26 (m, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 8,20 (ddd, J=0,9, 2,0, 5,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,37-7,24 (m, 3Н), 7,10-6,81 (m, 2H), 6,67 (dd, J=7,3, 12,1 Гц, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,46 (d, J=13,3 Гц, 2H), 3,35 (ddd, J=3,8, 8,2, 12,0 Гц, 1H), 2,86 (t, J=12,7 Гц, 2H), 2,21 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,95 (qd, J=4,2, 12,3 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 584,1 (М++1).
Пример 37: Синтез соединения 4255, N-(7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, 2-хлорпиримидин (0,023 г, 0,197 ммоль), и карбонат калия (0,041 г, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл)/ацетонитриле (0,5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали водный раствор натрия гидрокарбоната с последующей экстракцией дихлорметаном. Затем полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. К концентрату добавляли дихлорметан (3 мл), затем перемешивали, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 21,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 8,27 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,76 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,10-6,81 (m, 2H), 6,53 (t, J=4,7 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,99-4,86 (m, 2H), 3,38 (ddt, J=3,7, 7,5, 11,9 Гц, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H), 1,89 (qd, J=4,4, 12,4 Гц, 2H);
LRMS (ES) m/z 585,1 (M++1).
Пример 38: Синтез соединения 4256, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] Синтез 1-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфоната
1,1'-сульфонилбис(1Н-имидазол, 10,000 г, 50,454 ммоль) и метил трифторметансульфонат (4,981 мл, 45,409 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (18,280 г, 100,0%) получали в виде твердого вещества белого цвета без дополнительной очистки.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата
1-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (18,000 г, 49,684 ммоль), полученный на стадии 1, и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (10,642 г, 57,137 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 80 г; гексан/этилацетат=от 0% до 100%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединение (5,830 г, 37,1%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 3] Синтез 1-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфоната
Трет-бутил-4-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат (5,830 г, 18,427 ммоль), полученный на стадии 2, и метилтрифторметансульфонат (2,223 мл, 20,270 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) при 0°С и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (8,850 г, 100,0%) получали в виде твердого вещества белого цвета без дополнительной очистки.
[Стадия 4] Синтез трет-бутил 4-(N-(фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата
1-((4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (4,400 г, 9,158 ммоль), полученный на стадии 3, и анилин (1,003 мл, 10,989 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан=от 0% до 20%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,200 г, 38,4%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
[Стадия 5] Синтез трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата
Трет-бутил 4-(N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,879 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,300 г, 1,054 ммоль), полученный на стадии 5 Примера 1, карбонат калия (0,182 г, 1,318 ммоль), и иодид калия (0,073 г, 0,439 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан=от 0% до 70%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,450 г, 86,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 6] Синтез N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамида
Трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (0,470 г, 0,797 ммоль), полученный на стадии 5, и трифторуксусную кислоту (1,221 мл, 15,942 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,390 г, 100,0%) получали в виде коричневого геля без дополнительной очистки.
[Стадия 7] Синтез соединения 4256
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6, формальдегид (0,006 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 38,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 8,23 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,30 (s, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,11 (s, 2Н), 3,39 (s, 4Н), 2,71-2,28 (m, 7Н);
LRMS (ES) m/z 504,3 (М++1).
Пример 39: Синтез соединения 4257, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, ацетальдегид (0,009 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 45,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,28 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,79 (s, 1Н), 7,52 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,31 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,10 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 518,2 (M++1).
Пример 40: Синтез соединения 4258, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, пропан-2-он (0,012 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 58,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,80 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,35 (t, J=1,1 Гц, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,03-6,86 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,70 (s, 1H), 2,48 (s, 4H), 1,02 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 532,3 (M++1).
Пример 41: Синтез соединения 4259, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-(1-гидроксипропан-2-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, 1-гидроксипропан-2-он (0,015 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 34,0%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (dt, J=1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,21 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,11 (d, J=0,7 Гц, 2H), 3,45 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,41-3,20 (m, 5H), 2,85 (s, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 0,92-0,87 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 548,3 (M++1).
Пример 42: Синтез соединения 4260, 4-циклобутил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, циклобутанон (0,014 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 39,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1Н), 7,52 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,71 (s, 1H), 2,29 (s, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,70 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 544,1 (M++1).
Пример 43: Синтез соединения 4261, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-ил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, оксетан-3-он (0,015 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 39,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,22 (dd, J=7,1,1,0 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,04-6,86 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,67 (t, J=6,5 Гц, 4H), 3,54 (s, 1H), 3,36 (s, 4H), 2,37 (s, 4H);
LRMS (ES) m/z 545,9 (M++1).
Пример 44: Синтез соединения 4262, 4-циклогексил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, циклогексанон (0,020 г, 0,204 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 49,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,24-8,20 (m, 1Н), 7,80 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,25 (s, 4H), 2,53 (s, 4H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,80 (s, 4H), 1,17 (d,J=86,7 Гц, 6H);
LRMS (ES) m/z 572,2 (M++1).
Пример 45: Синтез соединения 4263, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,015 г, 0,153 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,102 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 29,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,l Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 3Н), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 7,26 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,12 (s, 2Н), 4,02 (dd, J=4,3, 11,3 Гц, 2Н), 3,36 (td, J=1,9, 11,9 Гц, 2Н), 3,27 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,53 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,43 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 1,70 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1,53 (qd, J=4,5, 12,0 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 574,4 (М++1).
Пример 46: Синтез соединения 4264, 4-(4,4-дифторциклогексил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, 4,4-дифторциклогексан-1-он (0,021 г, 0,153 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,102 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,102 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 18,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (ddd, J=1,7, 7,5, 13,0 Гц, 3Н), 7,35 (dd, J=6,9, 8,6 Гц, 2H), 7,26 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,25 (s, 4H), 2,51 (s, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,13 (d, J=10,7 Гц, 2H), 1,83-1,53 (m, 6H);
LRMS (ES) m/z 608,5 (M++1).
Пример 47: Синтез соединения 4265, 4-ацетил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, ацетилхлорид (0,011 мл, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 4 г; метанол/дихлорметан=от 0% до 5%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 43,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР(400МГц, CDCl3) δ 8,29 (dd, J=0,9, 1,8 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,36 (ddd, J=1,4, 6,8, 7,8 Гц, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,59 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,42 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,22 (dt, J=5,2, 10,9 Гц, 4H), 2,08 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 532,4 (M++1).
Пример 48: Синтез соединения 4266, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-4-пропионилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, пропионилхлорид (0,014 г, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 30,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,73 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1H), 7,50-7,42 (m, 2Н), 7,40-7,24 (m, 3Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,11-5,06 (m, 2Н), 3,60 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,42 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,22 (q, J=5,6 Гц, 4Н), 2,32 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 1,14 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 546,0 (M++1).
Пример 49: Синтез соединения 4267, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-(2-гидроксиацетил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, 2-гидроксиуксусную кислоту (0,012 г, 0,153 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,058 г, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 30,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (dt, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (m, 2Н), 7,40-7,33 (m, 2Н), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,07 (s, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 3,66 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,26 (d, J=6,5 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 546,0 (М++1).
Пример 50: Синтез соединения 4268, 4-(циклобутанкарбонил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин -2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, циклобутанкарбонилхлорид (0,018 г, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, 17,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 8,22 (dd, J=0,9, 7,1 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=1,8, 7,5 Гц, 2Н), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,09 (s, 2Н), 3,59 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,31 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 3,20 (ddd, J=3,1, 5,5, 10,8 Гц, 5Н), 2,33 (dq, J=9,1, 11,5 Гц, 2Н), 2,14 (qd, J=4,6, 8,8 Гц, 2Н), 2,03-1,81 (m, 2Н);
LRMS (ES) m/z 571,9 (M++1).
Пример 51: Синтез соединения 4269, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-(оксетан-3-карбонил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, оксетан-3-карбоновую кислоту (0,016 г, 0,153 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,058 г, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 пластина, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 5%) и концентрировали, а затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана=0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 10,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,22 (dd, J=0,9, 7,2 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2Н), 7,40-7,33 (m, 2Н), 7,35-7,27 (m, 1H), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,08 (s, 2Н), 4,89 (dd, J=5,9, 7,1 Гц, 2Н), 4,79 (dd, J=5,9, 8,7 Гц, 2Н), 3,97 (tt, J=7,0, 8,7 Гц, 1H), 3,64 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,28-3,10 (m, 6Н);
LRMS (ES) m/z 574,1 (М++1).
Пример 52: Синтез соединения 4270, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, ангидрид 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,026 г, 0,123 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 35,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (dd, J=1,0, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,49-7,26 (m, 5H), 6,96 (t, J=51,7 Гц, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,59 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,37-3,29 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 585,8 (M++1).
Пример 53: Синтез соединения 4271, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-(метилсульфонил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, метансульфонилхлорид (0,012 мл, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали, и затем полученный продукт снова очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/1% водный раствор дихлорметана = от 0% до 5%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,002 г, 2,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H). 7,62 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,10-6,82 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,41-3,29 (m, 4H), 3,22 (t, J=5,0 Гц, 4H), 2,78 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 567,9 (M++1).
Пример 54; Синтез соединения 4272, метил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, метил хлорформиат (0,014 г, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 21,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (dt, J=0,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,22 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,29 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,10 (d, J=0,7 Гц, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,1 Гц, 4H), 3,20 (t, J=5,1 Гц, 4Н);
LRMS (ES) m/z 547,8 (M++1).
Пример 55: Синтез соединения 4273, 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (0,016 г, 0,153 ммоль), и триэтиламин (0,043 мл, 0,306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 35,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,21 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,51 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,34-7,22 (m, 1Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 5,09 (s, 2H), 3,29-3,15 (m, 8H), 2,82 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 547,8 (М++1).
Пример 56: Синтез соединения 4274, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, 2-хлорпиридин (0,032 г, 0,204 ммоль), RuPhos палладий G2 (0,004 г, 0,005 ммоль) и карбонат цезия (0,067 г, 0,204 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 18 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали водный раствор натрия гидрокарбоната с последующей экстракцией дихлорметаном. Затем полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,003 г, 5,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (dd, J=1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,24 - 8,18 (m, 2H), 7,77 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1Н), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1Н), 6,71 - 6,60 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,53 (q, J=4,6, 4,0 Гц, 4H), 3,35 (dd, J=6,4, 3,9 Гц, 4Н);
LRMS (ES) m/z 567,5 (M++1).
Пример 57: Синтез соединения 4275, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилпиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,102 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 38, 2-хлорпиримидин (0,023 г, 0,204 ммоль), и карбонат калия (0,042 г, 0,306 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл)/ацетонитриле (0,5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали водный раствор натрия гидрокарбоната с последующей экстракцией дихлорметаном. Затем полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 39,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, J=4,7 Гц, 2H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,21 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 3Н), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,95 (t, J=51,7 Гц, 1H), 6,54 (t, J=4,7 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 4H);
LRMS (ES) m/z 568,0 (M++1).
Пример 58: Синтез соединения 4297, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата
1-((4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)сульфонил)-3-метил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (4,400 г, 9,158 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 38, и 3-фторанилин (1,221 г, 10,989 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан = от 0% до 20%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,400 г, 72,9%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата
Трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,835 ммоль), полученный на стадии 1, 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,285 г, 1,002 ммоль), полученный на стадии 5 Примера 1, карбонат калия (0,173 г, 1,252 ммоль), и иодид калия (0,069 г, 0,417 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 0% до 70%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,400 г, 78,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 3] Синтез N-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамида
Трет-бутил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат (0,450 г, 0,741 ммоль), полученный на стадии 2 и трифторуксусную кислоту (1,134 мл, 4,812 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,376 г, 100,0%) получали в виде коричневого геля без дополнительной очистки.
[Стадия 4] Синтез соединения 4297
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3, формальдегид (0,006 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 46,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (dd, J=7,1,1,0 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,55 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 3Н), 7,05-6,84 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,38 (s, 4H), 2,39 (s, 7H);
LRMS (ES) m/z 523,1 (M++1).
Пример 59: Синтез соединения 4298, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-4-этил-N-(3-фторфенил)-пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, ацетальдегид (0,009 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 36,0%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 3Н), 7,06-6,84 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,12 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 536,3 (M++1).
Пример 60: Синтез соединения 4299, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-изопропилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, пропан-2-он (0,011 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 44,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,28 (m, 1H), 8,25-8,21 (m, 1H), 7,79 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,04-6,80 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,71 (s, 1H), 2,49 (s, 4H), 1,03 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 549,9 (M++1).
Пример 61: Синтез соединения 4300, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(1-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, 1-гидроксипропан-2-он (0,015 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 57,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (dt, J=1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,11-6,77 (m, 2H), 5,09 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 3,46 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 3,33 (d, J=18,2 Гц, 5Н), 2,86 (s, 1Н), 2,67 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 3H);
LRMS (ES) m/z 566,4 (M++1).
Пример 62: Синтез соединения 4301, 4-циклобутил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, циклобутанон (0,014 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 39,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,33-7,29 (m, 3Н), 7,05-6,86 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,71 (s, 1H), 2,29 (s, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,70 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 562,2 (M++1).
Пример 63: Синтез соединения 4302, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-оксетан-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, оксетан-3-он (0,014 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 30,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,31 (dt, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,36-7,29 (m, 3Н), 7,05-6,83 (m, 2H), 5,11-5,07 (m, 2H), 4,71-4,55 (m, 4H), 3,53 (s, 1H), 3,35 (s, 4H), 2,36 (s, 4H);
LRMS (ES) m/z 564,5 (M++1).
Пример 64: Синтез соединения 4303, 4-циклогексил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, циклогексанон (0,019 г, 0,197 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 49,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 8,29 (dt, J=1,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,80-7,78 (m, 1Н), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,05-6,86 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,25 (s, 4H), 2,53 (s, 4H), 2,31-2,18 (m, 1Н), 1,80 (s, 4H), 1,25-1,06 (m, 6H);
LRMS (ES) m/z 590,0 (M++1).
Пример 65: Синтез соединения 4304, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,015 г, 0,148 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 35,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30-8,27 (m, 1H), 8,22 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,53 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,33-7,25 (m, 4H), 7,10-6,80 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,36 (td, J=2,0, 11,8 Гц, 2H), 3,27 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,53 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,44 (s, 1H), 1,69 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1,53 (qd, J=4,6, 12,0 Гц, 2Н);
LRMS (ES) m/z 592,2 (M++1).
Пример 66: Синтез соединения 4305, 4-(4,4-дифторциклогексил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, 4,4-дифторциклогексан-1-он (0,020 г, 0,148 ммоль), уксусную кислоту (0,006 мл, 0,099 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,063 г, 0,296 ммоль), и триэтиламин (0,014 мл, 0,099 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 31,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,27 (m, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,54 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,33-7,25 (m, 3Н), 7,09-6,81 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,25 (t, J=4,7 Гц, 4Н), 2,51 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,38 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,13 (q, J=10,2, 10,8 Гц, 2H), 1,84-1,53 (m, 6H);
LRMS (ES) m/z 626,0 (M++1).
Пример 67: Синтез соединения 4306, 4-ацетил-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, ацетилхлорид (0,011 мл, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 36,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,30 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (m, 3Н), 7,11-6,80 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,59 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,43 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,29-3,17 (m, 4H), 2,09 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 550,4 (M++1).
Пример 68: Синтез соединения 4307, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-пропионилпиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4,-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, пропионилхлорид (0,014 г, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 23,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34-8,28 (m, 1Н), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,38-7,23 (m, 3Н), 7,11-6,80 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,61 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,23 (dt, J=5,1, 11,2 Гц, 4H), 2,33 (q, J=7,4 Гц, 2H), 1,15 (t, J=7,4 Гц, 3Н);
LRMS (ES) m/z 563,9 (М++1).
Пример 69: Синтез соединения 4308, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, 2-гидроксиуксусную кислоту (0,011 г, 0,148 ммоль), триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль), и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,056 г, 0,148 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 33,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,28 (m, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,39-7,22 (m, 3Н), 7,12-6,81 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,66 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,28 (d, J=7,3 Гц, 6Н);
LRMS (ES) m/z 566,3 (М++1).
Пример 70: Синтез соединения 4309, 4-(циклобутанкарбонил)-N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, циклобутанкарбонилхлорид (0,018 г, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 23,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (s, 1Н), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (dd, J=1,6, 7,1 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,10-6,81 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,59 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,32 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,22-3,15 (m, 4H), 2,32 (td, J=2,7, 9,0 Гц, 3H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,03-1,84 (m, 2H);
LRMS (ES) m/z 590,0 (M++1).
Пример 71: Синтез соединения 4310, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(оксетан-3-карбонил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, оксетан-3-карбоновую кислоту (0,015 г, 0,148 ммоль), триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль), и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,056 г, 0,148 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 10,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,36-7,22 (m, 3Н), 7,11-6,81 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,89 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,79 (dd, J=6,2, 8,5 Гц, 2H), 3,97 (р, J=7,7, 8,2 Гц, 1H), 3,64 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 3,24 (dt, J=4,8, 10,2 Гц, 4Н), 3,16 (d, J=5,4 Гц, 2H);
LRMS (ES) m/z 592,5 (M++1).
Пример 72: Синтез соединения 4311, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, ангидрид 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,031 г, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 26,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,23 (m, 3Н), 7,11-6,81 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,69 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,60 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,34 (dq, J=2,5, 7,8 Гц, 4Н);
LRMS (ES) m/z 604,0 (М++1).
Пример 73: Синтез соединения 4312, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,040 г, 0,079 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, метансульфонилхлорид (0,009 мл, 0,118 ммоль) и триэтиламин (0,033 мл, 0,236 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при 0°С, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 33,1%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (dt, J=0,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (m, 1Н), 7,56 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,40-7,24 (m, 3H), 7,11-6,80 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,40-3,32 (m, 4Н), 3,22 (dd, J=3,6, 6,3 Гц, 4Н), 2,78 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 586,0 (M++1).
Пример 74: Синтез соединения 4313, метил 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилат
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, метил хлорформиат (0,014 г, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 24,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,27 (m, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,38-7,24 (m, 3Н), 7,11-6,80 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,71 (s, 3Н), 3,45 (t, J=5,0 Гц, 4Н), 3,21 (dd, J=4,0, 6,3 Гц, 4Н);
LRMS (ES) m/z 566,4 (M++1).
Пример 75: Синтез соединения 4314, 4-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)сульфамоил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид
N-((7-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, циклобутанкарбонилхлорид (0,016 г, 0,148 ммоль), и триэтиламин (0,041 мл, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан = от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 27,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ,32-8,27 (m, 1H), 8,23 (dd, J=1,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J=1,7, 7,2 Гц, 1H), 7,37-7,21 (m, 3Н), 7,11-6,79 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,24-3,16 (m, 4H), 2,83 (s, 6H);
LRMS (ES) m/z 579,3 (M++1).
Пример 76: Синтез соединения 4315, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,050 г, 0,099 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, 2-хлорпиримидин (0,023 г, 0,197 ммоль), и карбонат калия (0,041 г, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл)/ацетонитриле (0,5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали водный раствор натрия гидрокарбоната с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; метанол/дихлорметан=от 0% до 7%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 20,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 8,28 (s, 1H), 8,23 (dd, J=0,9, 7,2 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (dd, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,37-7,25 (m, 3Н), 7,11-6,80 (m, 2Н), 6,55 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,11 (s, 2Н), 3,86-3,78 (m, 4H), 3,30 (t, J=5,1 Гц, 4Н);
LRMS (ES) m/z 586,5 (M++1).
Пример 77: Синтез соединения 4616, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(спиро[3,3]гептан-2-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,100 г, 0,197 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, спиро[3,3]гептан-2-он (0,043 г, 0,395 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,197 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,126 г, 0,592 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол=от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, 84,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,10-6,79 (m, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 3,12-2,87 (m, 3Н), 2,49 (d, J=39,3 Гц, 1H), 2,41 (ddd, J=9,2, 6,1, 2,7 Гц, 1H), 2,19-2,04 (m, 4H), 2,04-1,61 (m, 11H);
LRMS (ES) m/z 601,1 (M++1).
Пример 78: Синтез соединения 4617, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-1-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиперидин-4-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-сульфонамид (0,100 г, 0,197 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 18, 2-оксаспиро[3,3]гептан-6-он (0,044 г, 0,395 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,197 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,126 г, 0,592 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, 84,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,36-7,21 (m, 3Н), 7,11-6,79 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,75-4,64 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,13-2,88 (m, 3Н), 2,59-2,31 (m, 3Н), 2,08 (ddd, J=49,8, 24,9, 14,0 Гц, 4Н), 1,89 (d, J=35,1 Гц, 2H), 1,70 (d, J=12,6 Гц, 2H);
LRMS (ES)m/z 603,3 (M++1).
Пример 79: Синтез соединения 4622, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(спиро[3,3]гептан-2-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,090 г, 0,177 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58, спиро[3,3]гептан-2-он (0,039 г, 0,355 ммоль), уксусную кислоту (0,010 мл, 0,177 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,113 г, 0,532 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлор метан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 46,9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,35-7,23 (m, 3Н), 7,09-6,80 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,28 (s, 4H), 2,57 (s, 1H), 2,39-2,18 (m, 3Н), 2,13 (s, 2H), 2,04-1,77 (m, 9H);
LRMS (ES) m/z 602,4 (M++1).
Пример 80: Синтез соединения 4623, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)-4-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиперазин-1-сульфонамид
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-сульфонамид (0,090 г, 0,177 ммоль), полученный на стадии 3 Примера 58,2-оксаспиро[3,3]гептан-6-он (0,040 г, 0,355 ммоль), уксусную кислоту (0,010 мл, 0,177 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,113 г, 0,532 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 46,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 3Н), 7,10-6,81 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,24 (s, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 1,99 (s, 2H);
LRMS (ES) m/z 604,2 (M++1).
Пример 81: Синтез соединения 4624, N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-6-метил-N-фенил-2,6-диагаспиро[3.3]гептан-2-сульфонамид
[Стадия 1] Синтез трет-бутил 6-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата
1-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)-3-метил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (3,600 г, 9,937 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 38, растворяли в ацетонитриле (25 мл). Затем трет-бутил 2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата оксалат (2,659 г, 5,465 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,654 мл, 49,683 ммоль) добавляли при 0°С, перемешивали при той же температуре в течение 0,2 часов, и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан = от 10% до 80%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,300 г, 39,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 2] Синтез (1-((6-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)сульфонил)-3-метил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфоната
Трет-бутил 6-((1Н-имидазол-1-ил)сульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3] гептан-2-карбоксилат (1,300 г, 3,959 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (20 мл). Затем метил трифторметансульфонат (0,499 мл, 4,553 ммоль) добавляли при 0°С, перемешивали при той же температуре в течение 0,2 часов, и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (1,850 г, 94,9%) получали в виде твердого вещества белого цвета без дополнительной очистки.
[Стадия 3] Синтез трет-бутил 6-(N-(фенилсульфамоил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата
(1-((6-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)сульфонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (1,140 г, 2,315 ммоль), полученный на стадии 2, и анилин (0,254 мл, 2,778 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 85°С в течение 18 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В реакционную смесь вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан = от 0% до 30%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,500 г, 61,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 4] Синтез трет-бутил 6-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диазаспиро [3.3]гептан-2-карбоксилата
Трет-бутил 6-(N-фенилсульфамоил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (0,100 г, 0,283 ммоль), полученный на стадии 3, 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,097 г, 0,340 ммоль), карбонат калия (0,059 г, 0,424 ммоль), и иодид калия (0,023 г, 0,141 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. В концентрат, полученный путем удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 0% до 70%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,120 г, 70,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
[Стадия 5] Синтез N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-сульфонамида
Трет-бутил 6-(N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенилсульфамоил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (0,120 г, 0,199 ммоль), полученный на стадии 4, и трифторуксусную кислоту (0,305 мл, 3,989 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении, указанное в заголовке соединение (0,100 г, 100,0%) получали в виде желтого геля без дополнительной очистки.
[Стадия 6] Синтез соединения 4624
N-((7-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)-N-фенил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-сульфонамид (0,100 г, 0,199 ммоль), полученный на стадии 5, формальдегид (0,012 г, 0,399 ммоль), уксусную кислоту (0,011 мл, 0,199 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (0,127 г, 0,598 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор натрия гидрокарбоната выливали в реакционную смесь, экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии (SiO2 планшет, 20×20×1 мм; дихлорметан/метанол = от 0% до 10%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,080 г, 77,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,47-7,41 (m, 2Н), 7,38-7,31 (m, 2Н), 7,30-7,25 (m, 1Н), 7,09-6,80 (m, 1H), 5,07 (s, 2Н), 4,00 (s, 4Н), 3,33 (s, 4Н), 2,31 (s, 3Н);
LRMS (ES) m/z 516,2 (M++1).
Пример 82: Синтез соединения 6893, трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)-N-((7-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил)сульфамоил)пиперидин-1 -карбоксилат
[Стадия 1] Синтез трет-бутил (4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата
Трет-бутил (4-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)карбамат (2,600 г, 10,306 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 1, и триэтиламин (14,365 мл, 103,064 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), и добавляли трифторуксусный ангидрид (7,279 мл, 51,532 ммоль) при комнатной температуре и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат (30 мл) и гексан (100 мл) выливали в концентрат, суспендировали и фильтровали с получением твердого вещества, и полученное твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,500 г, 44,1%) в виде белого твердого вещества.
[Стадия 2] Синтез 4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-амина
Трет-бутил (4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат (1,500 г, 4,542 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (70 мл). Затем добавляли трифторуксусную кислоту (6,956 мл, 90,835 ммоль) при 0°С, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении в концентрат вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и суспендировали с последующей фильтрацией с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,030 г, 98,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[Стадия 3] Синтез 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазола
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-амин (1,100 г, 4,779 ммоль), полученный на стадии 2, 1,3-дихлорпропан-2-он (1,214 г, 9,559 ммоль) и гидрокарбонат натрия (2,008 г, 23,897 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем понижали температуру до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердых веществ, и фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 40 г; этилацетат/гексан = от 5 до 70%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,850 г, 58,8%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
[Стадия 4] Синтез соединения 6893
Трет-бутил 4-(N-(3-фторфенил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат (0,250 г, 0,697 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 18, 2-(2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол (0,201 г, 0,663 ммоль), полученный на стадии 3, карбонат калия (0,193 г, 1,395 ммоль) и йодид калия (0,012 г, 0,070 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Затем температуру понижали до комнатной температуры для прекращения реакции. В концентрат, полученный удалением растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении, вливали воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Затем полученный продукт фильтровали через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и водного слоя, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж SiO2, 24 г; этилацетат/гексан = от 10% до 90%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,150 г, 34,4%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,28-7,15 (m, 4Н), 6,87 (m, 1Н), 5,11 (s, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 3,21 (m, 1Н), 2,67 (m, 2Н), 2,05 (m, 2Н), 1,75 (m, 2Н), 1,41 (s, 9Н).
Протокол измерения и анализа активности соединений согласно настоящему изобретению
<Экспериментальный пример 1>
Анализ ингибирования активности фермента HDAC in vitro
Чтобы подтвердить селективность соединений, представленных химической формулой I согласно настоящему изобретению, к HDAC6 в экспериментах по ингибированию активности ферментов HDAC1 и HDAC6, был проведен эксперимент сравнения с использованием материала, который уже был разработан в качестве контрольной группы.
Ферментную активность HDAC измеряли с использованием набора HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit (Enzo Life Sciences, Inc., BML-AK511, 516). Для тестирования активности фермента HDAC1 использовали рекомбинантный HDAC1 человека (BML-SE456) в качестве источника фермента и Fluor de Lys -SIRT1 (BNL-KI177) в качестве субстрата. После внесения 5-кратного разведения соединений в 96-луночный планшет в каждую лунку планшета добавляли 0,3 мкг фермента и 10 мкМ субстрата и оставляли для осуществления реакции при 30°С в течение 60 минут. Затем добавляли Fluor de Lys Developer II (BML-KI176) и осуществляли для взаимодействия в течение 30 минут для завершения реакции, а затем измеряли значения флуоресценции (Ех 360, Em 460) с использованием ридера многопланшетов (Flexstation 3, Molecular Device). Ферменты HDAC6 тестировали с использованием рекомбинантного HDAC6 человека (382180) от Calbiochem Inc., в соответствии с тем же протоколом, что и способ испытания активности фермента HDAC1. Что касается конечных значений результатов, соответствующие значения IC50 рассчитывали с использованием программы GraphPad Prism 4.0, и их результаты обобщали в таблице 4 ниже.
Как показано в таблице 4 выше, из результатов анализа ингибирования активности для HDAC1 и HDAC6 было обнаружено, что производные 1,3,4-оксадиазола согласно настоящему изобретению, их оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли проявляют селективную ингибирующую активность HDAC6, которая от примерно 16 до примерно 1055 раз выше, чем у HDAC1.
<Экспериментальный пример 2>
Анализ эффекта in vitro HDAC6-специфических ингибиторов на митохондриальный аксональный транспорт
Были проанализированы эффекты специфических ингибиторов HDAC6 на митохондриальный аксональный транспорт. В частности, чтобы подтвердить, действительно ли соединения, представленные химической формулой I согласно настоящему изобретению, селективно ингибируют активность HDAC6 и увеличивают ацетилирование тубулина, который является основным субстратом HDAC6, тем самым улучшая скорость митохондриального аксонального транспорта, сниженную при обработке амилоидом-бета в нейронных аксонах, был проведен эксперимент сравнения с использованием материала, который уже был разработан в качестве контрольной группы.
Гиппокампальные нейроны из эмбрионов крыс линии Спраг-Доули (SD) на 17-18 день эмбриона (Е17-18) культивировали в течение 7 дней во внеклеточной культуральной чашке, покрытой матриксом, для визуализации, а затем обрабатывали 1М пептидными фрагментами амилоида-бета. Через 24 часа соединение обрабатывали на 8 день культивирования in vitro, а через 3 часа обрабатывали MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, Нью-Йорк, США) в течение последних 5 минут для окрашивания митохондрий. Что касается аксонального транспорта окрашенных митохондрий нейронов, скорости транспорта каждого митохондриона определяли, используя программное обеспечение для анализа IMARIS (BITPLANE, Цюрих, Швейцария), путем получения изображений, используя конфокальный микроскоп (Leica 5Р8; Leica Microsystems, Великобритания) с интервалами в 1 секунду в течение 1 минуты.
В результате было подтверждено, что производные 1,3,4-оксадиазола согласно настоящему изобретению, их оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли улучшали скорость митохондриального аксонного транспорта.

Claims (91)

1. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), представленное химической формулой I ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула I]
в химической формуле I выше:
L1, L2 и L3 каждый независимо представляет собой -(C0-C2алкил)-;
a, b и c каждый независимо представляет собой CR4, {где R4 представляет собой -H};
R1 представляет собой -CF2H или CX3;
R2 представляет собой
,
или ;
Y представляет собой -N-;
когда Y представляет собой -N-, R5, R6 и R8 каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил), -(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий атом O в кольце, -CF3, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(C1-C4алкил), -С4-С5гетероарил, содержащий один или два атома N в кольце, или
{при этом по меньшей мере один H из -(C1-C4алкила), -(C=O)-(C1-C4алкила) и -(C3-C7циклоалкила) может быть замещен -X или -OH; и Z представляет собой -CH2- или -O-};
RC - RD каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил);
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H;
R3 представляет собой -С6арил {при этом по меньшей мере один H из -С6арила каждый независимо может быть замещен -X}; и
X представляет собой F, Cl, Br или I.
2. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, при этом в химической формуле I выше
L1 - L3 каждый независимо представляет собой -(C0-C1алкил)-;
a, b и c каждый независимо представляет собой CR4, {где R4 представляет собой -H};
R1 представляет собой -CF2H или -CX3;
R2 представляет собой
,
или ;
Y представляет собой -N-;
когда Y представляет собой -N-, R5, R6 и R8 каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил), -(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий атом O в кольце, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(C1-C4алкил), -С4-С5гетероарил, содержащий один или два атома N в кольце, или
{при этом по меньшей мере один -H из -(C1-C4алкила), -(C=O)-(C1-C4алкила) и -(C3-C7циклоалкила) может быть замещен -X или -OH; и Z представляет собой -CH2- или -O-};
RС - RD каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил);
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H;
R3 представляет собой –С6арил {при этом по меньшей мере один H из –С6арила каждый независимо может быть замещен -X}; и
X представляет собой F, Cl или Br.
3. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, при этом в химической формуле I выше
L1 и L3 каждый независимо представляет собой -(C0алкил)-;
L2 представляет собой -(C1алкил)-;
a, b и c каждый независимо представляет собой CR4 {при этом R4 представляет собой -H};
R1 представляет собой -CF2H или -CX3;
R2 представляет собой
или ;
Y представляет собой -N-,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил), -(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий атом O в кольце, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(C1-C4алкил), -С4-С5гетероарил, содержащий один или два атома N в кольце, или
{при этом по меньшей мере один -H из -(C1-C4алкил), -(C=O)-(C1-C4алкил) и -(C3-C7циклоалкил) может быть замещен -X или -OH; и Z представляет собой -CH2- или -O-};
RC и RD каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил);
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra и Rb каждый независимо представляет собой -H;
R3 представляет собой –С6арил {при этом по меньшей мере один H из –С6арила каждый независимо может быть замещен -X}; и
X представляет собой F или Cl.
4. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, при этом в химической формуле I выше
L1 - L3 каждый независимо представляет собой -(C0-C1алкил)-;
a, b и c каждый независимо представляет собой CR4, {где R4 представляет собой -H};
R1 представляет собой -CF2H или -CX3;
R2 представляет собой
;
Y представляет собой -N-;
когда Y представляет собой -N-, R5 каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил), -(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий атом O в кольце, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(C1-C4алкил), -С4-С5гетероарил, содержащий один или два атома N в кольце, или
{при этом по меньшей мере один -H из -(C1-C4алкила), -(C=O)-(C1-C4алкила) и -(C3-C7циклоалкила) может быть замещен -X или -OH; и Z представляет собой -CH2- или -O-};
RC и RD каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил);
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
от Ra до Rd каждый независимо представляет собой -H;
R3 представляет собой –С6арил {при этом по меньшей мере один H из –С6арила каждый независимо может быть замещен -X}; и
X представляет собой F, Cl или Br.
5. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), представленное химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, при этом в химической формуле I выше
L1 - L3 каждый независимо представляет собой -(C0-C1алкил)-;
a, b и c каждый независимо представляет собой CR4, {где R4 представляет собой -H или -X};
R1 представляет собой -CF2H или -CX3;
R2 представляет собой
или ;
Y представляет собой -N-;
когда Y представляет собой -N-, R6 и R8 каждый независимо представляет собой -(C1-C4алкил), -(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий атом O в кольце, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), содержащий один атом O в кольце, -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-NRCRD, -S(=O)2-(C1-C4алкил), -С4-С5гетероарил, содержащий один или два атома N в кольце, или
{при этом по меньшей мере один -H из -(C1-C4алкила), -(C=O)-(C1-C4алкила) и -(C3-C7циклоалкила) может быть замещен -X или -OH; и Z представляет собой -CH2- или -O-};
RС - RD каждый независимо представляет собой или -(C1-C4алкил);
m и n каждый независимо представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
Ra - Rd каждый независимо представляет собой -H;
R3 представляет собой –С6арил {при этом по меньшей мере один H из –С6арила каждый независимо может быть замещен -X}; и
X представляет собой F, Cl или Br.
6. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, при этом оно представляет собой любое из соединений, перечисленных в следующей таблице:
Пр. Соед. Структура Пр. Соед. Структура 1 3778 2 3779 3 4214 4 4215 5 4216 6 4217 7 4218 8 4219 9 4220 10 4221 11 4222 12 4223 13 4224 14 4225 15 4226 16 4227 17 4228 18 4236 19 4237 20 4238 21 4239 22 4240 23 4241 24 4242 25 4243 26 4244 27 4245 28 4246 29 4247 30 4248 31 4249 32 4250 33 4251 34 4252 35 4253 36 4254 37 4255 38 4256 39 4257 40 4258 41 4259 42 4260 43 4261 44 4262 45 4263 46 4264 47 4265 48 4266 49 4267 50 4268 51 4269 52 4270 53 4271 54 4272 55 4273 56 4274 57 4275 58 4297 59 4298 60 4299 61 4300 62 4301 63 4302 64 4303 65 4304 66 4305 67 4306 68 4307 69 4308 70 4309 71 4310 72 4311 73 4312 74 4313 75 4314 76 4315 77 4616 78 4617 79 4622 80 4623 81 4624 82 6893
7. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, при этом оно представляет собой любое из соединений, перечисленных в следующей таблице:
Пр. Соед. Структура Пр. Соед. Структура 1 3778 2 3779 3 4214 4 4215 5 4216 6 4217 7 4218 8 4219 9 4220 10 4221 11 4222 12 4223 13 4224 14 4225 15 4226 16 4227 17 4228 18 4236 19 4237 20 4238 21 4239 22 4240 23 4241 24 4242 25 4243 26 4244 27 4245 28 4246 29 4247 30 4248 31 4249 32 4250 33 4251 34 4252 35 4253 36 4254 37 4255 77 4616 78 4617 82 6893
8. Производное 1,3,4-оксадиазола, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, при этом оно представляет собой любое из соединений, перечисленных в следующей таблице:
Пр. Соед. Структура Пр. Соед. Структура 38 4256 39 4257 40 4258 41 4259 42 4260 43 4261 44 4262 45 4263 46 4264 47 4265 48 4266 49 4267 50 4268 51 4269 52 4270 53 4271 54 4272 55 4273 56 4274 57 4275 58 4297 59 4298 60 4299 61 4300 62 4301 63 4302 64 4303 65 4304 66 4305 67 4306 68 4307 69 4308 70 4309 71 4310 72 4311 73 4312 74 4313 75 4314 76 4315 79 4622 80 4623 81 4624
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, представленного химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-8; и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где указанная композиция применяется для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных гистондеацетилазой 6, и при этом указанные заболевания, опосредованные гистондеацетилазой 6, представляют собой инфекционные заболевания; новообразования; эндокринные, пищевые и метаболические заболевания; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; заболевания глаза и его придаточного аппарата; заболевания системы кровообращения; респираторные заболевания; заболевания пищеварительной системы; заболевания кожи и подкожных тканей; заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани; или врожденные пороки развития, изменения или хромосомные аномалии.
11. Способ ингибирования гистондеацетилазы 6, включающий введение в качестве активного ингредиента терапевтически эффективного количества соединения, представленного химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп. 1-8.
12. Применение соединения, представленного химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп. 1-8, для получения лекарственного средства для ингибирования гистондеацетилазы 6.
RU2022120238A 2020-02-25 2021-02-25 Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция RU2822180C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0023249 2020-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2822180C1 true RU2822180C1 (ru) 2024-07-02

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
RU2695227C1 (ru) * 2015-07-27 2019-07-22 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2700696C2 (ru) * 2015-07-27 2019-09-19 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4,-оксадизоламидное производное соединение в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая его фармацевтическая композиция
RU2709207C2 (ru) * 2015-08-04 2019-12-17 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695227C1 (ru) * 2015-07-27 2019-07-22 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2700696C2 (ru) * 2015-07-27 2019-09-19 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4,-оксадизоламидное производное соединение в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая его фармацевтическая композиция
RU2709207C2 (ru) * 2015-08-04 2019-12-17 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YU Y et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol.63, 18.02.2020, pp. 3028-3046. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101799005B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2993918C (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
CA2993929A1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
TWI785770B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
EP3297992B1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
EP4110780B1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CA3139026A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
AU2022253373B2 (en) 1,3,4-oxadiazole thiocarbonyl compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
EP4110781B1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
RU2822180C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
JP7492033B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
RU2822624C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2810081C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
BR112018001716B1 (pt) Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica contendo o mesmo