CN101547705B - 用于治疗新生物的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用VEGF拮抗剂治疗新生物(包括顽固性或复发性新生物)的组合物和方法。此外，本发明提供了用于治疗那些疾病的治疗摄生法。

Description

用于治疗新生物的组合物和方法
发明领域
本发明涉及使用作为单一药剂的或与其它疗法组合的VEGF拮抗剂治疗新生物生长(neoplastic growth)(包括复发性或顽固性新生物生长)的组合物和方法。
发明背景
新生物(neoplasm)指异常细胞生长，其可以是癌性的或良性的。血浆细胞(plasma cell)(也称作血浆B细胞(plasma B cell)或浆细胞(plasmocyte))自成熟B淋巴细胞(B细胞)发育而成，而且在正常情况下牵涉分泌抗体以抗击身体中的外来因素(例如细菌或病毒感染)。浆细胞新生物的存在能导致有活性的、健康的红血球、白血球和血小板减少。这种状况可引起贫血或易出血，或者更易受到感染。异常浆细胞常常在身体的骨或软组织中形成肿瘤。浆细胞新生物还可生成大量的称作M蛋白(或单克隆蛋白质、骨髓瘤蛋白质或副蛋白)的单一抗体，其不是身体所需要的，对抗击感染没有帮助且能引起对肾的损伤。在有些情况中，恶性浆细胞丧失生成和匹配重链和轻链的能力，使得卡帕(κ)和拉姆达(λ)轻链(也称作本周蛋白(Bence Jones protein))脱离而离开细胞，进入血液并在尿液中排泄。浆细胞新生物的例子包括多发性骨髓瘤(MM)、骨的孤立性浆细胞瘤(SPB)、浆细胞性白血病和髓外浆细胞瘤(EMP)。
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性肿瘤，其特征在于生成单克隆免疫球蛋白(例如IgG、IgA、IgD、IgE、或游离的κ或λ轻链)的血浆B细胞扩增。MM患者的总体存活变化极大，自几个月至许多年；均值为大约5年。贫血、高血钙和骨损害与骨髓瘤细胞的总量直接相关，而且具有重要的预后意义。其它预后因子包括年龄、浆细胞标记指数、血清β2-微球蛋白、C-反应蛋白、胸苷激酶和可溶性白介素-6受体。主要并发症(诸如感染和肾机能不全)是骨髓瘤患者的最常见死因。几乎所有多发性骨髓瘤患者都具有最终复发的风险(Kyle，RK等，(2004)N Engl J Med 351：1860-1873)。
发明概述
本发明提供了一种用于治疗自蛋白酶体抑制疗法复发的或对蛋白酶体抑制疗法不应的患者中的新生物(neoplasm)的方法，包括施用VEGF拮抗剂的步骤。本发明还提供了一种用于治疗自烷化剂疗法复发的或对烷化剂疗法不应的患者中的浆细胞新生物的方法，包括施用VEGF拮抗剂的步骤。本发明进一步提供了一种用于治疗复发性或顽固性患者中的新生物的方法，包括施用VEGF拮抗剂和蛋白酶体抑制剂的步骤。本发明进一步提供了一种用于治疗复发性或顽固性患者中的新生物的方法，包括施用VEGF拮抗剂和沙利度胺(thalidomide)或沙利度胺类似物的步骤。
依照一个实施方案，进一步对所述复发性或顽固性患者施用沙利度胺或沙利度胺类似物。依照另一个实施方案，进一步对所述复发性或顽固性患者施用蛋白酶体抑制剂。依照另一个实施方案，对所述复发性或顽固性患者施用VEGF拮抗剂作为单一药剂。
依照又一个实施方案，进一步对所述复发性或顽固性患者施用别的治疗剂。依照一个实施方案，所述别的治疗剂选自下组：烷化剂(alkylating agent)、类固醇(steroid)、二膦酸盐(bisphosphonate)和蛋白酶体抑制剂。依照另一个实施方案，所述别的治疗剂选自下组：美法仑(melphalan)、泼尼松(prednisone)、沙利度胺(thalidomide)、阿霉素(andriamycin)(多柔比星(doxorubicin))、盐酸多柔比星脂质体注射液(Doxil
Figure G2007800451061D00021
)、bortezomib(velcade
Figure G2007800451061D00022
)、lenalidomide(CC-5013、Revlimid
Figure G2007800451061D00023
)、地塞米松(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)(Oncovin
Figure G2007800451061D00024
)、卡莫司汀(carmustine)和环磷酰胺(cyclophasphamide，cyclophosphamide)(cytoxan)。
在又一个实施方案中，进一步对所述复发性或顽固性患者施用组合疗法。在一个实施方案中，所述组合疗法选自下组：美法仑/泼尼松组合(MP)、美法仑/泼尼松/沙利度胺组合(MPT)、doxil/bortezomib组合、沙利度胺/地塞米松组合(TD)、bortezomib/多柔比星/沙利度胺/地塞米松组合(BATD)、bortezomib/沙利度胺组合(BT)、bortezomib/美法仑/地塞米松/沙利度胺组合(BMDT)、bortezomib/美法仑/泼尼松/沙利度胺(BMPT)组合、bortezomib/PEG化脂质体多柔比星/沙利度胺组合(BTD)、bortezomib/环磷酰胺/泼尼松(BCP)、长春新碱/卡莫司汀/美法仑/环磷酰胺/泼尼松组合(VBMCP)和长春新碱/多柔比星/地塞米松组合(VAD)。
在一个实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂抑制人20S或26S蛋白酶体。在进一步的实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂选自下组：bortezomib、MG132、乳胞素(lactacystin)、epoxomicin和salinosporamide A。在一个优选的实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂是bortezomib。在另一个实施方案中，所述烷化剂是美法仑(melaphalan)。
依照一个实施方案，所述新生物是癌症(cancer)。依照另一个实施方案，所述癌症选自下组：肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、和肺的鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney or renal cancer)、肝癌(liver cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌瘤(hepatic carcinoma)、鼻咽癌、胶质瘤、头颈癌和血液学恶性肿瘤(例如B细胞新生物)。依照一个实施方案，所述血液学恶性肿瘤选自下组：B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤和T细胞白血病。依照一个实施方案，所述B细胞淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)。在进一步的实施方案中，所述NHL选自下组：滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)和边缘区淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述血液学恶性肿瘤选自下组：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病、慢性成髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
依照一个实施方案，所述浆细胞新生物选自下组：多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、巨球蛋白血症、性质不明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammopathy of undetermined significance，MGUS)、浆细胞性白血病、高球蛋白血症性紫癜和卡勒病(Kahler disease)。依照一个优选的实施方案，所述浆细胞新生物是多发性骨髓瘤。
依照一个实施方案，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体、VEGF-陷阱(例如VEGF受体-Fc融合物)或抗VEGF受体抗体。依照进一步的实施方案，所述抗VEGF抗体是人抗VEGF抗体或人源化抗VEGF抗体。在一个优选的实施方案中，所述抗VEGF抗体是AVASTIN
Figure G2007800451061D00031
抗体。
本发明还涵盖包含本发明中所提供的治疗剂的组合的组合物。在一个实施方案中，一种组合物包含VEGF拮抗剂和蛋白酶体抑制剂。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包含另一种选自下组的治疗剂：烷化剂、类固醇、二膦酸盐和不同的VEGF拮抗剂。本发明还涵盖单独的或与本文所述其它治疗剂组合的VEGF拮抗剂在制造药物中的用途，所述药物用于治疗本文中所提供的适应症。
附图简述
图1显示了小鼠中在植入LAGk-1A肿瘤然后用抗VEGF抗体处理后的人IgG水平：(A)表的形式和(B)图的形式。
图2显示了小鼠中在植入LAGk-1A肿瘤然后用抗VEGF抗体处理后的肿瘤体积：(A)表的形式和(B)图的形式。
图3显示了小鼠中在植入LAGk-1B肿瘤然后用抗VEGF抗体处理后的人IgG水平：(A)表的形式和(B)图的形式。
图4显示了小鼠中在植入LAGk-1B肿瘤然后用抗VEGF抗体处理后的肿瘤体积：(A)表的形式和(B)图的形式。
图5A显示了小鼠中在植入LAGk-1B肿瘤然后在第2 1天用抗VEGF抗体处理后的人IgG水平。
图5B显示了小鼠中在植入LAGk-1B肿瘤然后在第21天用抗VEGF抗体处理后的肿瘤体积。
发明详述
定义
蛋白酶体指在真核生物、真细菌和古细菌中找到的多亚基、圆柱状蛋白酶。蛋白酶体的活性位点面向埋藏在圆柱体颗粒内的中央腔。真核生物的蛋白酶体存在两种大小，即20S蛋白酶体和大得多得ATP依赖性26S蛋白酶体。后者在20S蛋白酶体结合一个或两个称作19S调节复合物的多亚基、含ATP酶的颗粒时形成。26S蛋白酶体负责降解遍在蛋白化的蛋白质，因此是极其多种细胞过程所必需的，包括细胞周期遍历(traverse)、对转录的控制、对酶水平的调节和凋亡。20S和26S蛋白酶体都能与其它蛋白质复合物结合。
“蛋白酶体抑制剂”指抑制蛋白酶体的蛋白酶活性(例如糜蛋白酶、胰蛋白酶和肽基谷氨酰肽水解活性中的任一项或所有)的药剂。依照一个优选的实施方案，蛋白酶体是人20S和/或26S蛋白酶体。蛋白酶体抑制剂的例子包括bortezomib、MG132、乳胞素、epoxomicin和salinosporamide A(NPI-0052，Nereus Pharmaceutical)。参见例如Voorhees，PM等，(2006)46：189-213中披露的结构；WO 95/24914、WO 91/13904、Iqbal等(1995)J.Med.Chem.38：2276-2277中披露的肽醛；WO 96/13266中披露的肽硼酸；Fenteany等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：3358、WO 96/32105中披露的乳胞素和乳胞素类似物；及Macheria；VR等(2005)48：3684-7中披露的salinosporamide A。
术语“血管内皮生长因子”或“VEGF”在用于本文时指165个氨基酸的人血管内皮细胞生长因子及相关的121个、189个和206个氨基酸的人血管内皮细胞生长因子，如Leung等Science，246：1306(1989)及Houck等Mol.Endocrin.，5：1806(1991)所述，及其天然存在等位基因形式和加工形式。术语“VEGF”还指来自非人物种(诸如小鼠、大鼠或灵长类)的VEGF。有时，来自特定物种的VEGF表示如下，hVEGF表示人VEGF，mVEGF表示鼠VEGF，等等。术语“VEGF”还用于指包含165个氨基酸的人血管内皮细胞生长因子的氨基酸第8-109位或第1-109位的截短形式多肽。本申请中可能通过例如“VEGF(8-109)”、“VEGF(1-109)”或“VEGF165”来鉴别任何此类形式VEGF。“截短的”天然VEGF的氨基酸位置如天然VEGF序列中所示编号。例如，截短的天然VEGF中的第17位氨基酸(甲硫氨酸)也是天然VEGF中的第17位(甲硫氨酸)。截短的天然VEGF具有与天然VEGF相当的对KDR和Flt-1受体的结合亲和力。
“VEGF拮抗剂”指能够中和、阻断、抑制、消除、降低或干扰VEGF活性(包括其与一种或多种VEGF受体的结合)的分子。VEGF拮抗剂包括抗VEGF抗体及其抗原结合片段、适体、特异性结合VEGF由此使其隔绝与一种或多种受体结合的受体分子及衍生物、抗VEGF受体抗体和VEGF受体拮抗剂(诸如VEGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂)。VEGF拮抗剂的例子包括但不限于FLT-Fc、KDR-Fc、FLT/KDR-Fc、vatalanib(PTK-787/ZK222584)、SU-5416(semaxanib)、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CGP-41251、CEP-5214、BIBF1000、VGA1102、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842(L-谷氨酰和L-色氨酸的二肽)或GW-786034、以及WO02/36564、WO 99/52869、WO 00/18734、WO 00/73297、WO 01/27080、WO01/27081、WO 01/32651、WO 01/60814、WO 99/48868和WO 98/35958中记载的那些。
“VEGF抗体”指以足够亲和力和特异性结合VEGF的抗体。优选的是，本发明的抗VEGF抗体可在靶向和干预其中牵涉VEGF活性的疾病或疾患时用作治疗剂。抗VEGF抗体通常不会结合其它VEGF同系物，诸如VEGF-B或VEGF-C，也不会结合其它生长因子，诸如PlGF、PDGF或bFGF。一种优选的抗VEGF抗体是与杂交瘤ATCC HB 10709所生成的单克隆抗VEGF抗体A4.6.1结合相同表位的单克隆抗体。更优选的是，抗VEGF抗体是依照Presta等，Cancer Res.57：4593-4599(1997)生成的重组人源化抗VEGF单克隆抗体，包括但不限于称为bevacizumab(贝伐单抗；B V；AVASTIN
Figure G2007800451061D00061
抗体)的抗体。
抗VEGF抗体“贝伐单抗”(bevacizumab，BV)，也称作“rhuMAb VEGF”或“AVASTIN”，是依照Presta等，Cancer Res.57：4593-4599(1997)生成的重组人源化抗VEGF单克隆抗体。它包含突变的人IgG1框架区和来自阻断人VEGF结合其受体的鼠抗hVEGF单克隆抗体A4.6.1的抗原结合互补决定区。贝伐单抗大约93％的氨基酸序列(包括大部分框架区)衍生自人IgG1，而大约7％的序列衍生自鼠抗体A4.6.1。贝伐单抗具有约149,000道尔顿的分子量，而且是糖基化的。
“顽固性”或“不应性”指疾病或疾患对治疗有抗性或没有响应(例如，即使给予治疗，新生性浆细胞的数目仍增加)。除非另有说明，术语“顽固性”或“不应性”指对任何先前治疗(包括但不限于化疗和干细胞移植治疗)有抗性或没有响应。
“复发性”指患者的病在消退后回到其从前的患病状态，尤其是在表观恢复(apparent recovery)或部分恢复(partial recovery)后症状的回复。除非另有说明，复发状态指回到先前治疗(包括但不限于化疗和干细胞移植治疗)前的病的过程或回到先前治疗前的病。
术语“癌症”和“癌性”指或描述哺乳动物中特征通常为细胞生长不受调控的生理疾患。癌症的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、和白血病。此类癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、和肺的鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric orstomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney or renal cancer)、肝癌(livercancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌瘤(liver cancer)、鼻咽癌、胶质瘤及各种类型的头和颈癌，以及血液学恶性肿瘤诸如B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级弥漫性NHL、高级成免疫细胞性NHL、高级成淋巴细胞性NHL、高级小无核裂细胞性NHL、大块病(bulky disease)NHL、套细胞淋巴瘤(MCL)、AIDS相关淋巴瘤、和瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病、慢性成髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和移植后淋巴增殖性病症(PTLD)。
“B细胞新生物”指异常B细胞生长，其可以是癌性的或良性的且常常具有失控的细胞分裂。B细胞新生物包括但不限于浆细胞新生物、何杰金氏病(包括以淋巴细胞为主型的何杰金氏病(LPHD))、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、滤泡中心细胞(FCC)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病和CD20阳性新生物。非何杰金氏淋巴瘤包括低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级弥漫性NHL、高级成免疫细胞性NHL、高级成淋巴细胞性NHL、高级小无核裂细胞NHL、大块病(bulky disease)NHL、类浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia)。本发明还涵盖这些癌症的复发的治疗。LPHD是尽管有放疗或化疗仍趋于频繁复发的一类何杰金氏病。CLL是四类主要的白血病之一。称作淋巴细胞的成熟B细胞的一种癌症，CLL表现为细胞在血液、骨髓和淋巴组织中的逐渐积累。无痛性淋巴瘤是一种缓慢生长的、不能治愈的疾病，其中患者在多次消退和复发后平均存活在6-10年之间。
术语“非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤”或“NHL”在用于本文时指何杰金氏淋巴瘤以外的淋巴系统癌症。通常可通过何杰金氏淋巴瘤中存在里-施(Reed-Stemberg)细胞而非何杰金氏淋巴瘤中不存在所述细胞将何杰金氏淋巴瘤与非何杰金氏淋巴瘤区分开来。非何杰金氏淋巴瘤在该术语用于本文时所涵盖的例子包括本领域技术人员(例如肿瘤学家或病理学家)依照本领域已知的分类表将鉴定为此类的任何淋巴瘤，诸如Color Atlas of ClinicalHematology，第3版，Victor A.Hoffbrand和John E.Pettit编，Harcourt PublishersLimited，2000中记载的Revised European-American Lymphoma (REAL)scheme(欧美淋巴瘤修正表)。具体参见图11.57、11.58和/或11.59中的表。更具体例子包括但不限于复发性或顽固性NHL、前线(front line)低级NHL、阶段III/IV NHL、化疗耐受性NHL、前体B成淋巴细胞性白血病和/或淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病和/或前淋巴细胞性白血病和/或小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性淋巴瘤、免疫细胞瘤和/或淋巴浆细胞性(lymphoplasmacytic)淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、节外边缘区(extranodal marginal zone)-MALT淋巴瘤、节边缘区(nodal marginal zone)淋巴瘤、毛细胞性白血病、浆细胞瘤和/或浆细胞骨髓瘤、低级/滤泡淋巴瘤、中级/滤泡NHL、套细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤(滤泡的)、中级弥漫性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、攻击性(agressive)NHL(包括攻击性前线NHL和攻击性复发性NHL)、自体干细胞移植后复发性或顽固性NHL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、高级成免疫细胞NHL、高级成淋巴细胞NHL、高级小无核裂细胞NHL、大块病(bulky disease)NHL、伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤、前体(外周)T细胞成淋巴细胞性白血病和/或淋巴瘤、成年T细胞淋巴瘤和/或白血病、T细胞慢性淋巴细胞性白血病和/或前淋巴细胞性白血病、大粒状淋巴细胞白血病、蕈样肉芽肿病和/或塞扎里综合征(Sezary syndrome)、结外天然杀伤/T细胞(鼻型)淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、皮肤(表皮)淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤、外周T细胞(其它方面没有规定的)淋巴瘤和血管成免疫细胞T细胞淋巴瘤。
“浆细胞新生物”在用于本文时指异常浆细胞生长，其可以是癌性的或良性的且常常具有失控的细胞分裂。浆细胞新生物的例子包括多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤(例如髓外浆细胞瘤(EMP)、骨的孤立性浆细胞瘤(SPB)、恶性浆细胞瘤)、巨球蛋白血症(例如瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性白血病)、性质不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞白血病、高球蛋白血症性紫癜和卡勒病。
多发性骨髓瘤特征可以在于骨骼破坏、肾衰竭、贫血和高血钙等。MM的常见症状包括疲劳、骨痛和复发感染。随着骨髓瘤细胞数目增加，生成更少的红血球、白血球和血小板。骨髓瘤细胞还损伤和削弱骨的坚硬部分。然而，多发性骨髓瘤有时不引起任何症状。在罕见的病例中，多发性骨髓瘤能引起器官衰竭。这可能是由称作淀粉样变的疾患引起的。抗体蛋白质增加，而且可结合在一起并在器官(诸如肾和心)中聚集。这能引起器官变得僵硬和不能发挥功能。
浆细胞瘤是一类浆细胞新生物，异常浆细胞(骨髓瘤细胞)在一个位置聚集并形成单一肿瘤。浆细胞瘤可在骨髓中形成，或者可以是髓外的(在骨髓以外的软组织中)。骨的浆细胞瘤常常变成多发性骨髓瘤。髓外浆细胞瘤常常在喉和窦的组织中形成。
巨球蛋白血症指骨髓、淋巴结和/或脾中的异常浆细胞增加。这些细胞生成太多的M蛋白质，其引起血液变稠。淋巴结、肝和脾可变肿胀。增稠的血液可对新血管中的血流引起问题。巨球蛋白血症的症状取决于身体中患病的部分。大多数巨球蛋白血症患者没有症状。在这类浆细胞新生物中，骨髓中有异常浆细胞，但是没有癌症。异常浆细胞生成M蛋白质，其可在常规血检或尿检中找到。在大多数患者中，M蛋白质的量保持不变，而且没有症状或问题。在有些患者中，MGUS可稍后变成更严重的疾患，诸如多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)是一种罕见的无痛性(缓慢生长的)非何杰金氏淋巴瘤(在免疫系统的细胞中开始的癌症)。WM也称作淋巴浆细胞性淋巴瘤。WM在自称作B淋巴细胞或B细胞的白血球发育而成的浆细胞中开始。在老年人(尤其是女性)中发生的巨球蛋白血症特征在于贫血、高球蛋白血症、和骨髓中类似白血球或浆细胞的细胞增殖。在WM中，异常浆细胞繁殖失控，产生大量的称作单克隆巨球蛋白(IgM)抗体的蛋白质。血液中高水平的IgM引起高粘性(稠度或粘度)，这导致瓦尔登斯特伦氏病的许多症状。
依照本发明有用的治疗剂和治疗剂组合的例子包括AVASTIN
Figure G2007800451061D00091
抗体、二膦酸盐、沙利度胺类似物、bortezomib、美法仑、泼尼松、沙利度胺、阿霉素(多柔比星)、盐酸多柔比星脂质体注射液(Doxil
Figure G2007800451061D00092
)、bortezomib(Velcade
Figure G2007800451061D00093
)、lenalidomide(CC-5013，Revlimid
Figure G2007800451061D00094
)、地塞米松、长春新碱(Oncovin
Figure G2007800451061D00095
)、卡莫司汀、环磷酰胺(cytoxan)、美法仑/泼尼松/沙利度胺组合(MPT)、沙利度胺/地塞米松(TD)、bortezomib/多柔比星/沙利度胺/地塞米松组合(BATD)、bortezomib/美法仑/地塞米松/沙利度胺组合(BMDT)、bortezomib/美法仑/泼尼松/沙利度胺(BMPT)组合、bortezomib/PEG化脂质体多柔比星/沙利度胺组合(BTD)、及其它烷化剂组合疗法和皮质类固醇药剂组合疗法。
烷化剂包括但不限于美法仑和环磷酰胺。烷化剂组合疗法的例子包括但不限于长春新碱、卡莫司汀、美法仑、环磷酰胺、泼尼松(VBMCP)。
“类固醇”包括但不限于皮质类固醇，诸如地塞米松和泼尼松。皮质类固醇药剂组合疗法的例子包括但不限于长春新碱/多柔比星/地塞米松(VAD)。
“二膦酸盐”包括但不限于帕米膦酸盐(pamidronate)(例如Aredia等)、唑来膦酸(zoledronic acid)(例如Zometa
Figure G2007800451061D00102
)和氯膦酸盐(clodronate)(例如Bonefos
Figure G2007800451061D00103
)。
“沙利度胺类似物”指沙利度胺的免疫调控性类似物，包括但不限于lenalidomide(Revlimid
Figure G2007800451061D00104
)、CC-4047(ActimidTM)、CC11006、ENMD-0995和CC11006。还可参见Machado，AL等，(2002)Bioorganic&Med.Chem.Lets.15：1169-1172；Lepper，ER等，(2004))J.Med.Chem.47：2219-2217；美国专利No.7,719,106和7,041,680。
“蛋白酶体抑制疗法”指任何包括施用蛋白酶体抑制剂的步骤的治疗性处理。
“烷化剂疗法”指任何包括施用烷化剂的步骤的治疗性处理。
“沙利度胺或沙利度胺类似物疗法”分别指任何包括施用沙利度胺或沙利度胺类似物的步骤的治疗性处理。
“长期”施用指与短期模式相反，以连续模式施用药剂，从而将初始治疗效果(活性)维持较长一段时间。
“间歇”施用指不是无间断连续进行的治疗，而是本质上周期性的。
与一种或多种其它治疗剂“联合”或“组合”施用包括同时(共同)施用和/或任何次序的序贯施用治疗剂。
本文中所公开的治疗剂的“有效量”指足以实现明确规定的目的的量。“有效量”可以凭经验且通过与所规定的目的有关的多种方法来确定。
术语“治疗有效量”指在哺乳动物(也称作受试者)中有效“治疗”疾病或病症的本发明治疗剂的量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。参见本文中“治疗”的定义。就药物可预防癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度而言，它可以是抑制细胞的和/或毒害细胞的。治疗有效量可以是生长抑制量或细胞毒性量，这取决于治疗剂和待治疗的疾病。
处理”或“治疗”或“缓和”指治疗性措施，其中目标是预防或减缓(减轻)所针对的病理学状况或病症。需要治疗的受试者包括早就患有病症的受试者以及倾向于患上病症的受试者或要预防病症的受试者。这些术语表明，如果本文中的治疗性和预防性用途改善、减轻或减少与疾病有关的症状、并发症或其它问题，或者改善、减轻或减少与疾病有关的症状、并发症或其它问题发作的机会，或者改善、减轻或减少与疾病有关的症状、并发症或其它问题的频率，那么它们是成功的。
本发明治疗剂的“生长抑制量”指能够在体外或在体内抑制细胞，尤其是肿瘤，例如癌细胞生长的数量。本发明治疗剂为了抑制肿瘤性细胞生长的“生长抑制量”可凭经验通过已知方法或本文中提供的例子来确定。
本发明治疗剂的“细胞毒性量”指能够在体外或在体内引起细胞，尤其是肿瘤，例如癌细胞破坏的量。本发明治疗剂为了抑制肿瘤性细胞生长的“细胞毒性量”可凭经验和通过本领域已知方法来确定。
术语“抗体”以最广义使用，明确覆盖例如单克隆抗体(包括激动性、拮抗性和中和性抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多克隆抗体、单链抗体、及抗体片段(见下文)，只要它们特异性结合天然多肽和/或展现出本发明的生物学活性或免疫学活性。依照一个实施方案，抗体结合寡聚体形式的靶蛋白，例如三聚体形式。依照另一个实施方案，抗体特异性结合蛋白质，该结合可受到本发明单克隆抗体(例如本发明保藏的抗体等)的抑制。短语抗体的“功能性片段或类似物”指与所指抗体具有共同的定性生物学活性的化合物。例如，本发明抗体的功能性片段或类似物可以是能特异性结合VEGF的功能性片段或类似物。在一个实施方案中，抗体能阻止或实质性降低VEGF诱导细胞增殖的能力。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。
“分离的抗体”指已经鉴定且自其天然环境的一种成分分开和/或回收的抗体。其天然环境的污染性成分指将会干扰该抗体的诊断或治疗用途的物质，可包括酶、激素、和其它蛋白质性质或非蛋白质性质的溶质。在优选的实施方案中，将抗体纯化至(1)根据Lowry法的测定，抗体重量超过95％，最优选重量超过99％，(2)足以通过使用转杯式测序仪获得至少15个残基的N-末端或内部氨基酸序列的程度，或(3)根据还原性或非还原性条件下的SDS-PAGE及使用考马斯蓝或优选的银染色，达到同质。既然抗体天然环境的至少一种成分不会存在，那么分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体。然而，分离的抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
基本的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)构成的异四聚体糖蛋白(IgM抗体由5个基本的异四聚体单元及称作J链的另外多肽组成，因此包含10个抗原结合位点；而分泌型IgA抗体可聚合而形成包含2-5个基本的4链单元及J链的多价装配物)。在IgG的情况中，4链单元通常是约150,000道尔顿。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连，而两条重链通过一个或多个二硫键彼此相连，二硫键的数目取决于重链的同种型。每条重链和轻链还具有间隔规律的链内二硫键。每条重链在N-末端具有一个可变域(VH)，接着是三个(对于α和γ链)或四个(对于μ和ε同种型)恒定域(CH)。每条轻链在N-末端具有一个可变域(VL)，接着是其另一端的一个恒定域(CL)。VL与VH排列在一起，而CL与重链第一恒定域(CH1)排列在一起。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变域之间形成界面。一个VH和一个VL一起配对而形成一个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basicand Clinical Immunology，第8版，Daniel P.Stites，Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(编)，Appleton&Lange，Norwalk，CT，1994，页71和章6。
根据其恒定域氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链可归入两种截然不同类型中的一种，称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。根据其重链恒定域(CH)氨基酸序列，免疫球蛋白可归入不同的类别或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有称作α、δ、ε、γ和μ的重链。根据CH序列和功能的较小差异，γ和α类可进一步分为亚类，例如人类表达下列亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
术语“可变的”指可变域中的某些区段在抗体间序列差异广泛的实情。V结构域介导抗原结合并限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性并非均匀分布于可变域跨越的110个氨基酸。事实上，V区由15-30个氨基酸，称作框架区(FR)的相对不变异的区段及将框架区分开的每个长度为9-12个氨基酸，称作“高变区”的极度变异的较短区域组成。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR，它们大多采取β-折叠片构象，通过形成环状连接且在有些情况中形成β-折叠片结构一部分的三个高变区连接。每条链中的高变区通过FR非常接近的保持在一起，并与另一条链的高变区一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应器功能，诸如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)中抗体的参与。
术语“高变区”在用于本文时指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区一般包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如VL中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)附近及VH中的残基1-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)附近(在一个实施方案中，H1在残基31-35附近)；Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD.(1991))和/或那些来自“高变环”的残基(例如VL中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)及VH中的残基26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即构成群体的各抗体个体是相同的，除了可以以极小量存在的可能的天然存在突变形式外。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原性位点。此外，与包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性之外，单克隆抗体的优势在于它们可以在未受到其它抗体污染的情况中合成。修饰语“单克隆”不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如，可用于本发明的单克隆抗体可通过最初由Kohler等Nature 256：495(1975)记载的杂交瘤方法来制备，或者可通过重组DNA方法在细菌、真核动物或植物细胞中制备(参见例如美国专利No.4,816,567)。“单克隆抗体”还可使用例如Clackson等Nature 352：624-628(1991)；Marks等J.Mol.Biol.222：581-597(1991)和下文实施例中记载的技术从噬菌体抗体库分离。
单克隆抗体在本文中包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现出本发明的生物学活性(参见美国专利No.4,816,567；Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81：6851-6855(1984))。本文中感兴趣的嵌合抗体包括包含衍生自非人灵长类动物(例如旧大陆猴类(Old World Monkey)、猿等)的可变域抗原结合序列和人恒定区序列的“灵长类化”抗体。
“完整抗体”指包含抗原结合位点以及CL和至少重链恒定域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定域可以是天然序列恒定区(例如人天然序列恒定区)或其氨基酸序列变体。优选的是，完整抗体具有一项或多项效应器功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实施例2；Zapata等，Protein Eng.8(10)：1057-1062(1995))；单链抗体分子；及由抗体片段形成的多特异性抗体。
表述“线性抗体”一般指Zapata等，Protein Eng，8(10)：1057-1062(1995)中所描述的抗体。简言之，这些抗体包含一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1)，该区段与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合区。线性抗体可以是双特异性的，或者是单特异性的。
用木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称作“Fab”片段，和一个残余“Fc”片段，其名称反映了它易于结晶的能力。Fab片段由一条完整轻链及一条重链的可变区(VH)和第一恒定区(CH1)组成。每个Fab片段对于抗原结合是单价的，即它具有一个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生一个较大F(ab′)2片段，它粗略相当于两个通过二硫键相连的Fab片段，具有二价抗原结合活性且仍能够交联抗原。Fab’片段因在CH1结构域的羧基末端增加了少数残基而与Fab片段有所不同，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab’-SH是本文中对其中恒定区半胱氨酸残基携带一个游离硫醇基的Fab’的称谓。F(ab′)2抗体片段最初是作为成对Fab’片段生成的，在Fab’片段之间具有铰链半胱氨酸。还知道抗体片段的其它化学偶联。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条重链的羧基末端部分。抗体的效应器功能是由Fc区中的序列决定的，该区还是受到在某些类型细胞上发现的Fc受体(FcR)识别的部分。
“Fv”是包含完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此片段由紧密、非共价结合的一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中散发出六个高变环(重链和轻链各3个环)，贡献出抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使是单个可变域(或只包含对抗原特异的三个CDR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于完整结合位点。
“单链Fv”，也可缩写为“sFv”或“scFv”，是包含连接成一条多肽链的抗体VH和VL结构域的抗体片段。优选的是，sFv多肽在VH和VL结构域之间还包含多肽接头，使得sFv形成抗原结合期望的结构。关于sFv的综述参见Plückthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，卷113，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，页269-315，1994；Borrebaeck 1995，见下文。
术语“双抗体”指通过在VH和VL结构域之间使用短接头(约5-10个残基)构建sFv片段(见上一段)而制备的小型抗体片段，由于接头短，使得V结构域实行链间而非链内配对，导致二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两种抗体的VH和VL结构域存在于不同多肽链上。双抗体更完整的描述于例如EP 404,097；WO93/11161；Hollinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993)。
非人(例如啮齿类)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人抗体的序列的嵌合抗体。在极大程度上，人源化抗体指人免疫球蛋白(受体抗体)中的高变区残基用具有期望抗体特异性、亲和力和能力的非人物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的高变区残基替换的免疫球蛋白。在有些情况中，将人免疫球蛋白的框架区(FR)残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中没有发现的残基。进行这些修饰是为了进一步改进抗体的性能。通常，人源化抗体包含至少一个、通常两个基本上整个如下可变区，其中整个或基本上整个高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，且整个或基本上整个FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体任选还包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见Jones等，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等，Nature 332：323-329(1988)；Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。
“物种依赖性抗体”指对来自第一哺乳动物物种的抗原的结合亲和力强于对来自第二哺乳动物物种的该抗原同系物的亲和力的抗体。通常，物种依赖性抗体“特异性结合”人抗原(即结合亲和力(Kd)数值不超过大约1×10-7M，优选不超过大约1×10-8M，且最优选不超过大约1×10-9M)，但是对来自第二非人哺乳动物物种的该抗原同系物的结合亲和力比对人抗原的结合亲和力弱至少大约50倍、或至少大约500倍、或至少大约1000倍。物种依赖性抗体可以是上文所定义的各种类型抗体中的任一种，但是优选人源化抗体或人抗体。
“结合”目的靶物的本发明治疗剂指以足够亲和力结合该靶物，使得该治疗剂可作为治疗剂作为作用于具有该靶物的细胞或组织的治疗剂是有用的，且不显著与其它靶物发生交叉反应。在此类实施方案中，根据例如荧光激活细胞分选(FACS)分析或放射免疫沉淀(RIA)的测定，治疗剂结合“非靶物”的程度将小于该治疗剂对其特定靶物的结合的约10％。对于治疗剂对靶分子的结合，术语“特异结合”或“特异性结合”特定靶物或特定靶物上的表位或对其“特异”意味着可测量的不同于非特异相互作用的结合。特异结合可通过例如测定分子的结合并与对照分子的结合比较来测量，所述对照分子通常是结构相似但没有结合活性的分子。例如，特异结合可通过与对照分子的竞争来测定，所述对照分子与靶物相似，例如过量的未标记靶物。在这种情况中，若经标记靶物与探针的结合受到过量未标记靶物的竞争性抑制，则指示特异结合。术语“特异结合”或“特异性结合”特定多肽或特定多肽靶物上的表位或对其“特异”在用于本文时可由例如对靶物的Kd为至少约10-4M，或至少约10-5M，或至少约10-6M，或至少约10-7M，或至少约10-8M，或至少约10-9M，或至少约10-10M，或至少约10-11M，或至少约10-12M或更大的分子展现。在一个实施方案中，术语“特异结合”指这样的结合，其中分子结合特定靶物或特定靶物上的表位，而基本上不结合任何其它靶物或表位。
“患者”指待治疗的受试者。在一个优选的实施方案中，受试者是哺乳动物。
为了治疗目的，“哺乳动物”指归入哺乳类的任何动物，包括人，家畜和牲畜，非人灵长类，及动物园、运动或宠物动物，诸如犬、马、猫、牛等。在一个优选的实施方案中，哺乳动物是人。
本发明的组合物可包含本发明的一种或多种治疗剂和载体。“载体”在用于本文时包括药剂学可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学可接受载体的例子包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐反荷离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN
Figure G2007800451061D00161
、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS
Figure G2007800451061D00162
剂量
取决于待治疗的适应症和本领域熟练内科医师熟悉的、与剂量给药有关的因素，以足以治疗该适应症同时将毒性和副作用降至最低的剂量施用本发明的治疗剂。例如，抗VEGF抗体的起始剂量给予方案可以是5-10mg/kg每两周。在一个实施方案中，bortezomib的起始剂量是1.3mg/m2每周两次持续两周，继以10天休息期。在另一个实施方案中，lenalidomide的起始剂量是10mg每天一次。可以根据需要长期地、间歇地、序贯地或同时地施用本发明的治疗剂。
通过述及将本文中所引用的所有出版物(包括专利和专利申请)完整收入本文，包括2006年12月11日提交的美国临时专利申请No.60/874,460。
贯穿本说明书和权利要求书，词语“包含”、“包括”、“含有”或其变化形式应当理解为暗示包括所述实体(integer)或实体组，但不排除任何其它实体或实体组。
认为前述书面说明足以使本领域技术人员能够实施本发明。下述实施例仅以例示目的提供，并非意图以任何方式限制本发明的范围。事实上，在本文所显示和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言根据前述说明将是显而易见的且落入所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1：材料和方法
自诊断有多发性骨髓瘤的患者获得骨髓活检。在诊断时通过免疫固定电泳(IFE)测定Ig重链和轻链同种型。一份称作LAGλ-1(洛杉矶IgGλ轻链-1)的样品来自一名对美法仑有抗性的患者的攻击性的、生长中的肿瘤(Campbell，RA等，(2006)Int.J.Onc.28：1409-1417)。LAGk-1A来自一名对bortezomib敏感的患者的肿瘤。LAGk-1B来自一名对bortezomib有抗性的患者的肿瘤。LAPCLκ-1是来自一名患者的浆细胞白血病。
这些研究中所使用的称作G6-31的抗VEGF抗体先前有记载(WO2005/012359)。使用抗豚草mIgG2a作为对照。一般而言，在施用前，将抗VEGF单抗在100％PBS中稀释。经腹膜内(i.p.)注射两周一次以5mg/kg施用抗VEGF单抗。在施用前，将对照IgG(例如抗豚草抗体)在100％PBS中稀释。经i.p.注射两周一次以5mg/kg施用对照IgG。
人IgG(hIgG)水平的测定。通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定人IgG亚类1的水平。人IgA、IgM、IgG和IgG亚类谱ELISA试剂盒购自ZymedLaboratories (South San Francisco，CA)。经眶后采血每周对携瘤小鼠采血。将样品以13,000rpm离心30分钟并收集血清。依照制造商的说明书准备IgG亚类1 ELISA试剂盒。用KC Junior软件(BioTek Instruments，Winooski，VT)在μQuant微量板分光光度计上测定450nm吸光度，参比波长550nm。
实施例2：抗VEGF抗体单一药剂多发性骨髓瘤(MM)研究
在此研究中使用6-8周龄雄性重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠。给每只小鼠手术植入2.0-4.0mm3 LAGk-1A或LAGk-1B至其左后肢浅表臀肌中。让肿瘤生长14天，那时小鼠血清中的人IgG水平是能检测到的，并将小鼠盲目地分到两个处理组之一中。
如下处理小鼠：
LAGκ-1A小鼠(bortezomib敏感性MM)
对照mIgG2a(5mg/kg，IP biwk)
抗VEGF单抗G6-31(5mg/kg IP biwk)
LAGκ-1B小鼠(bortezomib抗性MM)
对照mIgG2a(5mg/kg IP biwk)
抗VEGF单抗G6-31(5mg/kg IP biwk)
抗VEGF抗体处理开始于第14天或第21天。一般而言，每天一次、每周五次直至研究结束，给小鼠称重。使用标准卡尺两周一次测量肿瘤体积。每周对小鼠采血并通过ELISA测量鼠血清中的hIgG水平。
LAGκ-1A(bortezomib敏感性)肿瘤结果显示于图1A-1B和2A-2B。LAGκ-1B(bortezomib抗性)肿瘤结果显示于图3A-3B、4A-4B和5A-5B。与接受对照抗体的小鼠相比，接受抗VEGF抗体的小鼠显示出对肿瘤生长的显著抑制(p＝0.0005)和副蛋白水平的降低(p＝0.0002)。在第42天，与用对照抗体处理的小鼠相比，接受抗VEGF抗体的携带LAGκ-1A的小鼠显示出人副蛋白水平降低70％和肿瘤体积缩小80％。对抗VEGF抗体处理没有观察到任何毒性。
值得注意的是，与用对照抗体处理的小鼠相比，接受抗VEGF抗体的携带LAGκ-1B的小鼠(bortezomib抗性)显示出人副蛋白水平的实质性降低和肿瘤体积的实质性缩小。如此，抗VEGF抗体作为单一药剂在此研究中有效缩小bortezomib敏感性和抗性肿瘤。在让肿瘤生长21天的情况中，肿瘤体积在用抗VEGF抗体处理前就相当大了。尽管肿瘤体积增大了，图5A-5B显示了抗VEGF抗体作为单一药剂有效降低人IgG1水平和缩小LAGκ-1B肿瘤体积。
实施例3：抗VEGF/Bortezomib组合研究
当肿瘤达到约100mm3的平均大小时，将如实施例1中所述携带MM/PCL肿瘤的SCID小鼠随机分入处理组中(n＝10只小鼠/组)。在将小鼠随机分入它们的适宜处理组后开始处理。
在施用前，将bortezomib在0.9％生理盐水中稀释至适宜剂量。经静脉内(i.v.)注射每周三次以0.1mg/kg施用bortezomib。相反，作为对照，在0.5％甲基纤维素：0.2％Tween 80：99.3％稀释剂中制备小分子抑制剂媒介(SMIv)。经口腔管饲法以所决定的剂量施用SMIv。
如下处理小鼠：
Figure G2007800451061D00191
每天一次、每周五次直至研究结束，给小鼠称重。使用标准卡尺两周一次测量肿瘤体积。每周对小鼠采血并通过ELISA测量鼠血清中的hIgG水平。每个组中包括肿瘤体积、肿瘤重量和hIgG水平的均值。在媒介对单一疗法对组合疗法之间进行比较。
实施例4：抗VEGF/Bortezomib/Lenalidomide组合研究
当肿瘤达到约100mm3的平均大小时，将如实施例1中所述携带MM/PCL肿瘤的SCID小鼠随机分入处理组中(n＝10只小鼠/组)。在将小鼠随机分入它们的适宜处理组后开始处理。
在施用前，将bortezomib在0.9％生理盐水中稀释至适宜剂量。经静脉内(i.v.)注射每周三次以0.1mg/kg施用bortezomib。相反，作为对照，在0.5％甲基纤维素：0.2％Tween 80：99.3％稀释剂中制备小分子抑制剂媒介(SMIv)。经口腔管饲法以所决定的剂量施用SMIv。
在DMSO中溶解lenalidomide至10mg/ml。将原液在无菌0.9％盐水溶液中稀释至1mg/ml浓度。所有实验中lenalidomide的终浓度小于0.01％。
如下处理小鼠：
  组   药物   剂量   路径   小鼠数目   时间表
  1   对照mIgG2a   5mg/kg i.p.   10   2天/周
  2   媒介(lenalidomide)   n/a   i.p.   10   5天/周
  3   媒介(bortezomib)   n/a   i.p.   10   2天/周
  4   Lenalidomide   50mg/kg   i.p.   10   5天/周
  5   Bortezomib   0.25mg/kg   i.p.   10   2天/周
  6   Bortezomib   0.5mg/kg   i.p.   10   2天/周
7   Lenalidomide+抗VEGF抗体   50mg/kg5mg/kg i.p. 10   5天/周2天/周
  8   单独的抗VEGF抗体   5mg/kg   i.p.   10   2天/周
9   Bortezomib抗VEGF抗体   0.25mg/kg5mg/kg i.p. 10   2天/周2天/周
10 Bortezomib+抗VEGF抗体 0.5mg/kg5mg/kg i.p. 10   2天/周2天/周
每天一次、每周五次直至研究结束，给小鼠称重。使用标准卡尺两周一次测量肿瘤体积。每周对小鼠采血并通过ELISA测量鼠血清中的hIgG水平。每个组中包括肿瘤体积、肿瘤重量和hIgG水平的均值。在媒介对单一疗法对组合疗法之间进行比较。
实施例5：美法仑耐受性MM模型
在此研究中测试6-8周龄雄性重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠。给每只小鼠手术植入LAGλ-1至其左后肢浅表臀肌中。让肿瘤生长，然后将小鼠盲目地分到两个处理组之一中。
LAGλ-1小鼠(美法仑抗性MM)
对照mIgG2a(5mg/kg，IP biwk)
抗VEGF单抗G6-31(5mg/kg，IP biwk)
每天一次、每周五次直至研究结束，给小鼠称重。使用标准卡尺两周一次测量肿瘤体积。每周对小鼠采血并通过ELISA测量鼠血清中的hIgG水平。每个组中包括肿瘤体积、肿瘤重量和hIgG水平的均值。在媒介对单一疗法对组合疗法之间进行比较。
实施例6：浆细胞性白血病模型
在此研究中测试6-8周龄雄性重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠。给每只小鼠手术植入LAPCLκ-1至其左后肢浅表臀肌中。让肿瘤生长，然后将小鼠盲目地分到两个处理组之一中。
LAPCLκ-1小鼠(浆细胞白血病)
对照mIgG2a(5mg/kg IP biwk)
抗VEGF单抗G6-31(5mg/kg IP biwk)
每天一次、每周五次直至研究结束，给小鼠称重。使用标准卡尺两周一次测量肿瘤体积。每周对小鼠采血并通过ELISA测量鼠血清中的hIgG水平。每个组中包括肿瘤体积、肿瘤重量和hIgG水平的均值。在媒介对单一疗法对组合疗法之间进行比较。

Claims (22)

1.VEGF拮抗剂在制备用于治疗自蛋白酶体抑制疗法复发的或对蛋白酶体抑制疗法不应的患者中的新生物的药物中的用途，其中所述治疗包括施用VEGF拮抗剂的步骤，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。
2.依照权利要求1的用途，其中对所述复发性或顽固性患者施用VEGF拮抗剂作为单一药剂。
3.依照权利要求1的用途，其中进一步对所述复发性或顽固性患者施用别的治疗剂。
4.依照权利要求3的用途，其中所述别的治疗剂选自下组：烷化剂、类固醇、二膦酸盐、蛋白酶体抑制剂、沙利度胺和沙利度胺类似物。
5.依照权利要求4的用途，其中所述蛋白酶体抑制剂是bortezomib。
6.依照权利要求4的用途，其中所述烷化剂是美法仑。
7.依照权利要求1的用途，其中进一步对所述复发性患者施用蛋白酶体抑制剂。
8.依照权利要求1的用途，其中进一步对所述复发性或顽固性患者施用组合疗法。
9.依照权利要求8的用途，其中所述组合疗法选自下组：美法仑/泼尼松组合(MP)、美法仑/泼尼松/沙利度胺组合(MPT)、沙利度胺/地塞米松(TD)、bortezomib/多柔比星/沙利度胺/地塞米松组合(BATD)、bortezomib/美法仑/地塞米松/沙利度胺组合(BMDT)、bortezomib/美法仑/泼尼松/沙利度胺(BMPT)组合、bortezomib/PEG化脂质体多柔比星/沙利度胺组合(BTD)、bortezomib/环磷酰胺/泼尼松(BCP)、长春新碱/卡莫司汀/美法仑/环磷酰胺/泼尼松(VBMCP)和长春新碱/多柔比星/地塞米松(VAD)。
10.依照权利要求1的用途，其中所述蛋白酶体抑制疗法抑制人20S或26S蛋白酶体。
11.依照权利要求10的用途，其中所述蛋白酶体抑制疗法选自下组：bortezomib、MG132、乳胞素、epoxomicin和salinosporamide A。
12.依照权利要求11的用途，其中所述蛋白酶体抑制疗法是bortezomib。
13.依照权利要求1的用途，其中所述新生物是癌症。
14.依照权利要求13的用途，其中所述癌症是血液学恶性肿瘤。
15.依照权利要求14的用途，其中所述血液学恶性肿瘤选自下组：非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病和慢性成髓细胞性白血病。
16.依照权利要求15的用途，其中所述NHL选自下组：滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)和边缘区淋巴瘤。
17.依照权利要求1的用途，其中所述新生物是浆细胞新生物。
18.依照权利要求17的用途，其中所述浆细胞新生物选自下组：多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、巨球蛋白血症、性质不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞性白血病、高球蛋白血症性紫癜和卡勒病。
19.依照权利要求18的用途，其中所述浆细胞新生物是多发性骨髓瘤。
20.依照权利要求1-19任一项的用途，其中所述抗VEGF抗体选自下组：Fab、Fv、F(ab’)2、scFv、双抗体和双特异性抗体。
21.依照权利要求1-19任一项的用途，其中所述抗VEGF抗体是人抗VEGF抗体或人源化抗VEGF抗体。
22.依照权利要求21的用途，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
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