CN107922362B - 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生 化合物及含有其的医药组合物
【技术领域】
本发明系关于具有组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍 生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物 的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的医药组合物；及其制备方法。
【背景技术】
翻译后修饰，诸如乙酰化，为细胞中核心生物过程的极为重要的调控模 块且受多种酶紧密地调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分且缠绕在 DNA股周围起作用。此外，组蛋白乙酰化与脱乙酰化的平衡在调控基因表 现方面具有至关重要的作用。
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)系自染色质组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰 基的酶，且已知其与基因沉默有关并诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、 免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300- 308)。此外，据报导，抑制HDAC的酶功能可藉由降低癌细胞存活相关因 子的活性且活化癌细胞的细胞凋亡相关因子而在活体内诱导癌细胞的细胞 凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人类中，已经鉴别出18种HDAC且基于其与酵母HDAC的同源性细 分成四类。其中，11种HDAC使用锌作为辅因子且可分成三组：第I类 (HDAC1、2、3及8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、 第IV类(HDAC 11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替锌 作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多种HDAC抑制剂正处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选 择性HDAC抑制剂已经鉴别为抗癌剂，且仅伏立诺他(vorinostat；SAHA)及 罗米地辛(romidepsin；FK228)经批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。然而， 已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心 (Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用系 由于抑制第I类HDAC引起。由于此类副作用，非选择性HDAC抑制剂在除 抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,Cancer Letters,2009, 277,8-21)。
同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC 时所显示的毒性。另外，当开发选择性HDAC抑制剂时，可解决由非选择 性HDAC抑制引起的副作用，诸如毒性。因此，选择性HDAC抑制剂有可 能被开发作为治疗剂以有效治疗各种疾病(Matthias等人,Mol.Cell.Biol. 2008,28,1688-1701)。
已知作为第IIb类HDAC的成员的HDAC6主要存在于细胞质中且涉及包 括微管蛋白在内的多种非组蛋白受质(HSP90、皮层蛋白等)的脱乙酰化 (Yao等人,Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且 C末端锌指结构域可结合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多种非组蛋白的 蛋白质作为受质，且因此在包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾 病及神经退化病症在内的各种疾病中起重要作用(Santo等人,Blood 2012119:2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013, 16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各种HDAC抑制剂的常见结构特征为由封端基团、连接基团及锌结合 基团(ZBG)组成的结构，如以下伏立诺他结构中所示。许多研究人员藉由 在结构上改变封端基团及连接基团来对酶抑制活性及选择性进行研究。在 此类基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到较为重要的作 用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med. Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure BDA0001561787550000021
锌结合基团一般为异羟肟酸或苯甲酰胺衍生物。在本文中，异羟肟酸 衍生物展现出强效HDAC抑制作用，但存在低生物利用度及严重脱靶活性 的问题。此外，苯甲酰胺衍生物的问题在于，其会在活体内产生有毒代谢 物，因为其含有苯胺(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,在线出 版)。
因此，需要开发用于治疗诸如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经 疾病及神经退化病症的疾病的选择性HDAC 6抑制剂，其具有生物利用度 改善的锌结合基团，而且同时，不像引起副作用的非选择性抑制剂那样不 引起副作用。
【发明内容】
[技术问题]
本发明的一目的为提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺 酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明的另一目的系提供医药组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制 活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接 受的盐。
本发明的又另一目的系提供用于制备所述新颖化合物的方法。
本发明的又另一目的系提供含有以上化合物的医药组合物，其用于预 防或治疗HDAC6活性相关疾病，所述疾病包括感染性疾病；肿瘤；内分 泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附属器 (adnexa)的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的 疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
本发明的又另一目的系提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关 疾病的治疗药物的用途。
本发明的又一目的系提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包 含给药治疗有效量的含有所述化合物的医药组合物。
[技术问题的解决方案]
本发明人发现了具有组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁 二唑磺酰胺衍生化合物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱 乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本发明。
1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物
为实现上述目的，本发明提供由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生 化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐：
[式I]
Figure BDA0001561787550000031
其中R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4)-C(＝O)-O(C1- C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1- C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure BDA0001561787550000032
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)- C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)- NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少 一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、- CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、- (C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3或-C(＝O)-CF2H，且
Figure BDA0001561787550000033
Figure BDA0001561787550000034
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、- O(C1-C4烷基)、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷 基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)- CF2H、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳 基、芳基或杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或杂芳基的至少一 个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)- C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure BDA0001561787550000041
Figure BDA0001561787550000042
Figure BDA0001561787550000043
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)或- (C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷 基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)- CF3、-C(＝O)-CF2H、
Figure BDA0001561787550000044
Figure BDA0001561787550000045
Figure BDA0001561787550000046
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、- (C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷 基)；
R4为-CX2H或-CX3；
L1至L4各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可 同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z9及Z10各自独立地为N或S；
Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)- CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷 基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)- (C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷 基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳 基、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000011
其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳 基、-芳基、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000012
的至少一个H可被以 下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、- C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure RE-GDA0001561787600000013
为单键或双键，若
Figure RE-GDA0001561787600000014
为双键，则Y1或Y2为-CH-；
a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及 d不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的优选实施方案，
R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)- O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、 -(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000015
Figure RE-GDA0001561787600000021
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)- C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)- NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取 代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
Figure RE-GDA0001561787600000022
Figure RE-GDA0001561787600000023
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、- NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、- C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、- (C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基 或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可 被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000024
Figure RE-GDA0001561787600000025
Figure RE-GDA0001561787600000026
其中所述-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷 基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、
Figure RE-GDA0001561787600000031
Figure RE-GDA0001561787600000032
且
Figure RE-GDA0001561787600000033
Figure RE-GDA0001561787600000034
的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1- C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
R4为-CX2H或-CX3；
L1至L4各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可 同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z9及Z10各自独立地为N或S；
Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)- CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷 基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)- (C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷 基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳 基、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000035
其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳 基、-芳基、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000041
的至少一个H可被 以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、- C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure RE-GDA0001561787600000042
为单键或双键，若
Figure RE-GDA0001561787600000043
为双键，则Y1或Y2为-CH-；
a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及 d不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的更优选的实施方案，
R1为-CX2H；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)- NRARB、-杂芳基、
Figure RE-GDA0001561787600000044
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷 基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷 基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
Figure RE-GDA0001561787600000045
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH取代；
R3为-芳基、-杂芳基或
Figure RE-GDA0001561787600000046
其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷 基)、-(C1-C4烷基)、-CF3或-C(＝O)-(C1-C4烷基)，且
Figure RE-GDA0001561787600000047
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
L1及L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为 N，且RZ为-H或-X；
Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-CH2-或-NRC-；
Y6及Y7各自独立地为-O-；
Y8为-CH2-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
RC为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2- (C1-C4烷基)或
Figure BDA0001561787550000091
其中
Figure BDA0001561787550000092
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
Y11为-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或- S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure BDA0001561787550000093
为单键；
a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的特别优选的实施方案，
R1为-CF2H；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、
Figure BDA0001561787550000094
Figure BDA0001561787550000095
其中所述-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或- OH取代，且
Figure BDA0001561787550000096
的至少一个H可被-(C1-C4烷基) 取代；
R3为-芳基或-杂芳基，
其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代；
L1及L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为 N，且RZ为H或-X；
Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-NRC-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
RC为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或
Figure BDA0001561787550000101
其中
Figure BDA0001561787550000102
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
Y11为-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或- S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure BDA0001561787550000103
为单键；
a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
X为F、Cl或Br。
由式I表示的具体化合物显示于下表1中：
[表1]
Figure BDA0001561787550000104
Figure BDA0001561787550000111
Figure BDA0001561787550000121
Figure BDA0001561787550000131
Figure BDA0001561787550000141
Figure BDA0001561787550000151
Figure BDA0001561787550000161
Figure BDA0001561787550000171
Figure BDA0001561787550000181
Figure BDA0001561787550000191
Figure BDA0001561787550000201
Figure BDA0001561787550000211
Figure BDA0001561787550000221
Figure BDA0001561787550000231
Figure BDA0001561787550000241
Figure BDA0001561787550000251
Figure BDA0001561787550000261
Figure BDA0001561787550000271
Figure BDA0001561787550000281
Figure BDA0001561787550000291
Figure BDA0001561787550000301
Figure BDA0001561787550000311
优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐 可选自由以下化合物组成的群：11154、11156、11168、11170、11171、 11172、11176、11178、11182、11191、11193、11197、11217、11225、 11227、11231、11254、11256、11276、11284、11287、11289、11324、 11345、11346、11350、11352、11353、11354、11355、11366、11367、 11368、11372、11373、11377、11390、11411、11412、11426、11428、 11433、11447、11448、11451、11452、11460、11461、11462、11463、 11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、11507、11508、 11521、11522、11539、11540、11541、11552、11553、11554、11564、 11582、11583、11637、11638、11646、11647、11665、11679、11680、 11681、11682、11683、11684、11685、11721、11777、11781、11782、 11803、11806、11809及11837。更优选地，由式I表示的化合物、其立体异 构体或其医药学上可接受的盐可选自由以下化合物组成的群：11154、11170、11172、11178、11182、11191、11197、11217、11256、11350、 11352、11354、11355、11366、11367、11368、11372、11373、11390、 11411、11412、11426、11428、11433、11447、11451、11452、11460、 11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、11507、11521、11540、11541、11552、11553、11637、11646、 11665、11681、11683、11684、11685及11781。
如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”意指常用于医药领域中 的任何盐。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)具有无机离子形成 的盐，所述无机离子诸如钙、钾、钠或镁离子；与无机酸形成的盐，所述 无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸；与有机酸形 成的盐，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇 酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏 血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等；与磺酸形成的盐，所述磺酸诸如甲磺 酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸；与氨基酸形成的盐，所述氨 基酸诸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸；及与胺形成的盐，所述胺诸如三甲 胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
在本发明中，优选的盐包括与盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬 酸、溴酸、顺丁烯二酸、酒石酸等形成的盐，且此类化合物的优选实例包 括如本文所揭示的化合物11172。
由式I表示的化合物可含有一或多个不对称碳原子，且因此可以外消旋 体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映 异构体的形式存在。所述式I的化合物可藉由本领域中已知的方法，例如柱 色谱法或HPLC分离成此类异构体。或者，可使用光学纯的起始物质及/或 具有已知构型的试剂，藉由立体特异性合成来合成所述式I的化合物的立体 异构体。
用于制备1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物的方法
本发明提供用于制备由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其 立体异构体或其医药学上可接受的盐的方法。
用于制备由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体 或其医药学上可接受的盐的优选方法如以下反应路线1至25中所示，且亦 包括对本领域技术人员显而易见的修改。
[反应路线1]
Figure BDA0001561787550000331
如以上反应路线1中所示，用肼取代式1-1的化合物的酯部分以制备式 1-2的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以制备式1-3的化 合物。接着，使所制备的式1-3的化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基- 甲酰亚胺酸酯(methaneimidate)(柏杰士试剂(Burgess reagent))反应，得到具 有噁二唑结构的式1-4的化合物。接着，使式1-4的化合物脱保护，由此制 备式1-5的中间体。
[反应路线2]
Figure BDA0001561787550000332
如以上反应路线2中所示，用肼取代式2-1的化合物的酯部分以制备式 2-2的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以制备式2-3的化 合物。接下来，使所制备的式2-3的化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂)反应，得到具有噁二唑结构的式2-4的化合 物。接着，将式2-4的化合物的甲基卤化，由此制备式2-5的中间体。
[反应路线3]
Figure BDA0001561787550000341
以上反应路线3显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式3-1的化合物与胺反应，得到式3-2的化合物，接着使其 与式2-5的化合物在碱性条件下反应，由此制备式3-3的化合物。
根据反应路线3制备的化合物为化合物11229、11230、11231、11252、 11253、11254、11287、11288、11289、11290、11291、11292、11747、 11748、11749、11774、11775及11776。
[反应路线4]
Figure BDA0001561787550000342
以上反应路线4显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式1-5的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反 应，得到式4-1的化合物，接着使其与R3-L2-X发生取代反应，由此制备式 3-3的化合物。
根据反应路线4制备的化合物为化合物11078、11121及11222。
[反应路线5]
Figure BDA0001561787550000351
以上反应路线5显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式5-1的化合物与胺化合物发生还原胺化反应，得到式5-2 的化合物，接着使其与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应，得到式 5-4的化合物。或者，使式3-2的化合物与式5-3的化合物在碱性条件下发生 取代反应，得到式5-4的化合物。接着，使式5-4的化合物与肼反应，得到 式5-5的化合物。接下来，使式5-5的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备具有噁二唑结构的式3-3的化合物。根据以上反应路线5制备 的化合物为化合物11120、11151、11152、11153、11154、11155、11167、 11168、11173、11174、11196、11197、11216、11217、11218、11225、 11226、11227、11255、11256、11271、11272、11323、11324、11338、 11345、11346、11347、11348、11350、11351、11354、11355、11366、 11390、11411、11412、11428、11429、11430、11431、11432、11433、 11504、11505、11506、11520、11521、11522、11539、11540、11541、 11628、11636、11668、11669、11739、11740、11741、11742、11743、 11744、11745、11746及11750。
此外，使不具有噁二唑结构的式5-6的化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂)反应，得到具有噁二唑结构的式3-3 的化合物。根据此反应路线制备的化合物为化合物11044、11045、11088、 11089、11128、11129、11133、11156、11169、11170、11171、11172、 11175、11176、11177、11178、11179、11180、11181、11182、11183、11184、11190、11191、11192、11193、11194、11195、11219、11220、 11221、11248、11249、11250、11251、11273、11274、11275、11276、 11277、11278、11279、11280、11281、11282、11283、11284、11352、 11353、11460、11461、11462、11463、11497、11507及11508。
[反应路线6]
Figure BDA0001561787550000361
以上反应路线6显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式6-1的化合物与式5-1的化合物发生还原胺化反应，得到 式6-2的化合物，接着使其与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应， 由此制备式6-3的化合物。使式6-3的化合物与肼反应，得到式6-4的化合 物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到具有噁二唑结构的式 6-5的化合物。
根据以上反应路线6制备的化合物为化合物11186。
[反应路线7]
Figure BDA0001561787550000371
以上反应路线7显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式7-1的化合物与各种胺化合物中的任一种反应，得到式7- 2的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式7-3的化 合物。移除式7-3的化合物的保护基，由此制备式7-4的化合物。使式7-4的 化合物发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式7-5的化合物。使式7-5 的化合物与肼反应，得到式7-6的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙 酸酐反应，由此制备具有噁二唑结构的式7-7的化合物。
根据以上反应路线7制备的化合物为化合物11367、11368、11372、 11373、11377、11426、11501、11625、11637、11638、11639及11794。
[反应路线8]
Figure BDA0001561787550000381
以上反应路线8显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式7-4的化合物发生还原胺化反应、取代反应或酰胺偶联反 应，得到式8-1的化合物，接着使其与肼反应，由此制备式8-2的化合物。 接着，使式8-2的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式8-3或式 8-4的化合物。接下来，使用碱及良好离去基团使式8-3的化合物发生环化 反应，由此制备式8-4的化合物。使所制备的式8-4的化合物脱保护，得到 式8-5的化合物，接着使其发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式8-6 的化合物。
根据以上反应路线8制备的化合物为化合物11447、11448、11451、 11452、11837、11838及11839。
[反应路线9]
Figure BDA0001561787550000391
以上反应路线9显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式8-1的化合物脱保护，得到式9-1的化合物，接着使其发 生取代反应，由此制备式9-2的化合物。接下来，使式9-2的化合物与肼反 应，得到式9-3的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反 应，由此制备式8-6的化合物。
根据以上反应路线9制备的化合物为化合物11502及11503。
[反应路线10]
Figure BDA0001561787550000392
以上反应路线10显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式10-1的化合物与式10-2的化合物发生取代反应，得到式 10-3的化合物，且用锌还原式10-3的化合物的硝基，由此制备式10-4的化 合物。接下来，使式10-4的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种 反应，得到式10-5的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由 此制备式10-7的化合物。接下来，使式10-7的化合物脱保护并发生还原胺 化反应、取代反应或酰胺偶联反应，得到式10-8的化合物，接着使其与肼 反应，得到式10-9的化合物。接下来，使式10-9的化合物与三氟乙酸酐或 二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式10-10的化合物。
根据以上反应路线10制备的化合物为化合物11386、11387、11388、 11402、11403、11404、11405及11406。
[反应路线11]
Figure BDA0001561787550000401
以上反应路线11显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式9-1的化合物与式11-2的化合物发生取代反应，得到式 11-3的化合物，且用锌还原式11-3的化合物的硝基，得到式11-4的化合 物。接下来，使式11-4的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反 应，得到式11-5的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此 制备式11-6的化合物。使式11-6的化合物与肼反应，得到式11-7的化合 物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸发生环化反应，由此制备式11-8的 化合物。
根据以上反应路线11制备的化合物为化合物11392。
[反应路线12]
Figure BDA0001561787550000411
以上反应路线12显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式12-1的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种发 生取代反应，得到式12-2的化合物，接着使其与硼酯(boron ester)发生铃木 偶联反应(Suzuki couplingreaction)，由此制备式12-3的化合物。式12-3的 化合物在钯及氢存在下发生还原反应，得到式12-4的化合物，接着使其与 式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式12-5的化合物。使式12-5的化合 物脱保护且接着与胺发生还原胺化反应，由此制备式12-7的化合物。接下来，使式12-7的化合物与肼反应，得到式12-8的化合物，接着使其与三氟 乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式12-9的化合物。
根据以上反应路线12制备的化合物为化合物11427。
[反应路线13]
Figure BDA0001561787550000421
以上反应路线13显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，将保护基引入13-1的化合物中，得到式13-2的化合物，且在 羟胺及碱存在下，用羟基苯甲亚酰胺取代式13-2的化合物的苯甲腈基团， 得到式13-3的化合物。接着，使所制备的式13-3的化合物与三氟乙酸酐或 二氟乙酸酐发生环化反应，得到式13-4的化合物。接下来，使式13-4的化 合物脱保护，得到式13-5的化合物，接着使其与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种发生取代反应，由此制备式13-6的化合物。使式13-6的化合物 与式2-5的化合物在碱性条件下发生取代反应，得到式13-7的化合物。当噁 二唑环打开时，在碱性条件下，使用良好离去基团对式13-7的化合物进行 环化反应，由此制备式13-8的化合物。
根据以上反应路线13制备的化合物为化合物11389。
[反应路线14]
Figure BDA0001561787550000431
以上反应路线14显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式2-1的化合物的甲基卤化，得到式5-1的化合物，接着使 其与各种磺酰胺化合物(式3-2)中的任一种发生取代反应，由此制备式5-4 的化合物。接下来，使式5-4的化合物与肼反应，得到式5-5的化合物，接 着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸发生环化反应，由此制备式3-3的化合物。
根据以上反应路线14制备的化合物为化合物11518、11564、11565、 11566、11567、11573、11605及11606。
[反应路线15]
Figure BDA0001561787550000441
以上反应路线15显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式15-1的化合物与各种伯胺化合物中的任一种发生取代反 应，得到式15-2或式15-3的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反 应，由此制备式15-4或15-5的化合物。使所制备的化合物与胺化合物(式 10-2)反应，得到式15-6的化合物，接着使其与肼反应，由此制备式15-7的 化合物。接下来，使所制备的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式15-8的化合物。
根据以上反应路线15制备的化合物为化合物11514、11588、11589、 11629、11630、11631、11632、11645、11647、11655、11657、11658、 11663、11675、11676、11677、11678、11679、11685、11700、11705、 11706、11707、11708、11709、11710、11711、11717、11718、11719、 11721、11722、11723、11724及11786。
[反应路线16]
Figure BDA0001561787550000451
以上反应路线16显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式15-6的化合物脱保护，得到式16-1的化合物，接着使其 发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式16-2的化合物。接下来，使所 制备的化合物与肼反应，得到式16-3的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或 二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式16-4的化合物。
根据以上反应路线16制备的化合物为化合物11552、11553、11554、 11583、11648及11656。
[反应路线17]
Figure BDA0001561787550000461
以上反应路线17显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式16-1的化合物与酮化合物发生还原胺化反应，得到式17- 1的化合物，接着使其脱保护，得到式17-2的化合物。接着，使所制备的化 合物发生取代反应，得到式17-3的化合物。使式17-3的化合物与肼反应， 得到式17-4的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反 应，由此制备式17-5的化合物。
根据以上反应路线17制备的化合物为化合物11582。
[反应路线18]
Figure BDA0001561787550000462
以上反应路线18显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式15-8的化合物脱保护，得到式18-1的化合物，接着使其 发生取代反应，由此合成式18-2的化合物。
根据以上反应路线18制备的化合物为化合物11633及11634。
[反应路线19]
Figure BDA0001561787550000471
以上反应路线19显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式15-6的化合物与醛发生还原胺化反应，得到式19-1的化 合物。使所制备的式19-1的化合物与肼反应，得到式19-2的化合物，接着 使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式19-3的化合 物。
根据以上反应路线19制备的化合物为化合物11646及11665。
[反应路线20]
Figure BDA0001561787550000472
以上反应路线20显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式20-1的化合物与肼反应，得到式20-5的化合物，接着使 其发生环化反应，得到式20-3的化合物。使所制备的式20-3的化合物溴 化，得到式20-6的化合物。或者，使用式20-4的酰基氯，得到式20-6的化 合物。同时，使式14-1的化合物与各种伯胺化合物中的任一种发生取代反 应，得到式14-3的化合物，接着使其与式20-6的化合物发生取代反应，得 到式20-7的化合物。接着，使所制备的化合物与胺化合物(式14-6)反应， 由此制备式20-8的化合物。
根据以上反应路线20制备的化合物为化合物11737、11738、11751、 11752、11753、11754、11755、11756、11757、11758、11759、11760、 11761、11762、11763、11764、11765、11766、11767、11768、11769、 11770、11771、11772、11773、11795、11796、11797、11798、11799、 11800、11801、11802、11803、11804、11805、11806、11807、11808、 11809、11810、11811、11812、11813、11814、11815、11816、11817、 11818、11819、11820、11821、11822、11842、11843、11844、11845、 11847、11848及11849。
[反应路线21]
Figure BDA0001561787550000481
以上反应路线21显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式21-1的化合物与肼反应，得到式21-2的化合物，接着使 其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式21-4的化合物。 使所制备的式21-4的化合物脱保护，得到式21-5的化合物，接着使其发生 还原胺化反应或取代反应，由此制备式21-6的化合物。
根据以上反应路线21制备的化合物为化合物11680、11681、11682、 11683、11684、11686、11687、11688、11689、11690、11691、11692、 11693、11694、11695、11696、11697、11698、11699、11725、11726、 11727、11728、11790、11791、11792及11793。
[反应路线22]
Figure BDA0001561787550000491
以上反应路线22显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式22-1的化合物发生还原胺化反应，得到式22-2的化合 物，接着使其脱保护，由此制备式22-3的化合物。使所制备的式22-3的化 合物发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式22-4的化合物。
根据以上反应路线22制备的化合物为化合物11777、11778、11779、 11780、11781、11782、11783、11784、11785及11836。
[反应路线23]
Figure BDA0001561787550000492
以上反应路线23显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式23-1的化合物发生还原胺化反应，得到式23-2的化合 物，且用氟化物取代式23-1的化合物的羟基，得到式23-3的化合物。使所 制备的式23-3的化合物与肼反应，得到式23-4的化合物，接着使其与三氟 乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式23-5的化合物。
根据以上反应路线23制备的化合物为化合物11840及11841。
[反应路线24]
Figure BDA0001561787550000501
以上反应路线24显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式24-1的化合物依次与式3-1的化合物发生取代反应，与式 5-1的化合物发生取代反应，获得式24-3的化合物，接着使其与肼反应，得 到式24-4的化合物。接着，使所制备的式24-4的化合物与三氟乙酸酐或二 氟乙酸酐发生环化反应，得到式24-5的化合物，接着使其脱保护，由此制 备式24-6的化合物。接着，使所制备的式24-6的化合物发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式24-7的化合物。
根据以上反应路线24制备的化合物为化合物11729、11730、11731、 11732、11733、11734、11735及11736。
[反应路线25]
Figure BDA0001561787550000511
以上反应路线25显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。 如其中所示，使式25-1的化合物依次与式3-1的化合物发生取代反应，与式 5-1的化合物发生取代反应，获得式25-3的化合物。使式25-4的化合物发生 还原胺化反应或取代反应，得到式25-5的化合物。接着，使式25-5的化合 物与肼反应，得到式25-6的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐 发生环化反应，由此制备式25-7的化合物。
根据以上反应路线25制备的化合物为化合物11712。
包含1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物的组合物、其用途及疾病治疗方 法
本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾 病的医药组合物，其含有由下式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学 上可接受的盐作为活性成分：
[式I]
Figure BDA0001561787550000512
其中式I如上文所定义。
根据本发明的医药组合物藉由选择性抑制组蛋白脱乙酰基酶6 (HDAC6)而对组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病的预防或治疗展 现显著作用。
所述组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病包括感染性疾病，诸 如朊病毒疾病；肿瘤，诸如良性肿瘤(例如，骨髓发育不良综合征)或恶性 肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直肠癌、结肠癌、前 列腺癌、膀胱上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢 癌、胰腺癌、头颈癌、口腔癌或神经胶质瘤)；内分泌、营养及代谢疾病， 诸如威尔逊氏疾病(Wilson's disease)、淀粉样变性或糖尿病；精神及行为 病症，诸如抑郁症或瑞特氏综合征(Rett's syndrome)及类似病症；神经疾 病，诸如中枢神经系统萎缩(例如，亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脊 髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑共济失调(SCA))、神经退化性疾病(例如，阿 兹海默氏病(Alzheimer's disease))、运动障碍(例如，帕金森氏病 (Parkinson's disease))、神经病(例如，遗传性神经病(恰克-马利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶发性神经病、炎症性神经病、药物诱发 的神经病)、运动神经元疾病(肌萎缩侧索硬化(ALS))或中枢神经系统的脱 髓鞘疾病(例如，多发性硬化(MS))及类似疾病；眼睛及附属器的疾病，诸 如葡萄膜炎；心血管疾病，诸如心房颤动或中风及类似疾病；呼吸疾病， 诸如哮喘；消化疾病，诸如酒精性肝病、炎性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)或溃疡性肠病，及类似疾病；皮肤及皮下组织的疾病，诸如牛皮 癣；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎或 系统性红斑狼疮(SLE)，及类似疾病；或先天性畸形、变形及染色体异 常，诸如常染色体显性多囊性肾病，以及与组蛋白脱乙酰基酶功能异常有 关的病症或疾病。
医药学上可接受的盐系如上文关于根据本发明的由式I表示的化合物的 医药学上可接受的盐所描述。
对于给药，除所述式I的化合物、其异构体或其医药学上可接受的盐 外，根据本发明的医药组合物可进一步含有至少一种医药学上可接受的载 体。本发明中所使用的医药学上可接受的载体可为生理盐水、无菌水、林 格氏溶液(Ringer solution)、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、 甘油、乙醇中的至少一种，及其中两种或超过两种的混合物。必要时，所 述组合物可含有其他习知添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此 外，可使用稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂及润滑剂将所述组合物 调配成可注射制剂，诸如溶液、混悬剂、不透明流体等；丸剂；胶囊；颗 粒剂；或片剂。因此，本发明的组合物可呈贴片、液体、丸剂、胶囊、颗 粒剂、片剂、栓剂等形式。这些制剂可藉由本领域中用于调配的习知方法 或藉由Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack PublishingCompany,Easton PA中所揭示的方法制备。
取决于预定用途，本发明的医药组合物可口服或胃肠外(例如，静脉 内、皮下、腹膜内或表面)给药。所述医药组合物的剂量取决于患者的体 重、年龄、性别、健康状况及饮食、给药时间、给药模式、排泄速率、疾 病的严重程度等而变化。根据本发明的式I化合物的日剂量可为约1至1000 mg/kg，优选为5至100mg/kg，且可一日一次至数次给药。
除所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐 外，本发明的医药组合物可进一步含有一或多种展现与其相同或类似的药 物功效的活性成分。
本发明亦提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法， 其包含给药治疗有效量的所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药 学上可接受的盐。
如本文所使用，术语“治疗有效量”系指所述由式I表示的化合物的有 效预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的量。
本发明亦提供选择性抑制HDAC6的方法，其包括向包括人类在内的哺 乳动物给药所述式I的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的方法包 括在症状发作之前，藉由给药所述由式I表示的化合物来抑制或防止所述疾 病以及解决所述疾病本身。在管理疾病时，特定活性成分的预防或治疗剂 量的量值会随疾病或病况的性质及严重程度而变化，且亦可根据给药所述 活性成分的途径而变化。剂量及剂量频率亦会根据个别患者的年龄、体重 及反应而变化。适合的给药方案可由本领域技术人员适当考虑此类因素而 容易地选择。此外，根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相 关疾病的方法可进一步包括将治疗有效量的有助于治疗所述疾病的额外活 性剂与所述由式I表示的化合物一起给药，其中所述额外活性剂可与所述式 I的化合物展现协同效应或展现辅助作用。
本发明亦意欲提供所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学 上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的药物中 的用途。对于所述药物的制备，可将所述由式I表示的化合物与医药学上可 接受的辅剂、稀释剂、载体或类似物混合，且与其他活性剂组合以使所述 活性成分可具有协同效应。
除非彼此对立，否则本发明的用途、组合物及治疗方法中提及的细节 可适当地组合。
【本发明的有益效果】
所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选 择性抑制HDAC6，且因此对组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的预防或治 疗展现优良作用。
【实施方式】
在下文中将提供优选的实施例来帮助理解本发明。然而，这些实施例 仅是提供用于更好地理解本发明而不意欲限制本发明的范围。
制备1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物
用于制备所述式I的化合物的具体方法如下。
实施例1.化合物11044：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000531
在室温下，将吡啶-2-基甲胺(1.000g，9.247mmol)、吡啶(0.821mL， 10.172mmol)及甲磺酰氯(0.865mL，11.097mmol)于二氯甲烷(10mL)中的 溶液搅拌12小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到 呈褐色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(1.050g，61.0％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000541
在室温下，将N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.300g，1.611mmol)、 NaH(60.00％、0.077g，1.933mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.438 g，1.772mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3- 氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.290g， 51.1％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000542
在微波下，将3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.400g，1.135mmol)及水合肼(0.568g，11.351mmol)于乙醇(10mL) 中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经 进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰 胺，0.370g，92.5％，黄色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000543
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰 胺(0.370g，1.050mmol)、三氟乙酸酐(TFAA，0.131mL，0.945mmol)及 三乙胺(TEA,0.220mL，1.575mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色 固体状的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2- 基甲基)甲磺酰胺(0.350g，74.3％)。
[步骤5]化合物11044
Figure BDA0001561787550000551
在150℃下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)- N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.350g，0.781mmol)及柏杰士试剂(1-甲氧基- N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(methanimidate)，0.279g，1.171 mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其冷却至室温以终止 反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄 色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-2- 基甲基)甲磺酰胺(0.095g，28.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.55(m,1H),7.90(dd,1H,J＝8.1, 1.7Hz),7.81-7.72(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.34-7.21(m,3H),4.65 (s,2H),4.57(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 431.1(M++1)。
实施例2.化合物11045：N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000552
在室温下，将N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.300g，1.611mmol)、 NaH(60.00％，0.077g，1.933mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.406g， 1.772mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-((N- (吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.270g，50.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000553
在微波下，将4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.420g，1.256mmol)及水合肼(0.629g，12.560mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺，0.330 g，78.6％，黄色固体)。
[步骤3]N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯 甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000561
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺 (0.332g，0.993mmol)、TFAA(0.124mL，0.894mmol)及TEA(0.208mL， 1.489mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(吡啶-2-基甲 基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.330g， 77.2％)。
[步骤4]化合物11045
Figure BDA0001561787550000562
在微波下，将N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.330g，0.767mmol)及柏杰士试剂(0.274g，1.150 mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却 至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，31.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.56(m,1H),8.10-8.03(m,2H), 7.76-7.67(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.34-7.25(m,2H),4.58(s,4H), 3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 413.1(M++1)。
实施例3：化合物11078，4-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)苯磺酰胺
[步骤1](4-(肼基羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯：
Figure BDA0001561787550000563
将在环境温度下制备的4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (10.000g，37.692mmol)及单水合肼(9.661g，301.534mmol)于乙醇(20 mL)中的混合物在回流下加热20小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓 缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体 状的(4-(肼基羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.800g，98.0％)。
[步骤2](4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550000571
在0℃下，将TEA(3.396mL，24.500mmol)添加至(4-(肼基羰基)苯甲 基)氨基甲酸叔丁酯(5.000g，18.846mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液 中，并在该温度下搅拌混合物。反应混合物用TFAA(2.760mL，20.730 mmol)处理，并在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((4-(2- (2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯，6.000g， 88.1％，白色固体)。
[步骤3](4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550000572
在微波下，将4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基羰基)苯甲基氨基甲酸叔丁 酯(6.990g，19.346mmol)及柏杰士试剂(7.438g，29.019mmol)于四氢呋喃 (25mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(4.500 g，67.8％)。
[步骤4](4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550000573
在室温下，将(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔 丁酯(3.760g，10.953mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与HCl(4.00M溶 液，3.012mL，12.048mmol)混合。反应混合物在该温度下搅拌8小时。藉 由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(4- (5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(2.800g，91.4％)。
[步骤5]化合物11078：
Figure BDA0001561787550000574
在室温下，将(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.050g，0.179mmol)、4-甲氧基苯-1-磺酰氯(0.041g，0.197mmol)及吡啶 (0.017g，0.215mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌20分钟。接着，将 1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物 通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且将收集的有机层在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得 到呈白色固体状的4-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 苯磺酰胺(0.065g，87.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.81 -7.72(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.11(s,2H),3.86(d, 3H,J＝0.9Hz)；LRMS(ES)m/z414.0(M++1)。
实施例4.化合物11088：N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000581
在室温下，将吡啶-3-胺(3.000g，31.874mmol)、吡啶(2.830mL， 35.062mmol)及甲磺酰氯(4.381g，38.249mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶 液搅拌12小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈 黄色固体状的N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(3.200g，58.3％)。
[步骤2]4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000582
在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.400g，2.323mmol)、NaH (60.00％，0.111g，2.787mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.585g，2.555 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，28.2％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000583
在120℃下，将4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.210g，0.656mmol)及水合肼(0.328g，6.555mmol)于乙醇(10mL)中的 溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.150g，71.4％，黄 色固体)。
[步骤4]N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基) 甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000591
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.150 g，0.468mmol)、三氟乙酸酐(0.059mL，0.421mmol)及三乙胺(0.098 mL，0.702mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(吡 啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.110 g，56.4％)。
[步骤5]化合物11088
Figure BDA0001561787550000592
在微波下，将N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基) 苯甲基)甲磺酰胺(0.110g，0.264mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基- 甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.094g，0.396mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N- (吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.073 g，69.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.08(d,2H,J＝ 8.3Hz),7.97(d,1H,J＝8.5Hz),7.55(d,3H,J＝8.1Hz),5.15(s,2H),3.15 (s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.19(M++1)。
实施例5.化合物11089：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000593
在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.400g，2.323mmol)、NaH (60.00％，0.111g，2.787mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.631g， 2.555mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟 -4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，31.8％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000601
在微波下，将3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.739mmol)及水合肼(0.370g，7.389mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺， 0.200g，80.0％，黄色固体)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶- 3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000602
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.200g，0.591mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.532mmol)及三乙胺 (0.124mL，0.887mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(2- 氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.130g，50.6％)。
[步骤4]化合物11089
Figure BDA0001561787550000603
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.130g，0.299mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.107g，0.449mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.091g，73.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.58(d,1H,J＝4.7Hz), 7.91(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.81-7.73(m,2H),7.69(t,1H,J＝7.6Hz), 7.40(dd,1H,J＝8.3,4.8Hz),5.09(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.9(M++1)。
实施例6.化合物11120：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000611
在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.800g，4.646mmol)、氢化钠 (60.00％，0.223g，5.575mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.263g， 5.110mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，47.1％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000612
在微波下，将3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，2.187mmol)及水合肼(1.095g，21.871mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺， 0.610g，82.4％，黄色固体)。
[步骤3]化合物11120
Figure BDA0001561787550000613
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.080g，0.236mmol)、二氟乙酸酐(0.031mL，0.284mmol)及三乙胺 (0.066mL，0.473mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌1小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.041 g，43.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.65-8.59(m,1H),8.02- 7.95(m,1H),7.92(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz), 7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.59(dd,1H,J＝8.4,5.1Hz),7.06(s,0.2H),6.93 (s,0.4H),6.80(s,0.2H),5.13(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.1 (M++1)。
实施例7.化合物11121：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000621
在室温下，将三乙胺(0.032mL，0.232mmol)添加至(4-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.050g，0.179mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液中并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用甲磺 酰氯(0.015mL，0.197mmol)处理，且在相同温度下再搅拌5小时。接着， 将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相 混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)， 得到呈白色固体状的N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰 胺(0.055g，95.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.07(m,2H),7.77(s,1H),7.66 (d,2H,J＝8.2Hz),4.32(d,2H,J＝3.6Hz),2.96(s,3H)；LRMS(ES)m/z 320.19(M+-1)。
实施例8.化合物11128：N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550000622
在室温下，将N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.300g，1.611mmol)、氢 化钠(60.00％，0.077g，1.933mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.408g，1.772 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6- ((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，53.7％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000623
在微波下，将6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.290g，0.865mmol)及水合肼(0.433g，8.647mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰 胺，0.110g，37.9％，白色固体)。
[步骤3]N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000631
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲 磺酰胺(0.110g，0.328mmol)、三氟乙酸酐(0.041mL，0.295mmol)及三乙 胺(0.069mL，0.492mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N- (吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基) 甲磺酰胺(0.091g，64.3％)。
[步骤4]化合物11128
Figure BDA0001561787550000632
在微波下，将N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1- 羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.091g，0.211mmol)及1-甲氧基-N-三乙基 铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.075g，0.316mmol)于四氢呋喃 (10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色 固体状的N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)甲磺酰胺(0.021g，24.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.61-8.54 (m,1H),8.43-8.35(m,1H),7.76(t,1H,J＝7.8Hz),7.67(dd,1H,J＝8.2, 0.8Hz),7.46(d,1H,J＝7.9Hz),7.29(s,1H),4.73(s,2H),4.67(s,2H), 3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 414.3(M++1)。
实施例9.化合物11129：N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000641
在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.500g，2.904mmol)、氢化钠 (60.00％，0.139g，3.484mmol)及4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.828 g，3.194mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3- 甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.117g， 11.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000642
在微波下，将3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.117g，0.334mmol)及水合肼(0.167g，3.339mmol)于乙醇(10mL) 中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经 进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰 胺，0.100g，85.5％，黄色油状物)。
[步骤3]N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000643
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰 胺(0.100g，0.285mmol)、三氟乙酸酐(0.036mL，0.257mmol)及三乙胺 (0.059mL，0.428mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(2- 甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰 胺(0.090g，70.6％)。
[步骤4]化合物11129
Figure BDA0001561787550000651
在微波下，将N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲 基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.090g，0.202mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.072g，0.302mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状 的N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基) 甲磺酰胺(0.036g，41.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.56(d,1H,J＝5.1Hz), 8.01(d,1H,J＝8.5Hz),7.67(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.61-7.52(m,3H), 5.08(s,2H),3.90(s,3H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 429.3(M++1)。
实施例10.化合物11133：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]2-氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000652
在室温下，将2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.490g，8.181mmol)及AcOH (0.501mL，8.181mmol)添加至吡啶-3-胺(0.700g，7.437mmol)于二氯甲烷 (20mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌1小时。反应混合物用 Na(OAc)3BH(3.153g，14.875mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色 油状的2-氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，25.8％)。
[步骤2]2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000653
在室温下，将2-氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g， 1.921mmol)、吡啶(0.171mL，2.113mmol)及甲磺酰氯(0.180mL，2.305 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的2-氟-4-((N-(吡啶- 3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，24.6％)。
[步骤3]N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000661
在微波下，将2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.473mmol)及水合肼(0.237g，4.729mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺， 0.109g，68.1％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶- 3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000662
在室温下，将N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.109g，0.322mmol)、三氟乙酸酐(0.040mL，0.290mmol)及三乙胺 (0.067mL，0.483mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色油状的N-(3-氟- 4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.071 g，50.7％)。
[步骤5]化合物11133
Figure BDA0001561787550000663
在微波下，将N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.071g，0.163mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.058g，0.245mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(3-氟- 4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.031 g，45.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.60(d,1H,J＝5.1Hz), 8.13-8.02(m,2H),7.67-7.54(m,1H),7.37(d,2H,J＝9.3Hz),5.19(s, 2H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.1(M++1)。
实施例11.化合物11151：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
[步骤1]N-苯基吡啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550000671
在室温下，将苯胺(0.200g，2.147mmol)及吡啶(0.260mL，3.221 mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液与吡啶-4-磺酰氯盐酸盐(0.483g，2.255 mmol)混合，并在相同温度下将反应混合物搅拌10小时。接着，将饱和氯 化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体 状的N-苯基吡啶-4-磺酰胺(0.250g，49.7％)。
[步骤2]4-((N-苯基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000672
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.082g，2.049mmol)添加至N-苯基吡啶 -3-磺酰胺(0.400g，1.707mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中， 并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)苯甲酸甲 酯(0.430g，1.878mmol)处理，且在室温下再搅拌8小时。接着，将饱和氯 化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体 状的4-((N-苯基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，58.2％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550000673
将4-((N-苯基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，0.863mmol) 及水合肼(0.138g，4.315mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热16 小时，并将其冷却至环境温度，并减压浓缩。藉由过滤收集沉淀，用水洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3- 磺酰胺(0.320g，97.0％)。
[步骤4]化合物11151
Figure BDA0001561787550000681
在室温下，将三乙胺(0.075mL，0.544mmol)添加至N-(4-(肼基羰基) 苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.160g，0.418mmol)于四氢呋喃(8mL)中 的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用三氟乙酸 酐(0.061mL，0.460mmol)处理，在回流下加热14小时，并将其冷却至室 温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层， 且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸 乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.150g，77.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.84 (dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.10(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.06-7.99(m, 2H),7.73(ddd,1H,J＝8.1,4.9,0.8Hz),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.24(m, 3H),7.21-7.12(m,2H),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z 462.0(M++1)。
实施例12.化合物11152：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550000682
在室温下，将三乙胺(0.075mL，0.544mmol)添加至N-(4-(肼基羰基) 苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.160g，0.418mmol)于四氢呋喃(8mL)中 的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟 乙酸酐(0.050mL，0.460mmol)处理，在回流下加热14小时，并将其冷却 至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水 层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体； 乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.140g，75.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.84 (dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.09(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.06-7.96(m, 2H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.53(m,3H),7.43(s,0H),7.38-7.26(m, 3H),7.21-7.12(m,2H),5.03(s,2H)；LRMS(ES)m/z444.0(M++1)。
实施例13.化合物11153：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000683
在室温下，将乙磺酰氯(0.219mL，2.314mmol)、N,N-二甲基吡啶-4- 胺(DMAP，0.071g，0.579mmol)及吡啶(0.233mL，2.893mmol)于二氯甲 烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且接着将其与3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)混合。反应混合物在回流下加热5小时，将 其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-苯基乙 基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，66.4％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550000691
将3-氟-4-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.281 mmol)及水合肼(0.205g，6.403mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加 热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收 集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯 甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.420g，93.3％)。
[步骤3]化合物11153
Figure BDA0001561787550000692
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.080g，0.228mmol)及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液 搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐(0.033mL，0.250mmol)混合。反 应混合物在回流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相 混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)， 得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)- N-苯基乙磺酰胺(0.075g，76.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.84 (dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.71(t,1H,J＝7.7Hz),7.51-7.43(m,2H),7.44 -7.30(m,3H),5.11(s,2H),3.31(q,2H,J＝7.3Hz),1.33(t,3H,J＝7.3 Hz)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
实施例14.化合物11154：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550000693
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.080g，0.228mmol)及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液 搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.273mmol)混合。 反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两 相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空 中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯 甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.065g，69.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.80 (dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.75-7.67(m,1H),7.58-7.40(m,3H),7.39(dd, 2H,J＝8.5,6.9Hz),7.34-7.27(m,1H),5.10(s,2H),3.30(q,2H,J＝7.4 Hz),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++1)。
实施例15.化合物11155：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
[步骤1]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550000701
将在环境温度下制备的4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.300g，0.749mmol)及水合肼(0.120g，3.746mmol)于乙醇(6mL)中 的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移 除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并在环境温度下搅拌。藉由过 滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)- N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.290g，96.7％)。
[步骤2]化合物11155
Figure BDA0001561787550000702
在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺 (0.100g，0.250mmol)及三乙胺(0.045mL，0.325mmol)于四氢呋喃(2mL) 中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐(0.037mL，0.275mmol) 混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。 接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机 层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.060g，50.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.87 (dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.11(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.05-7.95(m, 2H),7.74(ddd,1H,J＝8.1,4.9,0.8Hz),7.69(s,0.2H),7.62-7.57(m,2H), 7.56(s,0.5H),7.43(s,0.2H),7.37(dd,1H,J＝8.2,6.6Hz),7.21-7.11(m, 2H),7.07(ddd,1H,J＝8.1,2.0,1.0Hz),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z 477.2(M+-1)。
实施例16.化合物11156：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡 啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550000711
在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺 (0.100g，0.250mmol)及三乙胺(0.045mL，0.325mmol)于四氢呋喃(2mL) 中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.300 mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)- N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.080g，67.0％)。
[步骤2]化合物11156
Figure BDA0001561787550000712
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯 基)吡啶-3-磺酰胺(0.080g，0.167mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基- 甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.035g，0.201mmol)于四氢呋喃(2mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺 (0.055g，71.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,1H,J＝4.9,1.5Hz),8.87(d, 1H,J＝2.3Hz),8.11(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.08-7.97(m,2H), 7.74(ddd,1H,J＝8.0,4.9,0.8Hz),7.60(d,2H,J＝8.2Hz),7.37(td,1H,J ＝8.1,6.6Hz),7.22-7.10(m,2H),7.10-7.02(m,1H),5.05(s,2H)；LRMS (ES)m/z 462.0(M++1)。
实施例17.化合物11167：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000721
在室温下，将苯胺(3.000g，32.213mmol)、吡啶(2.860mL，35.434 mmol)及甲磺酰氯(3.012mL，38.656mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基甲磺酰胺，4.100g，74.3％，白色 固体)。
[步骤2]4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000722
在室温下，将N-苯基甲磺酰胺(0.800g，4.673mmol)、氢化钠 (60.00％，0.224g，5.607mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.177g，5.140 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的4- ((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，46.9％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000723
在微波下，将4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g， 2.192mmol)及水合肼(1.097g，21.917mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合 物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.430g，61.4％， 黄色油状物)。
[步骤4]化合物11167
Figure BDA0001561787550000724
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g， 0.626mmol)、三氟乙酸酐(0.096mL，0.689mmol)及三乙胺(0.175mL， 1.252mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-(4-(5- (三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.140g，56.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.01(m,2H),7.54-7.47(m,2H), 7.42-7.26(m,5H),4.97(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.1 (M++1)。
实施例18.化合物11168：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000731
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g， 0.626mmol)、二氟乙酸酐(0.075mL，0.689mmol)及三乙胺(0.131mL， 0.939mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.110g，46.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.97(m,2H),7.53-7.45(m,2H), 7.44-7.26(m,5H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),4.96(s, 2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z380.0(M++1)。
实施例19.化合物11169：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000732
在室温下，将N-苯基甲磺酰胺(0.800g，4.673mmol)、氢化钠 (60.00％，0.224g，5.607mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.270g， 5.140mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.752g，47.7％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000733
在微波下，将3-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.752 g，2.229mmol)及水合肼(1.116g，22.290mmol)于乙醇(10mL)中的混合物 在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.700g，93.1％， 黄色油状物)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基 甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000741
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL， 0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即 使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰 胺，0.150g，58.4％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11169
Figure BDA0001561787550000742
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- 苯基甲磺酰胺(0.150g，0.346mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰 亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.124g，0.519mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合 物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(2- 氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.091g， 63.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.75(dd, 1H,J＝9.8,1.6Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.42-7.29(m,5H),5.05(s, 2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z416.3(M++1)。
实施例20.化合物11170：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲 磺酰胺
Figure BDA0001561787550000751
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、二氟乙酸酐(0.071mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL， 0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即 使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰 胺，0.110g，44.7％，黄色油状物)。
[步骤2]化合物11170
Figure BDA0001561787550000752
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯 基甲磺酰胺(0.110g，0.254mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚 胺酸酯(柏杰士试剂，0.091g，0.381mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物 在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.071g， 70.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.3Hz),7.75(d,1H,J＝ 10.0Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.42-7.29(m,5H),7.05(s,0.2H),6.92 (s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.04(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.5 (M++1)。
实施例21.化合物11171：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550000753
在室温下，将N-苯基甲磺酰胺(0.800g，4.673mmol)、氢化钠 (60.00％，0.224g，5.607mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.182g，5.140 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6- ((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.323g，21.6％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000761
在微波下，将6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.323g，1.008 mmol)及水合肼(0.505g，10.082mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃ 下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 (N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.300g，92.9％，黄 色油状物)。
[步骤3]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000762
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.100 g，0.312mmol)、三氟乙酸酐(0.048mL，0.343mmol)及三乙胺(0.065 mL，0.468mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)甲磺酰胺，0.083g，63.9％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11171
Figure BDA0001561787550000763
在微波下，将N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2- 基)甲基)甲磺酰胺(0.083g，0.199mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基- 甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.071g，0.299mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N-苯 基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.053 g，66.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.40(dd, 1H,J＝8.3,2.3Hz),7.76(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.46-7.34(m,4H),7.35 -7.29(m,1H),5.18(s,2H),3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.3(M++1)。
实施例22.化合物11172：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯 基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000771
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.100 g，0.312mmol)、二氟乙酸酐(0.037mL，0.343mmol)及三乙胺(0.065 mL，0.468mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.083g，66.7％，黄色油状物)。
[步骤2]化合物11172
Figure BDA0001561787550000772
在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-苯基甲磺酰胺(0.083g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲 酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.074g，0.313mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混 合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.043 g，54.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.40(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.74(dd,1H,J＝8.1,0.8Hz),7.49-7.29(m,5H),7.08 (s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.17(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS (ES)m/z 381.2(M++1)。
[步骤3]化合物11172盐酸盐
Figure BDA0001561787550000773
在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)- N-苯基甲磺酰胺(0.026g，0.068mmol)及氯化氢(1.00M的EtOAc溶液， 0.075mL，0.075mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液搅拌1小时。藉由过滤 收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺盐酸盐(0.028 g，98.3％)。
实施例23.化合物11173：N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]5-((苯基氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000781
在室温下，将5-甲酰基吡啶甲酸甲酯(0.975g，5.906mmol)及乙酸 (0.338mL，5.906mmol)添加至苯胺(0.500g，5.369mmol)于二氯甲烷(20 mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三 乙酰氧基硼氢化钠(2.276g，10.738mmol)处理，在相同温度下再搅拌12小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄 色固体状的5-((苯基氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.672g，51.7％)。
[步骤2]5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000782
在室温下，将5-((苯基氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.672g，2.774 mmol)、三乙胺(0.773mL，5.547mmol)及甲磺酰氯(0.259mL，3.328 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的5-((N-苯基甲基磺酰 氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.620g，69.8％)。
[步骤3]N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000783
在微波下，将5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.620g，1.935mmol)及水合肼(0.969g，19.353mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合 物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.590g， 95.2％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11173
Figure BDA0001561787550000791
在室温下，将N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200 g，0.624mmol)、三氟乙酸酐(0.096mL，0.687mmol)及三乙胺(0.131 mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-苯 基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺(0.100 g，40.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.60(m,1H),8.31-8.24(m,1H), 8.04-7.96(m,1H),7.45-7.24(m,5H),5.01(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS (ES)m/z 399.0(M++1)。
实施例24.化合物11174：N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000792
在室温下，将N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200 g，0.624mmol)、二氟乙酸酐(0.075mL，0.687mmol)及三乙胺(0.131 mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-((6- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.110 g，46.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.25(d, 1H,J＝8.1,0.8Hz),8.02-7.95(m,1H),7.41-7.29(m,5H),7.07(s,0.2H), 6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.01(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.3(M++1)。
实施例25.化合物11175：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000793
在室温下，将3-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551 mL，6.827mmol)及甲磺酰氯(0.580mL，7.447mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰 胺，1.050g，70.7％，黄色油状物)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000801
在室温下，将N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、 氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568 g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g， 70.8％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000802
在微波下，将3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.665g，1.641mmol)及水合肼(0.821g，16.405mmol)于二氯甲烷 (10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合 物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯 基)甲磺酰胺，0.520g，78.2％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三 氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000803
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.200g，0.493mmol)、三氟乙酸酐(0.075mL，0.543mmol)及三乙胺 (0.103mL，0.740mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.140g，56.6％，白色固体)。
[步骤5]化合物11175
Figure BDA0001561787550000811
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.140g，0.279mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.100g，0.419mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状 的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯 基)甲磺酰胺(0.094g，69.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dt,1H,J＝8.1,4.0Hz),7.81-7.72 (m,1H),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.63-7.56(m,2H),7.56-7.45(m,2H), 5.07(s,2H),3.06(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.3(M++1)。
实施例26.化合物11176：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三 氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000812
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.200g，0.493mmol)、二氟乙酸酐(0.059mL，0.543mmol)及三乙胺 (0.103mL，0.740mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3- (三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.130g，54.5％，白色固体)。
[步骤2]化合物11176
Figure BDA0001561787550000813
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.130g，0.269mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.096g，0.403mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯 基)甲磺酰胺(0.094g，75.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.61-7.55(m,2H),7.55-7.45 (m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.4H),6.79(s,0.2H),5.06(s,2H),3.05(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 466.2(M++1)。
实施例27.化合物11177：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(间甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000821
在室温下，将间甲苯胺盐酸盐(1.000g，6.963mmol)、吡啶(0.618 mL，7.660mmol)及甲磺酰氯(0.651mL，8.356mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(间甲苯基)甲磺酰胺，1.100 g，85.3％，白色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000822
在室温下，将N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.699mmol)、氢化钠 (60.00％，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g， 2.969mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，66.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000831
在微波下，将3-氟-4-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.630g，1.793mmol)及水合肼(0.898g，17.929mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺，0.590 g，93.7％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(间甲 苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000832
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺 (0.200g，0.569mmol)、三氟乙酸酐(0.087mL，0.626mmol)及三乙胺 (0.119mL，0.854mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (间甲苯基)甲磺酰胺，0.153g，60.1％，白色固体)。
[步骤5]化合物11177
Figure BDA0001561787550000833
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (间甲苯基)甲磺酰胺(0.153g，0.342mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.122g，0.513mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺 (0.100g，68.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.79-7.67 (m,2H),7.30-7.09(m,4H),5.03(s,2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS (ES)m/z 430.0(M++1)。
实施例28.化合物11178：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000841
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺 (0.200g，0.569mmol)、二氟乙酸酐(0.068mL，0.626mmol)及三乙胺 (0.119mL，0.854mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(间 甲苯基)甲磺酰胺，0.130g，53.2％，白色固体)。
[步骤2]化合物11178
Figure BDA0001561787550000842
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (间甲苯基)甲磺酰胺(0.130g，0.303mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.108g，0.454mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺 (0.091g，73.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.83(m,1H),7.79-7.64(m,2H), 7.25(dd,1H,J＝15.9,8.2Hz),7.19-7.08(m,3H),7.05(s,0.2H),6.92(S, 0.5H),6.79(s,0.2H),5.02(s,2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS(ES) m/z 412.0(M++1)。
实施例29.化合物11179：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000843
在室温下，将3-甲氧基苯胺(1.000g，8.120mmol)、吡啶(0.721mL， 8.931m mol)及甲磺酰氯(0.759mL，9.743mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.920 g，52.6％，黄色油状物)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000851
在室温下，将N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.700g，3.252mmol)、氢化 钠(60.00％，0.156g，3.902mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.884g， 3.577mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.900g，75.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000852
在微波下，将3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.973g，2.648mmol)及水合肼(1.326g，26.484mmol)于乙醇(10mL)中 的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰 胺，0.830g，85.3％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲 氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000853
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(0.200g，0.544mmol)、三氟乙酸酐(0.083mL，0.599mmol)及三乙胺 (0.114mL，0.817mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.140g，55.5％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11179
Figure BDA0001561787550000861
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.140g，0.302mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.108g，0.453mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状 的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲 磺酰胺(0.100g，74.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.82(m,1H),7.79-7.65(m,2H), 7.31-7.20(m,1H),6.96-6.80(m,3H),5.03(s,2H),3.77(s,3H),3.02(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 446.3(M++1)。
实施例30.化合物11180：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧 基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000862
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(0.200g，0.544mmol)、二氟乙酸酐(0.065mL，0.599mmol)及三乙胺 (0.114mL，0.817mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3- 甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.160g，66.0％，白色固体)。
[步骤2]化合物11180
Figure BDA0001561787550000863
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.160g，0.359mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.128g，0.539mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲 磺酰胺(0.120g，78.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.75(dd, 1H,J＝10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.31-7.22(m,1H),7.05(s, 0.2H),6.95-6.81(m,3H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.78(d,3H,J＝0.6 Hz),3.03(d,3H,J＝0.5Hz)；LRMS(ES)m/z428.1(M++1)。
实施例31.化合物11181：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000871
在室温下，将3-氟苯胺(0.800g，7.199mmol)、吡啶(0.639mL，7.919 mmol)及甲磺酰氯(0.673mL，8.639mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟苯基)甲磺酰胺，0.610g，44.8％，黄色油状物)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000872
在室温下，将N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.610g，3.224mmol)、氢化钠 (0.093g，3.869mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.876g，3.547mmol) 于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯，0.590g，51.5％，黄色油状物)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000873
在微波下，将3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.590g，1.660mmol)及水合肼(0.831g，16.603mmol)于二氯甲烷(10mL) 中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经 进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺，0.500g，84.7％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟 苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000881
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺 (0.200g，0.563mmol)、三氟乙酸酐(0.086mL，0.619mmol)及三乙胺 (0.118mL，0.844mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (3-氟苯基)甲磺酰胺，0.150g，59.0％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11181
Figure BDA0001561787550000882
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (3-氟苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.119g，0.498mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺 (0.091g，63.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd, 1H,J＝9.8,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.39-7.30(m,1H),7.18-6.99 (m,3H),5.04(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
实施例32.化合物11182：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000883
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺 (0.200g，0.563mmol)、二氟乙酸酐(0.067mL，0.619mmol)及三乙胺 (0.118mL，0.844mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3- 氟苯基)甲磺酰胺，0.150g，61.5％，白色固体)。
[步骤2]化合物11182
Figure BDA0001561787550000891
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (3-氟苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.346mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.124g，0.519mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺 (0.089g，61.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(td,1H,J＝8.2,6.3Hz), 7.18-6.98(m,3H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.04(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
实施例33.化合物11183：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000892
在室温下，将2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.076g，5.906mmol)及乙酸 (0.338mL，5.906mmol)添加至苯胺(0.500g，5.369mmol)于二氯甲烷(30 mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三 乙酰氧基硼氢化钠(2.276g，10.738mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12 小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无 色油状的2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，71.8％)。
[步骤2]2-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000893
在室温下，将2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.540g，2.083 mmol)、三乙胺(0.581mL，4.165mmol)及甲磺酰氯(0.195mL，2.499 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至35％)，得到呈黄色固体状的2-氟-4-((N-苯基甲 基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，85.4％)。
[步骤3]N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000901
在微波下，将2-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600 g，1.778mmol)及水合肼(0.890g，17.785mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混 合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.520g，86.7％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基 甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000902
在室温下，将N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL， 0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即 使用(N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰 胺，0.120g，46.7％，白色固体)。
[步骤5]化合物11183
Figure BDA0001561787550000903
在微波下，将N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- 苯基甲磺酰胺(0.120g，0.277mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰 亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.099g，0.415mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合 物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3- 氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.079g， 68.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,1H,J＝8.2,7.0Hz),7.46-7.25 (m,7H),4.96(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
实施例34.化合物11184：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟 苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲 磺酰胺
Figure BDA0001561787550000911
在室温下，将N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、二氟乙酸酐(0.071mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL， 0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即 使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰 胺，0.130g，52.8％，白色固体)。
[步骤2]化合物11184
Figure BDA0001561787550000912
在150℃下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N- 苯基甲磺酰胺(0.130g，0.313mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰 亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.112g，0.469mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液 搅拌30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.096g，77.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,1H,J＝8.2,7.0Hz),7.45-7.28 (m,6H),7.06(s,0H),6.94(s,0H),6.81(s,0H),4.96(s,2H),3.02(s,3H)； LRMS(ES)m/z 398.3(M++1)。
实施例35.化合物11186：N,N-双(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)甲磺酰胺
[步骤1]4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯
Figure BDA0001561787550000913
在室温下，将乙酸(0.099mL，1.731mmol)添加至4-(氨基甲基)苯甲酸 甲酯(0.260g，1.574mmol)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.284g，1.731mmol)于 二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应 混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.667g，3.148mmol)处理，且在相同温度 下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 30％)，得到呈白色固体状的4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯 (0.248g，50.3％)。
[步骤2]4,4'-(((甲基磺酰基)氮烷二基)双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯
Figure BDA0001561787550000921
在室温下，将4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(0.248g，0.791mmol)、三乙胺(0.165mL，1.187mmol)及甲磺酰氯(0.074mL，0.950 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4,4'-(((甲基磺酰基)氮烷二基)双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(0.250g，80.7％)。
[步骤3]N,N-双(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000922
在微波下，将4,4'-(((甲基磺酰基)氮烷二基)双(亚甲基))二苯甲酸二甲 酯(0.250g，0.639mmol)及水合肼(0.320g，6.387mmol)于乙醇(10mL)中 的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N,N-双(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.210g，84.0％， 白色固体)。
[步骤4]化合物11186
Figure BDA0001561787550000924
在室温下，将N,N-双(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，0.255 mmol)、二氟乙酸酐(0.033mL，0.307mmol)及三乙胺(0.071mL，0.511 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N,N-双(4-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.079g，60.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,4H,J＝8.0Hz),7.48(d,4H,J＝ 7.8Hz),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.8H),6.81(s,0.4H),4.49(s,4H),2.96(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 512.2(M++1)。
实施例36.化合物11190：N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000923
在室温下，将3-氯苯胺(0.500g，3.919mmol)、吡啶(0.348mL，4.311 mmol)及甲磺酰氯(0.366mL，4.703mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺，0.700g，86.8％，黄色固体)。
[步骤2]4-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000931
在室温下，将N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(0.700g，3.404mmol)、氢化钠 (60.00％，0.163g，4.084mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.925g， 3.744mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，50.6％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000932
在微波下，将4-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 (0.640g，1.721mmol)及水合肼(0.862g，17.213mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.570 g，89.1％，白色固体)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯 甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000933
在室温下，将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.250g，0.672mmol)、三氟乙酸酐(0.112mL，0.807mmol)及三乙胺 (0.187mL，1.345mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰 基)苯甲基)甲磺酰胺，0.170g，54.0％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11190
Figure BDA0001561787550000941
在微波下，将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.170g，0.363mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.130g，0.545mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N- (3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.110g，67.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.39-7.27(m,3H),7.32-7.19 (m,1H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
实施例37.化合物11191：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000942
在室温下，将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.250g，0.672mmol)、二氟乙酸酐(0.088mL，0.807mmol)及三乙胺 (0.187mL，1.345mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟 苯甲基)甲磺酰胺，0.180g，59.5％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11191
Figure BDA0001561787550000943
在微波下，将N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2- 氟苯甲基)甲磺酰胺(0.180g，0.400mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基 -甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.143g，0.600mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3- 氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺 (0.120g，69.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd, 1H,J＝10.0,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.39-7.18(m,4H),7.05(s, 0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES) m/z 432.0(M++1)。
实施例38.化合物11192：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000951
在室温下，将4-甲氧基苯胺(0.600g，4.872mmol)、吡啶(0.424g， 5.359mmol)及甲磺酰氯(0.670g，5.846mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液 搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.840g， 85.7％，黄色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000952
在室温下，将N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(1.000g，4.969mmol)、氢化 钠(60.00％，0.239g，5.963mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.350g， 5.466mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，44.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000953
在微波下，将3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.810g，2.205mmol)及水合肼(1.104g，22.047mmol)于乙醇(10mL)中 的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰 胺，0.700g，86.4％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲 氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000961
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(0.350g，0.953mmol)、三氟乙酸酐(0.159mL，1.143mmol)及三乙胺 (0.264mL，1.905mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (4-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.250g，56.6％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11192
Figure BDA0001561787550000962
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.250g，0.539mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.193g，0.809mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状 的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲 磺酰胺(0.190g，79.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.8Hz),7.78-7.65 (m,2H),7.26-7.16(m,2H),6.92-6.81(m,2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H), 3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z446.2(M++1)。
实施例39.化合物11193：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧 基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000963
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(0.350g，0.953mmol)、二氟乙酸酐(0.124mL，1.143mmol)及三乙胺 (0.264mL，1.905mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4- 甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.260g，61.3％，白色固体)。
[步骤2]化合物11193
Figure BDA0001561787550000971
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.260g，0.584mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.209g，0.876mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲 磺酰胺(0.180g，72.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.67(dd,1H,J＝8.0,7.3Hz),7.26-7.16(m,2H),7.05 (s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.89-6.82(m,2H),6.80(s,0.2H),4.98(s,2H), 3.79(s,3H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z428.3(M++1)。
实施例40.化合物11194：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000972
在室温下，将嘧啶-5-胺(0.500g，5.257mmol)、吡啶(0.467mL， 5.783mmol)及甲磺酰氯(0.492mL，6.308mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.610g，67.0％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550000973
在室温下，将N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.610g，3.522mmol)、氢化钠 (60.00％，0.169g，4.227mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.957g， 3.874mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000981
在微波下，将3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.739mmol)及水合肼(0.870g，17.387mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺， 0.520g，88.1％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶- 5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000983
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺 (0.245g，0.722mmol)、三氟乙酸酐(0.121mL，0.866mmol)及三乙胺 (0.200mL，1.444mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (嘧啶-5-基)甲磺酰胺，0.180g，57.3％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11194
Figure BDA0001561787550000982
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.180g，0.413mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.148g，0.620mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺 (0.090g，52.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,1H,J＝0.6Hz),8.73(s,2H), 7.94(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.81(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝ 7.6Hz),5.07(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 418.3(M++1)。
实施例41.化合物11195：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶- 5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000991
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺 (0.245g，0.722mmol)、二氟乙酸酐(0.094mL，0.866mmol)及三乙胺 (0.200mL，1.444mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧 啶-5-基)甲磺酰胺，0.170g，52.3％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11195
Figure BDA0001561787550000992
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.170g，0.407mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.146g，0.611mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺 (0.100g，61.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.70(s,2H),7.91(dd,1H,J ＝8.1,1.6Hz),7.78(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.04 (s,0.04H),6.91(s,0.06H),6.78(s,0.2H),5.04(s,2H),3.08(s,3H)；LRMS (ES)m/z 400.1(M++1)。
实施例42.化合物11196：N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-溴苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550000993
在室温下，将3-溴苯胺(1.000g，5.813mmol)、吡啶(0.516mL，6.394 mmol)及甲磺酰氯(0.799g，6.976mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液搅拌 12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色 固体状的N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(1.100g，75.7％)。
[步骤2]4-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001001
在室温下，将N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(0.500g，1.999mmol)、氢化钠 (60.00％，0.096g，2.399mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g， 2.199mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.490g，58.9％)。
[步骤3]N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001002
在微波下，将4-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 (0.490g，1.177mmol)及水合肼(0.589g，11.771mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.400 g，81.6％，白色固体)。
[步骤4]化合物11196
Figure BDA0001561787550001003
在室温下，将N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.200g，0.480mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.529mmol)及三乙胺 (0.100mL，0.721mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N- (3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.100g，42.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd, 1H,J＝9.8,1.6Hz),7.68(dd,1H,J＝8.1,7.2Hz),7.52(t,1H,J＝1.9Hz), 7.48-7.44(m,1H),7.29-7.22(m,2H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS (ES)m/z 496.2(M++1)。
实施例43.化合物11197：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001011
在室温下，将N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.200g，0.480mmol)、二氟乙酸酐(0.057mL，0.529mmol)及三乙胺 (0.100mL，0.721mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(3- 溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺 (0.130g，56.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77(dt, 1H,J＝10.0,1.3Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.54-7.49(m,1H),7.48- 7.42(m,1H),7.32-7.20(m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s, 0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z478.2(M++1)。
实施例44.化合物11216：N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001012
在室温下，将乙酸(0.283mL，4.950mmol)添加至3-氟苯胺(0.500g， 4.500mmol)及6-甲酰基烟酸甲酯(0.817g，4.950mmol)于二氯甲烷(20mL) 中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰 氧基硼氢化钠(1.907g，8.999mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄 色油状的6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.500g，42.7％)。
[步骤2]6-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001013
在50℃下，将6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.500g，1.921 mmol)、吡啶(0.186mL，2.305mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP,0.012 g，0.096mmol)及甲磺酰氯(0.180mL，2.305mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氟苯基) 甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.380g，58.5％)。
[步骤3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001021
在微波下，将6-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.380g，1.123mmol)及水合肼(0.562g，11.231mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在 120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即 使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.280g， 73.7％，白色固体)。
[步骤4]化合物11216
Figure BDA0001561787550001022
在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.266mmol)、三氟乙酸酐(0.041mL，0.293mmol)及三乙胺 (0.055mL，0.399mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3- 氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺 (0.043g，38.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.73-7.66(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.26-7.17(m, 2H),7.07-6.97(m,1H),5.16(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.3 (M++1)。
实施例45.化合物11217：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001023
在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.266mmol)、二氟乙酸酐(0.032mL，0.293mmol)及三乙胺 (0.055mL，0.399mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰 胺(0.053g，50.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.40(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.68(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.38-7.30(m,1H),7.27 -7.16(m,2H),7.08(s,0.2H),7.05-6.98(m,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s, 0.2H),5.15(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.0(M++1)。
实施例46.化合物11218：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001031
在室温下，将2-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551 mL，6.827mmol)及甲磺酰氯(0.580mL，7.447mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰 胺，1.100g，74.1％，黄色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001032
在室温下，将N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、 氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568 g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g， 72.0％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001033
在微波下，将3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.610g，1.505mmol)及水合肼(0.753g，15.048mmol)于乙醇(10 mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物 不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.530g，86.9％，黄色固体)。
[步骤4]化合物11218
Figure BDA0001561787550001041
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.265g，0.654mmol)、三氟乙酸酐(0.100mL，0.719mmol)及三乙胺 (0.136mL，0.981mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2- 氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.190g，60.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.70 (m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.31-7.21(m,1H),5.01 (dd,1H,J＝14.7,1.5Hz),4.86(d,1H,J＝14.7Hz),3.12(s,3H)；LRMS (ES)m/z 484.2(M++1)。
实施例47.化合物11219：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三 氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001042
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.270g，0.666mmol)、二氟乙酸酐(0.087mL，0.799mmol)及TEA (0.185mL，1.332mmol)于(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲 基)苯基)甲磺酰胺，0.192g，59.6％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11219
Figure BDA0001561787550001043
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.192g，0.397mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.142g，0.596mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯 基)甲磺酰胺(0.110g，59.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.70 (m,2H),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.55-7.46(m,2H),7.27-7.21(m,1H), 7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.00(dd,1H,J＝14.8,1.4Hz), 4.86(d,1H,J＝14.6Hz),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.2(M++1)。
实施例48.化合物11220：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001051
在室温下，将4-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551 mL，6.827mmol)及甲磺酰氯(0.580mL，7.447mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰 胺，1.200g，80.8％，黄色油状物)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001053
在室温下，将N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、 氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568 g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g， 74.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001052
在120℃下，将3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.630g，1.554mmol)及水合肼(0.778g，15.542mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰 胺，0.600g，95.2％，黄色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三 氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001061
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.240g，0.592mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.651mmol)及三乙胺 (0.123mL，0.888mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.180g，60.6％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11220
Figure BDA0001561787550001062
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.180g，0.359mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.128g，0.539mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状 的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯 基)甲磺酰胺(0.130g，74.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.78(dd, 1H,J＝9.8,1.7Hz),7.72-7.60(m,3H),7.52-7.45(m,2H),5.09(s,2H), 3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z484.4(M++1)。
实施例49.化合物11221：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三 氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001063
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺(0.240g，0.592mmol)、二氟乙酸酐(0.077mL，0.710mmol)及三乙胺 (0.123mL，0.888mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4- (三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.140g，48.9％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11221
Figure BDA0001561787550001071
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.140g，0.365mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.131g，0.548mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯 基)甲磺酰胺(0.092g，54.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd, 1H,J＝10.0,1.7Hz),7.70-7.60(m,3H),7.52-7.44(m,2H),7.05(s, 0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.08(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES) m/z 466.3(M++1)。
实施例50.化合物11222：N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001072
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.016g，0.405mmol)添加至N-(4-(5-(三 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，0.311mmol)于N,N- 二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，且将混合物搅拌30分钟。反应混合物用 1-碘丁烷(0.063g，0.342mmol)处理，并在相同温度下搅拌30分钟。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到粗产物，对其 进行再层析(SiO2，4g柱体；乙腈/1％甲酸水溶液＝5％至50％)，得到呈白 色固体状的N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.035g，29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.06(m,2H),7.61-7.53(m,2H), 4.46(s,2H),3.27-3.12(m,2H),2.90(s,3H),1.47(ddt,2H,J＝9.3,7.7,3.4 Hz),1.28-1.21(m,2H),0.84(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 378.3 (M++1)。
实施例51：化合物11225：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[步骤1]N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001081
在室温下，将三乙胺(1.622mL，11.699mmol)添加至3-氟苯胺(1.000 g，8.999mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物 搅拌10分钟。反应混合物用吡啶-3-磺酰氯(1.758g，9.899mmol)处理，且 在相同温度下再搅拌24小时。藉由过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并干燥， 得到呈浅黄色固体状的N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(1.900g，83.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001082
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.076g，1.903mmol)添加至N-(3-氟苯 基)吡啶-3-磺酰胺(0.400g，1.586mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶 液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3- 氟苯甲酸甲酯(0.411g，1.665mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接 着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈 白色固体状的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.250g，37.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001083
将在环境温度下制备的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.250g，0.598mmol)及水合肼(0.057g，1.793mmol)于乙醇(6 mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度。减压浓缩 反应混合物以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由 过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4- (肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.220g，88.0％)。
[步骤4]化合物11225
Figure BDA0001561787550001084
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰 胺(0.040g，0.096mmol)及三乙胺(0.017mL，0.124mmol)于四氢呋喃(2 mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.012mL，0.115 mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.035g，76.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.87 (dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.11(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),7.91-7.78(m, 2H),7.78-7.69(m,2H),7.68(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.44(s,0.25H), 7.39(td,1H,J＝8.2,6.6Hz),7.24-7.11(m,2H),7.06(ddd,1H,J＝8.0, 2.0,0.9Hz),5.08(s,2H)；LRMS(ES)m/z 480.1(M++1)。
实施例52.化合物11226：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟- 4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酰胺
Figure RE-RE-GDA0001561787600000051
在室温下，将三乙胺(1.314mL，9.479mmol)添加至苯并[d][1,3]二氧 杂环戊烯-5-胺(1.000g，7.292mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中，并在 相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用甲磺酰氯(0.621mL， 8.021mmol)处理，且在相同温度下再搅拌24小时。接着，将0.1N盐酸水溶 液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酰胺，1.400g， 89.2％，浅黄色固体)。
[步骤2]4-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)-3- 氟苯甲酸甲酯
Figure RE-RE-GDA0001561787600000052
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.067g，1.673mmol)添加至N-(苯并 [d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酰胺(0.300g，1.394mmol)于N,N-二甲基 甲酰胺(4mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混 合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.464mmol)处理，且在室温 下再搅拌16小时。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基) 甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，39.5％)。
[步骤3]N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001101
将在环境温度下制备的4-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺 酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，0.551mmol)及水合肼(0.053g， 1.652mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热24小时，将其冷却至环 境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅 拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N- (苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.190g，90.5％)。
[步骤4]化合物11226
Figure BDA0001561787550001102
在室温下，将N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.055g，0.144mmol)及三乙胺(0.026mL，0.187 mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐 (0.021mL，0.159mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物 及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(苯并[d][1,3]二 氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺 酰胺(0.040g，60.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.80(m,2H),7.72(t,1H,J＝ 7.7Hz),6.99-6.86(m,2H),6.06(s,2H),4.99(s,2H),3.15(s,3H)；LRMS (ES)m/z 460.2(M++1)。
实施例53.化合物11227：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001103
在室温下，将N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.055g，0.144mmol)及三乙胺(0.026mL，0.187 mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸 酐(0.019mL，0.173mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(苯并[d][1,3]二 氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺 酰胺(0.035g，55.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.82 (dd,1H,J＝10.3,1.6Hz),7.71(t,1H,J＝6.8Hz),7.69(s,0.25H),7.57(d, 0.5H),7.44(s,0.25H),7.10(s,1H),6.96-6.85(m,2H),6.06(s,2H),4.98 (s,2H),3.14(d,3H,J＝0.7Hz)；LRMS(ES)m/z442.2(M++1)。
实施例54：化合物11229：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基环己烷磺酰胺
[步骤1]N-苯基环己烷磺酰胺
Figure BDA0001561787550001111
在室温下，用环己烷磺酰氯(1.079g，5.906mmol)处理苯胺(0.500g， 5.369mmol)及吡啶(0.520mL，6.443mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合 物，且在相同温度下搅拌5分钟。在相同温度下再搅拌反应混合物2小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐 酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物 不经进一步纯化即使用(N-苯基环己烷磺酰胺，1.400g，109.0％，褐色固 体)。
[步骤2]化合物11229
Figure BDA0001561787550001112
在室温下，用NaH(60.00％，0.007g，0.185mmol)处理2-(4-(溴甲基)- 3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.050g，0.154mmol)及N-苯基环己 烷磺酰胺(0.040g，0.169mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物， 且在相同温度下搅拌5分钟。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环己烷磺酰 胺(0.070g，97.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.86(m,1H),7.74-7.69(m,2H), 7.35-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝52.0Hz),5.08(brs,2H),3.05-3.00(m, 1H),2.23-2.14(m,2H),1.92(m,2H),1.72-1.66(m,4H),1.28-1.24(m, 2H)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
实施例55：化合物11230：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺酰胺
[步骤1]N-苯基丁烷-2-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001113
在室温下，用丁烷-2-磺酰氯(0.148g，0.945mmol)处理苯胺(0.078 mL，0.859mmol)及吡啶(0.083mL，1.031mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混 合物。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-苯基丁烷-2-磺 酰胺(0.160g，87.3％)。
[步骤2]化合物11230
Figure BDA0001561787550001121
在室温下，将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 (0.050g，0.154mmol)及N-苯基丁烷-2-磺酰胺(0.036g，0.169mmol)于二 氯甲烷(10mL)中的溶液与氢化钠(60.00％，0.007g，0.185mmol)混合。在 相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺酰胺(0.045g，64.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.86(m,1H),7.74-7.69(m,2H), 7.35-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝52.0Hz),5.11-5.08(m,2H),3.09-3.04 (m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.44(d,3H,J＝8.0Hz), 1.03(t,3H,J＝8.0Hz)；LRMS(ES)m/z m/z 440.23(M++1)。
实施例56：化合物11231：2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)- 2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯
[步骤1]2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯
Figure BDA0001561787550001122
在室温下，用2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.306g，1.772mmol)处理苯胺 (0.147mL，1.611mmol)及吡啶(0.156mL，1.933mmol)于二氯甲烷(10mL) 中的混合物。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用(2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯，0.300g，75.3％，褐色固体)。
[步骤2]化合物11231
Figure BDA0001561787550001123
在室温下，将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 (0.050g，0.154mmol)、2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯(0.039g，0.169 mmol)及氢化钠(60.00％，0.007g，0.185mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌12。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈 浅黄色油状的2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯 基氨磺酰基)乙酸甲酯(0.035g，50.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.87(m,1H),7.72-7.66(m,2H), 7.47-7.45(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.91(t,1H,J＝52.0Hz),5.12(s, 2H),4.07(s,2H),3.87(s,3H)；LRMS(ES)m/z 454.27(M+-1).
实施例57.化合物11248：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001131
在室温下，将邻甲苯胺(1.000g，9.332mmol)、吡啶(0.829mL， 10.265mmol)及甲磺酰氯(0.873mL，11.198mmol)于二氯甲烷(10mL)中的 溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.910 g，52.6％，黄色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(邻甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001132
在室温下，将N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.699mmol)、氢化钠 (60.00％，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g， 2.969mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-(邻甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，64.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001133
在微波下，将3-氟-4-((N-(邻甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.610g，1.736mmol)及水合肼(0.869g，17.360mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.530 g，86.9％，黄色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(邻甲 苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001141
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺 (0.260g，0.740mmol)、三氟乙酸酐(0.113mL，0.814mmol)及三乙胺 (0.154mL，1.110mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (邻甲苯基)甲磺酰胺，0.190g，57.4％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11248
Figure BDA0001561787550001142
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (邻甲苯基)甲磺酰胺(0.190g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.152g，0.637mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺 (0.100g，54.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.1,2.0Hz),7.80-7.72 (m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.28-7.15(m,4H),4.92(s,2H),3.07(s,3H), 2.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z430.3(M++1)。
实施例58.化合物11249：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001143
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺 (0.260g，0.740mmol)、二氟乙酸酐(0.097mL，0.888mmol)及三乙胺 (0.205mL，1.480mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(邻 甲苯基)甲磺酰胺，0.180g，56.7％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11249
Figure BDA0001561787550001151
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (邻甲苯基)甲磺酰胺(0.180g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.150g，0.629mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺 (0.110g，63.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd, 1H,J＝9.7,1.7Hz),7.57-7.47(m,1H),7.27-7.15(m,4H),7.05(s,0.2H), 6.92(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.91(s,2H),3.06(s,3H),2.22(s,3H)；LRMS (ES)m/z 412.3(M++1)。
实施例59.化合物11250：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001152
在室温下，将2-甲氧基苯胺(1.000g，8.120mmol)、吡啶(0.721mL， 8.931mmol)及甲磺酰氯(0.759mL，9.743mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.920 g，56.3％，褐色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001153
在室温下，将N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.485mmol)、氢化 钠(60.00％，0.119g，2.982mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.675g， 2.733mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，69.0％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001161
在120℃下，将3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.630g，1.715mmol)及水合肼(0.858g，17.148mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.520 g，82.5％，黄色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲 氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001162
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(0.260g，0.708mmol)、三氟乙酸酐(0.108mL，0.778mmol)及三乙胺 (0.147mL，1.062mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.210g，64.0％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11250
Figure BDA0001561787550001163
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.162g，0.680mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状 的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲 磺酰胺(0.130g，64.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.8Hz),7.80-7.67 (m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.93- 6.82(m,1H),4.97(s,2H),3.94(d,3H,J＝0.9Hz),3.04(d,3H,J＝1.0 Hz)；LRMS(ES)m/z 446.0(M++1)。
实施例60.化合物11251：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧 基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001171
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(0.260g，0.708mmol)、二氟乙酸酐(0.092mL，0.849mmol)及三乙胺 (0.196mL，1.415mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2- 甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.210g，66.6％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11251
Figure BDA0001561787550001172
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.471mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.169g，0.707mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲 磺酰胺(0.126g，62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.83(m,1H),7.77-7.66(m,2H), 7.36-7.26(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.05(s,0.2H),7.00-6.94(m,1H), 6.92(s,0.5H),6.91-6.83(m,1H),6.79(s,0.2H),4.97(s,2H),3.94(s,3H), 3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
实施例61.化合物11252：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
[步骤1]N-苯基吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001173
在室温下，将吡啶-3-磺酰氯(2.002g，11.275mmol)及吡啶(1.274g， 16.107mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与苯胺 (1.000g，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接 着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两 相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空 中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基吡啶-3-磺酰胺，2.300 g，91.4％，橙色固体)。
[步骤2]3-氟-4-甲基苯甲酰肼
Figure BDA0001561787550001181
将在环境温度下制备的3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.000g，59.464 mmol)及水合肼(9.526g，297.318mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在回流 下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过 滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4-甲基苯甲酰 肼(9.500g，95.0％)。
[步骤3]N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-4-甲基苯甲酰肼
Figure BDA0001561787550001182
在室温下，将3-氟-4-甲基苯甲酰肼(4.000g，23.785mmol)及三乙胺 (4.286mL，30.921mmol)于四氢呋喃(12mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着 将其与2,2-二氟乙酸酐(3.105mL，28.543mmol)混合。反应混合物在回流 下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水 溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的 N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-4-甲基苯甲酰肼(4.900g，83.7％)。
[步骤4]2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0001561787550001183
将在环境温度下制备的N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-4-甲基苯甲酰肼 (4.800g，19.497mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏 杰士试剂，3.563g，20.472mmol)于四氢呋喃(25mL)中的混合物在回流下 加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯 基)-1,3,4-噁二唑(2.830g，63.6％)。
[步骤5]2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0001561787550001184
将在环境温度下制备的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑(2.830g，12.403mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,2.317g，13.023 mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN，0.102g，0.620mmol)于二氯甲烷(20mL)中 的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度。接着，将饱和碳 酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固 体状的2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.900g， 76.1％)。
[步骤6]化合物11252
Figure BDA0001561787550001191
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.007g，0.179mmol)添加至N-苯基吡啶 -3-磺酰胺(0.035g，0.149mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中， 并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.048g，0.157mmol)处理，且在室温下再 搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.055g，80.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94-8.85(m,2H),7.96-7.84(m,2H), 7.74-7.66(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.35-7.24(m,3H),7.05(ddd,2H, J＝6.7,3.1,1.1Hz),7.04-6.76(m,1H),4.95(s,2H)；LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
实施例62.化合物11253：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001192
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.007g，0.178mmol)添加至N-(6-(三氟 甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.045g，0.148mmol)于N,N-二甲基甲酰胺 (1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用 2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.051g，0.156mmol) 处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.045g，55.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,1H,J＝2.4Hz),8.87(dd,1H,J＝ 4.9,1.6Hz),8.02(dt,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.90(t,1H,J＝7.9Hz),7.82(dd, 1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.71(m,2H),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.54-7.47 (m,2H),5.22(s,2H)；LRMS(ES)m/z 546.18(M+-1)。
实施例63.化合物11254：N-(3-乙酰基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-乙酰基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001201
在室温下，将三乙胺(1.333mL，9.618mmol)添加至1-(3-胺基苯基)乙- 1-酮(1.000g，7.398mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中，并在相同温度 下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用甲磺酰氯(0.630mL，8.138mmol) 处理，且在相同温度下再搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基苯基)甲磺酰胺 (0.750g，47.5％)。
[步骤2]化合物11254
Figure BDA0001561787550001202
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.007g，0.169mmol)添加至N-(3-乙酰 基苯基)甲磺酰胺(0.030g，0.141mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶 液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)- 3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.045g，0.148mmol)处理，且在室 温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.030g，48.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(t,1H,J＝1.9Hz),7.89-7.82(m, 2H),7.72(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.52(ddd,1H,J ＝8.0,2.3,1.2Hz),7.45(t,1H,J＝7.8Hz),6.89(t,1H,J＝51.7Hz),5.04 (s,2H),3.02(s,3H),2.58(s,3H)；LRMS(ES)m/z438.16(M+-1)。
实施例64.化合物11255：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001203
在0℃下，将三乙胺(0.162mL，1.170mmol)添加至苯胺(0.100g， 0.900mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌 10分钟。反应混合物用四氢-2H-噻喃-4-磺酰氯1,1-二氧化物(0.209g， 0.900mmol)处理，且在室温下再搅拌25小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以 移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N- (3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.250g，90.4％)。
[步骤2]3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001211
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.041g，1.032mmol)添加至N-(3-氟苯 基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.244g，0.794mmol)于N,N-二甲 基甲酰胺(6mL)中的溶液中，且在相同温度下搅拌20分钟。反应混合物用 4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.216g，0.873mmol)处理，且在相同温度下 搅拌20分钟。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙 酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至30％)，得到呈无色油状的3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻 喃)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，58.5％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺 酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001212
将在环境温度下制备的3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻 喃)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.465mmol)及水合肼(0.074g， 2.323mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热18小时，并将其冷却至 环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水稀释并搅拌。藉由过滤收 集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.200g， 90.9％)。
[步骤4]化合物11255
Figure BDA0001561787550001213
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻 喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.070g，0.148mmol)及三乙胺(0.027mL，0.192 mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐 (0.022mL，0.163mmol)混合。反应混合物在回流下加热16小时，并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1- 二氧化物(0.065g，79.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.85 (dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.51-7.39(m,2H),7.35 -7.30(m,1H),7.22-7.15(m,1H),5.18(s,2H),3.76(t,1H,J＝11.7Hz), 3.51-3.43(m,2H),3.37-3.29(m,2H),3.23(d,2H,J＝13.8Hz),2.18(q, 2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
实施例65.化合物11256：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001221
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻 喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.070g，0.148mmol)及三乙胺(0.027mL，0.192 mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸 酐(0.019mL，0.177mmol)混合。反应混合物在回流下加热16小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺 1,1-二氧化物(0.070g，88.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.82 (dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.68(d,1H,J＝8.2Hz),7.65(s,0.25H),7.56(s, 0.5H),7.49(m,0.25H),7.49-7.37(m,2H),7.33(dd,1H,J＝8.2,1.9Hz), 7.19(td,1H,J＝8.2,2.2Hz),5.17(s,2H),3.75(t,1H,J＝11.8Hz),3.53- 3.41(m,2H),3.36-3.28(m,2H),3.23(d,2H,J＝13.6Hz),2.18(q,2H,J＝ 12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
实施例66.化合物11271：N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001222
在室温下，将4-氯苯胺(1.000g，7.839mmol)、吡啶(0.696mL，8.623 mmol)及甲磺酰氯(0.733mL，9.407mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)甲磺酰胺，0.950g，58.9％，褐色固体)。
[步骤2]4-((N-(4-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001231
在室温下，将N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.431mmol)、氢化钠 (60.00％，0.117g，2.917mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.661g， 2.674mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(4-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，76.3％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001232
在微波下，将4-((N-(4-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 (0.690g，1.856mmol)及水合肼(0.929g，18.558mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.580 g，84.1％，黄色固体)。
[步骤4]化合物11271
Figure BDA0001561787550001233
在室温下，将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.300g，0.807mmol)、三氟乙酸酐(0.123mL，0.888mmol)及三乙胺 (0.169mL，1.210mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺，0.120g，33.1％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.8,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.29(m,2H),7.31-7.22 (m,2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
实施例67.化合物11272：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001241
在室温下，将5-氟吡啶-3-胺(1.000g，8.920mmol)、吡啶(0.792mL， 9.812mmol)及甲磺酰氯(0.834mL，10.704mmol)于二氯甲烷(20mL)中的 溶液搅拌5小时。藉由过滤收集沉淀，用饱和二氯甲烷水溶液洗涤，并干 燥，得到呈黄色固体状的N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.890g，52.5％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001242
在室温下，将N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.380g，1.998mmol)、氢 化钠(60.00％，0.096g，2.398mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543 g，2.198mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g， 71.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001243
在微波下，将3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.510g，1.431mmol)及水合肼(0.716g，14.312mmol)于乙醇(10mL)中 的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰 胺，0.440g，86.3％，黄色固体)。
[步骤4]化合物11272
Figure BDA0001561787550001244
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰 胺(0.220g，0.617mmol)、三氟乙酸酐(0.094mL，0.679mmol)及三乙胺 (0.129mL，0.926mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。不经进一步纯化获 得标题化合物(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-氟 吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.110g，41.0％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.42(m,2H),7.92(dd,1H,J＝8.1, 1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.52-7.43 (m,1H),5.07(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 435.1(M++1)。
实施例68.化合物11273：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001251
在室温下，将2-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、吡啶(0.799mL，9.899 mmol)及甲磺酰氯(0.841mL，10.799mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.900g，52.9％，黄色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001252
在室温下，将N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.643mmol)、氢化钠 (60.00％，0.127g，3.171mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.718g， 2.907mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-(2-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，67.1％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001253
在微波下，将3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.680g，1.914mmol)及水合肼(0.958g，19.136mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.590 g，86.8％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟 苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001261
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺 (0.290g，0.816mmol)、三氟乙酸酐(0.125mL，0.898mmol)及三乙胺 (0.170mL，1.224mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (2-氟苯基)甲磺酰胺，0.210g，57.0％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11273
Figure BDA0001561787550001262
用1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.166 g，0.698mmol)处理N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)- N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.465mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶 液，在微波下在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状 的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰 胺(0.150g，74.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.67 (m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.22-7.07(m,2H),5.00 (s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z434.0(M++1)。
实施例69.化合物11274：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001263
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺 (0.290g，0.816mmol)、二氟乙酸酐(0.098mL，0.898mmol)及三乙胺 (0.170mL，1.224mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2- 氟苯基)甲磺酰胺，0.200g，56.5％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11274
Figure BDA0001561787550001271
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (2-氟苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.461mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.165g，0.692mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺 (0.110g，57.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd, 1H,J＝9.9,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.31(m,1H),7.30-7.24 (m,1H),7.20-7.08(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.2H), 4.99(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z416.3(M++1)。
实施例70.化合物11275：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001272
在室温下，将4-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、吡啶(0.799mL，9.899 mmol)及甲磺酰氯(0.841mL，10.799mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.960g，56.4％，褐色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001273
在室温下，将N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.643mmol)、氢化钠 (60.00％，0.127g，3.171mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.718g， 2.907mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟 -4-((N-(4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，73.5％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001281
在微波下，将3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.690g，1.942mmol)及水合肼(0.972g，19.417mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.610 g，88.4％，黄色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟 苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001282
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺 (0.300g，0.844mmol)、三氟乙酸酐(0.129mL，0.929mmol)及三乙胺 (0.176mL，1.266mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (4-氟苯基)甲磺酰胺，0.210g，55.1％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11275
Figure BDA0001561787550001283
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (4-氟苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.465mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.166g，0.698mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺 (0.140g，69.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.8,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.23(m,2H),7.13-7.00 (m,2H),5.00(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 434.2(M++1)。
实施例71.化合物11276：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001291
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺 (0.300g，0.844mmol)、二氟乙酸酐(0.101mL，0.929mmol)及三乙胺 (0.176mL，1.266mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4- 氟苯基)甲磺酰胺，0.230g，62.9％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11276
Figure BDA0001561787550001292
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (4-氟苯基)甲磺酰胺(0.230g，0.531mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.190g，0.796mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺 (0.140g，63.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.34-7.24(m,2H),7.11-7.00 (m,2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.99(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS (ES)m/z 416.3(M++1)。
实施例72.化合物11277：N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-溴苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001293
在室温下，将4-溴苯胺(1.000g，5.813mmol)、吡啶(0.516mL，6.395 mmol)及甲磺酰氯(0.544mL，6.976mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)甲磺酰胺，0.960g，66.0％，黄色固体)。
[步骤2]4-((N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001301
在室温下，将N-(4-溴苯基)甲磺酰胺(0.500g，1.999mmol)、氢化钠 (60.00％，0.096g，2.399mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g， 2.199mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.680g，81.7％)。
[步骤3]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001302
在微波下，将4-((N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 (0.680g，1.634mmol)及水合肼(0.818g，16.336mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.650 g，95.6％，白色固体)。
[步骤4]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯 甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001303
在室温下，将N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.290g，0.697mmol)、三氟乙酸酐(0.108mL，0.766mmol)及三乙胺 (0.117mL，0.836mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰 基)苯甲基)甲磺酰胺，0.258g，72.3％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11277
Figure BDA0001561787550001311
在150℃下，将N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1- 羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，0.566mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺 酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.202g，0.849mmol)于四氢呋喃(10mL) 中的溶液搅拌30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4 g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(4-溴苯基)- N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.190g， 67.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.85(m,1H),7.76(dd,1H,J＝9.9, 1.7Hz),7.71-7.62(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.24-7.17(m,2H),5.01 (s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z496.2(M++1)。
实施例73.化合物11278：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001312
在室温下，将N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.300g，0.721mmol)、二氟乙酸酐(0.138g，0.793mmol)及三乙胺(0.121 mL，0.865mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺，0.240g，67.4％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11278
Figure BDA0001561787550001313
在微波下，将N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2- 氟苯甲基)甲磺酰胺(0.240g，0.486mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基 -甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.174g，0.728mmol)于二氯甲烷(10mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4- 溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺 (0.150g，64.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.54-7.45(m,2H),7.25-7.16 (m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.01(s,2H),3.02(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 476.2(M++1)。
实施例74.化合物11279：N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2-氯苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001321
在室温下，将2-氯苯胺(1.000g，7.839mmol)、吡啶(0.696mL，8.623 mmol)及甲磺酰氯(0.733mL，9.407mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)甲磺酰胺，0.940g，58.3％，黄色固体)。
[步骤2]4-((N-(2-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001322
在室温下，将N-(2-氯苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.431mmol)、氢化钠 (60.00％，0.117g，2.917mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.661g， 2.674mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(2-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，70.8％)。
[步骤3]N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001323
在微波下，将4-((N-(2-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 (0.640g，1.721mmol)及水合肼(0.862g，17.213mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.580 g，90.6％，黄色固体)。
[步骤4]N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯 甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001331
在室温下，将N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.290g，0.780mmol)、三氟乙酸酐(0.121mL，0.858mmol)及三乙胺 (0.130mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰 基)苯甲基)甲磺酰胺，0.200g，54.8％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11279
Figure BDA0001561787550001332
在微波下，将N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.200g，0.428mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.153g，0.641mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.120g，65.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.66 (m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.36-7.17(m,3H),5.04(s,2H),3.14(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 450.0(M++1)。
实施例75.化合物11280：N-(2-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001333
在室温下，将N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.290g，0.780mmol)、二氟乙酸酐(0.093mL，0.858mmol)及三乙胺 (0.130mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟 苯甲基)甲磺酰胺，0.220g，62.7％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11280
Figure BDA0001561787550001341
在微波下，将N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2- 氟苯甲基)甲磺酰胺(0.220g，0.489mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基 -甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.175g，0.734mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2- 氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺 (0.130g，61.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.82(m,1H),7.78-7.62(m,2H), 7.53-7.43(m,1H),7.36-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.06(s,0.2H), 6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.2(M++1)。
实施例76.化合物11281：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001342
在室温下，将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.300g，0.807mmol)、二氟乙酸酐(0.097mL，0.888mmol)及三乙胺 (0.135mL，0.968mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟 苯甲基)甲磺酰胺，0.240g，66.1％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11281
Figure BDA0001561787550001343
在微波下，将N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2- 氟苯甲基)甲磺酰胺(0.240g，0.534mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基 -甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.191g，0.800mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺 (0.140g，60.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.85(m,1H),7.80-7.72(m,1H), 7.65(t,1H,J＝7.7Hz),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.05(s, 0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES) m/z 432.2(M++1)。
实施例77.化合物11282：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(对甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001351
在室温下，将对甲苯胺(1.000g，9.332mmol)、吡啶(0.829mL， 10.265mmol)及甲磺酰氯(0.873mL，11.198mmol)于二氯甲烷(10mL)中的 溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(对甲苯基)甲磺酰胺，1.100 g，63.6％，黄色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(对甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001352
在室温下，将N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.699mmol)、氢化钠 (60.00％，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g， 2.969mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟 -4-((N-(对甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.660g，69.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001353
在微波下，将3-氟-4-((N-(对甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.660g，1.878mmol)及水合肼(0.940g，18.783mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺，0.540 g，81.8％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(对甲 苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001361
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺 (0.270g，0.768mmol)、三氟乙酸酐(0.118mL，0.845mmol)及三乙胺 (0.161mL，1.153mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进 一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (对甲苯基)甲磺酰胺，0.190g，55.3％，白色固体)。
[步骤5]化合物11282
Figure BDA0001561787550001362
在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N- (对甲苯基)甲磺酰胺(0.190g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.152g，0.637mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺 (0.110g，60.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.65 (m,2H),7.25-7.08(m,4H),5.02(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)；LRMS (ES)m/z 430.3(M++1)。
实施例78.化合物11283：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯 基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001363
在室温下，将中的溶液N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲 磺酰胺(0.270g，0.768mmol)、二氟乙酸酐(0.092mL，0.845mmol)及三乙 胺(0.129mL，0.922mmol)于二氯甲烷(10mL)搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯 基)甲磺酰胺，0.210g，63.6％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11283
Figure BDA0001561787550001371
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (对甲苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.489mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰 基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.175g，0.734mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺 (0.120g，59.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.74(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.25-7.12(m,4H),7.05(s, 0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.01(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 412.4(M++1)。
实施例79.化合物11284：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡 啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001372
将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.220g，0.617mmol)、二氟乙酸酐(0.074mL，0.679mmol)及三乙胺(0.129mL， 0.926mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌5小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2， 12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体的N-(4-(2-(2,2- 二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.140 g，52.2％)。
[步骤2]化合物11284
Figure BDA0001561787550001373
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3- 基)甲磺酰胺(0.140g，0.322mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰 亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.115g，0.483mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合 物在微波下在150℃加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.086g， 64.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),7.92(dd,1H,J＝8.1,1.7 Hz),7.80(dd,1H,J＝9.8,1.3Hz),7.65(t,1H,J＝7.7Hz),7.54-7.43(m, 1H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.07(s,2H),3.09(d,3H,J ＝1.1Hz)；LRMS(ES)m/z 417.3(M++1)。
实施例80.化合物11287：3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯
[步骤1]3-(N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯
Figure BDA0001561787550001381
在室温下，将苯胺(0.490mL，5.369mmol)及吡啶(0.520mL，6.443 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(1.102g，5.906 mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用(3-(N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯，1.000g，71.3％，褐色固体)。
[步骤2]化合物11287
Figure BDA0001561787550001382
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.014g，0.345mmol)添加至3-(N-苯基 氨磺酰基)丙酸甲酯(0.070g，0.288mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的 溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲 基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.093g，0.302mmol)处理，且在 室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体； 乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-(N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯(0.085g， 62.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.80 (dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.73-7.67(m,1H),7.66(s,0.25H),7.56(s, 0.5H),7.50(s,0.25H),7.50-7.45(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.29 (m,1H),5.11(s,2H),3.67(s,3H),3.59(t,2H,J＝7.4Hz),2.84(t,2H,J＝ 7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 470.2(M++1)。
实施例81.化合物11288：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-3-甲氧基-N-苯基丁烷-1-磺酰胺
[步骤1]3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001391
在室温下，将苯胺(0.245mL，2.684mmol)及吡啶(0.259mL，3.221 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与3-甲氧基-2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.551 g，2.953mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.500g，76.5％，褐 色固体)。
[步骤2]化合物11288
Figure BDA0001561787550001392
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.012g，0.296mmol)添加至3-甲氧基-2- 甲基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.060g，0.247mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2- (4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.080g，0.259mmol)处 理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余 物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-甲氧基-N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.045 g，38.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)400MHz):δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7 Hz),7.80(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.70(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(s, 0.25H),7.56(s,0.5H),7.53-7.44(m,2H),7.43(s,0.25H),7.43-7.34(m, 2H),7.36-7.27(m,1H),5.09(s,2H),3.49-3.40(m,2H),3.33-3.22(m, 4H),3.12(dd,1H,J＝14.0,8.2Hz),2.32(tt,1H,J＝12.8,6.1Hz),1.08(d, 3H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.17(M+-1)。
实施例82.化合物11289：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001393
在室温下，将苯胺(0.490mL，5.369mmol)及丙烷-1-磺酰氯(0.628g， 5.637mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5分钟，并将其与三乙胺 (1.497mL，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油 状的N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.130g，12.2％)。
[步骤2]化合物11289
Figure BDA0001561787550001401
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.011g，0.271mmol)添加至N-苯基丙烷 -1-磺酰胺(0.045g，0.226mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中， 并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.073g，0.237mmol)处理，且在室温下再 搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.060g，62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.77-7.65 (m,2H),7.41-7.27(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.17- 2.99(m,2H),2.06-1.83(m,2H),1.09(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 424.32(M+-1)。
实施例83.化合物11290：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基丁烷-1-磺酰胺
[步骤1]N-苯基丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001402
在室温下，将苯胺(0.490mL，5.369mmol)及丁烷-1-磺酰氯(0.883g， 5.637mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5分钟，并将其与三乙胺 (1.497mL，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油 状的N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.460g，40.2％)。
[步骤2]化合物11290
Figure BDA0001561787550001403
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.010g，0.253mmol)添加至N-苯基丁烷 -1-磺酰胺(0.045g，0.211mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中， 并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.068g，0.222mmol)处理，且在室温下再 搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.060g，64.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78-7.63 (m,2H),7.42-7.25(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.15- 3.03(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.48(h,2H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝ 7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
实施例84.化合物11291：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-苯基环丙烷磺酰胺
[步骤1]N-苯基环丙烷磺酰胺
Figure BDA0001561787550001411
在室温下，将苯胺(0.500g，5.369mmol)及Et3N(1.630g，16.107 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌10分钟，并将其与环丙烷磺酰氯 (1.510g，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状 的N-苯基环丙烷磺酰胺(0.650g，61.4％)。
[步骤2]化合物11291
Figure BDA0001561787550001412
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.011g，0.274mmol)添加至N-苯基环丙 烷磺酰胺(0.045g，0.228mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中， 并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.074g，0.240mmol)处理，且在室温下再 搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环丙烷磺酰胺(0.055g，56.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.76-7.65 (m,2H),7.41-7.26(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),2.51(tt, 1H,J＝8.0,4.8Hz),1.18-1.11(m,2H),1.06-0.98(m,2H)；LRMS(ES) m/z 424.3(M++1)。
实施例85：化合物11292：N-环己基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-环己基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001413
在室温下，将甲磺酰氯(0.858mL，11.091mmol)及吡啶(1.221mL， 15.124mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液搅拌10分钟，并将其与环己胺 (1.000g，10.083mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接 着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两 相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空 中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-环己基甲磺酰胺，1.700 g，95.1％，黄色固体)。
[步骤2]化合物11292
Figure BDA0001561787550001421
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.014g，0.338mmol)添加至N-环己基甲 磺酰胺(0.050g，0.282mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并 在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.087g，0.282mmol)处理，且在室温下再 搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色油状的N-环己基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.080g，70.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.84-7.72 (m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.49(s,2H),3.74(tt,1H,J＝11.3,2.9 Hz),2.94(d,3H,J＝9.4Hz),1.87-1.66(m,4H),1.66-1.52(m,1H),1.31 (qt,4H,J＝12.6,6.9Hz),1.01(dt,1H,J＝9.5,6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 404.0(M++1)。
实施例86.化合物11323：N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001422
在室温下，将N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、 氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.529g， 2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6- ((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.400g，49.3％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺
Figure BDA0001561787550001423
在微波下，将6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.400g，1.030mmol)及水合肼(0.516g，10.300mmol)于乙醇(10mL)中的 混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一 步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺 酰胺，0.300g，75.0％，黄色固体)。
[步骤3]化合物11323
Figure BDA0001561787550001431
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基) 甲磺酰胺(0.150g，0.386mmol)、三氟乙酸酐(0.060mL，0.425mmol)及三 乙胺(0.081mL，0.579mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状 的N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基) 苯基)甲磺酰胺(0.067g，37.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.76-7.62(m,3H),7.62-7.47(m,2H),5.18(s,2H), 3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z467.3(M++1)。
实施例87.化合物11324：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001432
在微波下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基) 甲磺酰胺(0.150g，0.386mmol)、二氟乙酸酐(0.050mL，0.463mmol)及三 乙胺(0.081mL，0.579mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在150℃下加热 30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺 (0.074g，42.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.42(dd, 1H,J＝8.2,2.2,0.8Hz),7.73(dq,1H,J＝3.0,0.8Hz),7.70-7.62(m,2H), 7.62-7.45(m,2H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.83(s,0.2H),5.18(s, 2H),3.10(d,3H,J＝0.7Hz)；LRMS(ES)m/z449.3(M++1)。
实施例88.化合物11338：4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[步骤1]4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001441
在室温下，将甲磺酰氯(0.425mL，5.492mmol)及吡啶(0.605mL， 7.490mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与4-胺基哌 啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，4.993mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混 合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，1.300g，93.5％，白色固体)。
[步骤2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0001561787550001442
在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.172g，4.311mmol)添加至4-(甲基磺酰 氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.592mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL) 中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.932g，3.772mmol)处理，且在室温下再搅拌16小 时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机 层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至20％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺 酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.200g，75.1％)。
[步骤3]4-(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001561787550001443
将在环境温度下制备的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.200g，2.700mmol)及水合肼(0.394mL，8.099 mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境 温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且 收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，1.100g， 91.7％，白色固体)。
[步骤4]化合物11338
Figure BDA0001561787550001451
在室温下，将三乙胺(0.122mL，0.877mmol)添加至4-(N-(2-氟-4-(肼 基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.675mmol)于 二氯甲烷(8mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应 混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.088mL，0.810mmol)处理，在回流下加热16小 时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应 混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体 残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2， 12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈浅黄色油状的4-(N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯(0.280g，82.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.83-7.77 (m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.50(s,2H),4.11(q,2H,J＝7.2Hz),3.92 (tt,1H,J＝12.1,3.8Hz),2.94(s,3H),2.71(t,2H,J＝12.8Hz),1.70(t,2H, J＝13.6Hz),1.64-1.48(m,2H),1.42(s,9H)；LRMS(ES)m/z 405.33 (M++1)。
实施例89.化合物11345：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001452
在室温下，将乙酸(0.150mL，2.625mmol)添加至苯并[d][1,3]二氧杂 环戊烯-5-胺(0.300g，2.188mmol)及6-甲酰基烟酸甲酯(0.379g，2.297 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分 钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.927g，4.375mmol)处理且在相 同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至40％)，得到呈黄色固体状的6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.492g，78.6％)。
[步骤2]6-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯
Figure BDA0001561787550001453
将在环境温度下制备的6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基) 烟酸甲酯(0.490g，1.712mmol)、三乙胺(0.477mL，3.423mmol)及甲磺酰 氯(0.160mL，2.054mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在回流下加热15 小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至30％)，得到呈褐色油状的6-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲 基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.216g，34.6％)。
[步骤3]N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2- 基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001461
在环境温度下，将6-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨 基)甲基)烟酸甲酯(0.216g，0.593mmol)及水合肼(50.00％溶液，0.165 mL，1.778mmol)于乙醇(10mL)中的混合物搅拌1小时。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲 基)甲磺酰胺，0.131g，60.6％，白色泡沫状固体)。
[步骤4]化合物11345
Figure BDA0001561787550001462
将在环境温度下制备的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(肼 基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.135g，0.371mmol)、二氟乙酸酐 (0.060mL，0.556mmol)及三乙胺(0.155mL，1.112mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的混合物在回流下加热36小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓 缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至 50％)，得到呈褐色固体状的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.097g，61.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,1H,J＝2.2Hz),8.37(dd,1H,J＝ 8.2,2.2Hz),7.67(d,1H,J＝8.2Hz),7.26(s,0.4H),7.06(s,0.2H),6.93(s, 0.5H),6.88-6.76(m,2H),6.72(d,1H,J＝8.2Hz),5.96(s,2H),5.04(s, 2H),3.06(s,3H)；LRMS(ES)m/z 425.24(M++1)。
实施例90.化合物11346：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[步骤1]6-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001463
在室温下，将乙酸(0.167mL，2.923mmol)添加至4-甲氧基苯胺(0.300 g，2.436mmol)及6-甲酰基烟酸甲酯(0.422g，2.558mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三 乙酰氧基硼氢化钠(1.033g，4.872mmol)处理且在相同温度下再搅拌12小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色 固体状的6-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.537g，81.0％)。
[步骤2]6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001471
在室温下，将6-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，1.946 mmol)、三乙胺(0.543mL，3.893mmol)及甲磺酰氯(0.182mL，2.336 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅褐色固体状的6-((N-(4-甲氧基 苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.305g，44.7％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001473
在环境温度下，将6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.305g，0.870mmol)及水合肼(50.00％溶液，0.242mL，2.611mmol)于乙 醇(10mL)中的混合物搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.282g，92.5％)。
[步骤4]化合物11346
Figure BDA0001561787550001472
将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.282 g，0.805mmol)、二氟乙酸酐(0.131mL，1.207mmol)及三乙胺(0.337 mL，2.414mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物在回流下加热36小时，并将 其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至 50％)，得到呈褐色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.228g，69.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.37(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.34-7.21(m,2H),7.06(s, 0.2H),6.93(s,0.4H),6.88-6.81(m,2H),6.80(s,0.2H),5.08(s,2H),3.76 (s,3H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 411.28(M++1)。
实施例91.化合物11347：N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001481
在室温下，将甲磺酰氯(0.106mL，1.370mmol)、N,N-二甲基吡啶-4- 胺(DMAP，0.046g，0.374mmol)及吡啶(0.151mL，1.868mmol)于二氯甲 烷(10mL)中的溶液搅拌20分钟，且接着将其与4-(((5-溴吡啶-2-基)氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.245mmol)混合。将反应混合物在回流下加热24 小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的4- ((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，70.4％)。
[步骤2]N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001482
将在环境温度下制备的4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.350g，0.877mmol)及水合肼(0.084g，2.630mmol)于乙醇(8mL) 中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以 移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4- (肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，82.9％)。
[步骤3]化合物11347
Figure BDA0001561787550001483
在室温下，将三乙胺(0.032mL，0.234mmol)添加至N-(5-溴吡啶-2- 基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.072g，0.180mmol)于四氢呋喃(1 mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2- 二氟乙酸酐(0.024mL，0.216mmol)处理，在回流下加热6小时，并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物 及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到粗产物，对其进行再层析(SiO2板，20×20×1mm；乙酸乙酯/己烷＝30％)，得到呈白色固体状的N-(5-溴 吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.035 g，42.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.31(m,1H),8.08-7.99(m,2H), 7.61(dd,1H,J＝8.7,2.6Hz),7.56-7.46(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.89 (t,1H,J＝51.7Hz),5.16(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1 (M++1)。
实施例92.化合物11348：N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001491
在室温下，将甲磺酰氯(0.123mL，1.590mmol)、N,N-二甲基吡啶-4- 胺(DMAP，0.053g，0.434mmol)及吡啶(0.175mL，2.168mmol)于二氯甲 烷(10mL)中的溶液搅拌20分钟，且接着将其与4-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.446mmol)混合。反应混合物在回流下加热24小 时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应 混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2， 12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-((N-(5-氯 吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，62.4％)。
[步骤2]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001492
将在环境温度下制备的4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.320g，0.902mmol)及水合肼(0.087g，2.706mmol)于乙醇(8mL) 中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以 移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4- (肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.280g，87.5％)。
[步骤3]化合物11348
Figure BDA0001561787550001493
在室温下，将N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.074g，0.207mmol)于四氢呋喃(1mL)搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二 氟乙酸酐(0.027mL，0.249mml)处理，且在回流下加热6小时。将反应混 合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收 集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟 甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.030g，34.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,1H,J＝2.6,0.7Hz),8.09-8.00 (m,2H),7.77(ddd,1H,J＝8.6,2.5,0.6Hz),7.54(d,2H,J＝8.2Hz),7.30- 7.27(m,1H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.19(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS (ES)m/z 415.2(M++1)。
实施例93.化合物11350：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001501
在0℃下，将三乙胺(0.193mL，1.396mmol)添加至苯胺(0.100g， 1.074mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌 20分钟。反应混合物用四氢-2H-噻喃-4-磺酰氯1,1-二氧化物(0.250g， 1.074mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物，0.310g， 99.8％，白色固体)。
[步骤2]6-(((1,1-二氧代-N-苯基四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯
Figure BDA0001561787550001502
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.125g，0.544mmol)及碘化钾 (0.017g，0.104mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.518 mmol)及碳酸钾(0.086g，0.622mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合 物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙 酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的 有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至60％)，得到呈白色固体状的6-(((1,1-二氧代-N-苯基四氢-2H-噻喃)- 4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，87.9％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰 胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001511
将在环境温度下制备的6-(((1,1-二氧代-N-苯基四氢-2H-噻喃)-4-磺酰 氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.456mmol)及水合肼(0.067mL，1.368 mmol)于乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境 温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥， 得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻 喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.180g，90.0％)。
[步骤4]化合物11350
Figure BDA0001561787550001512
在室温下，将三乙胺(0.057mL，0.410mmol)添加至N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.090g， 0.205mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌 10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.308mmol)处理，在回 流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2， 4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺 1,1-二氧化物(0.070g，68.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,1H,J＝2.1Hz),8.37(dd,1H,J＝ 8.2,2.2Hz),7.59(d,1H,J＝8.2Hz),7.45-7.28(m,5H),6.95(t,1H,J＝ 51.6Hz),5.16(s,2H),3.45(p,1H,J＝6.3Hz),3.41-3.28(m,2H),3.05- 2.94(m,2H),2.64(q,4H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z499.3(M++1)。
实施例94.化合物11351：N-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001513
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.164g，0.711mmol)及碘化钾 (0.022g，0.135mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-环己基甲磺酰胺(0.120g，0.677mmol)及碳酸钾(0.112g，0.812 mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸 水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑 料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固 体状的6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.210g，95.0％)。
[步骤2]N-环己基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001521
将6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.210g，0.643mmol)及 在环境温度下制备的水合肼(0.094mL，1.930mmol)于乙醇(4mL)中的混合 物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶 剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-环己 基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.180g，85.7％)。
[步骤3]化合物11351
Figure BDA0001561787550001522
在室温下，将三乙胺(0.077mL，0.551mmol)添加至N-环己基-N-((5- (肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.276mmol)于四氢呋喃(1 mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2- 二氟乙酸酐(0.045mL，0.414mmol)处理，在回流下加热6小时，并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至50％)，得到呈白色固体状的N-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.070g，65.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.36(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.80(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),6.93(t,1H,J＝51.6Hz), 4.59(s,2H),3.86-3.69(m,1H),3.00(s,3H),1.84-1.66(m,4H),1.59(d, 1H,J＝13.6Hz),1.31(td,4H,J＝9.4,2.8Hz),1.07-0.88(m,1H)；LRMS (ES)m/z 387.0(M++1)。
实施例95：化合物11352：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001523
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.294g，1.276mmol)及碘化钾 (0.040g，0.243mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(0.250g，1.216mmol)及碳酸钾(0.202g， 1.459mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N 盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通 过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈浅 黄色固体状的6-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.292g， 67.7％)。
[步骤2](N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001531
将在环境温度下制备的6-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.292g，0.823mmol)及水合肼(0.087mL，2.469mmol)于乙醇(6mL)中的 混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除 溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.250g，85.6％，白色固体)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2- 基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001532
在室温下，将三乙胺(0.112mL，0.803mmol)添加至N-(3-氯苯基)-N- ((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.190g，0.535mmol)于四氢呋喃 (3mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用 2,2-二氟乙酸酐(0.070mL，0.643mmol)处理，在回流下加热16小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙 酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.210g，90.6％)。
[步骤4]化合物11352
Figure BDA0001561787550001533
在微波下，将N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡 啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.110g，0.254mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺 酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.073g，0.305mmol)于四氢呋喃(6mL) 中的混合物在130℃下加热30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.080g，75.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.47(dt,1H,J＝2.6,1.1 Hz),7.36-7.26(m,4H),6.95(t,1H,J＝51.6Hz),5.14(s,2H),3.10(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 417.0(M++1)。
实施例96.化合物11353：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001541
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.168g，0.732mmol)及碘化钾 (0.023g，0.139mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.120g，0.697mmol)及碳酸钾(0.116g， 0.836mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N 盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通 过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色 固体状的6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g， 62.5％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001542
将在环境温度下制备的6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，0.436mmol)及水合肼(0.064mL，1.307mmol)于乙醇(4mL)中的 混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除 溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲 基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.135g，96.4％，浅黄色油状物)。
[步骤3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡 啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001543
在室温下，将三乙胺(0.117mL，0.840mmol)添加至N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.135g，0.420mmol)于四氢呋喃 (1mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用 2,2-二氟乙酸酐(0.069mL，0.630mmol)处理，在回流下加热6小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸 乙酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基) 吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.070g，43.7％)。
[步骤4]化合物11353
Figure BDA0001561787550001544
在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.070g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺 酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.052g，0.220mmol)于四氢呋喃(2mL) 中的混合物在130℃下加热30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水 层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体； 甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.025g， 35.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.1 Hz,1H),8.57(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),8.42(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.15 (d,J＝9.0Hz,1H),7.54(m,1H),6.94(t,J＝51.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.10 (s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.27(M++1)。
实施例97.化合物11354：N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001551
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.193g，0.840mmol)及碘化钾 (0.027g，0.160mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.800mmol)及碳酸钾(0.144g， 1.040mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N 盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通 过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白 色固体状的6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.270g， 84.6％)。
[步骤2]N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001552
将在环境温度下制备的6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.270g，0.676mmol)及单水合肼(0.099mL，2.029mmol)于乙醇(6mL)中 的混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移 除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N- (3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.250g，92.6％)。
[步骤3]化合物11354
Figure BDA0001561787550001553
在室温下，将三乙胺(0.042mL，0.304mmol)添加至N-(3-溴苯基)-N- ((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.061g，0.152mmol)于四氢呋喃 (2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用 2,2-二氟乙酸酐(0.025mL，0.228mmol)处理，在回流下加热8小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.055g，78.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2, 2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(m,1H),7.44～7.37(m,2H),7.24 (t,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.09(s,3H)； LRMS(ES)m/z 491.06(M++1)。
实施例98.化合物11355：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001561
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.196g，0.850mmol)及碘化钾 (0.027g，0.162mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.810mmol)及碳酸钾(0.145g， 1.053mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N 盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通 过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白 色固体状的6-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g， 73.9％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001562
将在环境温度下制备的6-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.598mmol)及单水合肼(0.087mL，1.794mmol)于乙醇(3mL)中 的混合物在回流下加热8小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除 溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化 合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯 基)甲磺酰胺，0.190g，95.0％，白色固体)。
[步骤3]化合物11355
Figure BDA0001561787550001563
在室温下，将三乙胺(0.055mL，0.391mmol)添加至N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.065g，0.196mmol)于四氢呋喃 (2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用 2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.293mmol)处理，在回流下加热8小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.048g，62.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.3, 2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.28～7.18(m,3H),6.95(t,J＝51.6 Hz,1H),5.14(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 394.99(M++1)。
实施例99.化合物11366：N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3-溴苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001571
在室温下，将3-溴苯胺(3.000g，17.439mmol)、吡啶(1.545mL， 19.183mmol)及乙磺酰氯(2.148mL，22.670mmol)于二氯甲烷(100mL)中 的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状的N-(3-溴苯基)乙磺酰胺(4.000g，86.8％)。
[步骤2]6-((N-(3-溴苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001572
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.479g，2.082mmol)及碘化钾 (0.063g，0.379mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟， 并将其与N-(3-溴苯基)乙磺酰胺(0.500g，1.893mmol)及碳酸钾(0.392g， 2.839mmol)混合。在50℃下再搅拌反应混合物12小时，并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得 到呈黄色固体状的6-((N-(3-溴苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.582g， 74.4％)。
[步骤3]N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001573
将6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.582g，1.458 mmol)及水合肼(0.730g，14.577mmol)于乙醇(40mL)中的混合物在回流下 加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-溴 苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.500g，85.9％，无色 油状物)。
[步骤4]化合物11366
Figure BDA0001561787550001581
将在环境温度下制备的N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基) 甲磺酰胺(0.500g，1.210mmol)、三乙胺(0.843mL，6.049mmol)及二氟乙 酸酐(0.329mL，3.025mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热 12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状的N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.430g，74.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,1H,J＝1.8Hz),8.40(dd,1H,J＝ 8.2,2.3Hz),7.70(d,1H,J＝8.3Hz),7.63-7.62(m,1H),7.43-7.37(m, 2H),7.24-7.20(m,1H),7.07(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.8H),5.16 (s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.48-1.41(m,3H)；LRMS(ES)m/z 473.0 (M++1)。
实施例100.化合物11367：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶 -2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001582
在室温下，将三乙胺(1.946mL，13.959mmol)添加至苯胺(0.980mL， 10.738mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅 拌20分钟。反应混合物用4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.199g，11.275 mmol)处理，且在相同温度下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步 纯化即使用(4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，3.600g，98.5％，白 色固体)。
[步骤2]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯
Figure BDA0001561787550001591
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.710g，3.084mmol)及碘化钾 (0.098g，0.587mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌30分钟， 并将其与4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.937mmol)及 碳酸钾(0.487g，3.525mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小 时。反应混合物用水稀释，且在环境温度下搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用水溶液洗涤，并干燥，得到呈褐色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)- N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.350g，93.9％)。
[步骤3]6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550001592
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯(0.436g，0.891mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.891 mL，3.562mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌1小时，且减压浓缩以移 除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.350g，92.3％，黄色固体)。
[步骤4]6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001593
在室温下，将乙酸(0.032mL，0.563mmol)添加至6-((N-苯基哌啶-4-磺 酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.470mmol)及甲醛(0.141g，4.696 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分 钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.199g，0.939mmol)处理，且在 相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至40％)，得到呈黄色油状的6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.142g，74.9％)。
[步骤5]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰 胺
Figure BDA0001561787550001601
将在环境温度下制备的6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯(0.142g，0.352mmol)及单水合肼(0.171mL，3.519mmol)于乙醇 (10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度，且减压 浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡 啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.130g，91.5％，黄色固 体)。
[步骤6]化合物11367
Figure BDA0001561787550001602
将在环境温度下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯 基哌啶-4-磺酰胺(0.130g，0.322mmol)、二氟乙酸酐(0.062g，0.354 mmol)及三乙胺(0.054mL，0.387mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在 回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.094g， 62.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29-9.20(m,1H),8.41-8.37(m,1H), 7.60-7.47(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H), 6.82(s,0.2H),5.14(s,2H),3.68-3.65(m,2H),3.45-3.35(m,3H),3.17- 3.10(m,2H),2.84(s,3H),2.64-2.49(m,2H)；LRMS(ES)m/z 464.4 (M++1)。
实施例101.化合物11368：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶 -2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001603
在室温下，将乙酸(0.032mL，0.563mmol)添加至6-((N-苯基哌啶-4-磺 酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.470mmol)及乙醛(0.207g，4.696 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分 钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.199g，0.939mmol)处理，且在 相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至50％)，得到呈黄色油状的6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.139g，70.9％)。
[步骤2]1-乙基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰 胺
Figure BDA0001561787550001611
将在环境温度下制备的6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯(0.139g，0.333mmol)及单水合肼(0.162mL，3.329mmol)于乙醇 (10mL)中的混合物在回流下加热12小时，将其冷却至环境温度，且减压浓 缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-乙基-N-((5-(肼基羰 基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.120g，86.3％，白色固体)。
[步骤3]化合物11368
Figure BDA0001561787550001612
将在环境温度下制备的1-乙基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯 基哌啶-4-磺酰胺(0.120g，0.287mmol)、二氟乙酸酐(0.055g，0.316 mmol)及三乙胺(0.048mL，0.345mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在 回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.082g， 59.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30-9.20(m,1H),8.40-8.34(m,1H), 7.55-7.54(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.08(s,0.2H), 6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.14(s,2H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.31 (m,2H),3.29-3.07(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.55-2.50(m,2H),1.41- 1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.4(M++1)。
实施例102，化合物11372：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001621
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610g，2.467mmol)及碘 化钾(0.039g，0.235mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.800g，2.350 mmol)及碳酸钾(0.422g，3.055mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合 物24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两 相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 70％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺 酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.100g，92.4％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550001622
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.171mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与盐酸 (0.158g，4.343mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物5小时。藉由过 滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4- ((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.850g，88.4％)。
[步骤3]3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001623
在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸 盐(0.100g，0.226mmol)、甲醛(0.034g，1.129mmol)及乙酸(0.006mL， 0.113mmol)于甲醇(2mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与氰基硼氢化钠 (0.043g，0.677mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物5小时，且减 压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后 用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.080g，84.3％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001631
将在环境温度下制备的3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.080g，0.190mmol)及单水合肼(0.028mL，0.571mmol) 于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，将其冷却至环境温度，且 减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过 滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼 基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.075g，93.8％)。
[步骤5]化合物11372
Figure BDA0001561787550001632
在室温下，将三乙胺(0.046mL，0.327mmol)添加至N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.069g，0.164mmol)于四氢呋喃 (2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用 2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.245mmol)处理，在回流下加热5小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.055 g，70.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.69(d,1 H,J＝16.4Hz),7.62(t,1H,J＝7.4Hz),7.37-7.26(m,5H),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),5.06(s,2H),3.19(m,3H),2.51-2.42 (m,4H),2.28-2.04(m,5H)；LRMS(ES)m/z481.21(M++1)。
实施例103.化合物11373：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001633
在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸 盐(0.100g，0.226mmol)及乙醛(0.038mL，0.677mmol)于甲醇(2mL)中的 溶液搅拌20分钟，并将其与氰基硼氢化钠(0.043g，0.677mmol)混合。在 相同温度下再搅拌反应混合物5小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移 除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈白色固体状的4- (((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080g， 81.5％)。
[步骤2]1-乙基-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001641
将在环境温度下制备的4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)-3- 氟苯甲酸甲酯(0.080g，0.184mmol)及单水合肼(0.045mL，0.921mmol)于 乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热18小时，将其冷却至环境温度，且减 压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤 收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-乙基-N-(2-氟- 4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.070g，87.5％)。
[步骤3]化合物11373
Figure BDA0001561787550001642
在室温下，将三乙胺(0.040mL，0.289mmol)添加至1-乙基-N-(2-氟-4- (肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.063g，0.145mmol)于四氢呋喃 (2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用 2,2-二氟乙酸酐(0.024mL，0.217mmol)处理，在回流下加热5小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.055 g，77.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.69(dd,1 H,J＝9.8,1.4Hz),7.64(t,1H,J＝6.7Hz),7.33-7.02(m,5H),7.02(s, 0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),5.06(s,2H),3.21(m,3H),2.65 (m,3H),2.24(m,5H),1.24(m,3H)；LRMS(ES)m/z495.18(M++1)。
实施例104：化合物11377，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0001561787550001643
在微波下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸 盐(0.090g，0.203mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.073g，1.016mmol)及碳 酸钾(0.056g，0.406mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在120℃下加热30分钟。 接着，减压浓缩反应混合物以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤， 并干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌 啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(0.080g，79.9％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基 哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001651
将在环境温度下制备的3-氟-4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)- 4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(0.080g，0.162mmol)及单水合肼(0.039 mL，0.812mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在回流下加热16小时，将其冷却 至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释 并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状 的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰 胺(0.065g，83.6％)。
[步骤3]化合物11377
Figure BDA0001561787550001652
在室温下，将三乙胺(0.025mL，0.180mmol)添加至N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.043g，0.090 mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分 钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.015mL，0.135mmol)处理，在回流下 加热5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶 液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤 板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙 基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.015g，31.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.70(dd,1 H,J＝9.9,1.5Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.27(m,5H),7.02(s, 0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),5.05(s,2H),3.24(m,2H),3.14 (m,1H),2.63-2.54(m,4H),2.23-2.16(m,4H),1.25(S,6H)；LRMS (ES)m/z 539.54(M++1)。
实施例105：化合物11386，N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001653
在室温下，将1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.000g，4.629mmol)、N,N-二异 丙基乙胺(1.209mL，6.943mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.948g，5.092 mmol)于乙腈(50mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的4-(4-硝基苯甲基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，73.9％)。
[步骤2]4-(4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001661
在室温下，将4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，3.423 mmol)、氯化铵(0.915g，17.114mmol)及Zn粉(1.119g，17.114mmol)于四 氢呋喃(20mL)/水(20mL)中的溶液搅拌12小时。过滤反应混合物以移除固 体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物 不经进一步纯化即使用(4-(4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，0.900g， 90.2％，黄色固体)。
[步骤3]4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001662
在室温下，将4-(4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.900g，3.089 mmol)、吡啶(0.299mL，3.706mmol)及乙磺酰氯(0.477g，3.706mmol)于 二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，67.5％)。
[步骤4]4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001663
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.528g，2.295mmol)及碘化钾 (0.069g，0.417mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分钟， 并将其与4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，2.086 mmol)及碳酸钾(0.432g，3.129mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌 12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(N-((5-(甲氧 基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.623 g，56.1％)。
[步骤5]6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐 酸盐
Figure BDA0001561787550001671
在室温下，将4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基) 苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.623g，1.170mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁 烷溶液，1.170mL，4.678mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌5小时。 减压浓缩反应混合物以移除溶剂，且接着，标题化合物不经进一步纯化即 使用(6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐， 0.500g，91.2％，黄色固体)。
[步骤6]6-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基) 烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001672
在室温下，将6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯盐酸盐(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及乙酸 酐(0.042g，0.416mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的6-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.090g， 59.3％)。
[步骤7]N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶- 2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001673
在90℃下，将6-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(0.090g，0.190mmol)及水合肼(0.095g，1.896mmol)于乙 醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经 进一步纯化即使用(N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.071g，78.9％，白色固体)。
[步骤8]化合物11386
Figure BDA0001561787550001674
将在室温下制备的N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基 羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.072g，0.152mmol)、三乙胺(0.085mL， 0.607mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.303mmol)于四氢呋喃(10mL) 中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4- ((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.026g，32.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.77(d,1H,J＝8.3Hz),7.39(s,4H),6.95(m,1H), 5.18(s,2H),3.62(s,3H),3.50(s,3H),3.22(q,2H,J＝7.4Hz),2.43(s,4H), 2.09(s,3H),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 535.34(M++1)。
实施例106：化合物11387，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[步骤1]6-((N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001681
在室温下，将6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯盐酸盐(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及甲磺 酰氯(0.032mL，0.416mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的6- ((N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g，57.6％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪- 1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001682
在90℃下，将6-((N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺 酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g，0.184mmol)及水合肼(0.092g，1.841 mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.069g，73.4％，白色固 体)。
[步骤3]化合物11387
Figure BDA0001561787550001683
将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺 酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.176mmol)、三乙胺(0.098 mL，0.705mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.353mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.031g，30.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(td,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70(ddd,1H,J＝8.2,4.7,0.9Hz),7.53-7.44(m,2H), 7.46-7.37(m,2H),7.11-6.80(m,1H),5.17(s,2H),3.72(s,1H),3.55- 3.50(m,3H),3.22(q,2H,J＝7.4Hz),3.06(s,4H),2.84(s,3H),1.44(s, 5H)；LRMS(ES)m/z 571.37(M++1)。
实施例107：化合物11388，N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001691
在室温下，将1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.000g，4.629mmol)、N,N-二异 丙基乙胺(1.209mL，6.943mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.948g，5.092 mmol)于乙腈(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的4-(3-硝基苯甲基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(1.050g，70.6％)。
[步骤2]4-(3-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001692
在室温下，将4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.050g，3.267 mmol)、氯化铵(0.874g，16.336mmol)及锌粉(1.068g，16.336mmol)于四 氢呋喃(20mL)/水(20mL)中的溶液搅拌12小时。过滤反应混合物以移除固 体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物 不经进一步纯化即使用(4-(3-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，0.940g， 98.7％，黄色固体)。
[步骤3]4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001693
在室温下，将4-(3-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.940g，3.226 mmol)、吡啶(0.312mL，3.871mmol)及乙磺酰氯(0.456g，3.548mmol)于 二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌12小时，接着，将水添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，分离，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(乙基磺酰氨 基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.080g，87.3％)。
[步骤4]4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001701
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.713g，3.098mmol)及碘化钾 (0.093g，0.563mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟， 并将其与4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.080g，2.816 mmol)及碳酸钾(0.584g，4.224mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌 12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-((5-(甲氧 基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616 g，41.1％)。
[步骤5]6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐 酸盐
Figure BDA0001561787550001702
在室温下，将4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基) 苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616g，1.156mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁 烷溶液，1.156mL，4.626mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时， 且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-(3-(哌 嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.520g，95.9％， 黄色固体)。
[步骤6]6-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基) 烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001703
在室温下，将6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯盐酸盐(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及乙酸 酐(0.039g，0.384mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时，接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-((N- (3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g， 61.9％)。
[步骤7]N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶- 2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001711
在90℃下，将6-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(0.094g，0.198mmol)及水合肼(0.099g，1.981mmol)于乙 醇(10mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经 进一步纯化即使用(N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.064g，68.1％，白色固体)。
[步骤8]化合物11388
Figure BDA0001561787550001712
将在室温下制备的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基 羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.061g，0.129mmol)、三乙胺(0.072mL， 0.514mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.257mmol)于四氢呋喃(10mL) 中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(3- ((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.018g，26.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,1H,J＝2.2Hz),8.38(dd,1H,J＝ 8.2,2.2Hz),7.76(d,1H,J＝8.2Hz),7.44(s,1H),7.35-7.23(m,3H),7.13 -6.77(m,1H),5.18(s,2H),3.88-3.33(m,6H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz), 2.40(s,4H),2.08(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 535.47 (M++1)。
实施例108：化合物11389，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1](4-氰基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001713
在室温下，将三乙胺(4.932mL，35.583mmol)添加至4-(氨基甲基)苯 甲腈盐酸盐(5.000g，29.652mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，且在 相同温度下将混合物搅拌10分钟。在相同温度下用二碳酸二叔丁酯(6.795 g，31.135mmol)处理反应混合物且再搅拌5小时。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用((4-氰基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯，6.850g，99.5％，白色固体)。
[步骤2](Z)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001721
将在室温下制备的4-氰基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(6.800g，29.275 mmol)、NH2OH(6.103g，87.825mmol)、Na2CO3(9.309g，87.825mmol) 及NH2OH(50.00％于水中的溶液，5.372mL，87.825mmol)于乙醇(20mL) 中的混合物在回流下加热14小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移 除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(Z)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲 基氨基甲酸叔丁酯(7.500g，96.6％)。
[步骤3](4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001722
在0℃下，将三乙胺(5.298mL，38.219mmol)添加至(Z)-(4-(N'-羟基甲 脒基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.800g，29.400mmol)于N,N-二甲基甲酰胺 (25mL)中的溶液中，并在该温度下搅拌混合物。在80℃下用TFAA(4.305 mL，32.340mmol)处理反应混合物，再搅拌2小时，将其冷却至室温以终 止反应并减压浓缩以终止反应。接着，将氯化铵水溶液添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至30％)，得到呈无色油状的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲 基)氨基甲酸叔丁酯(5.240g，51.9％)。
[步骤4](4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550001723
将在室温下制备的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)氨基甲 酸叔丁酯(5.240g，15.263mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与HCl(4.00 M溶液，4.197mL，16.789mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物1小 时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状 的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐(3.900g，91.4％)。
[步骤5]N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001724
在室温下，将三乙胺(0.060mL，0.429mmol)添加至(4-(5-(三氟甲基)- 1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.100g，0.358mmol)于二氯甲烷(4 mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。在相同温度下用 甲磺酰氯(0.028mL，0.358mmol)处理反应混合物且再搅拌3小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料 滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲 磺酰胺，0.110g，95.7％，白色固体)。
[步骤6]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5- (三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001731
在室温下，将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 (0.043g，0.141mmol)及碘化钾(0.004g，0.027mmol)于N,N-二甲基甲酰胺 (2mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.043g，0.134mmol)及碳酸钾(0.028g，0.201mmol) 混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残 余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4 g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至35％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-(2,2-二 氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)苯甲基)甲磺酰胺(0.050g，66.1％)。
[步骤7]化合物11389
Figure BDA0001561787550001732
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N- (4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.050g，0.088 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.063 g，0.265mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物在130℃下加热30分钟。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过 塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈白色 固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟 甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.025g，51.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.94(d,2H,J＝8.3Hz),7.78(dd,1 H,J＝25.9,17.9Hz),7.70-7.67(m,1.25H),7.62(t,5H,J＝7.8Hz),7.56 (s,0.5H),7.50(d,1H,J＝8.3Hz),7.43(s,0.25H),4.60(s,2H),4.55(s,2 H),3.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 548.38(M++1)。
实施例109：化合物11390，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
[步骤1]N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001733
在0℃下，将苯胺(0.294mL，3.221mmol)及三乙胺(0.539mL，3.866 mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液搅拌10分钟，并将其与四氢-2H-吡喃-4- 磺酰氯(0.624g，3.382mmol)混合。在室温下再搅拌反应混合物6小时。接 着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两 相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空 中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 40％)，得到呈浅黄色油状的N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.650g， 83.6％)。
[步骤2]6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001741
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.497g，2.158mmol)及碘化钾 (0.068g，0.411mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌20分钟， 并将其与N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.496g，2.055mmol)及碳酸钾 (0.369g，2.672mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状 的6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.650g， 81.0％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰 胺
Figure BDA0001561787550001742
将在室温下制备的6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.650g，1.665mmol)及单水合肼(0.405mL，8.324mmol)于乙醇(10 mL)中的混合物在回流下加热8小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以 移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2- 基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.580g，89.2％)。
[步骤4]化合物11390
Figure BDA0001561787550001743
在室温下，将三乙胺(0.039mL，0.277mmol)添加至N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.054g，0.138mmol)于四 氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混 合物用2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.207mmol)处理，在回流下加热3小 时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至 反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12 g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺 (0.055g，88.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,1H,J＝2.2Hz),8.38(dd,1H,J ＝8.2,2.2Hz),7.75(d,1H,J＝8.2Hz),7.40(m,2Hz),7.35(m,2H),7.25 (m,1Hz),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.20(s,2H), 4.11-4.07(m,2H),3.39-3.30(m,3H),2.20-1.99(m,4H)；LRMS(ES) m/z 451.35(M++1)。
实施例110：化合物11392，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(3-硝基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001751
在室温下，将1-(溴甲基)-3-硝基苯(2.400g，11.110mmol)、硫代吗啉 1,1-二氧化物(1.427g，10.554mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.516mL， 14.442mmol)于乙腈(16mL)中的溶液搅拌24小时。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-(3-硝基苯甲基) 硫代吗啉1,1-二氧化物(2.800g，93.2％)。
[步骤2]4-(3-氨基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550001752
在室温下，将4-(3-硝基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(2.750g，10.174 mmol)、锌(2.661g，40.696mmol)及氯化铵(2.177g，40.696mmol)于四氢 呋喃(10mL)/水(5mL)中的溶液搅拌16小时。反应混合物藉由滤纸过滤以 移除固体。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至滤液中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-(3-氨基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(2.100 g，85.9％)。
[步骤3]N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001753
在0℃下，将4-(3-氨基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(1.000g，4.161 mmol)及吡啶(0.402mL，4.993mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺 酰氯(0.387mL，4.369mmol)混合，且在相同温度下搅拌20分钟。在室温 下再搅拌反应混合物16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-((1,1-二氧 代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺(1.200g，86.8％)。
[步骤4]4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001761
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.531g，2.148mmol)及碘 化钾(0.068g，0.409mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌20分 钟，并将其与N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.680g， 2.046mmol)及碳酸钾(0.368g，2.659mmol)混合。在相同温度下再搅拌反 应混合物8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机 层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至70％)，得到呈白色固体状的4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯 基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，86.3％)。
[步骤5]N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001762
将在室温下制备的4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙基磺 酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，1.765mmol)及单水合肼(0.257 mL，5.295mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热14小时，将其冷却 至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释 并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状 的N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基) 乙磺酰胺(0.850g，96.6％)。
[步骤6]化合物11392
Figure BDA0001561787550001763
在室温下，将三乙胺(0.028mL，0.201mmol)添加至N-(3-((1,1-二氧代 硫代吗啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.050g， 0.100mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌 10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.016mL，0.150mmol)处理，在回 流下加热5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠 水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固 体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((1,1-二氧 代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.045g，80.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.5Hz),7.84-7.66 (m,2H),7.32-7.28(m,2Hz),7.25-7.21(m,2Hz),7.02(s,0.25H),6.89 (s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.03(s,2H),3.62(m,2H),3.13(q,2H,J＝7.4 Hz),3.02(m,4H),2.87(m,4H),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 560.47(M++1)。
实施例111：化合物11402，N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001771
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.454g，1.836mmol)及碘 化钾(0.055g，0.334mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.640g， 1.669mmol)及碳酸钾(0.346g，2.503mmol)混合。在50℃下将反应混合物再 搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(N-(2-氟-4- (甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g， 85.0％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550001772
在室温下，将4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g，1.419mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶 液，1.419mL，5.676mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减 压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(4-(哌 嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.680g， 98.6％，白色固体)。
[步骤3]4-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)- 3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001773
在室温下，将3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol) 及乙酸酐(0.047mL，0.494mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯 化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合 物不经进一步纯化即使用(4-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺 酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.130g，64.3％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯 甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001781
在室温下，将4-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.264mmol)及单水合肼(0.129mL，2.645 mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 (N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰 胺，0.096g，73.8％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11402
Figure BDA0001561787550001782
将在室温下制备的N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼 基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.096g，0.195mmol)、三乙胺(0.109mL，0.781 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.391mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混 合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-((4-乙酰基哌嗪- 1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺 酰胺(0.021g，19.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76-7.66 (m,2H),7.30(t,4H,J＝4.7Hz),7.10-6.72(m,1H),5.05(s,2H),3.62(s, 2H),3.52-3.42(m,4H),3.20-3.08(m,2H),2.41(s,4H),2.08(d,3H,J＝ 1.5Hz),1.51-1.39(m,3H)；LRMS(ES)m/z 552.45(M++1)。
实施例112：化合物11403，N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001783
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.454g，1.836mmol)及碘 化钾(0.055g，0.334mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.640g， 1.669mmol)及碳酸钾(0.346g，2.503mmol)混合。在50℃下将反应混合物再 搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-(2-氟-4- (甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g， 85.0％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550001791
在室温下，将4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g，1.419mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶 液，1.419mL，5.676mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减 压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(3-(哌 嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.680g， 98.6％，白色固体)。
[步骤3]4-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)- 3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001792
在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol) 及乙酸酐(0.050mL，0.535mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯 化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.160g，79.1％)。
[步骤4]N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯 甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001793
在90℃下，将4-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，0.325mmol)及单水合肼(0.158mL，3.255 mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N- (2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺，0.096g，60.0％，黄色固体)。
[步骤5]化合物11403
Figure BDA0001561787550001801
将在室温下制备的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼 基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.096g，0.195mmol)、三乙胺(0.109mL，0.781 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.391mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混 合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-((4-乙酰基哌 嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙 磺酰胺(0.021g，19.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.73-7.63 (m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.11-6.77(m,1H),5.05 (s,2H),3.57(d,2H,J＝6.2Hz),3.51-3.39(m,4H),3.15(q,2H,J＝7.4 Hz),2.33(t,4H,J＝10.2Hz),2.06(s,3H),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS (ES)m/z 552.51(M++1)。
实施例113：化合物11404，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001802
在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol) 及甲磺酰氯(0.041mL，0.535mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油 状的3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.130g，59.9％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001803
在90℃下，将3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙 基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，0.246mmol)及单水合肼(0.120 mL，2.464mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.092g，70.8％，黄 色固体)。
[步骤3]化合物11404
Figure BDA0001561787550001811
将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰 基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.160g，0.303mmol)、三乙胺(0.169 mL，1.213mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.606mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.110g，61.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.73-7.63 (m,2H),7.36-7.16(m,4H),7.11-6.75(m,1H),5.04(s,2H),3.52(s,2H), 3.21-3.10(m,6H),2.78(s,3H),2.45(s,4H),1.51-1.40(m,3H)；LRMS (ES)m/z 588.48(M++1)。
实施例114：化合物11405，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001812
在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、甲醛(0.037g，1.235mmol)及乙 酸(0.026mL，0.453mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其 与三乙酰氧基硼氢化钠(0.131g，0.617mmol)混合。在相同温度下再搅拌 反应混合物5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.120g，62.9％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001813
在90℃下，将3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.120g，0.259mmol)及单水合肼(0.126mL，2.589 mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题 化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.089g，74.2％，黄色固体)。
[步骤3]化合物11405
Figure BDA0001561787550001821
将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.150g，0.324mmol)、三乙胺(0.180mL，1.294 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.070mL，0.647mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混 合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰 胺(0.090g，53.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.75-7.65 (m,2H),7.34-7.18(m,4H),7.12-6.73(m,1H),5.06(s,2H),3.50(s,2H), 3.15(q,2H,J＝7.4Hz),2.71-2.40(m,8H),2.37(s,3H),1.47(t,3H,J＝ 7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 524.50(M++1)。
实施例115：化合物11406，N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N- (2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001822
将在室温下制备的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼 基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.052g，0.106mmol)、三乙胺(0.059mL，0.423 mmol)及三氟乙酸酐(0.030mL，0.212mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合 物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N-(3-((4-乙酰基 哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 乙磺酰胺(0.021g，34.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77-7.68 (m,2H),7.61(s,1H),7.48-7.32(m,3H),5.07(s,2H),4.18(s,2H),3.85(s, 2H),3.18(q,3H,J＝7.4Hz),3.07(s,5H),2.13(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4 Hz)；LRMS(ES)m/z 570.56(M++1)。
实施例116：化合物11411，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001831
在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(2.000g，13.740mmol)、吡啶(1.328 mL，16.488mmol)及乙磺酰氯(1.943g，15.114mmol)于二氯甲烷(100mL) 中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空 中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)乙磺酰胺， 2.100g，64.3％，黑色固体)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001832
在50℃下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.658g，2.861mmol)及碘化钾 (0.086g，0.520mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液与N-(3-氯-4- 氟苯基)乙磺酰胺(0.600g，2.601mmol)及碳酸钾(0.539g，3.902mmol)混 合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终止反应。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯 化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体 状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g， 50.7％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001833
在90℃下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.510g，1.318mmol)及单水合肼(0.641mL，13.184mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰 基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.300g，58.8％，白色固体)。
[步骤4]化合物11411
Figure BDA0001561787550001834
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙 磺酰胺(0.150g，0.388mmol)、三乙胺(0.216mL，1.551mmol)及2,2-二氟 乙酸酐(0.084mL，0.776mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时，并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.092g，53.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.42(ddd, 1H,J＝8.3,2.3,0.7Hz),7.70(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.54(ddd,1H,J＝ 6.5,2.7,0.7Hz),7.38-7.26(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-6.81(m, 1H),5.13(s,2H),3.21(qd,2H,J＝7.4,0.7Hz),1.45(td,3H,J＝7.4,0.8 Hz)；LRMS(ES)m/z 447.44(M++1)。
实施例117：化合物11412，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001841
将三乙胺(1.946mL，13.959mmol)添加至在0℃下制备的苯胺(0.980 mL，10.738mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合 物搅拌20分钟。反应混合物用乙磺酰氯(1.119mL，11.811mmol)处理且在 室温下再搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有 机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈黄色油状的N-苯基乙磺酰胺(1.400g，70.4％)。
[步骤2]6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001842
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.710g，3.088mmol)及碘化钾 (0.093g，0.561mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液与N-苯基乙磺 酰胺(0.520g，2.807mmol)及碳酸钾(0.582g，4.211mmol)混合。在相同温 度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.500g，53.3％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001843
在90℃下，将6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.300g，0.897 mmol)及单水合肼(0.436mL，8.972mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12 小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物 不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰 胺，0.220g，73.3％，白色固体)。
[步骤4]化合物11412
Figure BDA0001561787550001851
在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.220 g，0.658mmol)、三乙胺(0.367mL，2.632mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.143 mL，1.316mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)- N-苯基乙磺酰胺(0.120g，46.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.42(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.80(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.48-7.24(m,5H),7.09 -6.80(m,1H),5.22(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.46(t,3H,J＝7.4 Hz)；LRMS(ES)m/z 395.43(M++1)。
实施例118：化合物11426，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001852
在室温下，将6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.165 g，0.387mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及甲磺酰氯(0.036mL， 0.465mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的6-(((1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，60.7％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶 -4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001853
在室温下，将6-(((1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯(0.110g，0.235mmol)及单水合肼(0.118g，2.353mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液搅拌12小时且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 (N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺， 0.086g，78.2％，黄色固体)。
[步骤3]化合物11426
Figure BDA0001561787550001861
将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)- N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.086g，0.184mmol)、三乙胺(0.103mL，0.736 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.368mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混 合物在回流下加热12小时并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺 (0.053g，54.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.2 Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.46-7.32(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.11- 6.78(m,1H),5.21(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.31-3.21(m,1H),2.86- 2.76(m,5H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.01(m,2H)；LRMS(ES)m/z 528.51(M++1)。
实施例119：化合物11427，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001862
将在室温下制备的N-(3-溴苯基)乙磺酰胺(1.000g，3.786mmol)、4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (1.288g，4.164mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)-二茂铁]钯(II) (0.247g，0.379mmol)及碳酸钠(0.602g，5.679mmol)于1,4-二噁烷(50mL) /水(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，将其冷却至环境温度并经由 硅藻土垫过滤以移除固体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 30％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶- 1(2H)-甲酸叔丁酯(1.300g，93.7％)。
[步骤2]4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001863
在室温下，在H2气体存在下将4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯(0.900g，2.456mmol)于Pd/C(50mg)及甲醇(20mL)中 的溶液搅拌12小时并经由硅藻土垫过滤以移除固体。接着，将水添加至滤 液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 (4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，0.820g，90.6％，黄色固 体)。
[步骤3]4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001871
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.605g，2.448mmol)及碘 化钾(0.074g，0.445mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.820g，2.225 mmol)及碳酸钾(0.461g，3.338mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌 12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基) 苯甲基)乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.900g，75.6％)。
[步骤4]3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550001872
在室温下，将4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.900g，1.683mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶 液，1.683mL，6.734mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减 压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(3-(哌 啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.750g，94.6％，黄 色固体)。
[步骤5]3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550001873
在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.637mmol)、甲醛(0.057g，1.911mmol)及乙酸 (0.044mL，0.764mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其 与三乙酰氧基硼氢化钠(0.202g，0.955mmol)混合。在相同温度下再搅拌 反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，92.4％)。
[步骤6]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙 磺酰胺
Figure BDA0001561787550001881
在90℃下，将3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.589mmol)及单水合肼(0.286mL，5.886mmol) 于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不 经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基) 苯基)乙磺酰胺，0.176g，66.7％，黄色固体)。
[步骤7]化合物11427
Figure BDA0001561787550001882
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯 基)乙磺酰胺(0.176g，0.392mmol)、三乙胺(0.219mL，1.569mmol)及2,2- 二氟乙酸酐(0.085mL，0.785mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固 体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌 啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.098g，49.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76-7.64 (m,2H),7.29(d,1H,J＝15.5Hz),7.24-7.11(m,3H),7.08-6.73(m,1H), 5.05(s,2H),3.14(q,4H,J＝7.4Hz),2.54(tt,1H,J＝11.9,3.8Hz),2.48(s, 3H),2.35-2.24(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.46(t, 3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 509.40(M++1)。
实施例120：化合物11428，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺
[步骤1]N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001883
在室温下，将苯胺(0.147mL，1.611mmol)、三乙胺(0.337mL，2.416 mmol)及四氢呋喃-3-磺酰氯(0.330g，1.933mmol)于二氯甲烷(10mL)中的 溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.300g，82.0％)。
[步骤2]6-(((N-苯基四氢呋喃)-3-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001891
在室温下，将N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.300g，1.320mmol)、碳酸 钾(0.274g，1.980mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.334g，1.452mmol)及碘 化钾(0.110g，0.660mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌12小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈黄色 固体状的6-(((N-苯基四氢呋喃)-3-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.120g， 24.2％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001892
在90℃下，将6-(((N-苯基四氢呋喃)-3-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.120 g，0.319mmol)及单水合肼(0.155mL，3.188mmol)于乙醇(10mL)中的溶 液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不 经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3- 磺酰胺，0.082g，68.3％，白色固体)。
[步骤4]化合物11428
Figure BDA0001561787550001893
在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺 酰胺(0.082g，0.218mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及2,2-二氟乙 酸酐(0.047mL，0.436mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙 酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至50％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶 -2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.051g，53.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.39(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.72(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.47-7.25(m,5H),7.11 -6.77(m,1H),5.28-5.13(m,2H),4.20-3.91(m,4H),3.85(ddd,1H,J＝ 8.8,7.3,6.1Hz),2.45-2.20(m,2H)；LRMS(ES)m/z 437.41(M++1)。
实施例121：化合物11429，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001901
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙 磺酰胺(0.068g，0.176mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及三氟乙酸 酐(0.050mL，0.352mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯 萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.042g，51.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.42(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.54(dd,1H,J＝6.4,2.7 Hz),7.34(ddd,1H,J＝8.9,4.1,2.7Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),5.13(s, 2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 465.30(M++1)。
实施例122：化合物11430，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001902
在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.056 g，0.167mmol)、三乙胺(0.093mL，0.670mmol)及三氟乙酸酐(0.047 mL，0.335mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得 到呈黄色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)乙磺酰胺(0.036g，52.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.38(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.78(dt,1H,J＝8.3,0.7Hz),7.47-7.40(m,2H),7.45 -7.32(m,2H),7.36-7.24(m,1H),5.20(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz), 1.50-1.41(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.0(M++1)。
实施例123：化合物11431，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001903
在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃- 4-磺酰胺(0.095g，0.243mmol)、三乙胺(0.136mL，0.973mmol)及三氟乙 酸酐(0.069mL，0.487mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙 酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至60％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.056g，49.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(dt,1H,J＝2.1,1.0Hz),8.39(dt, 1H,J＝8.3,2.0Hz),7.78(dt,1H,J＝8.3,1.1Hz),7.43(ddd,2H,J＝8.3, 1.8,0.8Hz),7.44-7.32(m,2H),7.36-7.21(m,1H),5.22(d,2H,J＝1.5 Hz),4.19-4.07(m,2H),3.46-3.28(m,3H),2.10-1.96(m,4H)；LRMS (ES)m/z 469.30(M++1)。
实施例124：化合物11432，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001911
在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(2.000g，13.740mmol)、吡啶(1.217 mL，15.114mmol)及甲磺酰氯(1.276mL，16.488mmol)于二氯甲烷(80mL) 中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空 中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺， 2.600g，84.6％，黑色固体)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001912
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.339g，1.476mmol)及碘化钾 (0.111g，0.671mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟， 并将其与N-(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺(0.300g，1.341mmol)及碳酸钾(0.278 g，2.012mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6- ((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，58.0％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001913
在90℃下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.100g，0.268mmol)及单水合肼(0.130mL，2.682mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳 酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化 合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2- 基)甲基)甲磺酰胺，0.071g，71.0％，黄色固体)。
[步骤4]化合物11432
Figure BDA0001561787550001921
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲 磺酰胺(0.071g，0.190mmol)、三乙胺(0.106mL，0.762mmol)及三氟乙酸 酐(0.054mL，0.381mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯 萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.036g，41.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.43(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(dt,1H,J＝8.3,0.7Hz),7.54(dd,1H,J＝6.4,2.7 Hz),7.41-7.26(m,1H),7.14(t,1H,J＝8.6Hz),5.11(s,2H),3.09(d,3H,J ＝0.4Hz)；LRMS(ES)m/z 451.38(M++1)。
实施例125：化合物11433，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550001922
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲 磺酰胺(0.070g，0.188mmol)、三乙胺(0.105mL，0.751mmol)及2,2-二氟 乙酸酐(0.047mL，0.376mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲 基)甲磺酰胺(0.046g，56.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,1H,J＝2.1Hz),8.42(dd,1H,J＝ 8.2,2.2Hz),7.65(dd,1H,J＝8.1,0.8Hz),7.54(dd,1H,J＝6.5,2.7Hz), 7.34(ddd,1H,J＝8.8,4.1,2.7Hz),7.14(t,1H,J＝8.7Hz),7.10-6.81(m, 1H),5.10(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z433.40(M++1)。
实施例126：化合物11447，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4- 氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001923
在室温下，用三乙胺(2.528mL，18.137mmol)处理3-氯-4-氟苯胺 (2.200g，15.114mmol)及4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.289g，15.114 mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物。在相同温度下搅拌反应混合物18小 时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％ 至30％)，得到呈浅紫色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯(2.940g，49.5％)。
[步骤2]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001931
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.500 g，3.818mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.132g，4.582mmol)、碳酸 钾(0.792g，5.727mmol)及碘化钾(0.951g，5.727mmol)于N,N-二甲基甲酰 胺(10mL)中的混合物搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4- (甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.860g，87.1％)。
[步骤3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 盐酸盐
Figure BDA0001561787550001932
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨 磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.860g，3.327mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的 溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.318mL，33.273mmol)混合，且 在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀 释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固 体状的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸 盐(1.620g，98.3％)。
[步骤4]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺 酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001933
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.112g，5.249mmol)处理4-((N- (3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.300g， 2.624mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.674g，3.937mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.686mL，3.937mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物 且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4- 氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷- 1-甲酸叔丁酯(1.178g，73.1％)。
[步骤5]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰 基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001941
在室温下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基) 氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.178g，1.918mmol)及单 水合肼(0.932mL，19.183mmol)混合于乙醇(20mL)中，在110℃下搅拌2小 时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(100 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白 色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰 基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.149g，97.5％)。
[步骤6]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰 基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001942
在70℃下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)氨 磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.149g，1.871mmol)于四氢 呋喃(30mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.244mL，2.245mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.489mL，2.807mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4- 氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶 -1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.058g，81.7％)。
[步骤7]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550001951
在室温下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基- 1-羰基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.000 g，1.445mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.134mL，1.734 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.377mL，2.167mmol)混合且在相同温度下搅 拌1小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸 乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝40％至70％)，得到呈浅黄色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷- 1-甲酸叔丁酯(0.680g，69.8％)。
[步骤8]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001561787550001952
在室温下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.680 g，1.009mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷 溶液，5.044mL，20.175mmol)混合且在相同温度下搅拌1小时。反应混合 物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(70mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶- 4-磺酰胺二盐酸盐(0.620g，95.0％)。
[步骤9]化合物11447
Figure BDA0001561787550001953
在室温下，将1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.077 mmol)于二氯甲烷(5mL)中的浆液与乙酰氯(0.008mL，0.116mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.047mL，0.271mmol)混合且在相同温度下搅拌3小时。接 着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)， 得到呈米色固体状的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.023g， 48.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,2H,J＝7.9,1.6Hz),7.83- 7.75(m,2H),7.71-7.62(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.51-7.47(m,1H),7.44 -7.36(m,1.25H),5.12(s,2H),4.10(t,1H,J＝7.9Hz),3.92(dd,1H,J＝ 8.6,5.0Hz),3.82(t,1H,J＝8.5Hz),3.63(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.89 (t,2H,J＝12.8Hz),2.11(d,2H,J＝11.2Hz),2.01-1.89(m,2H),1.89(s, 3H),1.75-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 616.5(M++1)。
实施例127：化合物11448，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶- 4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001961
在室温下，将1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.077 mmol)于二氯甲烷(5mL)中的浆液与甲磺酰氯(0.009mL，0.116mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.047mL，0.271mmol)混合且在相同温度下搅拌3小 时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％ 至80％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶- 4-磺酰胺(0.026g，51.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.83- 7.75(m,2H),7.70-7.61(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.49(m,1H),7.44-7.36 (m,1.25H),5.12(s,2H),3.85(t,2H,J＝7.7Hz),3.75(dd,2H,J＝8.4,6.0 Hz),3.16(q,1H,J＝6.5Hz),3.00(s,3H),2.87(d,2H,J＝11.0Hz),2.10(d, 2H,J＝12.1Hz),1.97-1.86(m,2H),1.76-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z 652.4(M++1)。
实施例128：化合物11451，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001962
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.066g，0.309mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.155mmol)及甲醛(37.00％于 水中的溶液，0.023mL，0.309mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相 同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于乙 酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺 酰胺(0.022g，24.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,2H,J＝8.0,1.7Hz),7.83- 7.74(m,2H),7.70-7.61(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.48(m,1H),7.45-7.35 (m,1.25H),5.11(s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.92-2.86(m,3H),2.79(d, 2H,J＝11.2Hz),2.31(s,3H),2.08-2.04(m,2H),1.83(t,2H,J＝11.5Hz), 1.67(dt,2H,J＝12.2,6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 588.6(M++1)。
实施例129：化合物11452，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶 -4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550001971
在室温下，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC，0.036 g，0.232mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.121mL，0.696mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.155mmol)、2-羟基乙酸 (0.013g，0.170mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.031g， 0.232mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下搅拌16小时。接 着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)， 得到粗产物，且接着将粗产物溶解于乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中并搅 拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状 的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)- 1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.041g，42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.83- 7.75(m,2H),7.70-7.62(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.49(m,1H),7.44-7.35 (m,1.25H),5.12(s,2H),4.88(t,1H,J＝6.0Hz),4.16(m,1H),3.98(m,1H), 3.91-3.87(m,2H),3.69(dd,1H,J＝10.0,5.1Hz),3.37(m,1H),3.14(dq, 1H,J＝12.4,6.6,5.9Hz),2.92-2.84(m,2H),2.10(d,2H,J＝12.0Hz), 1.93-1.86(m,2H),1.77-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z 632.6(M++1)。
实施例130：化合物11460，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001972
在室温下，将3-氟-4-甲基苯胺(0.457mL，3.995mmol)、吡啶(0.483 mL，5.993mmol)及乙磺酰氯(0.453mL，4.794mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)， 得到呈黄色固体状的N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.623g，71.8％)。
[步骤2]6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001981
在室温下，将N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.151mmol)、6- (溴甲基)烟酸甲酯(0.318g，1.381mmol)、碳酸钾(0.239g，1.726mmol)及 碘化钾(0.019g，0.115mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18 小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈白色固体状的6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290 g，68.8％)。
[步骤3]N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550001982
在室温下，将6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.290g，0.791mmol)及单水合肼(1.154mL，23.744mmol)混合于乙醇(8 mL)/水(2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减 压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟-4-甲基苯 基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.259g，89.3％，黄色固 体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3- 氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001983
在室温下，将N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基) 乙磺酰胺(0.080g，0.218mmol)及三乙胺(0.046mL，0.328mmol)于四氢呋 喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.029mL，0.262mmol)混合，在 50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基 苯基)乙磺酰胺，0.087g，89.7％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物11460
Figure BDA0001561787550001991
在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.203mmol)及1-甲氧基-N-三乙基 铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.145g，0.608mmol)于四氢呋喃 (10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基) 乙磺酰胺(0.050g，57.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.37(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75-7.66(m,1H),7.16-7.07(m,3H),6.86(d,1H,J ＝51.6Hz),5.14(s,2H),3.18(q,2H,J＝7.4Hz),2.20(d,3H,J＝1.9Hz), 1.42(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
实施例131：化合物11461，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550001992
在室温下，将4-氟-3-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)、吡啶(0.483 mL，5.993mmol)及乙磺酰氯(0.453mL，4.794mmol)于二氯甲烷(10mL)中 的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)， 得到呈黄色固体状的N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.633g，72.9％)。
[步骤2]6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550001993
在室温下，将N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.151mmol)、6- (溴甲基)烟酸甲酯(0.318g，1.381mmol)、碳酸钾(0.239g，1.726mmol)及 碘化钾(0.019g，0.115mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18 小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈白色固体状的6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.230 g，54.6％)。
[步骤3]N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002001
在室温下，将6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.230g，0.628mmol)及单水合肼(0.915mL，18.831mmol)混合于乙醇(8 mL)/水(2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减 压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氟-3-甲基苯 基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.222g，96.5％，黄色固 体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4- 氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002002
在室温下，将N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基) 乙磺酰胺(0.080g，0.218mmol)及三乙胺(0.046mL，0.328mmol)于四氢呋 喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.029mL，0.262mmol)混合，在 50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使 用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基 苯基)乙磺酰胺，0.088g，94.5％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物11461
Figure BDA0001561787550002003
在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.203mmol)及1-甲氧基-N-三乙基 铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.145g，0.608mmol)于四氢呋喃 (10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体 状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲 基苯基)乙磺酰胺(0.070g，81.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.39(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.74(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.25-7.12(m,2H),7.07 -6.78(m,2H),5.12(s,2H),3.17(q,2H,J＝7.4Hz),2.22(d,3H,J＝2.0 Hz),1.44(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z427.3(M++1)。
实施例132：化合物11462，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002011
在室温下，将3,4-二氟苯胺(0.384mL，3.873mmol)、吡啶(0.468mL， 5.809mmol)及乙磺酰氯(0.439mL，4.647mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。 有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得 到呈黄色固体状的N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.670g，78.2％)。
[步骤2]6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002012
在室温下，将N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.130mmol)、6-(溴 甲基)烟酸甲酯(0.312g，1.356mmol)、碳酸钾(0.234g，1.695mmol)及碘 化钾(0.019g，0.113mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄 色固体状的6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.151g， 36.1％)。
[步骤3]N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002013
在室温下，将6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160 g，0.432mmol)及单水合肼(0.630mL，12.960mmol)混合于乙醇(8mL)/水 (2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩 以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氟苯基)-N-((5- (肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.152g，95.0％，黄色固体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N- (3,4-二氟苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002021
在室温下，将N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺 酰胺(0.080g，0.216mmol)及三乙胺(0.045mL，0.324mmol)于四氢呋喃 (10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.259mmol)混合，在50℃ 下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 (N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基) 乙磺酰胺，0.090g，92.9％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物11462
Figure BDA0001561787550002022
在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.201mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.143g，0.602mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状 的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯 基)乙磺酰胺(0.053g，61.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.42(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.69(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.32(ddd,1H,J＝11.0, 7.0,2.6Hz),7.22-7.08(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),5.13(s,2H),3.18 (q,2H,J＝7.4Hz),1.42(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 431.3 (M++1)。
实施例133：化合物11463，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002023
在室温下，将3,5-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、吡啶(0.468mL， 5.809mmol)及乙磺酰氯(0.439mL，4.647mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。 有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得 到呈黄色固体状的N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.611g，71.3％)。
[步骤2]6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002031
在室温下，将N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.130mmol)、6-(溴 甲基)烟酸甲酯(0.312g，1.356mmol)、碳酸钾(0.234g，1.695mmol)及碘 化钾(0.019g，0.113mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄 色固体状的6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.175g， 41.8％)。
[步骤3]N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002032
在室温下，将6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.180 g，0.486mmol)及单水合肼(0.709mL，14.580mmol)混合于乙醇(8mL)/水 (2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩 以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,5-二氟苯基)-N-((5- (肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.177g，98.3％，黄色固体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N- (3,5-二氟苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002033
在室温下，将N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺 酰胺(0.080g，0.216mmol)及三乙胺(0.045mL，0.324mmol)于四氢呋喃 (10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.259mmol)混合，在50℃ 下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 (N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基) 乙磺酰胺，0.092g，95.0％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物11463
Figure BDA0001561787550002041
在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)- N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.201mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基 磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.143g，0.602mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙 磺酰胺(0.046g，53.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.65(d,1H,J＝8.2Hz),7.10-7.00(m,2H),6.87(d, 1H,J＝51.6Hz),6.70(tt,1H,J＝8.6,2.3Hz),5.16(s,2H),3.22(q,2H,J＝ 7.4Hz),1.41(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z431.2(M++1)。
实施例134：化合物11497，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550002042
在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(0.300g，2.061mmol)、三乙胺(0.575 mL，4.122mmol)及四氢-2H-噻喃-4-磺酰氯1,1-二氧化物(0.528g，2.267 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基) 四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.265g，37.6％)。
[步骤2]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002043
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.265g，0.775mmol)、碳酸钾(0.161g，1.163mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲 酯(0.196g，0.853mmol)及碘化钾(0.064g，0.388mmol)于N,N-二甲基甲酰 胺(15mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.370g，97.2％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H- 噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550002051
在90℃下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰 氨基)甲基)烟酸甲酯(0.370g，0.754mmol)及单水合肼(0.377g，7.536 mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且 减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收 集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)- N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物 (0.220g，59.5％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡 啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0001561787550002052
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)四 氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.220g，0.448mmol)、三乙胺(0.250 mL，1.792mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.111mL，0.896mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2- 基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物,0.140g，54.9％，黄色固 体)。
[步骤5]化合物11497
Figure BDA0001561787550002053
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰 基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.140g，0.246 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.176 g，0.738mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得 到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.095g， 70.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.42(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.57-7.48(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.13(t,1H,J＝ 8.6Hz),7.10-6.82(m,1H),5.09(s,2H),3.49-3.31(m,3H),3.07-2.95 (m,2H),2.70-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z551.45(M++1)。
实施例135：化合物11501，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002061
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.440 g，3.665mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.012g，4.398mmol)、碳酸钾 (0.760g，5.498mmol)及碘化钾(0.913g，5.498mmol)混合于N,N-二甲基甲 酰胺(30mL)中且接着在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和氯化铵水溶 液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的6- (((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (1.920g，96.6％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸 盐
Figure BDA0001561787550002062
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨 基)甲基)烟酸甲酯(1.920g，3.542mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐 酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.856mL，35.423mmol)混合，在相同温度 下搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷 (20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到 呈褐色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐 酸盐(1.760g，96.5％)。
[步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002063
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.247g，1.165mmol)处理6-((N- (3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.300g，0.583 mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.084g，1.165mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.254 mL，1.457mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16 小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 50％至80％)，得到呈米色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷- 3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.286g，98.6％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂 环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002071
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺 酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.286g，0.574mmol)于乙醇(5mL)中的浆液与单水 合肼(0.558mL，11.487mmol)混合，在110℃下搅拌16小时，将其冷却至 室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(5mL)及己烷 (30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到 呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧 杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.243g，85.0％)。
[步骤5]化合物11501
Figure BDA0001561787550002072
在70℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1- (氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.243g，0.488mmol)于四氢呋喃(10mL) 中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.152mL，1.220mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.255mL，1.464mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物1小时并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙 酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 60％至90％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于二氯甲烷(3mL)及己烷 (30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈 白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.126g，46.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.42(m,1H),7.83(m, 1H),7.73-7.69(m,1.25H),7.56-7.54(m,1.5H),7.46-7.36(m,1.25H), 5.18(s,2H),4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.44(m,1H), 2.80(d,2H,J＝10.9Hz),2.11(d,2H,J＝11.9Hz),1.86(t,2H,J＝11.7Hz), 1.72(t,2H,J＝12.1Hz)；LRMS(ES)m/z 558.5(M++1)。
实施例136：化合物11502，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4- 氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺 酰胺
[步骤1]6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基) 哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002081
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.317g，6.216mmol)处理6-((N- (3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(1.600g，3.108 mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.798g，4.662mmol)及N,N-二异 丙基乙胺(1.353mL，7.770mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物且在相同 温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝30％至60％)，得到呈米色固体状的6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.520 g，81.9％)。
[步骤2]6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯三盐酸盐
Figure BDA0001561787550002082
在室温下，将6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟 苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.520g，2.546mmol)于1,4-二噁烷 (20mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，9.546mL，38.185 mmol)混合，在相同温度下搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用 乙酸乙酯(20mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用 己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯 -4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐(1.420g，92.0％)。
[步骤3]6-(((1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4- 磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002083
在室温下，将6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺 酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐(0.300g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.210mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与乙酸酐(0.085mL， 0.905mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈无色油状的6-(((1- (1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯(0.320g，98.3％)。
[步骤4]1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基 羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002091
在室温下，将6-(((1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌 啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.330g，0.612mmol)及单水合肼(0.893 mL，18.367mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在80℃下搅拌18小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶- 4-磺酰胺，0.288g，87.3％，白色固体)。
[步骤5]化合物11502
Figure BDA0001561787550002092
在室温下，将1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5- (肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.288g，0.534mmol)及三乙胺 (0.223mL，1.603mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐 (0.199mL，1.603mmol)混合，在80℃下搅拌1小时，并将其冷却至室温以 终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得 到呈白色固体状的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.020g， 6.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.37(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.63(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.49(dd,1H,J＝6.4,2.7 Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.9,4.1,2.7Hz),7.12-7.03(m,1H),6.86(d,1H,J＝ 51.6Hz),5.09(d,2H,J＝1.6Hz),4.12(t,1H,J＝7.8Hz),4.05-3.91(m, 2H),3.84(dd,1H,J＝10.0,5.3Hz),3.20-3.06(m,2H),3.00-2.89(m,1H), 2.16(d,1H,J＝13.5Hz),1.95(td,6H,J＝12.7,10.8,5.1Hz),1.86(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 599.5(M++1)。
实施例137：化合物11503，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌 啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002101
在室温下，将6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺 酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐(0.300g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.210mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.070 mL，0.905mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6- (((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨 基)甲基)烟酸甲酯(0.280g，80.7％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲 基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002102
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3- 基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.280g，0.487mmol)及单水合肼 (0.710mL，14.607mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在80℃下搅拌18 小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯- 4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺，0.245g，87.5％，白色固体)。
[步骤3]化合物11503
Figure BDA0001561787550002103
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1- (1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.245g，0.426mmol)及三 乙胺(0.178mL，1.278mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸 酐(0.159mL，1.278mmol)混合，在80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以 终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得 到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺 (0.120g，44.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.35(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.61(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.48(dd,1H,J＝6.4,2.7 Hz),7.33-7.27(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.05-6.78(m,1H),5.07(s, 2H),3.85(ddd,4H,J＝30.8,8.0,6.6Hz),3.18(q,1H,J＝6.6Hz),3.10(s, 1H),2.87(s,3H),2.12(s,2H),1.93(t,4H,J＝9.7Hz)；LRMS(ES)m/z 635.5(M++1)。
实施例138：化合物11504，N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(4-氯-3-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002111
在室温下，将4-氯-3-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)及吡啶(0.427 mL，5.297mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.400mL， 4.237mmol)混合且在相同温度下搅拌12小时。接着，将1M盐酸水溶液添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以 移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)，得到呈米色固体状的N- (4-氯-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.440g，53.3％)。
[步骤2]6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002112
在室温下，将N-(4-氯-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.856mmol)、 碳酸钾(0.177g，1.284mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.217g，0.941mmol) 及碘化钾(0.071g，0.428mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌 12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150 g，45.8％)。
[步骤3]N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002121
在90℃下，将6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.150g，0.392mmol)及单水合肼(0.190mL，3.918mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.077g，51.3％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11504
Figure BDA0001561787550002122
在90℃下，将N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基) 乙磺酰胺(0.077g，0.201mmol)、三乙胺(0.112mL，0.804mmol)及2,2-二 氟乙酸酐(0.050mL，0.402mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.035g，39.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.41(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.35-7.26(m,2H),7.19 (ddd,1H,J＝8.6,2.7,0.7Hz),7.10-6.80(m,1H),5.16(s,2H),3.20(q,2H, J＝7.4Hz),2.35(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.3 (M++1)。
实施例139：化合物11505，N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002123
在室温下，将3-氯-4-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)、乙磺酰氯(0.501 mL，5.297mmol)及吡啶(0.341mL，4.237mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶 液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。 有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得 到呈红色固体状的N-(3-氯-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.528g，64.0％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002131
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘化钾 (0.071g，0.428mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3-氯-4- 甲基苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.856mmol)及碳酸钾(0.177g，1.284mmol) 混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-4-甲基 苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，42.7％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002132
在90℃下，将6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.140g，0.366mmol)及单水合肼(0.178mL，3.657mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡 啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.088g，62.9％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11505
Figure BDA0001561787550002133
在90℃下，将N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基) 乙磺酰胺(0.088g，0.230mmol)、三乙胺(0.128mL，0.919mmol)及2,2-二 氟乙酸酐(0.057mL，0.460mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至20％)，得到呈黄色油状的标题化合物(0.055g，54.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.40(dd, 1H,J＝8.3,2.2Hz),7.73(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.44(d,1H,J＝2.1Hz), 7.33-7.16(m,2H),7.10-6.80(m,1H),5.14(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4 Hz),2.33(s,3H),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.43(M++1)。
实施例140：化合物11506，N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3,5-二氯苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002141
在室温下，将3,5-二氯苯胺(0.500g，3.086mmol)及吡啶(0.298mL， 3.703mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.437mL，4.629 mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯苯基) 乙磺酰胺(0.638g，81.3％)
[步骤2]6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002142
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.199g，0.866mmol)及碘化钾 (0.065g，0.393mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3,5-二氯 苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.787mmol)及碳酸钾(0.163g，1.180mmol)混 合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,5-二氯苯 基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160g，50.4％)。
[步骤3]N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002143
在90℃下，将6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160 g，0.397mmol)及单水合肼(0.193mL，3.968mmol)于乙醇(10mL)中的溶 液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不 经进一步纯化即使用(N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙 磺酰胺，0.087g，54.4％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11506
Figure BDA0001561787550002144
在90℃下，将N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺 酰胺(0.087g，0.216mmol)、三乙胺(0.120mL，0.863mmol)及2,2-二氟乙 酸酐(0.054mL，0.431mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 20％)，得到呈黄色油状的N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.039g，39.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.43(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(dt,1H,J＝8.2,0.7Hz),7.41(d,2H,J＝1.8Hz), 7.28(d,1H,J＝1.8Hz),7.10-6.81(m,1H),5.15(s,2H),3.23(q,2H,J＝ 7.4Hz),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 463.35(M++1)。
实施例141：化合物11507，N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3,4-二氯苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002151
在室温下，将3,4-二氯苯胺(0.500g，3.086mmol)及吡啶(0.373mL， 4.629mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.350mL，3.703 mmol)混合且在相同温度下搅拌12小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固 体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)，得到呈红色固体状的N- (3,4-二氯苯基)乙磺酰胺(0.430g，54.8％)。
[步骤2]6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002152
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.199g，0.866mmol)及碘化钾 (0.065g，0.393mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3,4-二氯 苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.787mmol)及碳酸钾(0.163g，1.180mmol)混 合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,4-二氯苯 基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，34.7％)。
[步骤3]N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002153
在90℃下，将6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110 g，0.273mmol)及单水合肼(0.133mL，2.728mmol)于乙醇(10mL)中的溶 液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合 物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲 基)乙磺酰胺，0.046g，41.8％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶- 2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002161
在90℃下，将N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺 酰胺(0.046g，0.114mmol)、三乙胺(0.064mL，0.456mmol)及2,2-二氟乙 酸酐(0.028mL，0.228mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时，并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N- ((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.029g，52.8％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物11507
Figure BDA0001561787550002162
在90℃下，将N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰 基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.029g，0.060mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵 基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.029g，0.121mmol)于四氢呋喃(5 mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至 反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4 g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3,4-二氯苯 基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.012 g，43.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.41(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.68(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.60(d,1H,J＝2.5Hz), 7.42(d,1H,J＝8.7Hz),7.36-7.25(m,1H),7.16-6.77(m,1H),5.15(s, 2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.49-1.38(m,3H)；LRMS(ES)m/z 463.35 (M++1)。
实施例142：化合物11508，N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯-5-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002171
在室温下，将3-氯-5-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)及吡啶(0.427 mL，5.297mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.400mL， 4.237mmol)混合，且在相同温度下搅拌12小时。接着，将1M盐酸水溶液 添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板 以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行 层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)，得到呈米色固体状的 N-(3-氯-5-甲基苯基)乙磺酰胺(0.380g，46.0％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002172
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘化钾 (0.071g，0.428mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3-氯-5- 甲基苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.856mmol)及碳酸钾(0.177g，1.284mmol) 混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-5-甲基 苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，39.7％)。
[步骤3]N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002173
在90℃下，将6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.130g，0.340mmol)及单水合肼(0.165mL，3.395mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡 啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.063g，48.5％，黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基) 吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002181
在90℃下，将N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基) 乙磺酰胺(0.063g，0.165mmol)、三乙胺(0.092mL，0.658mmol)及2,2-二 氟乙酸酐(0.041mL，0.329mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺， 0.034g，44.8％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物11508
Figure BDA0001561787550002182
在90℃下，将N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1- 羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.034g，0.074mmol)及1-甲氧基-N-三乙基 铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.035g，0.148mmol)于四氢呋喃 (5mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯 -5-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺 酰胺(0.026g，79.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.41(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.73(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.26(td,1H,J＝2.0,0.6 Hz),7.16(ddt,1H,J＝2.3,1.5,0.8Hz),7.12-7.06(m,1H),7.02-6.79(m, 1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),2.32(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4 Hz)；LRMS(ES)m/z 443.36(M++1)。
实施例143：化合物11514，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0001561787550002183
在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)及2-氯乙烷-1-磺酰 氯(2.369mL，22.671mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液与吡啶(2.158 mL，26.793mmol)混合且在相同温度下搅拌6小时。接着，将0.1N盐酸水 溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料 滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈灰色固体 状的N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺酰胺(3.800g，78.2％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002191
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺酰胺(2.000g，8.487mmol)、4- (溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(3.145g，12.730mmol)及碳酸钾(1.290g，9.335 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌16小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移 除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.700g， 91.1％)。
[步骤3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)- 3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002192
在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.200g，0.498mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)及 吡咯烷(0.071g，0.995mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状 的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.150g，63.7％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(吡咯烷-1- 基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002193
在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.317mmol)及单水合肼(0.154mL，3.172 mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且 减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。 藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯 -4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺 (0.100g，66.7％)。
[步骤5]化合物11514
Figure BDA0001561787550002201
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(吡咯 烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.057 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.634mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶 液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1- 磺酰胺(0.045g，39.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.75(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.67(dd,1H,J＝8.0,7.2Hz),7.51(dd,1H,J＝6.4,2.6 Hz),7.25(ddd,1H,J＝8.8,4.2,2.7Hz),7.10(t,1H,J＝8.6Hz),7.06-6.77 (m,1H),5.04(s,2H),3.32(dd,2H,J＝7.4,6.5Hz),3.05(dd,2H,J＝7.4, 6.4Hz),2.75-2.49(m,4H),1.96-1.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z533.40 (M++1)。
实施例144：化合物11518，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002202
将在室温下制备的5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.000g，19.717mmol)、1- 溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS，3.685g，20.703mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN, 1.295g，7.887mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物在回流下加热10小 时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至15％)，得到呈灰色固体状的5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.500g， 32.9％)。
[步骤2]5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002203
在室温下，将5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.567g，2.453mmol)及碘 化钾(0.039g，0.234mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与N-苯基甲磺酰胺(0.400g，2.336mmol)及碳酸钾(0.420g， 3.037mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。反应混合物用 水稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色 固体状的5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.710g，94.6％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002211
在室温下，将5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.400 g，1.245mmol)及碳酸钾(0.860g，6.224mmol)于乙醇(4mL)中的溶液与单 水合肼(0.605mL，12.447mmol)混合。反应混合物在回流下加热2小时， 将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢 钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰 胺，0.350g，87.5％，白色固体)。
[步骤4]化合物11518
Figure BDA0001561787550002212
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.100 g，0.311mmol)及三乙胺(0.130mL，0.934mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶 液与2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.685mmol)混合。反应混合物在回流下加 热5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物 及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.070g， 59.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,1H,J＝1.4Hz),8.90(d,1H,J＝ 1.4Hz),7.41-7.35(m,4Hz),7.32(m,1Hz),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.25H),5.19(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.34 (M++1)。
实施例145：化合物11520，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002213
在室温下，将1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.300g，2.038mmol)、吡啶(0.197 mL，2.446mmol)及乙磺酰氯(0.231mL，2.446mmol)于二氯甲烷(20mL)中 的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰 胺，0.350g，71.8％，黄色油状物)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002221
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.216g，0.873mmol)及碘 化钾(0.066g，0.397mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.190g，0.794mmol)及碳 酸钾(0.165g，1.191mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，77.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002222
在90℃下，将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.250g，0.617mmol)及单水合肼(0.300mL，6.166mmol)于乙醇 (15mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移 除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基- 1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺，0.200g，80.0％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11520
Figure BDA0001561787550002223
将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4- 基)乙磺酰胺(0.200g，0.493mmol)、三乙胺(0.344mL，2.466mmol)及2,2- 二氟乙酸酐(0.184mL，1.480mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在回流 下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.110 g，47.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H,J＝0.9Hz),7.82(dt,1H,J＝ 8.1,1.5Hz),7.71-7.62(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.13(dd,1H,J＝7.0, 1.1Hz),7.07-6.74(m,1H),5.17(s,2H),4.08(s,3H),3.20(q,2H,J＝7.4 Hz),1.48(td,3H,J＝7.4,1.1Hz)；LRMS(ES)m/z 466.42(M++1)。
实施例146：化合物11521，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002231
在室温下，将1-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.300g，2.038mmol)、吡啶(0.197 mL，2.446mmol)及乙磺酰氯(0.231mL，2.446mmol)于二氯甲烷(20mL)中 的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰 胺，0.360g，73.8％，黄色油状物)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002232
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，1.057mmol)及碘 化钾(0.080g，0.481mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.230g，0.961mmol)及碳 酸钾(0.199g，1.442mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至40％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺 酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，51.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002233
在90℃下，将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.200g，0.493mmol)及单水合肼(0.240mL，4.933mmol)于乙醇 (20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移 除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基- 1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺，0.180g，90.0％，白色固体)。
[步骤4]化合物11521
Figure BDA0001561787550002241
将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6- 基)乙磺酰胺(0.180g，0.444mmol)、三乙胺(0.309mL，2.220mmol)及2,2- 二氟乙酸酐(0.166mL，1.332mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在回流 下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.130 g，62.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H,J＝1.0Hz),7.88(dd,1H,J＝ 8.0,1.6Hz),7.77-7.66(m,3H),7.42(dt,1H,J＝1.8,0.8Hz),7.11(dd,1H, J＝8.6,1.8Hz),7.06-6.76(m,1H),5.16(s,2H),4.04(s,3H),3.17(q,2H, J＝7.4Hz),1.49(d,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
实施例147：化合物11522，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
[步骤1]N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002242
在室温下，将1-甲基-1H-吲唑-7-胺(0.500g，3.397mmol)、吡啶(0.328 mL，4.077mmol)及乙磺酰氯(0.385mL，4.077mmol)于二氯甲烷(20mL)中 的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰 胺，0.550g，67.7％，黄色固体)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002243
在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.227g，0.919mmol)及碘 化钾(0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.200g，0.836mmol)及碳 酸钾(0.173g，1.254mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至40％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺 酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.240g，70.8％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002251
在90℃下，将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.240g，0.592mmol)及单水合肼(0.288mL，5.919mmol)于乙醇 (20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移 除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题 化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基- 1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺，0.200g，83.3％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11522
Figure BDA0001561787550002252
将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.200g，0.493mmol)、三乙胺(0.344mL，2.466mmol)及2,2-二氟乙酸酐 (0.184mL，1.480mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在回流下加热12小 时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.150g，65.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,1H,J＝1.5Hz),7.80(dd,1H,J＝ 8.0,1.7Hz),7.78-7.71(m,2H),7.42(t,1H,J＝7.6Hz),7.27-7.20(m, 1H),7.12(dd,1H,J＝8.0,7.4Hz),7.07-6.76(m,1H),5.07(d,2H,J＝1.0 Hz),4.13(s,3H),3.29(qd,2H,J＝7.4,1.8Hz),1.52(t,3H,J＝7.4Hz)； LRMS(ES)m/z 466.42(M++1)。
实施例148：化合物11539，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
[步骤1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002261
在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.159g，0.690mmol)及碘化钾 (0.052g，0.313mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液与N-(1-甲基- 1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.150g，0.627mmol)及碳酸钾(0.130g，0.940 mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的6-((N-(1-甲基-1H-吲 唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.190g，78.0％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙 磺酰胺
Figure BDA0001561787550002262
在90℃下，将6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.190g，0.489mmol)及单水合肼(0.245g，4.891mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2- 基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.150g，78.9％)。
[步骤3]化合物11539
Figure BDA0001561787550002263
将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲 唑-4-基)乙磺酰胺(0.080g，0.206mmol)、三乙胺(0.144mL，1.030mmol) 及2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.618mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在 回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺 (0.056g，60.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.35(dd, 1H,J＝8.3,2.3Hz),8.08(d,1H,J＝0.8Hz),7.78(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz), 7.42-7.26(m,2H),7.21(dd,1H,J＝6.6,1.5Hz),7.10-6.76(m,1H),5.28 (s,2H),4.08(s,3H),3.26(q,2H,J＝7.4Hz),1.48(t,3H,J＝7.4Hz)； LRMS(ES)m/z 449.40(M++1)。
实施例149：化合物11540，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
[步骤1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002271
在50℃下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.212g，0.919mmol)及碘化钾 (0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液与N-(1-甲基- 1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸钾(0.173g，1.254 mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终 止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈 黄色固体状的6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.220g，67.8％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙 磺酰胺
Figure BDA0001561787550002272
在90℃下，将6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.200g，0.515mmol)及单水合肼(0.258g，5.149mmol)于乙醇(20mL) 中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠 (5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙 磺酰胺(0.170g，85.0％)。
[步骤3]化合物11540
Figure BDA0001561787550002273
将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲 唑-6-基)乙磺酰胺(0.100g，0.257mmol)、三乙胺(0.179mL，1.287mmol) 及2,2-二氟乙酸酐(0.096mL，0.772mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物 在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺 (0.089g，77.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.38(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.95(d,1H,J＝1.0Hz),7.78(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz), 7.70(dd,1H,J＝8.6,0.7Hz),7.54(dt,1H,J＝1.7,0.9Hz),7.19(dd,1H,J ＝8.6,1.8Hz),7.10-6.75(m,1H),5.27(s,2H),4.06(s,3H),3.23(q,2H,J ＝7.4Hz),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z449.34(M++1)。
实施例150：化合物11541，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
[步骤1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002281
在50℃下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.212g，0.919mmol)及碘化钾 (0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液与N-(1-甲基- 1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸钾(0.173g，1.254 mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终 止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈 黄色固体状的6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.230g，70.8％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙 磺酰胺
Figure BDA0001561787550002282
在90℃下，将6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.230g，0.592mmol)及单水合肼(0.296g，5.921mmol)于乙醇(20mL) 中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠 (5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙 磺酰胺(0.180g，78.3％)。
[步骤3]化合物11541
Figure BDA0001561787550002291
将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲 唑-7-基)乙磺酰胺(0.050g，0.129mmol)、三乙胺(0.090mL，0.644mmol) 及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.386mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物 在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺 (0.039g，67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.33(dd, 1H,J＝8.1,2.3Hz),8.01(s,1H),7.71(dd,1H,J＝8.0,1.0Hz),7.36(dd, 1H,J＝8.1,0.9Hz),7.17(dd,1H,J＝7.4,1.0Hz),7.02(dd,1H,J＝8.0,7.4 Hz),6.97-6.81(m,1H),5.39(d,1H,J＝15.1Hz),4.91(d,1H,J＝15.1Hz), 4.33(s,3H),3.61(dq,1H,J＝13.6,7.5Hz),3.42(dq,1H,J＝13.5,7.4Hz), 1.51(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.46(M++1)。
实施例151：化合物11552，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺 酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002292
在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(1.000g，2.489mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.650mL，3.733mmol)及 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.603g，3.235mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5 小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰 基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.300g，88.8％)。
[步骤2]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3- 氟苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550002293
在室温下，将4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基) 氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.300g，2.211mmol)及氯化氢(4.00M 的1,4-二噁烷溶液，1.105mL，4.421mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液搅 拌5小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色 固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯 甲酸甲酯盐酸盐(1.150g，99.2％)。
[步骤3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002301
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、甲醛(0.023g，0.763 mmol)及乙酸(0.024mL，0.420mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙 酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.763mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合 物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到 呈黄色油状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，78.4％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002302
在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨 基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.299mmol)及单水合肼(0.145mL， 2.988mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止 反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并 搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷- 1-磺酰胺(0.120g，80.0％)。
[步骤5]化合物11552
Figure BDA0001561787550002303
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.159mmol)、三乙胺(0.111mL，0.797mmol) 及2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.478mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物 在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷 -1-磺酰胺(0.056g，62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.9,1.6Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.50(dd,1H,J＝6.5,2.6Hz), 7.24(ddd,1H,J＝8.8,4.1,2.7Hz),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),7.07-6.74(m, 1H),5.03(s,2H),3.28(t,2H,J＝6.9Hz),2.94(t,2H,J＝6.9Hz),2.59(s, 8H),2.36(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.47(M++1)。
实施例152：化合物11553，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)- N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002311
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、三乙胺(0.080mL， 0.572mmol)及乙酸酐(0.047mL，0.496mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液 搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得 到呈黄色油状的4-(((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨 基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，79.2％)。
[步骤2]2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰 基)苯甲基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002312
在90℃下，将4-(((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰 氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，0.302mmol)及单水合肼(0.147mL， 3.019mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止 反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残 余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯- 4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.130g，81.2％)。
[步骤3]化合物11553
Figure BDA0001561787550002321
将在室温下制备的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟- 4-(肼基羰基)苯甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.151mmol)、三乙胺(0.105 mL，0.755mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.056mL，0.453mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的2-(4-乙 酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)- 2-氟苯甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.051g，57.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd, 1H,J＝9.9,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.45(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz), 7.22(ddd,1H,J＝8.9,4.2,2.6Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),7.08-6.77(m, 1H),5.01(s,2H),3.68(t,2H,J＝5.1Hz),3.57-3.49(m,2H),3.29(dd,2H, J＝8.1,6.1Hz),2.94(dd,2H,J＝8.0,6.1Hz),2.57-2.45(m,4H),2.12(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 590.42(M++1)。
实施例153：化合物11554，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰 胺
[步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰 氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002322
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、三乙胺(0.106mL， 0.763mmol)及甲磺酰氯(0.038mL，0.496mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得 到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙 基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，83.4％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺 酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002331
在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙 基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.318mmol)及单水合肼 (0.155mL，3.180mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至 室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白 色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺 酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.130g，72.2％)。
[步骤3]化合物11554
Figure BDA0001561787550002332
将在室温下制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2- (4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.141mmol)、三乙胺 (0.098mL，0.707mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.424mmol)于四氢 呋喃(5mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2- (4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.034g，38.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.86(m,1H),7.81-7.73(m,1H), 7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.44(dt,1H,J＝6.5,2.2Hz),7.27-7.16(m,1H), 7.17-7.07(m,1H),7.08-6.75(m,1H),5.01(s,2H),3.34-3.25(m,6H), 2.98(td,2H,J＝7.0,1.7Hz),2.82(s,3H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES) m/z 626.39(M++1)。
实施例154：化合物11564，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧 啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002333
将在室温下制备的2-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(1.000g，6.572mmol)、1- 溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,1.228g，6.901mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN, 0.432g，2.629mmol)于四氯化碳(6mL)中的混合物在回流下加热10小时， 并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至15％)，得到呈灰色固体状的2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.390g， 25.7％)。
[步骤2]2-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002341
在室温下，将2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.383g，1.656mmol)及碘 化钾(0.026g，0.158mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液与N-苯基 甲磺酰胺(0.270g，1.577mmol)及碳酸钾(0.262g，1.892mmol)混合。在相 同温度下搅拌反应混合物30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层， 且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸 乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的2-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲 基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.370g，73.0％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002342
将在室温下制备的2-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.200g，0.622mmol)及单水合肼(0.151mL，3.112mmol)于乙醇(5mL)中 的混合物在回流下加热5小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除 溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.150g，75.0％，白色固体)。
[步骤4]化合物11564
Figure BDA0001561787550002343
在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.070 g，0.218mmol)、三乙胺(0.152mL，1.089mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.081 mL，0.653mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N- 苯基甲磺酰胺(0.049g，59.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,2H),7.54-7.46(m,2H),7.43- 7.27(m,3H),7.17-6.79(m,1H),5.30(s,2H),3.24(s,3H)；LRMS(ES) m/z 382.34(M++1)。
实施例155：化合物11565，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)嘧啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002351
在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.056 g，0.174mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及三氟乙酸酐(0.074 mL，0.523mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到 呈白色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基) 甲基)甲磺酰胺(0.031g，44.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,2H),7.55-7.46(m,2H),7.43- 7.27(m,3H),5.31(s,2H),3.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.30(M++1)。
实施例156：化合物11566，N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒 嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002352
将在室温下制备的6-甲基哒嗪-3-甲酸甲酯(1.000g，6.572mmol)、1- 溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,1.228g，6.901mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN, 0.432g，2.629mmol)于四氯化碳(6mL)中的混合物在回流下加热10小时， 并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至15％)，得到呈白色固体状的6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.490g， 32.3％)。
[步骤2]6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002353
在室温下，将6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.468g，2.024mmol)及碘 化钾(0.032g，0.193mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌30分 钟，并将其与N-苯基甲磺酰胺(0.330g，1.927mmol)及碳酸钾(0.346g， 2.506mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的6-((N- 苯基甲基磺酰氨基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.450g，72.7％)。
[步骤3]N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002361
将在室温下制备的6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯 (0.200g，0.622mmol)及单水合肼(0.151mL，3.112mmol)于乙醇(5mL)中 的混合物在回流下加热3小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除 溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标 题化合物不经进一步纯化即使用(N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.150g，75.0％，白色固体)。
[步骤4]化合物11566
Figure BDA0001561787550002362
在90℃下，将N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.080 g，0.249mmol)、三乙胺(0.173mL，1.245mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.093 mL，0.747mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N- 苯基甲磺酰胺(0.059g，62.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝8.8Hz),8.01(d,1H,J＝ 8.8Hz),7.47-7.41(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.14- 6.82(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.90(M++1)。
实施例157：化合物11567，N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002363
在90℃下，将N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.067 g，0.208mmol)、三乙胺(0.145mL，1.042mmol)及三氟乙酸酐(0.088 mL，0.625mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到 呈白色固体状的N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基) 甲基)甲磺酰胺(0.042g，50.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H,J＝8.8Hz),8.03(d,1H,J＝ 8.8Hz),7.48-7.34(m,4H),7.37-7.28(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H)； LRMS(ES)m/z 400.2(M++1)。
实施例158：化合物11573，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002371
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.080 g，0.249mmol)及三乙胺(0.104mL，0.747mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶 液与三氟乙酸酐(0.077mL，0.548mmol)混合。反应混合物在回流下加热5 小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水 层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体； 乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.055g，55.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(d,1H,J＝1.4Hz),8.92(d,1H,J＝ 1.5Hz),7.41-7.35(m,4H),7.33-7.29(m,1H),5.19(s,2H),3.00(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 400.32(M++1)。
实施例159：化合物11582，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌 嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨 磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002372
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.400g，0.763mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯(0.157g，0.915mmol)、乙酸(0.065mL，1.144mmol)及三乙酰氧 基硼氢化钠(0.323g，1.526mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌12小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色 固体状的3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰 基)乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，71.3％)。
[步骤2]4-(((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙 基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550002373
在室温下，将3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲 基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.544 mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.272mL，1.088mmol)于二氯 甲烷(20mL)中的溶液搅拌12小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)- N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g， 95.1％)。
[步骤3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基) 哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002381
在室温下，将4-(((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯 基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.173mmol)、三 乙胺(0.036mL，0.259mmol)及甲磺酰氯(0.016mL，0.207mmol)于二氯甲 烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺 酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯 (0.083g，77.4％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基 磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002382
在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷 -3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.100g，0.161 mmol)及单水合肼(0.078mL，1.610mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12 小时，并将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。浓缩物用 水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥， 得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4- (1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.083g，83.0％)。
[步骤5]化合物11582
Figure BDA0001561787550002391
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(1- (甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.113 mmol)、三乙胺(0.079mL，0.563mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.338 mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基) 乙烷-1-磺酰胺(0.041g，53.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd, 1H,J＝9.8,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.47(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz), 7.28-7.20(m,1H),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.02(s, 2H),3.99-3.84(m,4H),3.35-3.30(m,2H),3.31-3.20(m,1H),2.97(t, 2H,J＝7.1Hz),2.91(s,3H),2.63(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/z 681.52(M++1)。
实施例160：化合物11583，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1- 磺酰胺
[步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙 基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002392
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.036 g，0.496mmol)及乙酸(0.024mL，0.420mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶 液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.763mmol)混合。在相同温度下搅拌 反应混合物30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基) 哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，72.3％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(氧杂环 丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002401
在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1- 基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.276mmol)及单水合肼 (0.134mL，2.757mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至 室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白 色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(氧杂环 丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.120g，80.0％)。
[步骤3]化合物11583
Figure BDA0001561787550002402
在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4- (氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.129mmol)、三乙胺 (0.090mL，0.643mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.386mmol)于四氢 呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固 体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.040g，51.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd, 1H,J＝9.9,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.48(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz), 7.27-7.21(m,1H),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),7.07-6.77(m,1H),5.02(s, 2H),4.68(dt,4H,J＝22.2,6.4Hz),3.64-3.53(m,1H),3.34(s,2H),2.99(t, 2H,J＝7.0Hz),2.68(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/z604.45 (M++1)。
实施例161：化合物11588，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002403
在室温下，将苯胺(0.980mL，10.738mmol)、三乙胺(1.796mL， 12.885mmol)及3-氯丙烷-1-磺酰氯(2.091g，11.811mmol)于二氯甲烷(30 mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至5％)，得到呈黄色油状的3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(2.000g，79.7％)。
[步骤2]4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002411
在室温下，将3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(2.000g，8.558mmol)、碳酸 钾(1.774g，12.836mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.326g，9.413 mmol)及碘化钾(0.710g，4.279mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液 搅拌30分钟并在50℃下再搅拌12小时，接着，将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用氯化铵萃取。有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油 状的4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g， 81.8％)。
[步骤3]3-氟-4-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002412
在50℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.500mmol)、碘化钾(0.042g，0.250mmol)、碳酸钾(0.104g， 0.750mmol)及吗啉(0.056mL，0.650mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中 的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐酸水溶 液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4- (((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.110g，48.8％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002413
在90℃下，将3-氟-4-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.100g，0.222mmol)及单水合肼(0.108mL，2.220mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用水(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)稀释并搅拌。藉由 过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲 基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.089g，89.0％)。
[步骤5]化合物11588
Figure BDA0001561787550002421
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺 酰胺(0.089g，0.198mmol)、三乙胺(0.138mL，0.988mmol)及2,2-二氟乙 酸酐(0.074mL，0.593mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时。接 着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-吗啉代 -N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.040g，39.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.73(dd, 1H,J＝9.9,1.6Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.41-7.27(m,5H),7.07-6.75 (m,1H),5.04(s,2H),4.01(t,4H,J＝4.8Hz),3.31(t,4H,J＝6.9Hz),3.21 (t,4H,J＝7.8Hz),2.51-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 511.40(M++1)。
实施例162：化合物11589，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002422
在50℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.500mmol)、碘化钾(0.042g，0.250mmol)、碳酸钾(0.104g， 0.750mmol)及1-甲基哌嗪(0.072mL，0.650mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐 酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3- 氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160 g，71.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙 烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002423
在90℃下，将3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.088g，0.190mmol)及单水合肼(0.092mL，1.898mmol) 于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(2mL)稀释并搅拌。藉由过 滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲 基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.070g，79.5％)。
[步骤3]化合物11589
Figure BDA0001561787550002431
在90℃下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯 基丙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.151mmol)、三乙胺(0.105mL，0.755mmol)及 2,2-二氟乙酸酐(0.079g，0.453mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小 时并将其冷却至室温以终止反应接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺 (0.031g，39.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.74(dd, 1H,J＝9.9,1.6Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.42-7.27(m,5H),7.08-6.76 (m,1H),5.06(s,2H),3.28-3.19(m,4H),3.07-3.02(m,4H),2.80-2.72 (m,5H),2.21-2.08(m,4H)；LRMS(ES)m/z524.44(M++1)。
实施例163：化合物11605，N-((2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧 啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[步骤1]5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002432
将在室温下制备的5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.500g，3.286mmol)、1- 溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,0.643g，3.615mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN, 0.216g，1.314mmol)于四氯化碳(4mL)中的混合物在回流下加热10小时， 并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙 酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至30％)，得到呈白色固体状的5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.380g， 50.0％)。
[步骤2]5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002433
在室温下，将5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.270g，1.168mmol)及碘 化钾(0.019g，0.117mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌20分 钟，并将其与N-苯基甲磺酰胺(0.200g，1.168mmol)及碳酸钾(0.194g， 1.402mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以 移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈浅黄色固体状的 5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.220g，58.6％)。
[步骤3]N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002441
将在室温下制备的5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯 (0.220g，0.685mmol)及单水合肼(0.166mL，3.423mmol)于乙醇(4mL)中 的混合物在回流下加热5小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除 溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基) 甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.190g，86.4％，白色固体)。
[步骤4]化合物11605
Figure BDA0001561787550002442
在室温下，将N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.045 g，0.140mmol)及三乙胺(0.059mL，0.420mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的 溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.308mmol)混合，在60℃下搅拌2小时 并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且 收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.040g，74.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),7.41-7.34(m,3H),7.31 (d,2H,J＝9.8Hz),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.00 (s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z382.34(M++1)。
实施例164：化合物11606，N-苯基-N-((2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)嘧啶-5-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002443
在室温下，将N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.030 g，0.093mmol)及三乙胺(0.039mL，0.280mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的 溶液与三氟乙酸酐(0.029mL，0.205mmol)混合，在60℃下搅拌2小时并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己 烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)甲磺酰胺(0.028g，75.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,2H),7.42-7.28(m,5H),5.00 (s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.38(M++1)。
实施例165：化合物11625，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002451
在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸 盐(0.100g，0.226mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.020g，0.271mmol)及乙酸 (0.014mL，0.248mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其 与三乙酰氧基硼氢化钠(0.096g，0.452mmol)混合。在相同温度下再搅拌 反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4- 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.090g，86.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌 啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002452
在室温下，将3-氟-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.216mmol)及单水合肼(0.105mL，2.162 mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余 物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用 己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1- (氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.089g，89.0％)。
[步骤3]化合物11625
Figure BDA0001561787550002453
在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯 基哌啶-4-磺酰胺(0.050g，0.108mmol)、三乙胺(0.075mL，0.540mmol)及 2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.324mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5 小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色 固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧杂环丁 烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.023g，40.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.73(dd, 1H,J＝9.9,1.6Hz),7.60(t,1H,J＝7.6Hz),7.41-7.27(m,5H),7.10-6.75 (m,1H),5.07(s,2H),4.98-4.91(m,2H),4.74(t,2H,J＝7.2Hz),3.93(s, 1H),3.37-3.16(m,3H),2.65-2.60(m,2H),2.48-2.43(m,2H),2.40-2.31 (m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.38(M++1)。
实施例166：化合物11628，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[步骤1]4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002461
在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(1.000g，5.807mmol)、4-(溴甲 基)苯甲酸甲酯(1.995g，8.711mmol)、碳酸钾(1.204g，8.711mmol)及碘 化钾(0.096g，0.581mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在50℃下 搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈红色固体状的4-((N-(吡啶-3-基)甲 基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.510g，81.2％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002462
在室温下，将4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500 g，4.682mmol)及单水合肼(5.689mL，117.056mmol)混合于乙醇(20mL)/ 水(5mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经 进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，1.120 g，74.7％，黄色固体)。
[步骤3]化合物11628
Figure BDA0001561787550002463
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.200 g，0.624mmol)及三乙胺(0.261mL，1.873mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.233mL，1.873mmol)混合，在80℃下搅拌1小时 并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.023g，9.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,1H,J＝2.4Hz),8.43(dd,J＝ 4.8,1.1Hz,1H),7.98(d,2H,J＝8.2Hz),7.90(d,1H,J＝8.2Hz),7.65- 7.38(m,4H),5.03(s,2H),3.20(s,3H)；LRMS(ES)m/z 380.9(M++1)。
实施例167：化合物11629，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]N-苯基乙烯磺酰胺
Figure BDA0001561787550002471
在室温下，将苯胺(0.980mL，10.738mmol)、2-氯乙烷-1-磺酰氯 (1.233mL，11.811mmol)及吡啶(1.730mL，21.475mmol)于二氯甲烷(20 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 0％至20％)，得到呈黄色油状的N-苯基乙烯磺酰胺(0.945g，48.0％)。
[步骤2]4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002472
在室温下，将N-苯基乙烯磺酰胺(0.945g，5.157mmol)、4-(溴甲基)苯 甲酸甲酯(1.300g，5.673mmol)、碘化钾(0.428g，2.579mmol)及碳酸钾 (1.069g，7.736mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌18小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅绿色固 体状的4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，87.8％)。
[步骤3]4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002473
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、哌啶(0.179mL，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.189 mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4- (((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.334g， 88.7％)。
[步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002481
在90℃下，将4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.334g，0.803mmol)及水合肼(0.402g，8.028mmol)于乙醇(10mL)中 的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。 残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N- 苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.273g，81.7％)。
[步骤5]化合物11629
Figure BDA0001561787550002482
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺 酰胺(0.100g，0.240mmol)、三乙胺(0.167mL，1.200mmol)及2,2-二氟乙 酸酐(0.090mL，0.720mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其 冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.035g， 30.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.46(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.47～7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),3.58～ 3.56(m,2H),3.06(t,2H,J＝7.1Hz),2.70(brs,4H),1.79(brs,4H),1.55 (brs,2H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
实施例168：化合物11630，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002483
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、1-甲基哌嗪(0.202mL，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.189mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4- (((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，92.7％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1- 磺酰胺
Figure BDA0001561787550002491
在90℃下，将4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.362g，0.840mmol)及水合肼(0.420g，8.395mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所 得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲 基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.237g，65.5％)。
[步骤3]化合物11630
Figure BDA0001561787550002492
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙 烷-1-磺酰胺(0.100g，0.232mmol)、三乙胺(0.161mL，1.159mmol)及2,2- 二氟乙酸酐(0.086mL，0.695mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌12小 时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加 至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺 (0.033g，28.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.36～7.30(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.29 (dd,2H,J＝8.3,6.2Hz),3.01(dd,2H,J＝8.2,6.3Hz),2.79(brs,8H),2.57 (s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
实施例169：化合物11631，4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[步骤1]4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002501
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.337g，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙 胺(0.189mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4- (2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.411g，87.7％)。
[步骤2]4-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002502
在90℃下，将4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.411g，0.794mmol)及水合肼(0.397g，7.936mmol) 于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过 滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(2-(N-(4-(肼 基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.344g， 83.8％)。
[步骤3]化合物11631
Figure BDA0001561787550002503
在90℃下，将4-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(0.240g，0.464mmol)、三乙胺(0.323mL，2.318mmol)及 2,2-二氟乙酸酐(0.173mL，1.391mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18 小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添 加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4 g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的4-(2-(N-(4-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(0.199g，74.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.5Hz),7.46(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.37～7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.54 (brs,4H),3.41(brs,2H),3.00(t,2H,J＝7.3Hz),2.56(brs,4H),1.48(s, 9H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M++1)。
实施例170：化合物11632，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002511
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(0.207g，1.811mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.189mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的 4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.403g，99.9％)。
[步骤2]2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N- 苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002512
在90℃下，将4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，0.904mmol)及水合肼(0.453g，9.042 mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且 减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。 藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的2- ((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.263g，65.3％)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002513
在90℃下，将2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲 基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.224mmol)、三乙胺(0.156mL，1.122 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.673mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶 液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用 N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪- 1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺，0.125g，106.4％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物11632
Figure BDA0001561787550002521
在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-2- ((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.125g，0.239mmol) 及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.171g， 0.716mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下加热0.5小时，将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 10％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.015g， 12.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.99～7.97(m,2H),7.42(d,2H, J＝8.1Hz),7.31～7.28(m,5H),6.88(t,1H,J＝51.9Hz),4.93(s,2H),3.39 ～3.36(m,4H),3.12～2.96(m,4H),2.74～2.46(m,4H),1.37(s,6H)； LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
实施例171：化合物11633，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪 -1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550002522
在室温下，将4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N- 苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.290mmol)及氯化氢 (4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.362mL，1.449mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中 的溶液搅拌2小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙醚(10mL)稀释并 搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到呈白色固体状 的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙 烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.146g，98.0％)。
[步骤2]化合物11633
Figure BDA0001561787550002531
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基- 2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.097mmol)、乙酸酐(0.014 mL，0.146mmol)及三乙胺(0.041mL，0.292mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机 层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝ 30％至100％)，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.033g，65.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.1Hz),7.46(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.37～7.31(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.8Hz),4.99(s,2H),3.75～ 3.70(m,4H),3.63～3.49(m,2H),3.10～3.05(m,2H),2.72～2.50(m,4H), 2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
实施例172：化合物11634，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002532
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基- 2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.097mmol)、甲磺酰氯(0.011 mL，0.146mmol)及三乙胺(0.041mL，0.292mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机 层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至80％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.041g， 75.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.4Hz,2H),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.38 ～7.29(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.40～3.37(m,6H), 3.06～3.05(m,2H),2.83(s,3H),2.74(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 556.3 (M++1)。
实施例173：化合物11636，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002533
在室温下，将N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.300g，1.732mmol)及碳酸钾 (0.359g，2.598mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟， 并将其与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.436g，1.905mmol)及碘化钾(0.144g， 0.866mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得 到呈白色固体状的4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350 g，62.9％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002541
在90℃下，将4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350 g，1.089mmol)及单水合肼(0.529mL，10.892mmol)于乙醇(20mL)中的溶 液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余 物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用 己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶 -5-基)甲磺酰胺(0.290g，82.9％)。
[步骤3]化合物11636
Figure BDA0001561787550002542
将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺 (0.100g，0.311mmol)、三乙胺(0.217mL，1.556mmol)及2,2-二氟乙酸酐 (0.116mL，0.934mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小 时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.073g，61.5％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),8.86(s,2H),8.08(d,2H,J ＝6.6Hz),7.62(d,2H,J＝8.4Hz),7.34(s,0.3H),7.21(s,0.5H),7.08(s, 0.3H),5.14(s,2H),3.20(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.2(M++1)。
实施例174：化合物11637，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001561787550002551
在室温下，将4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.763 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.606g，2.644mmol)、碳酸钾(0.487g， 3.526mmol)及碘化钾(0.029g，0.176mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的4-(N- (4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.855g， 99.3％)。
[步骤2]4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550002552
在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(0.855g，1.750mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液与盐酸(4.00 M溶液，1.750mL，7.000mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小 时，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并 干燥，得到呈白色固体状的4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 盐酸盐(0.558g，75.0％)。
[步骤3]4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002553
在室温下，将4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐 (0.100g，0.235mmol)及三聚甲醛(0.011g，0.353mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.471mmol)混合。在相同温 度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.067g，70.7％)。
[步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002554
在室温下，将4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.067g，0.166mmol)及单水合肼(0.243mL，4.994mmol)混合于乙醇(16 mL)/水(4mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物 不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺 酰胺，0.050g，74.6％，白色固体)。
[步骤5]化合物11637
Figure BDA0001561787550002561
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺 (0.050g，0.124mmol)及三乙胺(0.035mL，0.248mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.373mmol)混合，在80℃下搅 拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.017g， 29.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.42(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.42-7.23(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H), 4.98(s,2H),3.20-3.0(m,3H),2.51-2.38(m,3H),2.38-2.10(m,6H)； LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
实施例175：化合物11638，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(((1-异丙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002562
在室温下，将4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐 (0.100g，0.235mmol)及丙-2-酮(0.021mL，0.282mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.471mmol)混合。在相同温 度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((1-异丙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.078g，77.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002571
在室温下，将4-(((1-异丙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.078g，0.181mmol)及单水合肼(0.264mL，5.435mmol)混合于乙醇 (16mL)/水(4mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题 化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.061g，78.2％，白色固体)。
[步骤3]化合物11638
Figure BDA0001561787550002572
在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.061g，0.142mmol)及三乙胺(0.039mL，0.283mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.425mmol)混合，在80℃下搅 拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.044g， 63.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.2Hz),7.42(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.30-7.24(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H), 4.99(s,2H),3.45-2.88(m,4H),2.65-1.82(m,6H),1.53-0.89(m,6H)； LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
实施例176：化合物11639，1-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 -2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002573
在室温下，将4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐 (0.100g，0.235mmol)及环丁酮(0.021mL，0.282mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.471mmol)混合。在相同温 度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.084g，80.7％)。
[步骤2]1-环丁基-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002581
在室温下，将4-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.084g，0.190mmol)及单水合肼(0.277mL，5.694mmol)混合于乙醇 (16mL)/水(4mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题 化合物不经进一步纯化即使用(1-环丁基-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.078g，92.9％，白色固体)。
[步骤3]化合物11639
Figure BDA0001561787550002582
在室温下，将1-环丁基-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.078g，0.176mmol)及三乙胺(0.049mL，0.352mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.529mmol)混合，在80℃下搅 拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的1-环丁基-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.058g， 65.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.42(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.32-7.21(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H), 4.97(s,2H),3.18-2.91(m,3H),2.83-2.62(m,2H),2.25-1.85(m,8H), 1.85-1.60(m,4H)；LRMS(ES)m/z 503.2(M++1)。
实施例177：化合物11645，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002583
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、吡咯烷(0.086g，1.207mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.126 mL，0.724mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4- (((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.173g， 71.1％)。
[步骤2]呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1- 基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002591
在90℃下，将4-(((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.173g，0.429mmol)及水合肼(0.215g，4.288mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过 滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰 基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.173g，99.9％)。
[步骤3]化合物11645
Figure BDA0001561787550002592
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1- 磺酰胺(0.650g，1.615mmol)、三乙胺(1.125mL，8.074mmol)及2,2-二氟 乙酸酐(0.602mL，4.845mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时， 将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓 缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残 余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12 g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺 (0.020g，2.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.35～7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.51 (brs,2H),3.15(t,2H,J＝7.4Hz),2.78(brs,4H),1.94(brs,4H)；LRMS (ES)m/z 463.3(M++1)。
实施例178：化合物11646，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002593
在室温下，将4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.122mmol)及甲醛(0.413mL，11.221 mmol)于乙腈(5mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(1.189g，5.611mmol) 混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-2- ((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.309 g，59.9％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪- 1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002601
在90℃下，将4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺 酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.348mmol)及水合肼(0.174g，3.481 mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且 减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅 拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N- (4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺 酰胺(0.078g，48.8％)。
[步骤3]化合物11646
Figure BDA0001561787550002602
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基 哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.078g，0.170mmol)、三乙胺(0.118mL，0.849 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.509mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶 液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相 混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得 到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2- ((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.068g，76.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.38～7.29(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.32(t, 2H,J＝7.0Hz),3.14(brs,2H),3.06(t,2H,J＝7.0Hz),2.88～2.85(m,4H), 2.80(s,3H),1.47(d,6H,J＝5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
实施例179：化合物11647，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002611
在室温下，将苯胺(1.961mL，21.475mmol)、3-氯丙烷-1-磺酰氯 (2.865mL，23.623mmol)及吡啶(3.460mL，42.951mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将N-盐酸水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(3.160 g，63.0％)。
[步骤2]4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002612
在室温下，将3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(3.160g，13.521mmol)、4- (溴甲基)苯甲酸甲酯(3.407g，14.873mmol)、碘化钾(1.122g，6.761 mmol)及碳酸钾(2.803g，20.282mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶 液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)， 得到呈黄色固体状的4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (3.200g，62.0％)。
[步骤3]4-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002613
在室温下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500 g，1.309mmol)、吡咯烷(0.186g，2.619mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.274 mL，1.571mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时且接着在90℃下再 搅拌2小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈乳白色固体状的4-(((N-苯基-3-(吡 咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.340g，62.3％)。
[步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002621
在90℃下，将4-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.200g，0.480mmol)及水合肼(0.240g，4.801mmol)于乙醇(3mL)中 的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。 残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N- 苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.181g，90.5％)。
[步骤5]化合物11647
Figure BDA0001561787550002622
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1- 磺酰胺(0.092g，0.221mmol)、三乙胺(0.154mL，1.104mmol)及2,2-二氟 乙酸酐(0.082mL，0.663mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将 其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水 溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料 滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙 烷-1-磺酰胺(0.071g，67.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.5Hz),7.45(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.36～7.25(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.80～ 3.79(m,2H),3.33～3.26(m,4H),2.80～2.79(m,2H),2.42～2.35(m,2H), 2.10～2.05(m,4H)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
实施例180：化合物11648，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙基)哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002623
在室温下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.978 g，2.561mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.954g，5.122mmol)及碳酸钾(0.531 g，3.842mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1.190g，87.4％)。
[步骤2]4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐 酸盐
Figure BDA0001561787550002631
在室温下，将4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.190g，2.238mmol)及盐酸(4.00M溶液，2.798mL， 11.191mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液搅拌2小时，且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用乙醚(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙醚 洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.932g，89.0％)。
[步骤3]4-(((3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002632
在室温下，将4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯盐酸盐(0.300g，0.641mmol)、甲磺酰氯(0.074mL，0.962mmol)及三乙 胺(0.268mL，1.923mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌3小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料 滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状 的4-(((3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.131g，40.2％)。
[步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基 丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002633
在90℃下，将4-(((3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.131g，0.257mmol)及水合肼(0.129g，2.57mmol) 于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由 过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基 羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.056 g，42.7％)。
[步骤5]化合物11648
Figure BDA0001561787550002641
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)- N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.056g，0.110mmol)、三乙胺(0.077mL，0.549 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.330mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶 液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相 混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得 到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-(甲 基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.059g，93.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.35～7.27(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.59 (brs,4H),3.26(t,2H,J＝7.1Hz),3.22～3.12(m,6H),2.87(s,3H),2.37～ 2.30(m,2H)；LRMS(ES)m/z 570.3(M++1)。
实施例181：化合物11655，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]4-((2-吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002642
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、吗啉(0.078mL，0.905mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.312 mL，1.811mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((2- 吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，66.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002643
在80℃下，将4-((2-吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.250g，0.597mmol)及肼(0.375mL，11.947mmol)于乙醇(10mL)中的溶 液搅拌6小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。浓缩 物在室温下使用水(10mL)结晶。过滤所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状 的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.180g，72.0％)。
[步骤3]化合物11655
Figure BDA0001561787550002651
将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.180g，0.430mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.160mL，1.290mmol)及三乙胺 (0.300mL，2.150mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小 时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.179g，87.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.3Hz),7.54-7.52(m,2 H),7.45-7.33(m,4H),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),6.21(t,1H,J＝53.5Hz), 5.04(s,2H),3.64-3.61(m,4H),3.53-3.49(m,2H),2.89-2.85(m,2H), 2.60-2.56(m,4H)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
实施例182：化合物11656，3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0001561787550002652
在室温下，将4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯盐酸盐(0.300g，0.641mmol)、乙酸酐(0.091mL，0.962mmol)及三乙胺 (0.268mL，1.923mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤 板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状的4-(((3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.201 g，66.2％)。
[步骤2]3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷- 1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002653
在90℃下，将4-(((3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯(0.118g，0.232mmol)及水合肼(0.116g，2.315mmol)于乙醇(3 ml)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。浓缩物用N-碳酸氢钠水溶液(20ml)及水(10ml)稀释并搅拌。藉由过 滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4- (肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.078g，71.1％)。
[步骤3]化合物11656
Figure BDA0001561787550002661
在90℃下，将3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基 丙烷-1-磺酰胺(0.118g，0.249mmol)、三乙胺(0.174mL，1.246mmol)及 2,2-二氟乙酸酐(0.093mL，0.747mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1 小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳 酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过 塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固 体状的3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.020g，15.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.2Hz),7.48(d,2H,J＝ 8.1Hz),7.38～7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.8Hz),5.00(s,2H),3.73～ 7.64(m,4H),3.29(m,2H),2.81～2.60(m,6H),2.28～2.24(m,2H),2.12(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 534.2(M++1)。
实施例183：化合物11657，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002662
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500 g，1.309mmol)、哌啶(0.259mL，2.619mmol)及碳酸钾(0.271g，1.964 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温 以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到 呈白色固体状的4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.127g，22.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002663
在90℃下，将4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.127g，0.295mmol)及水合肼(0.148g，2.950mmol)于乙醇(3mL)中的 溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残 余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N- 苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.123g，96.8％)。
[步骤3]化合物11657
Figure BDA0001561787550002671
将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.123 g，0.286mmol)、三乙胺(0.198mL，1.43mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.107 mL，0.858mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液在90℃搅拌1小时，冷却至室 温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至 反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除 固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺 (0.081g，58.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.36～7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.24～ 3.17(m,2H),2.64～2.59(m,6H),2.21～2.15(m,2H),1.70～1.69(m,4H), 1.51～1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
实施例184：化合物11658，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002672
将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309 mmol)、1-甲基哌嗪(0.291mL，2.619mmol)及碳酸钾(0.271g，1.964 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在80℃搅拌18小时并冷却至室 温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈 白色固体的4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.464g，79.6％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1- 磺酰胺
Figure BDA0001561787550002673
在90℃下，将4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.200g，0.449mmol)及水合肼(0.225g，4.489mmol)于乙醇(3 mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集 所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲 基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.116g，58.0％)。
[步骤3]化合物11658
Figure BDA0001561787550002681
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙 烷-1-磺酰胺(0.116g，0.260mmol)、三乙胺(0.181mL，1.302mmol)及2,2- 二氟乙酸酐(0.097mL，0.781mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小 时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸 氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通 过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色 油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)- N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.068g，51.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝ 8.3Hz),7.37～7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.20～ 3.13(m,2H),2.61～2.54(m,8H),2.54～2.49(m,2H),2.44(s,3H),2.09～ 2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
实施例185：化合物11663，2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002682
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.509mmol)、1-苯甲基哌嗪(0.258mL，1.509mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.520mL，3.018mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4- ((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.430g，56.1％)。
[步骤2]2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰 胺
Figure BDA0001561787550002691
在80℃下，将4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.200g，0.394mmol)及肼(0.247mL，7.880mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液搅拌6小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶 剂。粗产物在室温下使用水(20mL)结晶。过滤所得沉淀并干燥，得到呈白 色固体状的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰 胺(0.160g，80.0％)。
[步骤3]化合物11663
Figure BDA0001561787550002692
将在室温下制备的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N- 苯基乙磺酰胺(0.160g，0.315mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.118mL，0.946 mmol)及三乙胺(0.220mL，1.576mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在 回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基哌嗪-1- 基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.060 g，33.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.52(d,2H, J＝8.4Hz),7.41-7.24(m,11H),5.03(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.49(t, 2H,J＝7.0Hz),2.88-2.65(m,6H)；LRMS(ES)m/z 568.1(M++1)。
实施例186：化合物11665，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002693
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500 g，1.309mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.299g，2.619mmol)及碳酸钾 (0.271g，1.964mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)- N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.515g，85.6％)。
[步骤2]4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002701
在室温下，将4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.435mmol)、三聚甲醛(0.131g，4.352 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.461g，2.176mmol)于乙腈(5mL)中的溶液 搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有 机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到 呈黄色固体状的4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.063g，30.3％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪- 1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002702
在90℃下，将4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺 酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.063g，0.133mmol)及水合肼(0.067g，1.330 mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且 减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅 拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N- (4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺 酰胺(0.041g，64.4％)。
[步骤4]化合物11665
Figure BDA0001561787550002703
在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基 哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.041g，0.086mmol)、三乙胺(0.060mL，0.429 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.257mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶 液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使 两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)- N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.031g， 67.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dt,2H,J＝8.5,1.8Hz),7.47(d,2H, J＝8.6Hz),7.37～7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.19 ～3.15(m,2H),2.72(d,2H,J＝10.6Hz),2.42(t,2H,J＝6.8Hz),2.35(brs, 4H),2.09～2.01(m,4H),1.16(d,6H,J＝5.1Hz)；LRMS(ES)m/z 534.1 (M++1)。
实施例187：化合物11668，N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002711
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.291g，6.092mmol)处理4-甲酰 基苯甲酸甲酯(0.500g，3.046mmol)及(金刚烷-1-基)甲胺(0.654mL，3.960 mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌3小时。接 着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)， 得到呈无色油状的4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.860g， 90.1％)。
[步骤2]4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002712
在室温下，将4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.860g，2.744mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.276mL，3.567 mmol)及三乙胺(0.574mL，4.116mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小 时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯(0.956g，89.0％)。
[步骤3]N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550002713
在室温下，将4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.956g，2.442mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合 肼(2.373mL，48.834mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其 冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷 (50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到 呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺 (0.935g，97.8％)。
[步骤4]化合物11668
Figure BDA0001561787550002721
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.286mL，2.299mmol)处理N-((金刚烷- 1-基)甲基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.766mmol)及三乙 胺(0.427mL，3.065mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物。反应混合物在 回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙 酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.262g，75.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,2H,J＝8.4Hz),7.68(s, 0.25H),7.65(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(s,0.5H),7.42(s,0.25H),4.51(s,2 H),2.97(s,3H),2.93(s,2H),1.86(s,3H),1.64-1.56(m,3H),1.53- 1.47(m,3H),1.47-1.41(m,6H)；LRMS(ES)m/z 452.1(M++1)。
实施例188：化合物11669，N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[步骤1]6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002722
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.821g，3.875mmol)处理6-甲酰 基烟酸甲酯(0.320g，1.938mmol)及(金刚烷-1-基)甲胺(0.416mL，2.519 mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌3小时。接 着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)， 得到呈黄色油状的6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.530g， 87.0％)。
[步骤2]6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002723
在室温下，将6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，1.686mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.170mL，2.191 mmol)及三乙胺(0.352mL，2.528mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小 时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈黄色固体状的6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基) 烟酸甲酯(0.510g，77.1％)。
[步骤3]N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺 酰胺
Figure BDA0001561787550002731
在室温下，将6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.299mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼 (1.263mL，25.987mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷 却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷 (50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到 呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲 磺酰胺(0.365g，71.6％)。
[步骤4]化合物11669
Figure BDA0001561787550002732
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.285mL，2.293mmol)处理N-((金刚烷- 1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.764 mmol)及三乙胺(0.426mL，3.057mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物。 反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到浓缩物，且接着将浓 缩物溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.241g， 69.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.50 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.83(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.58(t,1H,J＝ 51.3Hz),4.61(s,2H),3.01(s,3H),2.96(s,2H),1.88(s,3H),1.66-1.58 (m,3H),1.57-1.51(m,3H),1.50-1.45(m,6H)；LRMS(ES)m/z 453.3 (M++1)。
实施例189：化合物11675，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯
Figure BDA0001561787550002733
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、4-甲基哌啶(0.060g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208 mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g， 88.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002741
将在室温下制备的4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯(0.230g，0.534mmol)及肼(0.335mL，10.684mmol)于乙醇(5 mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以 移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N- 苯基乙磺酰胺(0.160g，69.6％)。
[步骤3]化合物11675
Figure BDA0001561787550002742
将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯 基乙磺酰胺(0.160g，0.372mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.115 mmol)及三乙胺(0.259mL，1.858mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在 回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.060g， 32.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.1Hz),7.43(d,2H,J＝ 8.0Hz),7.33-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.9Hz),4.96(s,2H),3.84- 3.75(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.66(m,2H),1.86 -1.84(m,2H),1.65(m,2H),1.27(t,1H,J＝1.3Hz),1.03-1.02(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 491.8(M++1)。
实施例190：化合物11676，2,2-二氟乙酸(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲酯
[步骤1]4-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0001561787550002751
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.070g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4- ((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，66.8％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙磺 酰胺
Figure BDA0001561787550002752
将在室温下制备的4-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.403mmol)及肼(0.253mL，8.062mmol)于乙 醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并 干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1- 基)-N-苯基乙磺酰胺(0.100g，55.6％)。
[步骤3]化合物11676
Figure BDA0001561787550002753
将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)- N-苯基乙磺酰胺(0.100g，0.224mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.672 mmol)及三乙胺(0.156mL，1.120mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在 回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2,2-二氟乙酸(1-(2- (N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶 -4-基)甲酯(0.050g，38.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.44(d,2H,J＝ 8.0Hz),7.37-7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.96(t,1H,J＝53.1 Hz),4.97(d,2H),4.22(d,2H,J＝6.1Hz),3.84-3.81(m,2H),3.69-3.65 (m,2H),3.44-3.40(m,2H),2.77(m,2H),2.02-1.78(m,5H)；LRMS (ES)m/z 585.9(M++1)。
实施例191：化合物11677，2,2-二氟乙酰基(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁 酯
[步骤1]4-((2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002761
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g，0.604mmol)及N,N-二异 丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色 固体状的4-((2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，68.6％)。
[步骤2]1-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4- 基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002762
将在室温下制备的4-((2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.414mmol)及肼(0.260mL，8.276 mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温 度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收 集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的1-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N- 苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.120g，54.5％)。
[步骤3]化合物11677
Figure BDA0001561787550002763
将在室温下制备的1-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙 基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.120g，0.226mmol)、2,2-二氟乙酸酐 (0.084mL，0.677mmol)及三乙胺(0.157mL，1.129mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2,2-二 氟乙酰基(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺 酰基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.050g，33.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.43(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.33-7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.87(t,1H,J＝54.6 Hz),4.95(d,2H),4.60(m,1H),3.79-3.70(m,4H),3.47-3.44(m,2H), 2.95-2.84(m,4H),1.89(m,2H),1.58-1.44(m,9H)；LRMS(ES)m/z 670.4(M++1)。
实施例192：化合物11678，2-(5-(2,2-二氟乙酰基)-1H-咪唑-1-基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002771
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、1H-咪唑(0.041g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208 mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，87.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002772
将在室温下制备的4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.210g，0.526mmol)及肼(0.330mL，10.514mmol)于乙醇(5 mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以 移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯 基乙磺酰胺(0.130g，61.9％)。
[步骤3]化合物11678
Figure BDA0001561787550002773
将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基 乙磺酰胺(0.130g，0.325mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.121mL，0.976mmol) 及三乙胺(0.227mL，1.627mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下 加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二 氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2-(5-(2,2-二氟乙酰基)-1H-咪唑-1- 基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺 (0.040g，22.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H),7.97(s,1H),7.53-7.52 (m,3H),7.43-7.29(m,5H),7.09(t,1H,J＝51.7Hz),6.25(t,1H,J＝54.6 Hz),5.03(s,1H),4.88-4.84(m,2H),3.85-3.82(m,2H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++1)。
实施例193：化合物11679，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002781
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.087g，0.604mmol)及N,N-二异丙基 乙胺(0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状 的4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，80.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙 磺酰胺
Figure BDA0001561787550002782
将在室温下制备的4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，0.484mmol)及肼(0.304mL，9.672mmol)于 乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压 浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀 并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪 -1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.140g，60.9％)。
[步骤3]化合物11679
Figure BDA0001561787550002791
将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)- N-苯基乙磺酰胺(0.140g，0.294mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.110mL，0.883 mmol)及三乙胺(0.205mL，1.472mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在 回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰 胺(0.080g，50.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.98(m,2H),7.55-7.53(m,2 H),7.44-7.24(m,5H),5.86(t,1H,J＝55.2Hz),5.04(s,2H),3.51-3.39 (m,6H),3.38-3.20(m,4H),2.94-2.91(m,4H),2.68(m,2H),1.99-1.78 (m,2H)；LRMS(ES)m/z 534.9(M++1)。
实施例194：化合物11680，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯
Figure BDA0001561787550002792
在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(0.830g，1.699mmol)及单水合肼(2.477mL，50.962mmol)于四 氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中混合，在微波下在120℃下加热90分钟，将其冷 却至室温，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈 白色固体状的4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(0.720g，86.7％)。
[步骤2]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺 酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002793
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.550mL，4.421mmol)处理4-(N-(4-(肼 基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.720g，1.474mmol) 及三乙胺(1.027mL，7.368mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物，在70℃ 下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(2-(2,2-二 氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.610 g，73.1％)。
[步骤3]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺 酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002801
在室温下，用甲磺酰氯(0.208mL，2.691mmol)处理4-(N-(4-(2-(2,2-二 氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.610 g，1.077mmol)及三乙胺(0.450mL，3.230mmol)于二氯甲烷(30mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.360g，61.0％)。
[步骤4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4- 磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550002802
在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯 基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.656mmol)于1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.922mL，19.686mmol)混 合，在相同温度下搅拌1小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙 酯(20mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.290g，91.1％)。
[步骤5]化合物11680
Figure BDA0001561787550002803
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.412mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.100 g，0.206mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.074g，1.031mmol)及N,N-二异丙基 乙胺(0.072mL，0.412mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下 搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用 乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷 (30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈 白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁 烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.062g，59.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.65(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.47-7.39(m,2.25H),7.33(t,2H,J＝7.7Hz), 7.23(t,1H,J＝7.3Hz),5.08(s,2H),4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H, J＝6.1Hz),3.44(m,1H),3.29(m,1H),2.79(d,2H,J＝10.9Hz),2.08(d, 2H,J＝12.3Hz),1.84(t,2H,J＝11.5Hz),1.80-1.66(m,2H)；LRMS (ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例195：化合物11681，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002811
在室温下，将4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.000g，10.572mmol) 于二氯甲烷(50mL)中的溶液与3-氯苯胺(1.618g，12.686mmol)及三乙胺 (2.210mL，15.858mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到浓缩物，且接着将浓 缩物溶解于乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.860g，21.7％)。
[步骤2]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002812
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.067mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.318g，1.387mmol)、碳酸钾(0.295 g，2.134mmol)及碘化钾(0.354g，2.134mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸 乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲 基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.430g，77.0％)。
[步骤3]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002821
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(0.430g，0.822mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的 溶液与单水合肼(1.199mL，24.664mmol)混合。反应混合物在回流下加热 18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水 (50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈 白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯(0.369g，85.8％)。
[步骤4]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002822
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.263mL，2.116mmol)处理4-(N-(3-氯 苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.369g，0.705 mmol)及三乙胺(0.393mL，2.822mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。 反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N- (3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯(0.352g，85.6％)。
[步骤5]N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550002823
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.352g，0.604mmol)于1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，3.019mL，12.074mmol)混 合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈 白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.290g，92.5％)。
[步骤6]化合物11681
Figure BDA0001561787550002831
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.082g，0.385mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.100g，0.193mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.069g，0.963mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.067mL，0.385mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相 同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙 酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.068g， 65.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.59-7.53(t,1H,J＝2.0Hz),7.53-7.48(m,2.5H),7.44(ddd,1H,J＝ 7.9,2.1,1.1Hz),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J ＝8.1,2.1,1.2Hz),5.12(s,2H),4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝ 6.1Hz),3.40(m,1H),3.31(m,1H),2.80(d,2H,J＝11.1Hz),2.12-2.00 (m,2H),1.86(t,2H,J＝11.4Hz),1.79-1.65(m,2H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M++1)。
实施例196：化合物11682，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002832
在室温下，将4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.000g，10.572mmol) 于二氯甲烷(50mL)中的溶液与间甲苯胺盐酸盐(1.822g，12.686mmol)及 三乙胺(3.684mL，26.430mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收 集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(间甲苯基) 氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.880g，50.2％)。
[步骤2]4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002841
在室温下，将4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.880g，2.483mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，3.227mmol)、碳酸钾(0.686 g，4.965mmol)及碘化钾(0.824g，4.965mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸 乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯 基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.930g，74.5％)。
[步骤3]4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002842
在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(0.930g，1.850mmol)于四氢呋喃(20mL)/乙醇(20mL)中 的溶液与单水合肼(2.698mL，55.508mmol)混合。反应混合物在回流下加 热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用 水(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到 呈白色固体状的4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(0.866g，93.1％)。
[步骤4]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯 基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002843
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.643mL，5.169mmol)处理4-(N-(4-(肼 基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.866g，1.723 mmol)及三乙胺(0.961mL，6.892mmol)于四氢呋喃(20mL)中的反应混合 物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状 的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.823g，84.9％)。
[步骤5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基) 哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550002851
在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间 甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.823g，1.463mmol)于1,4-二噁烷(5 mL)中的悬浮液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.485mL，21.942mmol) 混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷 (30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到 呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯 基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.723g，99.1％)。
[步骤6]化合物11682
Figure BDA0001561787550002852
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.401mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.100g，0.200mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.072g，1.002mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.070mL，0.401mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相 同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙 酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.072g， 69.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.66(s,0.25 H),7.56-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.17(m,3H),7.04(d,1 H,J＝6.9Hz),5.06(s,2H),4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1 Hz),3.40(m,1H),3.25(m,1H),2.80(d,2H,J＝10.8Hz),2.25(s,3H), 2.14-2.02(m,2H),1.81(t,2H,J＝11.5Hz),1.79-1.69(m,2H)；LRMS (ES)m/z519.3(M++1)。
实施例197：化合物11683，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯
Figure BDA0001561787550002853
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.460g，1.227mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.367g，1.595mmol)、碳酸钾(0.339 g，2.454mmol)及碘化钾(0.407g，2.454mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸 乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌 啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.436g，67.8％)。
[步骤2]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002861
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(0.436g，0.832mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶 液与单水合肼(1.213mL，24.960mmol)混合。反应混合物在回流下加热18 小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白 色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(0.275g，63.1％)。
[步骤3]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002862
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.196mL，1.574mmol)处理4-(N-(3-氯 苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.275 g，0.525mmol)及三乙胺(0.293mL，2.099mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 反应混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色 固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g，75.0％)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001561787550002863
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.394mmol)于1,4- 二噁烷(2mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.969mL，7.876 mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及 己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥， 得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.206g，93.9％)。
[步骤5]化合物11683
Figure BDA0001561787550002871
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.359mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰 胺二盐酸盐(0.100g，0.180mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.065g，0.898 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓 缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺 酰胺(0.076g，78.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(m,1 H),7.72-7.67(m,1.25H),7.64(t,1H,J＝2.1Hz),7.56(s,0.5H),7.51(m, 1H),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(m,1H),5.21(s,2H), 4.52(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.47-3.38(m,2H),2.80 (d,2H,J＝11.1Hz),2.11(d,2H,J＝12.5Hz),1.85(t,2H,J＝11.4Hz),1.77-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z 540.2(M++1)。
实施例198：化合物11684，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基) 烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550002872
在室温下，将4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.821mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.844g，3.667mmol)、碳酸钾(0.780 g，5.642mmol)及碘化钾(0.937g，5.642mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸 乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌 啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.230g，86.6％)。
[步骤2]4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002881
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(1.230g，2.442mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶 液与单水合肼(3.561mL，73.271mmol)混合。反应混合物在回流下加热18 小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白 色固体状的4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(0.961g，78.1％)。
[步骤3]4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550002882
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.712mL，5.725mmol)处理4-(N-((5-(肼 基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.961 g，1.908mmol)及三乙胺(1.064mL，7.633mmol)于四氢呋喃(20mL)中的 混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体 状的4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯 基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.910g，84.6％)。
[步骤4]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间 甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001561787550002883
在室温下，将4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲 基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.910g，1.615mmol)于1,4- 二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.055mL， 24.218mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯 (10mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.843g，97.3％)。
[步骤5]化合物11684
Figure BDA0001561787550002891
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.373mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.100g，0.186mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.067g，0.932 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.097mL，0.559mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用氯化铵萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12 g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于 乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷 洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺 (0.049g，50.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(t,1H,J＝51.3 Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06 (d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),4.52(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝ 6.1Hz),3.40(m,1H),3.26(m,1H),2.79(d,2H,J＝11.0Hz),2.26(s,3 H),2.11(d,2H,J＝12.2Hz),1.84(t,2H,J＝11.4Hz),1.79-1.64(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
实施例199：化合物11685，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-3-(二甲基氨基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550002892
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250 g，0.655mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(0.122g，1.309mmol)及碳酸钾(0.136 g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(((3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，42.3％)。
[步骤2]3-(二甲基氨基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002901
在80℃下，将4-(((3-(二甲基氨基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.108g，0.277mmol)及单水合肼(0.134mL，2.766mmol)于乙醇(3 mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的3-(二甲基氨基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基 丙烷-1-磺酰胺(0.099g，91.5％)。
[步骤3]化合物11685
Figure BDA0001561787550002902
在80℃下，将3-(二甲基氨基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1- 磺酰胺(0.099g，0.253mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.314mL，2.528mmol)及 三乙胺(0.176mL，1.264mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物 及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(二甲基氨基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.023g， 20.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.43～7.26(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.28(t, 2H,J＝7.6Hz),2.60(t,2H,J＝7.5Hz),2.36(s,6H),2.11～2.03(m,2H)； LRMS(ES)m/z 451.3(M++1)。
实施例200：化合物11686，1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002903
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、双环[2.2.1]庚-2-酮(0.021g，0.186 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓 缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4- 磺酰胺(0.039g，75.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.42 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.56(t,1H,J＝51.2 Hz),7.33(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.2Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06 (d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.25(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.29- 2.24(m,4H),2.19(m,1H),2.15-2.04(m,3H),1.84-1.62(m,6H),1.43(m,1H),1.32(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.81(m,1H)；LRMS(ES)m/z 558.3(M++1)。
实施例201：化合物11687，1-(4,4-二氟环己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002911
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4,4-二氟环己-1-酮(0.025g，0.186 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓 缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(4,4-二氟环己基)-N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺(0.036g，66.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(m,1H),8.41(dd,1H,J＝8.3, 2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H), 7.29(d,1H,J＝8.3Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.6Hz), 5.15(s,2H),3.41(m,1H),3.25(m,1H),2.92(d,2H,J＝11.1Hz),2.26 (s,3H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.13-1.98(m,4H),1.87-1.62(m,6H),1.58-1.47(m,2H)；LRMS(ES)m/z 582.3(M++1)。
实施例202：化合物11688，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002912
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-氟环己-1-酮(0.022g，0.186mmol) 及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合 物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯 基)哌啶-4-磺酰胺(0.008g，15.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(m,1H),8.41(dd,1H,J＝8.3, 2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H), 7.29(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.05(d,1H,J＝7.7Hz), 5.14(s,2H),4.63-4.36(ddt,1H,J＝49.3,10.0,5.5Hz),3.21(m,1H), 2.91(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.23-2.12(m,2H), 2.12-1.99(m,4H),1.77-1.69(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.47-1.26 (m,4H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M++1)。
实施例203：化合物11689，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002921
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-氟环己-1-酮(0.022g，0.186mmol) 及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合 物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的N-((5-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯 基)哌啶-4-磺酰胺(0.011g，20.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.4Hz),7.56(t,1H,J＝51.2Hz),7.37 -7.27(m,2H),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.6Hz),5.15(s,2 H),4.76(d,1H,J＝48.7Hz),3.22(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.37 (m,1H),2.28-2.17(m,5H),2.09(d,2H,J＝12.0Hz),1.96-1.88(m,2 H),1.73-1.61(m,2H),1.60-1.43(m,6H)；LRMS(ES)m/z 564.2 (M++1)。
实施例204：化合物11690，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002931
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.031g， 0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水 溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1- ((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.009g，15.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.3,2.3Hz),7.72(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33 (s,1H),7.29(d,1H,J＝8.4Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝ 7.5Hz),5.16(s,2H),3.28(m,1H),3.08(d,2H,J＝11.3Hz),2.33(m,1 H),2.26(s,3H),2.23(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.96-1.82(m,4H),1.75-1.58(m,4H),1.57-1.48(m,2H),1.42(t,2H,J＝12.6Hz)；LRMS (ES)m/z 614.3(M++1)。
实施例205：化合物11691，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002932
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.031g， 0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水 溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N- ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1- ((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.010g，17.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.3Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33 (s,1H),7.29(m,1H),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.05(d,1H,J＝7.4Hz), 5.15(s,2H),3.21(m,1H),2.90(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,1H),2.30- 2.18(m,6H),2.08(d,2H,J＝11.8Hz),1.91-1.86(m,2H),1.84-1.76 (m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.37-1.13(m,4H)；LRMS(ES)m/z 614.3 (M++1)。
实施例206：化合物11692，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002941
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.019g，0.186 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到浓缩物，且接着将浓 缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4- 磺酰胺(0.044g，86.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.42(dd,1 H,J＝8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.1Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33 (s,1H),7.30(d,1H,J＝8.7Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝ 7.5Hz),5.15(s,2H),3.87(d,2H,J＝8.7Hz),3.31-3.21(m,4H),2.97(d, 2H,J＝11.2Hz),2.26(s,3H),2.21-2.05(m,4H),1.73-1.59(m,4H),1.49-1.33(m,2H)；LRMS(ES)m/z 548.0(M++1)。
实施例207：化合物11693，1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002942
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、双环[2.2.1]庚-2-酮(0.022g，0.200mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相 同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙 酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g， 46.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.66(s,0.25 H),7.56-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.28-7.16(m,3H),7.04(d,1 H,J＝6.6Hz),5.06(s,2H),3.19(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.27-2.23 (m,4H),2.20(m,1H),2.13(m,1H),2.05(d,2H,J＝11.0Hz),1.84-1.63 (m,6H),1.45(m,1H),1.32(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.83(m,1H)；LRMS(ES)m/z 557.0(M++1)。
实施例208：化合物11694，1-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002951
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、4,4-二氟环己-1-酮(0.027g，0.200mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相 同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙 酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗 涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.037g，63.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.18(m,3H),7.04(d,1 H,J＝6.7Hz),5.05(s,2H),3.31(m,1H),3.17(m,1H),2.93(d,2H,J＝ 11.1Hz),2.25(s,3H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.11-1.98(m,4H),1.88- 1.61(m,6H),1.58-1.47(m,2H)；LRMS(ES)m/z 581.2(M++1)。
实施例209：化合物11695，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002952
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、4-氟环己-1-酮(0.023g，0.200mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温 度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.011 g，19.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.15(m,3H),7.04(m,1 H),5.05(s,2H),4.49(dt,1H,J＝10.3,5.6Hz),3.16(m,1H),2.91(d,2H, J＝11.1Hz),2.35(m,1H),2.25(s,3H),2.22-2.12(m,2H),2.09-1.98 (m,4H),1.77-1.58(m,4H),1.50-1.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 563.2 (M++1)。
实施例210：化合物11696，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002961
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、4-氟环己-1-酮(0.023g，0.200mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温 度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.013 g，23.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.28-7.16(m,3H),7.04(m,1 H),5.06(s,2H),4.76(d,1H,J＝49.0Hz),3.17(m,1H),2.93(d,2H,J＝ 11.1Hz),2.36(m,1H),2.27-2.12(m,5H),2.11-2.03(m,2H),2.02- 1.88(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.59-1.38(m,6H)；LRMS(ES)m/z 563.3(M++1)。
实施例211：化合物11697，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002962
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.033g，0.200mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物， 且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己 基)哌啶-4-磺酰胺(0.013g，21.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.29-7.15(m,3H),7.04(m,1 H),5.06(s,2H),3.21(m,1H),3.09(d,2H,J＝11.3Hz),2.34(m,1H), 2.27-2.20(m,4H),2.07(d,2H,J＝12.3Hz),1.96-1.85(m,4H),1.75- 1.58(m,4H),1.57-1.48(m,2H),1.42(t,2H,J＝12.5Hz)；LRMS(ES) m/z 613.3(M++1)。
实施例212：化合物11698，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002971
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.033g，0.200mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物， 且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己 基)哌啶-4-磺酰胺(0.016g，26.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.16(m,3H),7.04(d,1 H,J＝6.8Hz),5.05(s,2H),3.15(m,1H),2.90(d,2H,J＝11.0Hz),2.34 (m,1H),2.29-2.14(m,6H),2.06(d,2H,J＝11.8Hz),1.93-1.75(m,4 H),1.72-1.61(m,2H),1.34-1.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 613.3 (M++1)。
实施例213：化合物11699，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002972
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.100mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.020g，0.200mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在 相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于 乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷 洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.030g， 54.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.16(m,3H),7.04(d,1 H,J＝6.6Hz),5.06(s,2H),3.92-3.84(m,2H),3.31-3.22(m,2H),3.18 (m,1H),2.98(d,2H,J＝11.0Hz),2.45(m,1H),2.25(s,3H),2.16(t,2H, J＝11.4Hz),2.07(d,2H,J＝12.4Hz),1.74-1.59(m,4H),1.49-1.34(qd,2H,J＝12.0,4.4Hz)；LRMS(ES)m/z 547.3(M++1)。
实施例214：化合物11700，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]4-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550002981
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-3-醇(0.082g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208 mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g， 84.3％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550002982
将在室温下制备的4-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯(0.220g，0.509mmol)及肼(0.319mL，10.173mmol)于乙醇(5 mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以 移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N- 苯基乙磺酰胺(0.130g，59.1％)。
[步骤3]化合物11700
Figure BDA0001561787550002983
将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130 g，0.301mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.112mL，0.902mmol)及三乙胺(0.209 mL，1.503mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，将 其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.001g， 0.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.44Hz),7.56(d,2H,J ＝8.48Hz),7.45-7.29(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.07(s,2H),3.75 -3.65(m,2H),3.44-3.40(m,2H),2.93-2.89(m,1H),2.23-2.12(m,1 H),2.14-2.01(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.86- 1.78(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.32-1.24(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
实施例215：化合物11705，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1](S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0001561787550002991
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250 g，0.655mmol)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.123g，0.982mmol)及碳酸钾 (0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈无色油状的(S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基) 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，57.0％)。
[步骤2](S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷- 1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550002992
在80℃下，将(S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.162g，0.373mmol)及单水合肼(0.181mL，3.730mmol) 于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰 基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.106g，65.4％)。
[步骤3]化合物11705
Figure BDA0001561787550003001
在80℃下，将(S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基 丙烷-1-磺酰胺(0.106g，0.244mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.303mL，2.439 mmol)及三乙胺(0.170mL，1.220mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1 小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固 体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的(S)-N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷 -1-磺酰胺(0.059g，49.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.54(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.43～7.25(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.26～5.09(m,1H), 5.05(s,2H),3.31～3.26(m,2H),2.99～2.88(m,2H),2.69(dd,1H,J＝ 11.7,4.9Hz),2.65～2.59(m,2H),2.41(q,1H,J＝8.0Hz),2.28～2.14(m, 1H),2.12～2.03(m,2H),2.02～1.93(m,1H)；LRMS(ES)m/z495.3 (M++1)。
实施例216：化合物11706，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0001561787550003002
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250 g，0.655mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.188g，1.309mmol)及碳酸钾 (0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基) 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，93.5％)。
[步骤2]3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷- 1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003011
在80℃下，将4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.612mmol)及单水合肼(0.297mL，6.119mmol) 于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀并干燥，得到呈白色固体状的3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰 基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.139g，50.2％)。
[步骤3]化合物11706
Figure BDA0001561787550003012
在80℃下，将3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯 基丙烷-1-磺酰胺(0.139g，0.307mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.382mL，3.072 mmol)及三乙胺(0.214mL，1.536mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1 小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固 体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙 烷-1-磺酰胺(0.079g，49.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,2H,J＝8.5Hz),7.53(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.42～7.26(m,5H),7.20(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),4.22(t, 2H,J＝6.1Hz),3.68(q,2H,J＝11.6Hz),3.61～3.54(m,2H),3.32～3.30 (m,2H),2.44～2.34(m,2H),2.25～2.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 557.3 (M++1)。
实施例217：化合物11707，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1](S)-4-(((3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003013
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250 g，0.655mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(0.076g，0.622mmol)及碳酸钾 (0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-4-(((3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.158g，56.0％)。
[步骤2](S)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙 烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003021
在80℃下，将(S)-4-(((3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.158g，0.367mmol)及单水合肼(0.178mL，3.667mmol) 于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡 咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.110g，69.7％)。
[步骤3]化合物11707
Figure BDA0001561787550003022
在80℃下，将(S)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯 基丙烷-1-磺酰胺(0.110g，0.255mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.318mL，2.555 mmol)及三乙胺(0.178mL，1.277mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1 小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至 反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除 固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的(S)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基 丙烷-1-磺酰胺(0.083g，66.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.5Hz),7.54(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.43～7.27(m,5H),7.22(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.74 (brs,1H),3.55(brs,1H),3.47～3.39(m,3H),3.16～3.14(m,2H),2.34～ 2.26(m,3H),2.11～2.08(m,2H),1.79～1.76(m,1H),1.45(d,3H,J＝5.4 Hz)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
实施例218：化合物11708，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1](R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0001561787550003031
在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250 g，0.655mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.123g，0.982mmol)及碳酸钾 (0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时， 并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈无色油状的(R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基) 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，79.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003032
在80℃下，将(R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.225g，0.518mmol)及单水合肼(0.252mL，5.178mmol) 于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基 丙烷-1-磺酰胺(0.180g，95.7％)。
[步骤3]化合物11708
Figure BDA0001561787550003033
在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺 (0.100g，0.275mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.342mL，2.752mmol)及三乙胺 (0.192mL，1.376mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水 层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体； 甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.036g，30.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,2H,J＝8.5Hz),7.48(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.35～7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.82(t, 2H,J＝5.9Hz),3.27(dd,1H,J＝8.8,6.2Hz),2.29～2.12(m,2H),1.74 (brs,1H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
实施例219：化合物11709，2,2-二氟乙酸3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酯
Figure BDA0001561787550003041
在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺 (0.080g，0.220mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.274mL，2.201mmol)及三乙胺 (0.153mL，1.101mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水 层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体； 乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈无色油状的2,2-二氟乙酸3-(N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酯(0.029g， 26.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,2H,J＝8.6Hz),7.54(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.42～7.26(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),4.43(t, 2H,J＝6.3Hz),3.37～3.35(m,2H),2.32～2.25(m,2H)；LRMS(ES)m/z 502.1(M++1)。
实施例220：化合物11710，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003042
在室温下，将3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(2.000g，8.558mmol)及碳酸 钾(1.774g，12.836mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液搅拌30分 钟，且将其与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.067g，8.985mmol)及碘化钾 (0.710g，4.279mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状 的6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(2.000g，61.0％)。
[步骤2]6-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003043
在70℃下，将6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200 g，0.522mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.136mL，0.784mmol)及吡咯烷 (0.074g，1.045mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯 萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.130g，59.6％)。
[步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷 -1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003051
在90℃下，将6-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.130g，0.311mmol)及单水合肼(0.151mL，3.114mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶 剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(3mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得 沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯 基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.098g，75.4％)。
[步骤4]化合物11710
Figure BDA0001561787550003052
在70℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1- 基)丙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.168mmol)、三乙胺(0.117mL，0.838mmol) 及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.503mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅 拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺 (0.049g，61.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.38-8.36(m,1H),7.69 (d,1H,J＝8.3Hz),7.45-7.28(m,5H),7.07(s,0.2H),6.94(s,0.5H), 6.81(s,0.3H),5.17(s,2H),3.14-3.37(m,2H),2.95-2.90(m,6H),2.32 -2.30(m,2H),2.06-1.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
实施例221：化合物11711，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003061
在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(5.000g，34.350mmol)及吡啶(5.534 mL，68.700mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与3-氯丙烷-1-磺酰氯(4.594 mL，37.785mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈褐色固体状的3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(8.700g，88.5％)。
[步骤2]6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003062
在室温下，将3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.500g，8.737 mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(2.010g，8.737mmol)、碳酸钾(2.415g， 17.474mmol)及碘化钾(0.725g，4.368mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，在50℃下搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈红色油状的6-(((3- 氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(3.800g，99.9％)。
[步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯
Figure BDA0001561787550003063
在室温下，将6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.200g，0.459mmol)、吗啉(0.048mL，0.551mmol)、碳酸钾(0.127 g，0.919mmol)及碘化钾(0.008g，0.046mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺 (15mL)中，在80℃下搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色油状的6- (((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.058g， 26.0％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代 丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003071
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯(0.058g，0.119mmol)及单水合肼(0.174mL，3.581mmol)混合于乙 醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓 缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N- ((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺，0.057g，98.3％， 白色固体)。
[步骤5]化合物11711
Figure BDA0001561787550003072
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3- 吗啉代丙烷-1-磺酰胺(0.057g，0.117mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235 mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.044mL，0.352 mmol)混合，在80℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-(3- 氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗 啉代丙烷-1-磺酰胺(0.025g，39.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.22(m,1H),8.38(dd,1H,J＝8.2, 2.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.52-7.50(m,1H),7.33-7.29(m,1H), 7.11-7.06(m,1H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.07(s, 2H),；LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)。
实施例222：化合物11712，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺
[步骤1]4-(乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003073
在室温下，将4-胺基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.000g，8.536mmol)于 二氯甲烷(50mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.887mL，9.390mmol)及三乙胺 (1.785mL，12.804mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱 和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白 色固体状的4-(乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.770g，99.4％)。
[步骤2]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)异吲哚啉 -2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003081
在室温下，将4-(乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.380g， 4.228mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.264g，5.496mmol)、碘化钾(1.404 g，8.456mmol)及碳酸钾(1.169g，8.456mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝20％至50％)，得到呈褐色固体状的4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基) 乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.506g，25.2％)。
[步骤3]6-((N-(异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
Figure BDA0001561787550003082
在室温下，将4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)异 吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.506g，1.064mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与 盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.320mL，21.280mmol)混合，在相同温 度下搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己 烷(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得 到呈褐色固体状的6-((N-(异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐 酸盐(0.420g，88.0％)。
[步骤4]6-((N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003083
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.189g，0.892mmol)处理6-((N- (异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.200g，0.446 mmol)、三聚甲醛(0.067g，2.230mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.194mL， 1.115mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小 时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 10％)，得到呈褐色固体状的6-((N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.077g，44.3％)。
[步骤5]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙 磺酰胺
Figure BDA0001561787550003091
在室温下，将6-((N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.077g，0.198mmol)及单水合肼(0.480mL，9.885mmol)混合于乙醇(5 mL)中，在110℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以 移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基) 甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺，0.077g，100.0％，褐色固体)。
[步骤6]化合物11712
Figure BDA0001561787550003092
在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4- 基)乙磺酰胺(0.077g，0.198mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟 乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)及三乙胺(0.110mL，0.791mmol)混合。反 应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱 和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米 色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2- 甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺(0.046g，51.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(m,1H),8.42(dd,1H,J＝8.2, 2.3Hz),7.73-7.65(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.43(s,0.25H),7.32(d,1 H,J＝7.6Hz),7.21(t,1H,J＝7.6Hz),7.16(d,1H,J＝7.3Hz),5.00(s,2 H),3.85(s,2H),3.76(s,2H),3.48-3.40(m,2H),2.41(s,3H),1.31(t,3 H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
实施例223：化合物11717，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003093
在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.122mL，0.996mmol)及N,N-二异丙基 乙胺(0.312mL，1.811mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的 4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，83.8％)。
[步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基 乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550003101
将在室温下制备的4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，0.758mmol)及肼(0.476mL，15.166mmol) 于乙醇(5mL)中的溶液在回流下加热12小时，将其冷却至室温以终止反应 且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体 状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺 (0.130g，37.1％)。
[步骤3]化合物11717
Figure BDA0001561787550003102
将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰 胺(0.130g，0.282mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.105mL，0.845mmol)及三乙 胺(0.196mL，1.408mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在回流下加热6小 时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.070g，47.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.52(m, 2H),7.43-7.24(m,6H),5.04(s,2H),3.77-3.76(m,2H),3.49-3.45(m, 4H),3.18(m,2H),3.04(m,4H),2.84(m,2H),2.50(m,2H)；LRMS(ES) m/z 522.0(M++1)。
实施例224：化合物11718，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003103
在70℃下，将6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150 g，0.392mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.341mL，1.959mmol)及吗啉(0.102 mL，1.175mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室 温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.080g，47.1％)。
[步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺 酰胺
Figure BDA0001561787550003111
在90℃下，将6-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.080g，0.185mmol)及单水合肼(0.090mL，1.845mmol)于乙醇(10mL) 中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化 即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.069g，86.2％，白色固体)。
[步骤3]化合物11718
Figure BDA0001561787550003112
在70℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷- 1-磺酰胺(0.100g，0.231mmol)、三乙胺(0.161mL，1.153mmol)及2,2-二 氟乙酸酐(0.086mL，0.692mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时 并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.041g，36.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.24(m,1H),8.38-8.36(m,1H), 7.73-7.70(m,1H),7.44-7.30(m,5H),5.17(s,2H),3.76-3.73(m,4H), 3.33-3.29(m,2H),2.55-2.46(m,6H),2.16-2.14(m,2H)；LRMS(ES) m/z 494.3(M++1)。
实施例225：化合物11719，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯
Figure BDA0001561787550003113
在70℃下，将6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150 g，0.392mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.341mL，1.959mmol)及3,3-二氟吡 咯烷(0.126g，1.175mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌18小时并将其 冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰 氨基)甲基)烟酸甲酯(0.049g，27.6％)。
[步骤2]3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N- 苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003121
在90℃下，将6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.049g，0.108mmol)及单水合肼(0.053mL，1.080mmol)于 乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩 以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.023g，46.9％，黄色 固体)。
[步骤3]化合物11719
Figure BDA0001561787550003122
在70℃下，将3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲 基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.057g，0.126mmol)、三乙胺(0.088mL，0.628 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.377mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶 液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1- 磺酰胺(0.019g，29.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.22(m,1H),8.38-8.36(m,1H), 7.72-7.70(m,1H),7.44-7.27(m,5H),7.07(s,0.2H),6.94(s,0.5H), 6.81(s,0.2H),5.16(s,2H),3.31-3.28(m,2H),2.97-2.91(m,2H),2.79 (brs,2H),2.66(brs,2H),2.35-2.25(m,2H),2.11-2.04(m,2H)；LRMS (ES)m/z 514.3(M++1)。
实施例226：化合物11721，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基) 烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003131
在室温下，将6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲 酯(0.200g，0.459mmol)、吡咯烷(0.057mL，0.689mmol)及N,N-二异丙基 乙胺(0.160mL，0.919mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，在80℃下搅拌18 小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯 烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.123g，57.0％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯 烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003132
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(0.123g，0.262mmol)及单水合肼(0.382mL，7.852mmol) 混合于乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题 化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2- 基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺，0.121g，98.4％，无色油状物)。
[步骤3]化合物11721
Figure BDA0001561787550003133
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3- (吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.130g，0.277mmol)及三乙胺(0.116mL， 0.830mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.103mL， 0.830mmol)混合，在70℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的 N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)- 3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.056g，38.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21-9.21(m,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2, 2.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.52-7.50(m,1H),7.32-7.28(m,1H), 7.10-7.06(m,1H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.07(s, 2H),3.30-3.26(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.14-2.02 (m,2H),1.86-1.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
实施例227：化合物11722，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003141
在室温下，将3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(3.000g，10.484 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.522g，11.009mmol)、碘化钾(0.870g， 5.242mmol)及碳酸钾(2.898g，20.969mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4- (((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(4.500g， 98.8％)。
[步骤2]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基) 苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003142
在室温下，将4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.200g，0.461mmol)、吡咯烷(0.076mL，0.921mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.160mL，0.921mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，在80℃下搅拌 18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中， 随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯 烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，62.5％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙 烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003151
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，0.288mmol)及单水合肼(0.420mL，8.636 mmol)混合于乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终 止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯 甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺，0.130g，96.3％，无色油状物)。
[步骤4]化合物11722
Figure BDA0001561787550003152
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1- 基)丙烷-1-磺酰胺(0.130g，0.277mmol)及三乙胺(0.116mL，0.832mmol) 于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.103mL，0.832mmol)混 合，在70℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加 至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯 -4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基) 丙烷-1-磺酰胺(0.063g，43.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-8.00(m,2H),7.43(d,2H,J＝8.4 Hz),7.37(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.03(m,1H), 7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.90(s,2H),3.23-3.19(m, 2H),2.65-2.62(m,2H),2.60-2.50(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.86-1.77 (m,4H)；LRMS(ES)m/z 529.3(M++1)。
实施例228：化合物11723，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550003153
在室温下，将4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.200g，0.461mmol)、吗啉(0.060mL，0.691mmol)及N,N-二异丙基 乙胺(0.160mL，0.921mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，在80℃下搅拌18 小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代 丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.031g，13.9％)
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1- 磺酰胺
Figure BDA0001561787550003161
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.031g，0.064mmol)及单水合肼(0.093mL，1.918mmol)混合于 乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物 不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉 代丙烷-1-磺酰胺，0.030g，96.8％，无色油状物)。
[步骤3]化合物11723
Figure BDA0001561787550003162
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代丙 烷-1-磺酰胺(0.030g，0.062mmol)及三乙胺(0.026mL，0.186mmol)于四氢 呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.186mmol)混合，在 70℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(0.020 g，59.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.01(m,2H),7.44(d,2H,J＝8.4 Hz),7.37(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.18-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H), 7.02(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),4.91(s,2H),3.83-3.62(m, 4H),3.29-3.18(m,2H),2.62-2.40(m,6H),2.18-2.05(m,2H)；LRMS (ES)m/z 545.2(M++1)。
实施例229：化合物11724，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[步骤1](R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷- 1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003171
在80℃下，将(R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.219mmol)及单水合肼(0.106mL，2.186mmol) 于乙醇(2mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着， 将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相 混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4- (肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.078g，82.1％，黄色油状 物)。
[步骤2](R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡 咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003172
在80℃下，将中的溶液(R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲 基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.078g，0.180mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.045 mL，0.359mmol)及三乙胺(0.050mL，0.359mmol)于四氢呋喃(2mL)搅拌 0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至 反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除 固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(R)-N- (4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙 烷-1-磺酰胺(0.058g，63.0％)。
[步骤3]化合物11724
Figure BDA0001561787550003173
在室温下，将(R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-3-(3- 氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.058g，0.113mmol)、甲磺酰氯 (0.026mL，0.339mmol)及三乙胺(0.032mL，0.226mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液搅拌0.5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集 的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.008g，14.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.5Hz),7.56(d,2H,J＝ 8.6Hz),7.43～7.26(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.30～5.16(m,1H), 5.06(s,2H),3.14～3.02(m,2H),2.91～2.83(m,1H),2.79～2.72(m,2H), 2.63～2.57(m,1H),2.40～2.17(m,2H),2.15～2.00(m,4H)；LRMS(ES) m/z 495.3(M++1)。
实施例230：化合物11725，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003181
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.578mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.150g，0.289mmol)、4-氟环己-1-酮(0.101g，0.866mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.101mL，0.578mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物，且在相同温 度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.047 g，27.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.57-7.47(m,3.5H),7.44(m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝ 8.0Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),4.48(m,1H),3.28(m,1H),2.91(d,2 H,J＝11.1Hz),2.33(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.10-1.94(m,4H), 1.77-1.57(m,4H),1.48-1.28(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583.2(M++1)。
实施例231：化合物11726，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003182
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.578mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.150g，0.289mmol)、4-氟环己-1-酮(0.101g，0.866mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.101mL，0.578mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物，且在相同温 度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.036 g，21.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.58-7.48(m,3.5H),7.46(m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝ 8.0Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),4.76(d,1H,J＝48.8Hz),3.28(m,1 H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.36(m,1H),2.29-2.15(m,2H),2.11-2.03 (d,2H,J＝11.4Hz),2.01-1.84(m,2H),1.66(qd,2H,J＝12.2,3.9Hz),1.60-1.40(m,6H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++1)。
实施例232：化合物11727，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003191
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.359mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰 胺二盐酸盐(0.100g，0.180mmol)、4-氟环己-1-酮(0.063g，0.539mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合 物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)- N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己 基)哌啶-4-磺酰胺(0.032g，30.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.72-7.65(m,1.25H),7.62(t,1H,J＝2.1Hz), 7.56(s,0.5H),7.50(ddd,1H,J＝8.0,2.2,1.1Hz),7.43(s,0.25H),7.37(t, 1H,J＝8.0Hz),7.30(ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.1Hz),5.20(s,2H),4.49(m, 1H),3.31(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.2Hz),2.33(m,1H),2.19(t,2H,J ＝11.4Hz),2.11-1.97(m,4H),1.77-1.57(m,4H),1.46-1.29(m,4H)； LRMS(ES)m/z 584.3(M++1)。
实施例233：化合物11728，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003192
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.359mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰 胺二盐酸盐(0.100g，0.180mmol)、4-氟环己-1-酮(0.063g，0.539mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合 物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)- N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环 己基)哌啶-4-磺酰胺(0.033g，31.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.74-7.67(m,1.25H),7.63(t,1H,J＝2.0Hz), 7.56(s,0.5H),7.50(ddd,1H,J＝8.1,2.2,1.2Hz),7.43(s,0.25H),7.37(t, 1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.1Hz),5.20(s,2H),4.76(d, 1H,J＝48.9Hz),3.28(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.2Hz),2.36(m,1H), 2.29-2.19(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.71-1.60 (m,2H),1.60-1.42(m,6H)；LRMS(ES)m/z 584.2(M++1)。
实施例234：化合物11729，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003201
在室温下，将5-胺基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.000g，8.536mmol)于 二氯甲烷(50mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.661mL，8.536mmol)及三乙胺 (1.428mL，10.243mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱 和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对 残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白 色固体状的5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.220g，83.3％)。
[步骤2]5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0001561787550003202
在室温下，将5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.800g， 2.561mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.763g，3.329mmol)、碘化钾(0.850 g，5.122mmol)及碳酸钾(0.708g，5.122mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的混合物搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝30％至60％)，得到呈白色固体状的5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰 氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.000g，84.8％)
[步骤3]5-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001561787550003211
在室温下，将5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2- 甲酸叔丁酯(1.000g，2.171mmol)于四氢呋喃(10mL)/乙醇(10mL)中的溶 液与单水合肼(2.111mL，43.426mmol)混合。反应混合物在回流下加热18 小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不 经进一步纯化即使用(5-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉- 2-甲酸叔丁酯，0.914g，91.4％，白色固体)。
[步骤4]5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺酰氨 基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003212
在50℃下，将5-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲 酸叔丁酯(0.914g，1.985mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液与2,2-二氟乙 酸酐(0.987mL，7.938mmol)及三乙胺(1.383mL，9.923mmol)混合。反应 混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的5-(N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲 酸叔丁酯(0.963g，93.2％)。
[步骤5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001561787550003213
在室温下，将5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺 酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.963g，1.850mmol)于1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.625mL，18.500mmol)混 合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30 mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈 米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉- 5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.835g，98.8％)。
[步骤6]化合物11729
Figure BDA0001561787550003214
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.219mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.109mmol)、三聚甲醛(0.016g，0.547mmol)及N,N-二异丙基乙 胺(0.038mL，0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下 搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.013g，27.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.67(s,0.25 H),7.58-7.51(m,2.5H),7.41(s,0.25H),7.31(s,1H),7.24(dd,1H,J＝ 8.0,2.0Hz),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),4.96(s,2H),3.81(s,2H),3.80(s,2 H),3.12(s,3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++1)。
实施例235：化合物11730，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003221
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.219mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.109mmol)、丙酮(0.040mL，0.547mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.038mL，0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅 拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.016g，31.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝7.9Hz),7.66(s,0.25 H),7.60-7.50(m,2.5H),7.41(s,0.25H),7.29(s,1H),7.26-7.15(m,2 H),4.96(s,2H),3.78(s,4H),3.14(s,3H),2.65(p,1H,J＝6.2Hz),1.05 (d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
实施例236：化合物11731，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003222
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.219mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.109mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.039g，0.547mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相 同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰 胺(0.027g，51.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.2Hz),7.66(s,0.25 H),7.59-7.51(m,2.5H),7.31(s,0.25H),7.26(s,1H),7.28-7.15(m,2 H),4.96(s,2H),4.61(t,2H,J＝6.6Hz),4.52(t,2H,J＝5.9Hz),3.93(p, 1H,J＝6.1Hz),3.81(s,4H),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3 (M++1)。
实施例237：化合物11732，N-(2-乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-(4-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003231
在室温下，用乙酰氯(0.023mL，0.328mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.038mL，0.219mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水 溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层 析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2- 乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺 酰胺(0.038g，75.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝7.9Hz),7.66(s,0.25 H),7.59-7.51(m,2.5H),7.47-7.36(m,1.25H),7.36-7.25(m,2H),4.98 (s,2H),4.76(s,2H),4.55(d,2H,J＝6.0Hz),3.14(s,3H),2.02(s,3H)； LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
实施例238：化合物11733，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉 -2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003232
在室温下，将5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.420g， 4.546mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.360g，5.909mmol)、碘化钾(1.509 g，9.091mmol)及碳酸钾(1.256g，9.091mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝40％至70％)，得到呈褐色固体状的5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基) 甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.826g，87.0％)。
[步骤2]5-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉- 2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003241
在室温下，将5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异 吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.826g，3.956mmol)于四氢呋喃(15mL)/乙醇(15 mL)中的溶液与单水合肼(3.846mL，79.128mmol)混合。反应混合物在回 流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标 题化合物不经进一步纯化即使用(5-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基 磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯，1.757g，96.2％，米色固体)。
[步骤3]5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲 基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003242
在50℃下，将5-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲 哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.757g，3.807mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液与 2,2-二氟乙酸酐(1.893mL，15.227mmol)及三乙胺(2.653mL，19.034 mmol)混合。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反 应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈白色 固体状的5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺 酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.518g，76.5％)。
[步骤4]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异 吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001561787550003243
在室温下，将5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲 基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.518g，2.911mmol)于1,4-二噁 烷(15mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，7.277mL，29.106 mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL) 及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干 燥，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(1.320g，91.7％)。
[步骤5]化合物11733
Figure BDA0001561787550003244
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.202mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)、三聚甲醛(0.015g，0.506mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物， 且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺 (0.018g，40.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),7.57(t,1H,J＝51.2Hz),7.36 (s,1H),7.28(dd,1H,J＝8.1,1.9Hz),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),5.07(s,2 H),3.78(s,2H),3.76(s,2H),3.16(s,3H),2.45(s,3H)；LRMS(ES)m/z 436.0(M++1)。
实施例239：化合物11734，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003251
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.202mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)、丙酮(0.037mL，0.506mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在 相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰 胺(0.039g，83.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.40(dd,1 H,J＝8.2,2.3Hz),7.74(d,1H,J＝8.3Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.35 (s,1H),7.27(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.20(d,1H,J＝8.1Hz),5.07(s,2 H),3.80(s,2H),3.79(s,2H),3.16(s,3H),2.66(p,1H,J＝6.2Hz),1.06 (d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 464.1(M++1)。
实施例240：化合物11735，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003252
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.202mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺 酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.036g，0.506 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基) 异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.012g，24.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.3Hz),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),7.57(t,1H,J＝51.2Hz),7.38 (s,1H),7.30(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.23(d,1H,J＝8.0Hz),5.08(s,2 H),4.62(t,2H,J＝6.5Hz),4.53(t,2H,J＝5.7Hz),3.94(p,1H,J＝6.1 Hz),3.83(s,2H),3.82(s,2H),3.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z478.3 (M++1)。
实施例241：化合物11736，N-(2-乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-((5-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003261
在室温下，用乙酰氯(0.022mL，0.303mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.035mL，0.202mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)于 二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和 碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固 体状的N-(2-乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.036g，76.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(dd,1H,J＝8.3,3.2Hz),7.70(s,0.25H),7.57(s, 0.5H),7.52-7.42(m,1.25H),7.39(td,1H,J＝8.0,2.1Hz),7.33(t,1H,J ＝8.4Hz),5.10(s,2H),4.78(d,2H,J＝5.3Hz),4.56(d,2H,J＝5.2Hz), 3.19(s,3H),2.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 464.3(M++1)。
实施例242：化合物11737，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[步骤1]4-(氯甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0001561787550003262
在室温下，将4-(氯甲基)苯甲酰氯(7.200g，38.087mmol)及肼(11.954 mL，380.872mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。藉由过滤收集沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的4-(氯甲基)苯甲酰肼(7.000g，99.5％)。
[步骤2]2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0001561787550003271
在室温下，将4-(氯甲基)苯甲酰肼(7.300g，39.541mmol)、2,2-二氟乙 酸酐(14.747mL，118.622mmol)及三乙胺(27.556mL，197.703mmol)于四 氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水 添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的2-(4- (氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(5.012g，51.8％)。
[步骤3]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰 胺
Figure BDA0001561787550003272
在室温下，将N-苯基乙烯磺酰胺(0.200g，1.092mmol)、2-(4-(氯甲 基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.267g，1.092mmol)、碳酸钾(0.151 g，1.092mmol)及碘化钾(0.018g，0.109mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL) 中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.220g，51.5％)。
[步骤4]化合物11737
Figure BDA0001561787550003273
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-甲基高哌嗪(0.035mL，0.281mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.088mL，0.511mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时，且减压浓缩以移除溶剂。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲 醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-苯基乙磺酰胺 (0.016g，12.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.52 (m,2H),7.45-7.25(m,6H),5.04(s,2H),3.42-3.39(m,2H),2.94-2.90 (m,2H),2.70-2.67(m,4H),2.57-2.56(m,4H),2.27(s,3H),1.71(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 507.0(M++1)。
实施例243：化合物11738，2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0001561787550003281
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、氮杂环丁烷(0.026g，0.281mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.088mL，0.511mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时，且减压浓缩以移除溶剂。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二 氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.045g，39.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.52 (m,2H),7.44-7.23(m,6H),5.03(s,2H),3.24-3.20(m,2H),3.13(t,4H, J＝6.9Hz),2.77-2.73(m,2H),2.00-1.93(m,2H)；LRMS(ES)m/z 449.2(M++1)。
实施例244：化合物11739，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003282
在室温下，将噻唑-2-胺(0.500g，4.993mmol)、吡啶(0.603mL， 7.490mmol)及甲磺酰氯(0.502mL，6.491mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶 液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺，0.390 g，43.8％，黄色固体)。
[步骤2]4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003283
在室温下，将N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.300g，1.683mmol)及碳酸钾 (0.349g，2.525mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液与4-(溴甲基) 苯甲酸甲酯(4.240g，1.852mmol)及碘化钾(0.140g，0.842mmol)混合。在 相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，38.2％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003291
在90℃下，将4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210 g，0.643mmol)及单水合肼(0.313mL，6.434mmol)于乙醇(10mL)中的溶 液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合 物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺，0.130g，61.9％，白色固体)。
[步骤4]化合物11739
Figure BDA0001561787550003292
在70℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.130 g，0.398mmol)、三乙胺(0.278mL，1.991mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.149 mL，1.195mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室 温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(噻唑- 2-基)甲磺酰胺(0.059g，38.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.67(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.51(d,1H,J＝3.6Hz),7.06(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(s,0.3H), 6.92(s,0.5H),6.79(s,0.3H),5.28(s,2H),3.11(s,3H)；LRMS(ES)m/z 387.2(M++1)。
实施例245：化合物11740，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003293
在室温下，将苯并[d]噻唑-2-胺(0.500g，3.329mmol)、吡啶(0.402 mL，4.993mmol)及甲磺酰氯(0.335mL，4.328mmol)于二氯甲烷(20mL)中 的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲磺酰 胺，0.390g，51.3％，黄色固体)。
[步骤2]4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003301
在室温下，将N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.250g，1.095mmol)及 碳酸钾(0.227g，1.643mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液与4-(溴 甲基)苯甲酸甲酯(0.276g，1.205mmol)及碘化钾(0.091g，0.548mmol)混 合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(苯并[d]噻唑- 2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.190g，46.1％)。
[步骤3]N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003302
在90℃下，将4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.190g，0.505mmol)及单水合肼(0.245mL，5.047mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼基羰基) 苯甲基)甲磺酰胺，0.090g，47.4％，黄色固体)。
[步骤4]化合物11740
Figure BDA0001561787550003303
在70℃下，将N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.239mmol)、三乙胺(0.167mL，1.195mmol)及2,2-二氟乙酸酐 (0.089mL，0.717mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷 却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈黄色固体状的N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.039g，37.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,2H,J＝6.8Hz),7.86-7.84(m,1 H),7.76(d,3H,J＝7.3Hz),7.48-7.46(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.04 (s,0.2H),6.92(s,0.4H),6.79(s,0.2H),5.45(s,2H),3.14(s,3H)； LRMS(ES)m/z 437.2(M++1)。
实施例246：化合物11741，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003311
在室温下，将噁唑-2-胺(0.300g，3.568mmol)、甲磺酰氯(0.304mL， 3.925mmol)及三乙胺(0.746mL，5.352mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液 搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到 呈黄色油状的N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.150g，25.9％)。
[步骤2]4-((N-(噁唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003312
在室温下，将N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.200g，1.233mmol)、4-(溴甲 基)苯甲酸甲酯(0.339g，1.480mmol)、碳酸钾(0.205g，1.480mmol)及碘 化钾(0.102g，0.617mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固 体状的4-((N-(噁唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.106g， 27.7％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003313
在80℃下，将4-((N-(噁唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.106 g，0.342mmol)及单水合肼(0.166mL，3.416mmol)于乙醇(3mL)中的溶液 搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物 用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白 色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.075g， 70.8％)。
[步骤4]化合物11741
Figure BDA0001561787550003314
在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.075 g，0.242mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.725mmol)及三乙胺(0.101 mL，0.725mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室 温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后 用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.034g，38.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,2H,J＝8.1Hz),7.74(s,1H), 7.64(d,2H,J＝8.0Hz),7.10(s,1H),7.23(t,1H,J＝51.8Hz),5.13(s,2H), 3.38(s,3H)；LRMS(ES)m/z371.2(M++1)。
实施例247：化合物11742，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003321
在室温下，将1-异丙基-1H-吲唑-6-胺(0.300g，1.712mmol)、甲磺酰 氯(0.146mL，1.883mmol)及三乙胺(0.358mL，2.568mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈橙色固体状的N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.407g，93.8％)。
[步骤2]4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯
Figure BDA0001561787550003322
在室温下，将N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.200g，0.790 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.217g，0.947mmol)、碳酸钾(0.131g， 0.947mmol)及碘化钾(0.066g，0.395mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中 的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.251g，79.3％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003323
在80℃下，将4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.251g，0.625mmol)及单水合肼(0.304mL，6.252mmol)于乙醇(3 mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6- 基)甲磺酰胺(0.242g，96.6％)。
[步骤4]化合物11742
Figure BDA0001561787550003331
在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲 磺酰胺(0.080g，0.199mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.598mmol)及 三乙胺(0.083mL，0.598mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.075g， 82.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.99(s,1H), 7.73(d,1H,J＝8.6Hz),7.62(s,1H),7.58(d,2H,J＝8.2Hz),7.19(t,1H,J ＝51.7Hz),7.22(dd,1H,J＝8.7,1.3Hz),4.93～4.87(m,1H),3.33(s,3H), 1.50(d,6H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 462.2(M++1)。
实施例248：化合物11743，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003332
在室温下，将1-乙基-1H-吲唑-6-胺(0.350g，2.171mmol)、甲磺酰氯 (0.185mL，2.388mmol)及三乙胺(0.454mL，3.257mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈粉红色固体状的N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.508g，97.7％)。
[步骤2]4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003333
在室温下，将N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.200g，0.836 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，1.003mmol)、碳酸钾(0.139g， 1.003mmol)及碘化钾(0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中 的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈乳白色固体状的4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.223g，68.9％)。
[步骤3]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003341
在80℃下，将4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.223g，0.576mmol)及单水合肼(0.280mL，5.756mmol)于乙醇(3 mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除 溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干 燥，得到呈白色固体状的N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲 基)甲磺酰胺(0.205g，91.8％)。
[步骤4]化合物11743
Figure BDA0001561787550003342
在80℃下，将N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺 酰胺(0.080g，0.206mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.619mmol)及三 乙胺(0.086mL，0.619mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将 其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.054g， 58.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.92(s,1H), 7.74(d,1H,J＝8.6Hz),7.63(s,1H),7.59(d,2H,J＝8.2Hz),7.19(t,1H,J ＝51.7Hz),7.23(dd,1H,J＝8.6,1.7Hz),5.10(s,2H),4.42(q,2H,J＝7.2 Hz),3.13(s,3H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
实施例249：化合物11744，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003343
在室温下，将2-异丙基苯并[d]噻唑-6-胺(0.250g，1.300mmol)、甲磺 酰氯(0.111mL，1.430mmol)及三乙胺(0.272mL，1.950mmol)于二氯甲烷 (3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至50％)，得到呈橙色固体状的N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.307g，87.2％)。
[步骤2]4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA0001561787550003351
在室温下，将N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.300g，1.110 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，1.332mmol)、碳酸钾(0.184g， 1.332mmol)及碘化钾(0.092g，0.555mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中 的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈粉红色固体状的4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺酰 氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.415g，89.3％)。
[步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003352
在80℃下，将4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.415g，0.992mmol)及单水合肼(0.482mL，9.916mmol)于乙醇 (3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移 除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并 干燥，得到呈橙色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻 唑-6-基)甲磺酰胺(0.307g，74.0％)。
[步骤4]化合物11744
Figure BDA0001561787550003353
在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基) 甲磺酰胺(0.080g，0.191mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.071mL，0.573mmol) 及三乙胺(0.080mL，0.573mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时 并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈乳白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺 (0.057g，62.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,1H,J＝1.8Hz),7.98(d,2H,J＝ 8.3Hz),7.86(d,1H,J＝8.7Hz),7.57～7.53(m,3H),7.19(t,1H,J＝51.7 Hz),5.07(s,2H),3.43～3.36(m,1H),3.12(s,3H),1.43(d,6H,J＝6.9 Hz)；LRMS(ES)m/z 479.3(M++1)。
实施例250：化合物11745,N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰 胺
Figure BDA0001561787550003361
在室温下，将5-胺基-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.350 g，1.975mmol)、甲磺酰氯(0.168mL，2.173mmol)及三乙胺(0.413mL， 2.963mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈粉红色固体状的N-(1,3-二甲基- 2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺(0.432g，85.6％)。
[步骤2]4-((N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003362
在室温下，将N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲 磺酰胺(0.200g，0.783mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.215g，0.940 mmol)、碳酸钾(0.130g，0.940mmol)及碘化钾(0.065g，0.392mmol)于 N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(1,3-二甲基- 2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.291g，92.1％)。
[步骤3]N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4- (肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003363
在80℃下，将4-((N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.291g，0.721mmol)及单水合肼(0.351 mL，7.213mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终 止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉 由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈黄色固体状的N-(1,3-二甲基-2-氧代- 2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.188 g，64.5％)。
[步骤4]化合物11745
Figure BDA0001561787550003371
在80℃下，将N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N- (4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.080g，0.198mmol)、2,2-二氟乙酸酐 (0.074mL，0.595mmol)及三乙胺(0.083mL，0.595mmol)于四氢呋喃(2 mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳 酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体 状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-2-氧代- 2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺(0.083g，90.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(d,2H,J＝ 8.4Hz),7.20(t,1H,J＝51.7Hz),7.19～7.15(m,2H),7.06(d,1H,J＝8.3 Hz),5.01(s,2H),3.35(s,3H),3.33(s,3H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
实施例251：化合物11746，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003372
在室温下，将1,3-二甲基-1H-吲唑-5-胺(0.250g，1.551mmol)、甲磺 酰氯(0.132mL，1.706mmol)及三乙胺(0.324mL，2.326mmol)于二氯甲烷 (3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％ 至50％)，得到呈白色固体状的N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺(0.220g，59.3％)。
[步骤2]4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲 酯
Figure BDA0001561787550003373
在室温下，将N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺(0.250g，1.045 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.287g，1.254mmol)、碳酸钾(0.173g， 1.254mmol)及碘化钾(0.087g，0.522mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中 的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.341g，84.2％)。
[步骤3]N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰 胺
Figure BDA0001561787550003381
在80℃下，将4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯(0.341g，0.880mmol)及单水合肼(0.428mL，8.801mmol)于乙醇 (3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移 除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并 干燥，得到呈白色固体状的N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基) 苯甲基)甲磺酰胺(0.280g，82.0％)。
[步骤4]化合物11746
Figure BDA0001561787550003382
在80℃下，将N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲 磺酰胺(0.080g，0.206mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.619mmol)及 三乙胺(0.086mL，0.619mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并 将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺(0.078 g，84.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,2H,J＝8.2Hz),7.75(s,1H), 7.54(d,2H,J＝8.2Hz),7.42～7.37(m,2H),7.19(t,1H,J＝51.7Hz),5.04 (s,2H),3.93(s,3H),3.10(s,3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.3 (M++1)。
实施例252：化合物11747，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003383
在室温下，将2,3-二氢-1H-茚-5-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605 mL，7.508mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.320mL， 4.129mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将1M盐 酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状 的N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.660g，83.2％)。
[步骤2]化合物11747
Figure BDA0001561787550003391
在室温下，将N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.200g，0.947 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.320g， 1.041mmol)、碳酸钾(0.262g，1.893mmol)及碘化钾(0.047g，0.284 mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中且接着在相同温度下搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色 固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢- 1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.240g，58.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.84(m,1H),7.73-7.66(m,2H), 7.17-7.15(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.03(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76 (s,0.25H),4.98(s,2H),2.99(s,3H),2.88-2.83(m,4H),2.11-1.02(m, 2H)；LRMS(ES)m/z 438.1(M++1)。
实施例253：化合物11748，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
[步骤1](R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003392
在室温下，将(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶 (0.605mL，7.508mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.320 mL，4.129mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将 1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固 体状的(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.407g，51.3％)。
[步骤2]化合物11748
Figure BDA0001561787550003393
在室温下，将(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.200g，0.947 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.320g， 1.041mmol)、碳酸钾(0.262g，1.893mmol)及碘化钾(0.047g，0.284 mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中且接着在相同温度下搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色 固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二 氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.017g，4.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H), 7.57(dd,1H,J＝10.2,1.6Hz),7.21-7.14(m,3H),7.07-7.04(m,1H),7.03 (s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.62-5.58(m,1H),4.43-4.29 (m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.06-1.97 (m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.3(M++1)。
实施例254：化合物11749，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
[步骤1](S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003401
在室温下，将(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶 (0.605mL，7.508mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.320 mL，4.129mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将 1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余 物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固 体状的(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.542g，68.3％)。
[步骤2]化合物11749
Figure BDA0001561787550003402
在室温下，将(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.200g，0.947 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.320g， 1.041mmol)、碳酸钾(0.262g，1.893mmol)及碘化钾(0.047g，0.284 mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中且接着在相同温度下搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色 固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二 氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.011g，2.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H), 7.59-7.56(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.16-7.15(m,1H),7.07-7.04(m, 1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.62-5.59(m,1H), 4.43-4.29(m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),2.54-2.45(m,1H), 2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.2(M++1)。
实施例255：化合物11750，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺
[步骤1]2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶- 5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003411
在室温下，将2-胺基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 (0.500g，1.958mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.354g，2.154mmol)及乙酸 (0.135mL，2.350mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其 与三乙酰氧基硼氢化钠(0.830g，3.916mmol)混合。在相同温度下再搅拌 反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 40％)，得到呈白色固体状的2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑 并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.350g，44.3％)。
[步骤2]2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)-6,7-二氢噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003412
在50℃下，将2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c] 吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.170g，0.421mmol)、TEA(0.056g，0.548 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.005g，0.042mmol)及甲磺酰氯(0.039 mL，0.506mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室 温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)， 得到呈白色固体状的2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)-6,7-二氢 噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.110g，54.2％)。
[步骤3]4-((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550003413
在室温下，将2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)-6,7-二氢噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.110g，0.228mmol)及氯化氢(4.00M 的1,4-二噁烷溶液，0.114mL，0.457mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅 拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(4- ((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯 盐酸盐，0.089g，93.2％，白色固体)。
[步骤4]4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003421
在室温下，将4-((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨 基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.089g，0.213mmol)、三聚甲醛(0.013g， 0.426mmol)及乙酸(0.015mL，0.256mmol)于(10mL)中的溶液搅拌30分 钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.426mmol)混合。在相同温 度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，86.7％)。
[步骤5]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003422
在90℃下，将4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.035g，0.088mmol)及单水合肼(0.043mL， 0.885mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止 反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基) 苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺，0.021 g，60.0％，白色固体)。
[步骤6]化合物11750
Figure BDA0001561787550003423
在70℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.038g，0.096mmol)、TEA(0.049g，0.480 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.050g，0.288mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液 搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基) 甲磺酰胺(0.010g，22.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,2H,J＝6.7Hz),7.63(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.3H),5.19(s,2H),3.54(s, 2H),3.09(s,3H),2.84-2.78(m,4H),2.49(s,3H)；LRMS(ES)m/z 456.3(M++1)。
实施例256：化合物11751，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003431
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(吗啉-4-基)-2-(哌嗪-1-基)乙-1-酮 (0.109g，0.511mmol)及N-,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二 氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二 氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)苯甲基)-2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺 (0.015g，9.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.3 Hz),7.36-7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),3.77-3.66 (m,6H),3.69-3.59(m,2H),3.58-3.51(m,4H),3.36-3.31(m,2H),3.11 -3.06(m,2H),2.87-2.82(m,6H))；LRMS(ES)m/z605.2(M++1)。
实施例257：化合物11752，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003432
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、高吗啉盐酸盐(0.070g，0.511mmol)及N- ,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(1,4-氧氮杂环 庚烷-4-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.017g，13.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.47(d,2H,J＝8.4 Hz),7.38-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.84-3.71 (m,4H),3.40-3.31(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.86-2.75(m,4H), 2.00-1.97(m,2H)；LRMS(ES)m/z 493.1(M++1)。
实施例258：化合物11753，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003441
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(-)3-氟吡咯烷盐酸盐(0.064g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至 5％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.089g，72.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.98-7.97(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.5 Hz),7.34-7.23(m,5H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),5.23(m,1H),4.99(s,2 H),3.32-3.30(m,2H),3.07-2.95(m,4H),2.70-2.63(m,1H),2.42- 2.41(m,1H),2.23-2.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++1)。
实施例259：化合物11754，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]化合物11754
Figure BDA0001561787550003442
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷二盐酸盐 (0.096g，0.511mmol)及N-,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二 氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二 氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺 (0.082g，63.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.5Hz),7.44(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.33-7.24(m,5H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.28 (t,2H,J＝7.5Hz),3.05-2.98(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.78-2.59(m, 2H),2.47(m,1H),2.27(s,6H),2.06-1.98(m,1H),1.79(m,1H)； LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
实施例260：化合物11755，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003443
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-(-)-3-二甲基氨基吡咯烷二盐酸盐 (0.096g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯 甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.120 g，92.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.07-7.01(m,2H),7.46-7.44(m,2H), 7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.28(t,2H,J＝ 7.4Hz),3.05-3.00(m,2H),2.98-2.84(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.74 -2.68(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29(s,6H),2.08 -1.99(m,1H),1.85-1.77(m,1H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
实施例261：化合物11756，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(异吲哚啉-2-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003451
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、异吲哚啉(0.061g，0.511mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固 体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(异吲哚啉-2-基)- N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，24.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.5Hz),7.46(d,2H,J＝ 8.5Hz),7.35-7.24(m,5H),),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.01(s,2H),4.11 (s,4H),3.51-3.46(dd,1H,J＝9.1,5.7Hz),3.37-3.32(m,1H)；LRMS (ES)m/z 511.3(M++1)。
实施例262：化合物11757，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003452
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-乙基哌嗪(0.061g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固 体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，24.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.5 Hz),7.35-7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.30-3.28 (m,2H),2.98-2.96(m,2H),2.66-2.57(m,10H),1.19(t,3H,J＝7.2 Hz)；LRMS(ES)m/z 506.1(M++1)。
实施例263：化合物11758，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003461
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.074g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至 5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)- 2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，29.2％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.01-8.00(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.5 Hz),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.55(t,3 H,J＝5.5Hz),3.36(s,3H),3.29-3.27(m,2H),2.94-2.93(m,2H),2.65 -2.60(m,10H)；LRMS(ES)m/z 536.4(M++1)。
实施例264：化合物11759，2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003462
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、N-乙酰基高哌嗪(0.073g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，23.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.04-8.00(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.3 Hz),7.36-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.68-3.66 (m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.56-3.51(m,2H),3.36-3.33(m,1H), 3.32-3.27(m,1H),3.13-3.07(m,2H),2.79-2.66(m,4H),2.11-2.09 (m,3H),1.97(m,1H),1.88-1.87(m,1H)；LRMS(ES)m/z 534.3 (M++1)。
实施例265：化合物11760，2-(4-苯甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003471
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-苯甲基高哌嗪(0.097g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，21.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-7.98(m,2H),7.47-7.44(m,2H), 7.38-7.28(m,10H),),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.82(s,2 H),3.30-3.28(m,2H),3.13-3.11(m,2H),2.85-2.80(m,8H),1.96(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
实施例266：化合物11761，2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003472
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(环丙基羰基)哌嗪(0.079g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至 5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.034g，24.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,2H),7.47-7.45(m,2H), 7.36-7.30(m,2H),7.33-7.275(m,3H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98 (s,2H),3.77(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.40-3.35(t,2H,J＝7.2Hz), 3.01-2.99(m,2H),2.63-2.55(m,4H),1.75-1.71(tt,1H,J＝8.0,4.7 Hz),1.01-0.99(m,2H),0.81(m,2H)；LRMS(ES)m/z 546.0(M++1)。
实施例267：化合物11762，2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003473
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-苯甲基哌啶(0.090g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.042g，29.0％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.5 Hz),7.36-7.14(m,10H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.30- 3.28(m,2H),2.90-2.88(m,4H),2.58-2.57(m,2H),2.04-2.01(m,2 H),1.71-1.69(m,2H),1.57-1.56(m,1H),1.34-1.32(m,2H)；LRMS (ES)m/z 567.0(M++1)。
实施例268：化合物11763，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003481
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-吗啉代哌啶(0.087g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-吗啉代哌啶 -1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.110g，76.7％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.01-8.00(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.5 Hz),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(d,2H),3.75(t,4 H,J＝4.6Hz),3.29-3.27(m,2H),2.97-2.95(dt,2H,J＝11.3,3.4Hz), 2.90-2.88(m,2H),2.58(t,4H,J＝4.7Hz),2.23-2.22(m,1H),2.10- 2.07(td,1H,J＝11.8,2.3Hz),1.90-1.86(dt,1H,J＝12.8,3.0Hz),1.61-1.55(td,1H,J＝12.1,3.7Hz)；LRMS(ES)m/z 562.1(M++1)。
实施例269：化合物11764，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003482
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶(0.085 g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺 (0.115g，80.6％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-8.00(m,2H),7.46-7.45(m,2H), 7.34-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.33-3.31(m, 2H),2.96-2.93(m,5H),2.38(s,3H),2.29-2.27(m,2H),2.15-2.13(m, 2H),1.98-1.93(m,2H)；LRMS(ES)m/z 559.3(M++1)。
实施例270：化合物11765，2-(苯甲基(乙基)氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003491
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、N-乙基苯甲基胺(0.069g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(苯甲基(乙基)氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.018g，13.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.04-7.93(m,2H),7.45-7.24(m,10H), 7.34-7.21(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.82(s,2H),3.64(s,2H), 3.26(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.64-2.59(m,2H),1.13(t,3H,J＝7.1 Hz)；LRMS(ES)m/z 527.4(M++1)。
实施例271：化合物11766，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003492
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-苯基哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固 体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.021g，14.8％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.05-7.97(m,2H),7.49-7.41(m,2H), 7.38-7.28(m,8H),7.00-6.88(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.01(s, 2H),3.47(m,2H),3.32-3.25(m,4H),3.09-3.05(m,2H),2.91-2.80 (m,4H)；LRMS(ES)m/z 555.1(M++1)。
实施例272：化合物11767，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003501
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(0.083g，0.511mmol) 及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅 拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到 呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.025g，17.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.16(m,1H),8.04-7.97(m,2H), 7.51(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.41-7.25(m,5H),6.91(t,1H,J＝ 51.7Hz),6.70-6.68(m,2H),5.01(s,2H),3.67(t,4H,J＝5.0Hz),3.44 (t,2H,J＝7.4Hz),3.04(dd,2H,J＝8.8,6.1Hz),2.27-2.67(m,4H)； LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
实施例273：化合物11768，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003502
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(0.083g，0.511mmol) 及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅 拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到 呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2- (4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.023g，16.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.26(m,2H),8.04-8.02(m,2H), 7.47-7.45(m,2H),7.38-7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),6.78- 6.73(m,2H),4.98(s,2H),3.46(t,4H,J＝5.1Hz),3.35-3.31(m,2H), 2.99-2.96(m,2H),2.71-2.63(m,4H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
实施例274：化合物11769，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003503
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(0.129g， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝ 3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.110g，75.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.97(m,2H),7.46-7.42(m,2H), 7.36-7.23(m,5H),6.98-6.93(m,2H),6.91-6.85(m,3H),5.00(s,2H), 3.36-3.34(m,2H),3.16-3.15(m,4H),3.01-2.99(m,2H),2.69-2.68 (m,4H)；LRMS(ES)m/z 572.1(M++1)。
实施例275：化合物11770，2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003511
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.118g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至 5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.087g，54.8％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,2H),7.47-7.43(m,2H), 7.36-7.25(m,6H),6.99(s,1H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),6.75-6.74(dd, 2H,J＝8.9,2.9Hz),4.99(s,2H),3.39-3.37(t,2H,J＝7.3Hz),3.23- 3.22(t,4H,J＝5.0Hz),3.02-3.00(m,2H),2.69-2.65(t,2H,J＝4.8 Hz)；LRMS(ES)m/z 622.3(M++1)。
实施例276：化合物11771，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003512
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-苯基乙基)哌嗪(0.097g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至 5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)- 2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，67.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.01-7.98(m,2H),7.47-7.43(d,2H,J ＝8.4Hz),7.37-7.21(m,10H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H), 3.32-3.30(m,2H),2.97-2.95(m,2H),2.86-2.83(m,2H),2.67-2.61 (m,10H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
实施例277：化合物11772，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003521
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-吡啶-4-基-乙基)哌嗪(0.098g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)- N-苯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.110g， 73.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.49-8.45(m,2H),8.01-7.99(m,2H), 7.44(d,2H,J＝8.4Hz),7.33-7.26(m,5H),7.15-7.14(m,2H),6.91(t,1 H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.30-3.28(m,2H),2.94-2.92(m,2H),2.83 -2.81(dd,2H,J＝9.5,6.4Hz),2.67-2.58(m,10H)；LRMS(ES)m/z 583.1(M++1)。
实施例278：化合物11773,2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003522
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、反-1-肉桂基哌嗪(0.103g，0.511mmol) 及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅 拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到 呈白色固体状的2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.120g，79.1％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.97(m,2H),7.47-7.42(m,2H), 7.40-7.36(m,2H),7.33-7.30(s,3H),7.36-7.21(m,5H),6.91(t,1H,J ＝51.7Hz),6.57-6.52(dd,1H,J＝15.9,1.5Hz),6.31-6.24(dt,1H,J＝ 15.9,6.8Hz),4.97(s,2H),3.31-3.29(m,2H),3.20-3.19(dd,2H,J＝ 6.9,1.4Hz),2.95-2.93(m,2H),2.58(m,8H)；LRMS(ES)m/z 594.2 (M++1)。
实施例279：化合物11774，N-(苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(苯并[d]噁唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003531
在室温下，将苯并[d]噁唑-6-胺(0.500g，3.727mmol)、甲磺酰氯 (0.317mL，4.100mmol)及三乙胺(0.779mL，5.591mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈紫色固体状的N-(苯并[d]噁唑-6-基)甲磺酰胺(0.351g， 44.4％)。
[步骤2]化合物11774
Figure BDA0001561787550003532
在室温下，将N-(苯并[d]噁唑-6-基)甲磺酰胺(0.030g，0.141mmol)、 2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.052g，0.170 mmol)、碳酸钾(0.039g，0.283mmol)及碘化钾(0.012g，0.071mmol)于 N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(苯并[d]噁唑-6-基)- N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.040g， 64.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.86～7.69(m,5H),7.51 (dd,1H,J＝8.5,1.9Hz),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.14(s,2H),3.13(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 439.2(M++1)。
实施例280：化合物11775，N-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003533
在室温下，将苯并[d]噻唑-6-胺(0.500g，3.329mmol)、甲磺酰氯 (0.283mL，3.662mmol)及三乙胺(0.696mL，4.993mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈紫罗兰色固体状的N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.320g，42.1％)。
[步骤2]化合物11775
Figure BDA0001561787550003541
在室温下，将N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.020g，0.088mmol)、 2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.032g，0.105 mmol)、碳酸钾(0.024g，0.175mmol)及碘化钾(0.007g，0.044mmol)于 N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(苯并[d]噻唑-6-基)- N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.021g， 52.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.18(d,1H,J＝1.9Hz), 8.04(d,1H,J＝8.7Hz),7.84(dd,1H,J＝8.0,1.1Hz),7.74～7.70(m,2H), 7.63(dd,1H,J＝8.7,2.0Hz),7.20(t,1H,J＝51.6Hz),5.16(s,2H),3.14(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 445.2(M++1)。
实施例281：化合物11776，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺
[步骤1]N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0001561787550003542
在室温下，将1,3,4-噻二唑-2-胺(0.300g，2.966mmol)、甲磺酰氯 (0.253mL，3.263mmol)及三乙胺(0.620mL，4.450mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至 50％)，得到呈白色固体状的N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺(0.382g， 71.8％)。
[步骤2]化合物11776
Figure BDA0001561787550003543
在室温下，将N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺(0.030g，0.167mmol)、 2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.062g，0.201 mmol)、碳酸钾(0.046g，0.335mmol)及碘化钾(0.014g，0.084mmol)于 N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混 合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺(0.027g， 39.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.00～7.99(m,2H),7.62～ 7.57(m,1H),7.24(t,1H,J＝51.7Hz),5.55(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS (ES)m/z 406.1(M++1)。
实施例282：化合物11777，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003551
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.620g，2.927mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.760g，1.463mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.752g，4.390 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.510mL，2.927mmol)于二氯甲烷(20mL)中 的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添 加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的3-(4- (N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌 啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.795g，85.1％)。
[步骤2]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001561787550003552
在室温下，将3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.795g，1.246 mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液， 3.115mL，12.458mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用 乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己 烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)- N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.752g，98.8％)。
[步骤3]化合物11777
Figure BDA0001561787550003553
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、乙醛(0.023mL，0.409 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的N-(3- 氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮杂环丁 烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.021g，45.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55(t,1H,J＝2.0Hz),7.54(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.44 (m,1H),7.41(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2 H),3.65-3.55(m,2H),3.34(m,1H),3.09(s,2H),2.97(q,1H,J＝6.6 Hz),2.82(d,2H,J＝11.0Hz),2.70-2.61(m,2H),2.07(d,2H,J＝12.2Hz),1.91-1.81(m,2H),1.74-1.61(m,2H),0.97-0.90(t,3H,J＝7.1 Hz)；LRMS(ES)m/z566.1(M++1)。
实施例283：化合物11778，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003561
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、丙酮(0.030mL，0.409 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3- 氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-异丙基氮杂环 丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，54.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.44 (ddd,1H,J＝8.0,2.2,1.2Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz), 7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),5.11(s,2H),3.43(s,2H),3.10(m,1 H),2.93-2.73(m,5H),2.34(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.67(qd,2H,J＝11.9,3.7Hz),0.86(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES) m/z 580.1(M++1)。
实施例284：化合物11779，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯 基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003562
在室温下，用乙酰氯(0.017mL，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.057mL，0.327mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g， 0.082mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。 接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈白色固体状的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.030g， 63.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1H,J＝2.1Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45 (ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz), 7.28(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.09(m,1H),3.91(m,1 H),3.82(m,1H),3.62(dd,1H,J＝9.9,5.1Hz),3.37(m,1H),3.09(m,1H),2.89(t,2H,J＝12.8Hz),2.09(d,2H,J＝11.9Hz),1.96-1.83(m,2 H),1.79-1.66(m,5H)；LRMS(ES)m/z 580.3(M++1)。
实施例285：化合物11780，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003571
在室温下，用丙酰氯(0.021mL，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.057mL，0.327mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g， 0.082mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。 接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)苯甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.029g， 59.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45 (ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.2Hz),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz), 7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.07(t,1H,J＝9.7Hz), 3.90(m,1H),3.81(m,1H),3.62(dd,1H,J＝9.8,5.1Hz),3.37(m,1H),3.09(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.13-2.01(m,4H),1.88(q,2H,J＝ 10.9Hz),1.70(q,2H,J＝12.1Hz),0.95(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES) m/z 594.3(M++1)。
实施例286：化合物11781，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003581
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.373g，1.760mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰 胺二盐酸盐(0.490g，0.880mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.452 g，2.640mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.460mL，2.640mmol)于二氯甲烷 (15mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠 水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠 水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行 层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈白色固体状 的3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲 基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.386g，68.6％)。
[步骤2]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐
Figure BDA0001561787550003582
在室温下，将3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.386 g，0.604mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷 溶液，2.265mL，9.059mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混 合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N- (3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4- 磺酰胺三盐酸盐(0.372g，95.0％)。
[步骤3]化合物11781
Figure BDA0001561787550003583
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g，0.154mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.050g，0.077mmol)、丙酮(0.028mL， 0.386mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶 液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3- 氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙 基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.020g，44.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H,J＝2.3Hz),8.42(dd,1 H,J＝8.3,2.3Hz),7.73-7.63(m,2.25H),7.57(s,0.5H),7.51(m,1H), 7.44(s,0.25H),7.38(m,1H),7.32(m,1H),5.21(s,2H),4.10-4.02(m,2 H),3.85(m,1H),3.61(m,1H),3.45-3.42(m,2H),3.16(m,1H),3.02(m, 1H),2.84(m,1H),2.18-2.12(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.72(m,2H), 1.19-1.08(m,6H)；LRMS(ES)m/z 581.1(M++1)。
实施例287：化合物11782，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003591
在室温下，用丙酰氯(0.020mL，0.231mmol)及N,N-二异丙基乙胺 (0.054mL，0.308mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐 (0.050g，0.077mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅 拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺 (0.027g，58.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.72-7.67(m,1.25H),7.64(t,1H,J＝2.0Hz), 7.56(s,0.5H),7.51(ddd,1H,J＝8.0,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25H),7.37(t, 1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.1,2.0,1.1Hz),5.21(s,2H),4.07(t,1 H,J＝7.9Hz),3.91(m,1H),3.81(m,1H),3.63(m,1H),3.40(m,1H), 3.09(m,1H),2.88(t,2H,J＝12.9Hz),2.11(d,2H,J＝12.0Hz),2.07- 1.99(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.69(q,2H,J＝12.1Hz),0.95(t,3H,J ＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z595.1(M++1)。
实施例288：化合物11783，N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁 烷-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003592
在室温下，用环丙烷羰基氯(0.026g，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙 胺(0.057mL，0.327mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g， 0.082mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。 接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到呈米色固体状的N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3- 基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.039g， 78.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45 (ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz), 7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.24(t,1H,J＝7.9Hz), 4.03(m,1H),3.83(dd,1H,J＝9.8,7.2Hz),3.65(dd,1H,J＝9.8,5.1Hz), 3.38(m,1H),3.14(p,1H,J＝6.3Hz),2.90(s,2H),2.09(d,2H,J＝11.9 Hz),1.94-1.85(m,2H),1.72(m,2H),1.50(m,1H),0.71-0.65(m,4H)； LRMS(ES)m/z 606.1(M++1)。
实施例289：化合物11784，N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁 烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺 酰胺
Figure RE-GDA0001561787600000061
在室温下，用环丙烷羰基氯(0.024g，0.231mmol)及N,N-二异丙基乙 胺(0.054mL，0.308mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐 (0.050g，0.077mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅 拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二 氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷 ＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环 丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4- 磺酰胺(0.017g，36.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.72-7.67(m,1.25H),7.65(t,1H,J＝2.0Hz), 7.56(s,0.5H),7.51(ddd,1H,J＝8.1,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25H),7.37(t, 1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.22(s,2H),4.24(t,1 H,J＝7.9Hz),4.03(dd,1H,J＝8.6,4.9Hz),3.84(m,1H),3.65(dd,1H,J ＝9.7,5.1Hz),3.41(m,1H),3.14(m,1H),2.90(s,2H),2.13(d,2H,J＝12.2Hz),1.90(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.50(m,1H),0.71-0.66(m,4 H)；LRMS(ES)m/z607.1(M++1)。
实施例290：化合物11785，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure RE-GDA0001561787600000062
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、三聚甲醛(0.012g，0.409 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3- 氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁 烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.016g，35.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.58-7.48(m,3.5H),7.44(m,1H),7.41(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝ 7.9Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),3.49-3.44(m,2H),3.21(m,1H),2.90 -2.74(m,4H),2.31-2.15(m,4H),2.06(d,2H,J＝12.3Hz),1.83(t,2H, J＝11.6Hz),1.73-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
实施例291：化合物11786，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003611
在室温下，将6-甲酰基烟酸甲酯(1.000g，6.055mmol)及3-氯-4-氟苯 胺(0.970g，6.661mmol)于四氢呋喃(50mL)中的混合物搅拌30分钟，且用 三乙酰氧基硼氢化钠(1.925g，9.083mmol)处理。在相同温度下再搅拌反 应混合物18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙 酯/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.510g，28.6％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003612
在室温下，将6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.731 mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与2-氯乙烷-1-磺酰氯(0.310g，1.904 mmol)及三乙胺(0.289mL，2.077mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈褐色 固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.247g， 37.1％)。
[步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基) 烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003621
在室温下，用三乙胺(0.268mL，1.926mmol)处理6-((N-(3-氯-4-氟苯 基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.247g，0.642mmol)及4-氟哌啶盐酸 盐(0.179g，1.284mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下 搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用 二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷 ＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶- 1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，79.8％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003622
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺酰氨 基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，0.512mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中 的溶液与单水合肼(0.498mL，10.247mmol)混合。反应混合物在回流下加 热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用 水(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到 呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡 啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.230g，92.0％)。
[步骤5]化合物11786
Figure BDA0001561787550003623
在50℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼基羰基) 吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.230g，0.471mmol)于四氢呋喃(10mL)中 的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.176mL，1.414mmol)及三乙胺(0.263mL， 1.885mmol)混合。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终 止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈 浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.146g，56.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.41(d,1H,J＝8.3Hz), 7.83(d,1H,J＝5.4Hz),7.74(d,1H,J＝8.3Hz),7.70(s,0.25H),7.57(s, 0.5H),7.53(s,1H),7.43(d,1H,J＝8.2Hz),7.40(s,0.25H),5.15(s,2H), 4.70(d,1H,J＝49.1Hz),3.54(t,2H,J＝7.2Hz),2.80-2.73(m,2H), 2.59(s,2H),2.38(s,2H),1.94-1.80(m,2H),1.80-1.66(m,2H)； LRMS(ES)m/z 548.2(M++1)。
实施例292：化合物11790，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003631
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯(1.000g，2.043mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单 水合肼(2.978mL，61.276mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时， 将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50mL)稀 释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体 状的4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(0.899g，89.9％)。
[步骤2]4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N- 苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003632
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.685mL，5.509mmol)处理4-(N-((5-(肼 基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.899g， 1.836mmol)及三乙胺(1.024mL，7.345mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合 物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状 的4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺 酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.882g，87.4％)。
[步骤3]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯 基哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001561787550003633
在室温下，将4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲 基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.882g，1.605mmol)于1,4-二噁 烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.018mL，24.072 mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL) 及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干 燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.760g，90.7％)。
[步骤4]化合物11790
Figure BDA0001561787550003641
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.041g，0.191mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二 盐酸盐(0.050g，0.096mmol)、1-甲氧基丙-2-酮(0.042g，0.479mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物， 且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4- 磺酰胺(0.009g，18.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.3Hz),7.74-7.67(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.50(d,2H,J＝ 7.5Hz),7.43(s,0.25H),7.39-7.30(m,2H),7.24(t,1H,J＝7.3Hz),5.17 (s,2H),3.39(m,1H),3.27-3.18(m,5H),2.93-2.85(m,2H),2.77(p,1 H,J＝6.4Hz),2.36-2.23(m,2H),2.07(d,2H,J＝12.0Hz),1.71-1.58(m,2H),0.93(d,3H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 522.4(M++1)。
实施例293：化合物11791，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003642
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.073g，0.345mmol)处理N-((5- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二 盐酸盐(0.090g，0.172mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.044g，0.517mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.090mL，0.517mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物， 且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混 合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅橙色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-苯基哌啶-4-磺 酰胺(0.039g，43.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1 H,J＝8.2,2.3Hz),7.72-7.68(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.49(d,2H,J＝ 7.5Hz),7.43(s,0.25H),7.38-7.31(m,2H),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.17 (s,2H),4.93(m,1H),4.18(m,0.5H),3.78(m,0.5H),3.00-2.80(m,2H), 2.34(m,1H),2.15-2.03(m,4H),2.00(m,1H),1.90-1.54(m,6H)； LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
实施例294：化合物11792，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003651
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.361mmol)处理N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.090g，0.180mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.047g，0.541mmol)及N,N-二异 丙基乙胺(0.063mL，0.361mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同 温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.031g， 32.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝6.6Hz),7.66(s,0.25 H),7.53(s,0.5H),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.40(s,0.25H),7.27-7.16(m, 3H),7.04(m,1H),5.05(s,2H),4.93(m,1H),4.14(m,0.5H),3.75(m, 0.5H),3.19(m,1H),2.93(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.33(m,1H),2.25 (s,3H),2.13-2.02(m,3H),1.86(m,1H),1.77-1.53(m,5H)；LRMS(ES)m/z 533.4(M++1)。
实施例295：化合物11793，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003652
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.041g，0.193mmol)处理N-(3-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐 (0.050g，0.096mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.025g，0.289mmol)及N,N-二异 丙基乙胺(0.034mL，0.193mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同 温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中， 随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈橙色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.021g， 39.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.95(m,2H),7.65(s,0.25H), 7.56-7.42(m,3.5H),7.41-7.38(m,1.25H),7.37-7.27(m,2H),5.11(s, 2H),4.93(m,1H),4.20(m,1H),3.03-2.88(m,2H),2.34(m,1H),2.16- 2.05(m,4H),2.04-1.97(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.79-1.58(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 553.2(M++1)。
实施例296：化合物11794，1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003661
在室温下，将6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.202 g，0.474mmol)及环丁酮(0.053mL，0.711mmol)于二氯甲烷(20mL)中的 溶液搅拌10分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.302g，1.423mmol)混 合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合 物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的6-(((1-环丁基-N-苯 基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，47.5％)。
[步骤2]1-环丁基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺 酰胺
Figure BDA0001561787550003662
在室温下，将6-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.225mmol)及单水合肼(0.329mL，6.763mmol)混合于乙醇(8 mL)中，在80℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩 以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-环丁基-N-((5-(肼基羰 基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.078g，78.0％，白色固体)。
[步骤3]化合物11794
Figure BDA0001561787550003663
在室温下，将1-环丁基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶- 4-磺酰胺(0.058g，0.131mmol)及三乙胺(0.091mL，0.654mmol)于四氢呋 喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合，在 80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应 混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的1-环丁基-N-((5-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.032 g，48.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.34(dd,1H,J＝8.2,2.2 Hz),7.70-7.65(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.23 (m,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.16(s,2H),3.18- 2.74(m,4H),2.47-1.23(m,13H)；LRMS(ES)m/z504.1(M++1)。
实施例297：化合物11795，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003671
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.064g， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝ 3％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.015g，12.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝ 8.3Hz),7.36-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.32-5.19(s,1H), 5.01(s,2H),3.42-3.41(s,2H),3.18-3.11(m,2H),3.08-2.97(m,3H), 2.68(m,1H),2.31-2.15(m,2H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++1)。
实施例298：化合物11796，2-(二苯甲基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003672
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二苯甲基胺(0.101g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固 体状的2-(二苯甲基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.054g，35.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.98(m,2H),7.41-7.24(m,15H), 6.95(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.71(s,2H),3.66(m,4H),3.23 (m,2H),3.06(m,2H)；LRMS(ES)m/z590.1(M++1)。
实施例299：化合物11797，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(二甲基氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003681
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二甲胺(2.00M的THF溶液，0.255mL， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝ 3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(二甲基氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.052g，46.6％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,2H),7.47-7.46(m,2H), 7.44-7.13(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.40-3.35(m, 2H),3.04-2.90(m,2H),2.39(s,6H)；LRMS(ES)m/z 437.3(M++1)。
实施例300：化合物11798，2-(二乙基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003682
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二乙胺(0.056g，0.511mmol)及N,N-二异 丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。 接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物 进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(二乙基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烷-1-磺酰胺(0.064g，53.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,2H),7.47-7.43(m,2H), 7.35-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.36-3.31(m, 2H),3.07-3.02(m,2H),2.65-2.59(m,4H),1.10(t,6H,J＝7.2Hz)； LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
实施例301：化合物11799，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003683
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.056g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至 5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)- 2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.043g，36.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J ＝8.3Hz),7.31-7.26(m,5H),7.02(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),4.49 (m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.42-3.27(m,6H)；LRMS(ES)m/z 465.1 (M++1)。
实施例302：化合物11800，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003691
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(s)-3-吡咯烷醇(0.045g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得 到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3- 羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，32.7％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ7.98-7.97(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.9 Hz),7.32-7.25(m,5H),6.97(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),4.42-4.38 (m,1H),3.48-3.46(m,2H),3.23-3.21(m,2H),3.09-3.05(m,1H), 3.02-3.00(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.17-2.14(m,1H),1.87-1.85 (m,1H)；LRMS(ES)m/z 479.2(M++1)。
实施例303：化合物11801，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003692
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-3-吡咯烷醇(0.045g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得 到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3- 羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.036g，29.4％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03-8.01(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5 Hz),7.44-7.43(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz), 5.07(s,2H),4.43-4.41(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.16-3.14(m,2H), 3.02-2.93(m,1H),2.92-2.88(dd,1H,J＝10.6,5.5Hz),2.79-2.69(m,2 H),2.21-2.14(ddt,1H,J＝13.7,8.3,6.9Hz),1.84(ddddd,1H,J＝13.4,8.0,5.5,2.8,0.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
实施例304：化合物11802，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003701
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二 异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羟甲 基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.049g，38.9％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.5 Hz),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.32(dd,2H,J＝8.6,7.1Hz),7.30-7.25 (m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.67-3.62(dd,1H,J＝ 11.5,4.6Hz),3.60-3.50(m,4H),3.33(m,1H),3.12-3.11(ddd,1H,J＝ 11.5,8.6,4.8Hz),3.02-2.95(m,1H),2.66-2.59(td,1H,J＝9.5,7.4Hz),2.06-2.03(m,1H),1.91(m,2H),1.73(dddd,1H,J＝12.6,9.1,6.7,5.0 Hz)；LRMS(ES)m/z493.0(M++1)。
实施例305：化合物11803，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003702
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(-)-脯胺醇(0.052g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得 到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2- (羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.053g，42.1％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.5 Hz),7.43-7.41(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.21(t, 1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.68-3.66(dd,1H,J＝11.6,4.5Hz),3.62- 3.56(m,4H),3.34(m,1H),3.14-3.13(ddt,1H,J＝9.8,7.1,4.8Hz),3.04 (dtd,1H,J＝8.7,6.3,4.8Hz),2.68-2.66(td,1H,J＝9.5,7.4Hz),2.07- 2.04(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.74(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.0 (M++1)。
实施例306：化合物11804，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003711
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-吡咯烷-3-基甲醇(0.052g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％ 至90％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.035g，27.8％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.4 Hz),7.43-7.42(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.21(t, 1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.59-3.57(ddd,3H,J＝10.7,5.6,2.2Hz), 3.54-3.51(dd,1H,J＝10.7,6.8Hz),3.33-3.30(m,2H),3.15-3.13(dd, 1H,J＝10.4,8.1Hz),3.04-3.02(m,2H),2.85-2.84(dd,1H,J＝10.4,6.5Hz),2.54-2.51(tt,1H,J＝8.4,6.3Hz),2.12-2.05(m,1H),1.74- 1.71(dtd,1H,J＝13.6,7.5,6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
实施例307：化合物11805，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003712
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-3-(羟甲基)吡咯烷(0.052g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％ 至90％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g， 31.8％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.04-8.03(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5 Hz),7.43-7.42(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.21(t, 1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),3.58-3.52(dd,1H,J＝10.6,5.9Hz),3.54- 3.50(m,3H),3.23-3.20(m,2H),3.04-3.01(dd,1H,J＝10.1,8.0Hz), 2.92-2.90(t,2H,J＝7.2Hz),2.73-2.71(dd,1H,J＝10.1,6.3Hz),2.50-2.48(tdd,1H,J＝8.9,6.4,4.0Hz),2.09-2.05(m,1H),1.69-1.67(dtd,1 H,J＝13.4,7.3,6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
实施例308：化合物11806，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003721
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、2-甲基咪唑(0.042g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.034g，28.1％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.52(d,2H,J＝8.5 Hz),7.39-7.35(m,4H),7.32-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz), 7.11(m,1H),5.01(s,2H),4.52(t,2H,J＝6.5Hz),3.76(t,2H,J＝6.5 Hz),2.50(s,3H)；LRMS(ES)m/z 474.3(M++1)。
实施例309：化合物11807，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003722
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-甲基咪唑(0.042g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.060g，49.6％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.01-7.94(m,2H),7.52-7.51(m,2 H),7.39-7.34(m,5H),7.29(m,1H),7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz), 5.02(d,2H,J＝8.3Hz),4.54-4.51(td,2H,J＝6.7,2.3Hz),3.76-3.72 (dt,2H,J＝19.3,6.7Hz),2.29-2.28(m,3H)；LRMS(ES)m/z474.1 (M++1)。
实施例310：化合物11808，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003723
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(1H-咪唑-4-基)甲醇(0.05g，0.511mmol) 及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅 拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至 90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-2-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.043g，34.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.49(dd,2H,J ＝8.5,2.3Hz),7.40-7.28(m,7H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.01(d,2H,J ＝5.9Hz),4.66-4.55(m,4H),3.88(t,1H,J＝6.9Hz),3.76(t,1H,J＝6.7 Hz)；LRMS(ES)m/z 490.3(M++1)。
实施例311：化合物11809，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003731
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1,2,4-1H-三唑(0.035g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得 到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基- 2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.030g，25.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.05-8.01(m,3H),7.41 (d,2H,J＝8.4Hz),7.37-7.23(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.85(s, 2H),4.69(t,2H,J＝6.8Hz),3.71(t,2H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
实施例312：化合物11810，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003732
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.059g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得 到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羟 甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，77.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.45(d,2H,J＝ 8.3Hz),7.35-7.24(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.51 (d,2H,J＝6.4Hz),3.34-3.31(m,2H),2.96-2.90(m,4H),2.10(td,1H, J＝11.7,2.5Hz),1.97(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.56-1.49(m,1H), 1.37-1.33(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
实施例313：化合物11811，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003741
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3-哌啶甲醇(0.059g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.090g，69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.45(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.35-7.24(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.62- 3.47(m,2H)3.34(t,2H,J＝7.4Hz),2.92(qt,4H,J＝7.4,4.5Hz),2.75 (dd,1H,J＝10.2,5.4Hz),2.17(td,1H,J＝10.4,2.6Hz),2.01(t,1H,J＝ 10.1Hz),1.87(dd,1H,J＝11.7,6.3Hz),1.76(ddt,1H,J＝15.6,8.6,4.2 Hz),1.74-1.55(m,1H),1.08(td,1H,J＝14.0,12.7,6.0Hz))；LRMS(ES) m/z507.4(M++1)。
实施例314：化合物11812，(S)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001561787550003742
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺酰胺(0.058g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的(S)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯 基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.120g，92.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,2H,J＝8.0Hz),7.48(d,2H, J＝8.1Hz),7.39-7.21(m,6H),7.08(br,2H),4.99(s,2H),3.99(q,1H,J ＝5.3Hz),3.45(m,2H),3.32-3.15(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.31(m, 1H),2.07(m,1H),1.74-1.69(m,2H)；LRMS(ES)m/z506.3(M++1)。
实施例315：化合物11813，(R)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 -2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001561787550003743
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、D-(-)-脯胺酰胺(0.058g，0.511mmol)及 N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌 18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得 到呈白色固体状的(R)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.120g，92.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,2H, J＝8.3Hz),7.43-7.22(m,6H),7.11(br,2H),5.00(s,2H),4.02(q,1H,J ＝5.2Hz),3.47(m,2H),3.32(s,1H),3.15-3.13(m,1H),2.94-2.81(m,2 H),2.34-2.30(m,1H),2.06(m,1H),1.74-1.69(m,2H)；LRMS(ES) m/z 506.1(M++1)。
实施例316：化合物11814，7-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003751
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯 (0.116g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯 甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的7-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸 叔丁酯(0.040g，25.3％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.54(d,2H,J ＝8.4Hz),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.30-7.28(m,1H), 7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.64-3.63(s,4H),3.43-3.41(m,2 H),2.90-2.87(m,2H),2.49(s,4H),1.85(m,4H),1.46(s,9H)；LRMS (ES)m/z 618.4(M++1)。
实施例317：化合物11815，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003752
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.073g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％ 至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲 基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.035g，27.5％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03-8.02(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5 Hz),7.43-7.42(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t, 1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.43-3.40(m,2H),3.02-2.98(m,4H), 2.85-2.83(t,2H,J＝7.0Hz),2.31(tt,2H,J＝14.6,7.0Hz)；LRMS(ES) m/z 499.1(M++1)。
实施例318：化合物11816，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003761
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、咪唑(0.035g，0.511mmol)及N,N-二异丙 基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接 着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进 行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固 体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.042g，35.8％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03-8.02(m,2H),7.86(s,1H),7.53 (d,2H,J＝8.5Hz),7.39-7.35(m,4H),7.31-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J ＝51.7Hz),7.06(s,1H),5.01(s,2H),4.57(t,2H,J＝6.8Hz),3.75(t,2H, J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
实施例319：化合物11817，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003762
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-3-羟基哌啶盐酸盐(0.070g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％ 至90％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.051g，40.5％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.51(d,2H,J ＝8.3Hz),7.44-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.30-7.28(m,1H), 7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.87(tt,1H,J＝7.5,3.4Hz),3.59 (td,2H,J＝6.9,2.3Hz),3.21(dd,2H,J＝8.3,6.9Hz),3.07(dd,1H,J＝ 11.4,3.2Hz),2.92(m,1H),2.66(m,1H),2.58(m,1H),1.92(m,2H),1.74 -1.59(m,1H),1.47(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
实施例320：化合物11818，2-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003771
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-氰基哌啶(0.056g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的2-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.080g，62.4％)。
1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.55(d,2H,J ＝8.3Hz),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H), 7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.43-3.42(m,2H),2.91-2.89(m, 2H),2.84-2.74(m,3H),2.45(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.88-1.84 (m,2H)；LRMS(ES)m/z 502.3(M++1)。
实施例321：化合物11819，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003772
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐(0.110g， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液 ＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g， 27.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H,J＝8.3Hz),7.23-7.20(m,2 H),7.15-7.03(m,4H),6.98-6.96(m,2H),6.83-6.68(m,4H),4.76(s,2 H),3.65-3.59(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.29-3.27(m,2H),2.84- 2.81(m,2H),2.59-2.55(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.84-1.80(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 571.2(M++1)。
实施例322：化合物11820，1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003781
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.077g， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液 ＝10％至90％)，得到呈白色固体状的1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 -2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.042g， 32.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-8.02(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5 Hz),7.43-7.42(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.21(t, 1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.76-3.74(m,2H),3.75(s,3H),3.65- 3.62(m,2H),3.45-3.40(m,1H),3.33-3.32(m,2H),3.14-3.13(t,2H,J ＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
实施例323：化合物11821，2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003782
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.066g， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝ 3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.065g， 52.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-8.00(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.5 Hz),7.43-7.41(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1 H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.69(t,4H,J＝12.1Hz),3.37-3.30(m,4 H),3.11-3.07(m,2H))；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
实施例324：化合物11822，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003783
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-羟基哌啶(0.052g，0.511mmol)及N,N- 二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小 时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈 白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.046g，36.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J ＝8.4Hz),7.43-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.31-7.29(m,1H), 7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.73(m,1H),3.52-3.37(m,2H), 3.07-2.97(m,4H),2.53-2.50(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.68-1.63 (m,2H)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
实施例325：化合物11836，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003791
在室温下，用N,N-二异丙基乙胺(0.182mL，1.048mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基) 哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.080g，0.131mmol)、2-羟基乙酸(0.030g， 0.393mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC，0.081g， 0.524mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.071g，0.524mmol)于 二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和 碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残 余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到浓缩物， 且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集 所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷- 3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.059g，75.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45 (m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.12(s,2 H),4.89(m,1H),4.19-4.13(m,2H),3.97(m,1H),3.90-3.85(m,2H), 3.69(m,1H),3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.93-2.84(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.75-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 596.3 (M++1)。
实施例326：化合物11837，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-((N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
Figure BDA0001561787550003792
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.013mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸 (4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.063mL，20.254mmol)混合，且在相同温度 下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。 藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的6- ((N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.460g，95.3％)。
[步骤2]6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌 啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0001561787550003801
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.409g，1.931mmol)处理6-((N- (间甲苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.460g，0.966 mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.331g，1.931mmol)及N,N-二异 丙基乙胺(0.505mL，2.897mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相 同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物 中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱 体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的6-(((1-(1-(叔丁氧基 羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯 (0.520g，96.4％)。
[步骤3]3-(4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰 基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003802
在室温下，将6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯 基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.520g，0.931mmol)于四氢呋喃(5 mL)/乙醇(10mL)中的溶液与单水合肼(0.905mL，18.615mmol)混合。反 应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以 移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机 层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集 所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-(4-(N-((5-(肼基 羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯(0.370g，71.2％)。
[步骤4]3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001561787550003811
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.247mL，1.987mmol)处理3-(4-(N-((5- (肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷- 1-甲酸叔丁酯(0.370g，0.662mmol)及三乙胺(0.369mL，2.649mmol)于四 氢呋喃(10mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至 室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随 后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙 酯/己烷＝70％至100％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，85.4％)。
[步骤5]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐
Figure BDA0001561787550003812
在室温下，将3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基) 甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350 g，0.566mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶 液，2.829mL，11.314mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合 物用乙醚(20mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用 己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺 三盐酸盐(0.310g，87.3％)。
[步骤6]化合物11837
Figure BDA0001561787550003813
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.054g，0.255mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N- (间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.080g，0.127mmol)、丙酮(0.047 mL，0.637mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.089mL，0.510mmol)于二氯甲烷 (5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠 水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行 层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到浓缩物，且接着 将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉 淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基) 哌啶-4-磺酰胺(0.028g，39.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.57(t,1H,J＝51.3 Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06 (d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.57-3.39(m,3H),3.29-3.22(m,2H), 2.84-2.80(m,3H),2.53(m,1H),2.27(s,3H),2.13-2.09(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.69-1.61(m,2H),0.91(d,6H,J＝4.2Hz)；LRMS(ES) m/z 561.1(M++1)。
实施例327：化合物11838，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二 氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003821
在室温下，用乙酸酐(0.024mL，0.255mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3- 基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基) 哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.080g，0.127mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.089 mL，0.510mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小 时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷 萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并 搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状 的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，50.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(t,1H,J＝51.3 Hz),7.34(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06 (d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),4.09(m,1H),3.91(m,1H),3.81(m,1 H),3.63(m,1H),3.30(m,1H),3.09(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.27(s, 3H),2.16-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.76-1.67(m,5H)；LRMS (ES)m/z 561.2(M++1)。
实施例328：化合物11839，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4- 磺酰胺
Figure BDA0001561787550003822
在室温下，用N,N-二异丙基乙胺(0.178mL，1.019mmol)处理1-(氮杂 环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N- (间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.080g，0.127mmol)、2-羟基乙酸 (0.029g，0.382mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC， 0.079g，0.510mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.069g，0.510 mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)， 得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。 藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基) 氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.031g，42.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(t,1H,J＝51.3 Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06 (d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),4.88(m,1H),4.60(m,1H),4.19-4.08 (m,2H),3.98(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.16(m,1H), 2.92-2.84(m,2H),2.27(s,3H),2.15-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H), 1.75-1.67(m,2H)；LRMS(ES)m/z 577.3(M++1)。
实施例329：化合物11840，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001561787550003831
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(0.937g，1.791mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与氯 化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.957mL，35.829mmol)混合，且在相同 温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀释并搅 拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的 4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.790g，96.0％)。
[步骤2]4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯 甲酸甲酯
Figure BDA0001561787550003832
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.729g，3.439mmol)处理4-((N- (3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.790g，1.720 mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.296g，3.439mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.599 mL，3.439mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18 小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％ 至5％)，得到呈米色固体状的4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4- 磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，97.9％)。
[步骤3]4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲 酸甲酯
Figure BDA0001561787550003841
在室温下，将4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.650g，1.318mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与双(2- 甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.365mL，1.978mmol)混合。反应混合物在 回流下加热18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠 水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠 水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈深褐色固体状的 4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530 g，81.2％)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)哌啶-4-磺 酰胺
Figure BDA0001561787550003842
在室温下，将4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.071mmol)于四氢呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中的 溶液与单水合肼(1.041mL，21.414mmol)混合。反应混合物在回流下加热 18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物 不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲 基)哌啶-4-磺酰胺，0.530g，100.0％，褐色固体)。
[步骤5]化合物11840
Figure BDA0001561787550003843
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.399mL，3.212mmol)处理N-(3-氯苯 基)-1-(3-氟环丁基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.530g，1.071 mmol)及三乙胺(0.597mL，4.283mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。 反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将 饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到浓缩 物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤 收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-(3-氯苯基)- N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰 胺(0.049g，8.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55(t,1H,J＝2.0Hz),7.54(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.44 (m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.18(m, 0.5H),5.11(s,2H),5.04(m,0.5H),3.29(m,1H),2.99-2.85(m,3H), 2.43(m,1H),2.26-2.16(m,3H),2.09-2.04(m,2H),1.83-1.75(m,2 H),1.72-1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z 555.3(M++1)。
实施例330：化合物11841，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺
[步骤1]6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
Figure BDA0001561787550003851
在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基) 甲基)烟酸甲酯(0.845g，1.613mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与氯化 氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.047mL，24.188mmol)混合，且在相同温 度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀释并搅 拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的 6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.780g，97.4％)。
[步骤2]6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟 酸甲酯
Figure BDA0001561787550003852
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.665g，3.140mmol)处理6-((N- (3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.780g，1.570 mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.270g，3.140mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.820 mL，4.710mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18 小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲 烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％ 至5％)，得到呈米色固体状的6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4- 磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.710g，91.5％)。
[步骤3]6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸 甲酯
Figure BDA0001561787550003861
在室温下，将6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.580g，1.174mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与双(2-甲 氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.325mL，1.761mmol)混合。反应混合物在回 流下加热18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水 溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈深褐色固体状的6- (((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.420g， 72.1％)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲 基)哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003862
在室温下，将6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲 基)烟酸甲酯(0.420g，0.847mmol)于四氢呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中的溶 液与单水合肼(0.823mL，16.936mmol)混合。反应混合物在回流下加热18 小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不 经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶- 2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺，0.420g，100.0％，褐色固体)。
[步骤5]化合物11841
Figure BDA0001561787550003863
在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.316mL，2.540mmol)处理N-(3-氯苯 基)-1-(3-氟环丁基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.420 g，0.847mmol)及三乙胺(0.472mL，3.387mmol)于四氢呋喃(10mL)中的 混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。 接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至 5％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并 搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状 的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1- (3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，7.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(m,1 H),7.72-7.67(m,1.25H),7.63(t,1H,J＝2.1Hz),7.56(s,0.5H),7.51(m, 1H),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(m,1H),5.21(s,2H), 5.11(m,1H),3.40(m,1H),2.97-2.86(m,3H),2.55(m,1H),2.28-2.17 (m,3H),2.12-2.08(m,2H),1.78(t,2H,J＝12.0Hz),1.71-1.64(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
实施例331：化合物11842，2-(4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)- N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003871
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶单盐酸盐 (0.118g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯 甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲 烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺 (0.070g，46.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.01-7.94(m,2H),7.53(d,2H,J＝8.1 Hz),7.46(dd,4H,J＝10.1,8.0Hz),7.42-7.30(m,6H),7.25(t,1H,J＝ 7.3Hz),5.06(s,2H),3.52(t,2H,J＝7.3Hz),3.36(d,2H,J＝9.4Hz), 3.16(q,2H,J＝3.0Hz),2.90(t,2H,J＝7.3Hz),2.72(t,2H,J＝5.6Hz), 2.51-2.44(m,3H)；LRMS(ES)m/z 586.3(M++1)。
实施例332：化合物11843，2-(1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003872
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、2,3-二氢-1h-苯并[De]异喹啉(0.086g， 0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝ 3％至5％)，得到呈橙色固体状的2-(1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)-N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g， 27.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94-7.87(m,2H),7.78(d,2H,J＝ 8.2Hz),7.53-7.17(m,12H),4.98(s,2H),4.05(d,4H,J＝11.8Hz),3.62 (t,2H,J＝7.0Hz),3.16-3.04(m,2H)；LRMS(ES)m/z 561.3(M++1)。
实施例333：化合物11844，2-(4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)-N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003881
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噁唑96％(0.104 g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯 甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)-N-(4- (5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.030g， 19.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(dd,2H,J＝8.6,2.3Hz),7.63- 7.48(m,5H),7.46(dd,2H,J＝7.6,1.7Hz),7.35(t,2H,J＝7.8Hz),7.35- 7.21(m,2H),5.07(s,2H),3.52(dd,6H,J＝6.1,3.8Hz),2.87(dd,2H,J＝ 8.4,6.2Hz),2.67(t,4H,J＝4.9Hz)；LRMS(ES)m/z595.3(M++1)。
实施例334：化合物11845，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001561787550003882
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙 烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.098g，0.511 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝ 10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.070g， 47.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.08-8.00(m,2H),7.60-7.53(m,2 H),7.49-7.25(m,6H),7.24-7.13(m,2H),6.98-6.87(m,2H),5.09(s,2 H),3.83(s,3H),3.53-3.41(m,2H),3.10(d,2H,J＝11.3Hz),3.06-2.93 (m,2H),2.31(td,2H,J＝11.3,3.7Hz),1.86-1.72(m,5H)；LRMS(ES) m/z 583.4(M++1)。
实施例335：化合物11847，(S)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑 -2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[步骤1]2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0001561787550003891
在室温下，将6-甲基烟碱酰肼(5.000g，33.075mmol)、2,2-二氟乙酸 酐(12.336mL，99.226mmol)及三乙胺(23.050mL，165.377mmol)于四氢 呋喃(40mL)中的溶液搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后 用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/ 甲醇＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(6.200g，88.8％)。
[步骤2]2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0001561787550003892
将2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(6.200g，29.360 mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.487g，30.828mmol)及偶氮二异丁腈(0.482 g，2.936mmol)于氯仿(100mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其 冷却至环境温度以终止反应。接着，将N-硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液添加 至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析 (SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至20％)，得到呈紫色固体状的2-(6- (溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.830g，21.5％)。
[步骤3]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯 基乙烯磺酰胺
Figure BDA0001561787550003893
在室温下，将N-苯基乙烯磺酰胺(1.830g，9.987mmol)、2-(6-(溴甲 基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.897g，9.987mmol)、碳酸钾 (1.380g，9.987mmol)及碘化钾(0.166g，0.999mmol)于N,N-二甲基甲酰胺 (5mL)中的溶液搅拌6小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反 应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g 柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至20％)，得到呈褐色固体状的N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(1.890g， 48.2％)。
[步骤4]化合物11847
Figure BDA0001561787550003901
在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)- N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺酰胺(0.058g，0.510 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)于二氯甲烷(5mL)中的 溶液搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至 10％)，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.040g， 31.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.44(dd, 1H,J＝8.2,2.2Hz),7.76(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.52-7.45(m,2H), 7.45-7.29(m,3H),7.34-7.20(m,2H),5.17(s,1H),3.55(ddd,2H,J＝ 7.4,6.2,3.0Hz),3.33-3.22(m,2H),3.26-3.11(m,1H),3.14-2.99(m,1 H),2.99-2.80(m,1H),2.40(td,1H,J＝9.2,6.7Hz),2.28-2.12(m,1H), 1.92-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.1(M++1)。
实施例336：化合物11848，(R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001561787550003902
在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)- N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、D-(-)-脯胺酰胺(0.058g，0.510 mmol)及二异丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液 搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有 机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2- 基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.045g，34.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.43(dd, 1H,J＝8.3,2.3Hz),7.76(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.55-7.44(m,2H), 7.46-7.35(m,1H),7.40-7.19(m,3H),5.17(s,2H),3.63-3.46(m,2H), 3.32-2.76(m,3H),2.65(q,1H,J＝7.3Hz),2.45-2.28(m,1H),2.30- 2.12(m,1H),1.92-1.71(m,3H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
实施例337：化合物11849，(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001561787550003911
在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)- N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺 盐酸盐(0.085g，0.510mmol)及二异丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)于二 氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随 后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-4-羟基吡咯 烷-2-甲酰胺(0.050g，37.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(d,1H,J＝2.2Hz),8.43(dd,1H,J ＝14.5,3.8Hz),7.76(d,1H,J＝14.4Hz),7.55-7.30(m,5H),7.31-7.10 (m,1H),5.17(s,2H),4.34-4.31(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.53-3.46 (m,1H),3.45-3.26(m,3H),3.24-3.01(m,1H),2.48-2.45(m,1H), 2.16-2.13(m,1H),2.00-1.95(m,1H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
对本发明化合物活性的测量及分析方案
实验例1：HDAC酶活性抑制分析(活体外)
为了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制测定检查本发明的式I化合物的 HDAC6选择性，使用习知物质作为对照进行实验。
使用HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511，516，Enzo LifeScience)测量HDAC酶活性。对于HDAC1酶活性测试，使用人类重组 HDAC1(BML-SE456)作为酶来源，且使用Fluor de
Figure BDA0001561787550003912
(BNL- KI177)作为底物。将5倍稀释的化合物接种于96孔板中，接着将0.3μg酶及 10μM底物添加至该板的各孔中且使其在30℃下反应60分钟。接着，向其 添加Fluor de
Figure BDA0001561787550003913
II(BML-KI176)，且使其反应30分钟，其后使用多板读取器(Flexstation 3，Molecular Device)测量荧亮度值(Ex 360， Em 460)。根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案，使用人类重组 HDAC6(382180)(Calbiochem)测试HDAC6酶。基于所得值，使用GraphPad Prism4.0程序计算每一IC50值。
[表2]HDAC酶活性抑制测定的结果
Figure BDA0001561787550003921
Figure BDA0001561787550003931
Figure BDA0001561787550003941
Figure BDA0001561787550003951
Figure BDA0001561787550003961
Figure BDA0001561787550003971
Figure BDA0001561787550003981
Figure BDA0001561787550003991
Figure BDA0001561787550004001
Figure BDA0001561787550004011
Figure BDA0001561787550004021
Figure BDA0001561787550004031
由上表2可以看出，根据本发明的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其 立体异构体或其医药学上可接受的盐在HDAC1及HDAC6活性抑制测定中 显示优良的选择性HDAC6抑制活性。
实验例2：HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响的分析(体 外)
分析HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响。具体而言，为 了检查根据本发明的由式I表示的化合物是否选择性抑制HDAC6活性以增 加微管蛋白(其为HDAC6的主要底物)的乙酰化，藉此改善神经元轴突中因 β-淀粉样蛋白处理而减小的线粒体轴突运输速度，使用已开发的化合物作 为对照进行对比实验。
在涂布细胞外基质的培养皿中，将来自Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎 的胚胎第17-18天(E17-18)的海马神经元培养7天以便成像，且接着用1μMβ- 淀粉样蛋白处理。24小时之后，在第8天在体外用化合物处理神经元3小时， 且用MitoTracker Red CMXRos(LifeTechnologies,NY,USA)处理最后5分钟以 对线粒体染色。使用共焦显微镜(Leica SP8；Leica Microsystems,UK)以1秒 时间间隔对经染色的线粒体的轴突运输成像1分钟，且使用IMARIS分析软件 (BITPLANE，Zurich,Switzerland)测定每一线粒体的每秒运输速度。
结果发现，根据本发明的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异 构体或医药上可接受的盐改善线粒体轴突运输的速度。

Claims (10)

1.由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
[式I]
Figure FDA0002882250930000011
其中R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000012
Figure FDA0002882250930000013
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3或-C(＝O)-CF2H，且
Figure FDA0002882250930000014
Figure FDA0002882250930000021
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)-CF2H、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000022
Figure FDA0002882250930000023
Figure FDA0002882250930000024
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)-CF2H、
Figure FDA0002882250930000025
Figure FDA0002882250930000026
Figure FDA0002882250930000031
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
R4为-CX2H或-CX3；
L1至L4各自独立地为键或-(C1-C2亚烷基)-；
Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z9及Z10各自独立地为N或S；
Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)-CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000032
其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000033
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure FDA0002882250930000034
为单键或双键，若
Figure FDA0002882250930000035
为双键，则Y1或Y2为-CH-；
a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000041
Figure FDA0002882250930000042
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
Figure FDA0002882250930000043
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000044
Figure FDA0002882250930000045
Figure FDA0002882250930000051
其中所述-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、
Figure FDA0002882250930000052
Figure FDA0002882250930000053
且
Figure FDA0002882250930000054
Figure FDA0002882250930000055
的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
R4为-CX2H或-CX3；
L1至L4各自独立地为键或-(C1-C2亚烷基)-；
Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z9及Z10各自独立地为N或S；
Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)-CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000061
其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000062
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure FDA0002882250930000063
为单键或双键，若
Figure FDA0002882250930000064
为双键，则Y1或Y2为-CH-；
a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求2所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中R1为-CX2H；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-杂芳基、
Figure FDA0002882250930000065
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
Figure FDA0002882250930000066
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH取代；
R3为-芳基、-杂芳基或
Figure FDA0002882250930000067
其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3或-C(＝O)-(C1-C4烷基)，且
Figure FDA0002882250930000071
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
L1及L3各自独立地为键；
L2为-(C1亚烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为-H或-X；
Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-CH2-或-NRC-；
Y6及Y7各自独立地为-O-；
Y8为-CH2-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
RC为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或
Figure FDA0002882250930000072
其中
Figure FDA0002882250930000073
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
Y11为-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure FDA0002882250930000074
为单键；
a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
4.如权利要求3所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中R1为-CF2H；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、
Figure FDA0002882250930000075
Figure FDA0002882250930000081
其中所述-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，且
Figure FDA0002882250930000082
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
R3为-芳基或-杂芳基，
其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代；
L1及L3各自独立地为键；
L2为-(C1亚烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为H或-X；
Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-NRC-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
RC为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或
Figure FDA0002882250930000083
其中
Figure FDA0002882250930000084
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
Y11为-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
Figure FDA0002882250930000085
为单键；
a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
X为F、Cl或Br。
5.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中所述由式I表示的化合物系选自由下表中描述的化合物组成的群：
Figure FDA0002882250930000091
Figure FDA0002882250930000101
Figure FDA0002882250930000111
Figure FDA0002882250930000121
Figure FDA0002882250930000131
Figure FDA0002882250930000141
Figure FDA0002882250930000151
Figure FDA0002882250930000161
Figure FDA0002882250930000171
Figure FDA0002882250930000181
Figure FDA0002882250930000191
Figure FDA0002882250930000201
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Figure FDA0002882250930000281
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6.如权利要求5所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中所述由式I表示的化合物系选自由下表中描述的化合物组成的群：
Figure FDA0002882250930000301
Figure FDA0002882250930000311
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Figure FDA0002882250930000341
Figure FDA0002882250930000351
7.如权利要求6所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中所述由式I表示的化合物系选自由下表中描述的化合物组成的群：
Figure FDA0002882250930000361
Figure FDA0002882250930000371
Figure FDA0002882250930000381
Figure FDA0002882250930000391
8.用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的医药组合物，其包含如权利要求1至7中任一项所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐作为活性成分。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其中所述组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病系选自感染性疾病；肿瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附属器(adnexa)的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨骼 系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
10.如权利要求1至7中任一项所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的药物中的用途。
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