CN108699038A - 作为Rock抑制剂的螺环庚烷水杨酸酰胺和相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构物、互变异构物或可药用盐，其中所有变量均如本申请所定义。所述化合物是选择性ROCK抑制剂。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物及使用其治疗心血管障碍、平滑肌障碍、肿瘤障碍、神经病理学障碍、自身免疫障碍、纤维变性障碍和/或炎性障碍的方法。

Description

作为Rock抑制剂的螺环庚烷水杨酸酰胺和相关化合物
技术领域
本发明一般性地涉及作为Rho激酶抑制剂的新颖螺环庚烷水杨酸酰胺及其类似物、含有所述化合物的组合物及使用其例如治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的障碍的方法。
现有技术
Rho激酶(ROCK)系丝胺酸-苏胺酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种同种型存在，ROCK1及ROCK2(Ishizaki，T.等人，EMBO J.，15：1885-1893(1996))。ROCK已经鉴别为在多个细胞信号传导路径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)RhoA的效应分子。ROCK及RhoA普遍在不同组织中表现。RhoA/ROCK信号传导路径参与多种细胞功能，例如组织化、细胞粘附、细胞迁移及细胞质分裂(Riento，K.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，4：446-456(2003))。其亦直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo，A.P.，Nature，389：908-911(1997))。在其受体活化后，RhoA活化，且进而其活化ROCK。活化ROCK使肌凝蛋白轻链磷酸酶的肌凝蛋白-结合亚单位磷酸化，此抑制磷酸酶的活性且引起收缩。血管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而引起高血压。
文献中大量证据表明，Rho A/ROCK信号传导路径在由以下若干血管活性因子起始的信号转导中起重要作用：例如血管收缩素II(Yamakawa，T.等人，Hypertension，35：313-318(2000))、尾体素II(Sauzeau，V.等人，Circ.Res.，88：1102-1104(2001))、内皮素-1(Tangkijvanich，P.等人，Hepatology，33：74-80(2001))、血清素(Shimokawa，H.，Jpn.Circ.J.，64：1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez，M.C.等人，Am.J.Physiol.，279：H1228-H1238(2000))和血小板源生长因子(PDGF)(Kishi，H.等人，J.Biochem.，128：719-722(2000))。所述因子中的许多参与心血管疾病的发病机制。
文献中一些使用已知ROCK抑制剂法舒地尔(fasudil)(Asano，T.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，241：1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，389：990-994(1997))的其它研究进一步说明ROCK与心血管疾病之间的关联。举例而言，已显示ROCK表现及活性在自发高血压大鼠中升高，此表明与所述动物中的高血压发生的关联(Mukai，Y.等人，FASEB J.，15：1062-1064(2001))。显示在三种大鼠高血压模型(包括自发高血压大鼠、肾高血压大鼠及脱氧皮质酮乙酸盐高血压大鼠模型)中，ROCK抑制剂Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，ibid.)显著降低血压，同时对对照大鼠的血压仅具有极小效应。此强化了ROCK与高血压之间的关联。
其它研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。举例而言，ROCK显性阴性形式的基因转移抑制猪股动脉的球囊损伤后的新生内膜形成(Eto，Y.等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，278：H1744-H1750(2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632亦抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada，N.等人，Circulation，101：2030-2033(2000))。在猪IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗进行性地减轻冠状动脉狭窄，且促进冠状收缩性重塑消退(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc.Res.，51：169-177(2001))。
其它研究表明，ROCK抑制剂将可用于治疗其它心血管疾病。举例而言，在大鼠中风模型中，显示法舒地尔减小梗塞大小及神经缺损二者(Toshima，Y.，Stroke，31：2245-2250(2000))。显示在Dahl盐敏感性大鼠的郁血性心脏衰竭模型中，ROCK抑制剂Y-27632改良心室肥大、纤维化及功能(Kobayashi，N.等人，Cardiovasc.Res.，55：757-767(2002))。
其它动物或临床研究已涉及其它疾病中的ROCK，所述疾病包括冠状动脉痉挛(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc.Res.，43：1029-1039(1999))、大脑血管痉挛(Sato，M.等人，Circ.Res.，87：195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada，T.等人，J.Am.Coll.Cardiol.，45：599-607(2005))、肺高血压(Fukumoto，Y.等人，Heart，91：391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa，H.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，39：319-327(2002))、肾病(Satoh，S.等人，Eur.J.Pharmacol.，455：169-174(2002))和勃起功能障碍(Gonzalez-Cadavid，N.F.等人，Endocrine，23：167-176(2004))。
在另一研究中已展示，抑制RhoA/ROCK信号传导路径允许形成多发性竞争性片状伪足，其破坏单核球的产生性迁移(Worthylake，R.A.等人，J.Biol.Chem.，278：13578-13584(2003))。本领域亦已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制活体外MCP-1介导的趋化作用(Iijima，H.，Bioorg.Med.Chem.，15：1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移依赖于RhoA/ROCK信号传导路径，故将预期抑制Rho激酶亦应为诸如类风湿性关节炎、牛皮癣及炎性肠病等疾病提供益处。
上述研究提供ROCK与心血管疾病之间的关联的证据，所述心血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心脏衰竭、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压及心绞痛以及肾病及勃起功能障碍。鉴于所展示的ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制剂亦可用于牵涉平滑肌高反应性的其它疾病，包括气喘及青光眼(Shimokawa，H.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25：1767-1775(2005))。另外，已指示Rho激酶作为药物靶参与治疗多种其它疾病，包括气道发炎及高反应性(Henry，P.J.等人，Pulm.PharmacolTher.，18：67-74(2005))、癌症(Rattan，R.等人，J.Neurosci.Res.，83：243-255(2006)；Lepley，D.等人，Cancer Res.，65：3788-3795(2005))、纤维变性障碍(Jiang，C.等人，Int.J.Mol.Sci.，13：8293-8307(2012)；Zhou，L.等人，Am.J.Nephrol.，34：468-475(2011))，以及神经病症，例如脊髓损伤、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、多发性硬化、中风及神经病性疼痛(Mueller，B.K.等人，Nat.Rev.Drug Disc.，4：387-398(2005)；Sun，X.等人，J.Neuroimmunol.，180：126-134(2006))。
本领域对新药物仍存在迫切的医学需要来治疗心血管疾病。在来自美国心脏协会(American Heart Association)的2012年心脏病及中风统计数据更新(2012updateofHeart Disease and Stroke Statistics)(Circulation，125：e2-e220(2012))中，据报导心血管疾病占美国所有死亡人数的32.8％，其中在美国总共6个死亡人数中冠心病占约1个。根据所述数字，发现约33.5％的成年美国群体为高血压的，且估计在2010年约6600万美国成人将患有心脏衰竭。因此，尽管多种药物可用于治疗心血管疾病(CVD)，包括利尿剂、β阻断剂、血管收缩素转化酶抑制剂、血管收缩素阻断剂及钙通道阻断剂，但对于许多患者而言，CVD仍受到较差控制或对当前药物有抗性。
尽管本领域存在正处于研究中的ROCK抑制剂的许多报导(例如，参见US 2012/0122842 A1、US 2010/0041645 A1、US 2008/0161297 A1、及Hu，E.等人，Exp.Opin.Ther.Targets，9：715-736(2005)以及WO2014/113620、WO 2014/134388、WO2014/134391、WO2015/002915、WO2015/002926、WO2016/010950、WO2016/028971、WO2016/112236及WO2016/144936，其中后九个参考文献分配给本申请案)，但此时法舒地尔系唯一显著的ROCK抑制剂。i.v.调配物在日本经批准用于治疗大脑血管痉挛。本领域仍需要新治疗剂(包括ROCK抑制剂)来治疗心血管疾病、癌症、神经疾病、肾病、纤维变性障碍、支气管气喘、勃起功能障碍及青光眼。
发明内容
本发明提供新颖螺环庚烷水杨酸酰胺、其类似物，包括其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物，其可用作Rho激酶的选择性抑制剂。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法及中间体。
本发明亦提供药物组合物，其包含可药用的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病况。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制造用来治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病况的药物。
在另一方面中，本发明涉及治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包含向需要该治疗的患者给药如上文所述的本发明化合物。可经治疗的所述疾病的实例包括例如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心脏衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、心绞痛、勃起功能障碍及肾病。
在另一方面中，本发明涉及治疗牵涉平滑肌高反应性的疾病的方法，所述疾病包括气喘、勃起功能障碍及青光眼，该方法包含向需要该治疗的患者给药如上文所述的本发明化合物。
在另一方面中，本发明涉及治疗至少部分地由Rho激酶调介的疾病的方法，所述疾病包括纤维变性障碍、肿瘤、脊髓损伤、阿兹海默氏病、多发性硬化、中风、神经病性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮癣及炎性肠病，该方法包含向需要该治疗的患者给药如上文所述的本发明化合物。
在其它方面中，本发明涉及包含上文所提及化合物的药物组合物、用于制备上文所提及化合物的方法及用于所述方法中的中间体。
本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一或多种、优选一至两种其它药物组合使用。
下文揭示内容将以展开形式阐述本发明的所述特征及其它特征。
具体实施方式
I.本发明的化合物
在一方面中，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至2个氮原子的6元杂芳基；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4垸基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(Ia)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至2个氮原子的6元杂芳基；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至2个氮原子的6元杂芳基；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4垸基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IIa)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至2个氮原子的6元杂芳基；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4垸基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IIIa)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IV)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R1选自-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-5至10元杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN及-NH2；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IVa)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R1选自-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-5至10元杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN及-NH2；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4垸基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IV)或(IVa)化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；且
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；
其它变量如上文式(IV)或(IVa)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(IV)或(IVa)化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa及4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2和-NHCO2(C1-4烷基)；
其它变量如上文式(IV)或(IVa)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(V)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(Va)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(V)或(Va)化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R5选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-芳基、选自以下的-(CH2)n-4至10元杂环： 其中所述烷基、环烷基、芳基经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-NR8R8、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；且
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-NH2及4至10元杂环；且
其它变量如上文式(V)或(Va)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(VI)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(VIa)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(VII)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(VIIa)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至3个氮原子的6元杂芳基；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、C2-6烯基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至2个氮原子的6元杂芳基；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR4R4)n-4至12元杂环；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH和CN。
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、C2-6烯基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)p(C1-4垸基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH和CN；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IV)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；条件是U和V中的至少一个为N；
R1选自-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-5至14元杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4垸基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(IVb)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R3系C1-4烷氧基；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4垸基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4垸基)、-S(O)2(C1-4垸基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-SO2N(C1-4烷基)2-碳环；SO2N(C1-4烷基)-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；以及
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVb)化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；且
其它变量如式(IVb)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(IVb)化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；且
其它变量如式(IVb)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(IVc)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVd)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVe)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVf)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R3系C1-4烷氧基；
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVg)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVh)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVi)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1独立地选自
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中所述烷基、烯基和烷氧基经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-S(O)2(C1-4烷基)、-O-杂环、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；且
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVj)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R3在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中所述烷基、烯基和烷氧基经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、经0至4个R9取代的C1-4烷基、经0至4个R9取代的C1-4烷氧基、NR8R8、C3-6环烷基、-O-杂环，且其中所述烷基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环经0至4个R9取代，且其中杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基和苯基；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的4至10元杂环：
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OC1-4垸基；CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；且
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供式(IVk)化合物：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R3在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中所述烷基、烯基和烷氧基经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OC1-4垸基；CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRaRa、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa、及-(CH2)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；且
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一方面中，本发明提供选自本申请案中所例示的化合物的任一子集列表的化合物。
在另一方面中，本发明提供选自以下的化合物：
N-[6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(氧杂戊环-3-基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺，
2-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
3-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
4-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-[(6-{6-[(1，3-二氟丙-2-基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({6-[6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({6-[6-(氧杂环己-4-基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺，
N-{6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-5-氰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]氨基甲酸苄基酯，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3，3，3-三氟丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2，2-二氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
3-[(3-{[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[(1，1-二氧代-1λ6-噻烷-4-基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(吗啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(3-甲磺酰基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-[(1，1-二氧代-1λ6-噻烷-4-基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰基]氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]苯甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
3-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-4-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[8-环丙基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
3-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)哒嗪-4-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲磺酰基苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-甲磺酰基-5-[1-甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3′-甲磺酰基-[1，1′-联苯]-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3′-甲磺酰基-5-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，1′-联苯]-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-氯-8-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N2-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2，6-二甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[8-环丙基-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3a，7a-二氢-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}喹啉-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
6-溴-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[5-(环丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-甲基-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[4-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-甲基-5-(3，3，3-三氟丙氧基)-1H-吡唑-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
5-溴-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[5-(2，2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-甲氧基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-甲磺酰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(4-叔丁基吡啶-2-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-[1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-叔丁基-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-叔丁基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(3，3，3-三氟丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[(1E)-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-溴-5-甲磺酰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(6-{2-[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]乙氧基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-[甲基(苯基)氨磺酰基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
1-苄基-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{2-[(丙-2-基)氨磺酰基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(5-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1，3-噻唑-2-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)-1，3-噻唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-氧代-2，3-二氢苯并[d]异噻唑-6-甲酰胺1，1-二氧化物，
2-{[(aR)-6-(4-氟-3-氨磺酰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(5-氰基-2-氟苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基-4-氟苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-氟苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}异喹啉-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3′-氰基-[1，1′-联苯]-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3′-氟-[1，1′-联苯]-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(5-苯基-1，3-噁唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(苄基氧基)-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
6-溴-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-(2H3)甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2，2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(吗啉-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-环丙基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(6-氰基吡啶-3-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{5-氰基-3′-甲磺酰基-[1，1′-联苯]-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-{4H，5H，6H，7H-[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-{5-甲基-4H，5H，6H，7H-[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-6-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-氯苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(吡啶-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[5-(氮杂环丁-3-基)-2-氨甲酰基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-({2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(吗啉-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(6-氟吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
5-[4-氨甲酰基-3-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯，
N-{5-[4-氨甲酰基-3-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氨甲酰基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3′-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{[3′-(二氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-({3′-氟-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-({3′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3′-(甲氧基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{[3′-(5-氨基-4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3′-(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(6-氯吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
3-[({[4′-氨甲酰基-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}羰基)氨基]丙酸，
3-[({[4′-氨甲酰基-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}羰基)氨基]丙酸叔丁基酯，
5-氟-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-丙基-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
N-(6-{[3′-(氨基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-({3′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-({3′-氰基-5′-硝基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4′-氨甲酰基-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3，5-二甲酸，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(吡啶-3-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-氨基-2-[4′-氨甲酰基-3′-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3-基]乙酸，
N-(6-{[3′，5′-双(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-羟基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[5-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-氨甲酰基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{[3′-(2-氨基乙基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4，6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4，6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-环丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-环丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[2-氨甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[2-氨甲酰基-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
3-氟-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-4，4′-二甲酰胺，
N-[6-(2-氨甲酰基-5-{5-[(吗啉-4-基)甲基]噻吩-2-基}苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-[4′-氨甲酰基-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3-基]乙酸乙酯，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3′，4′，5′-三氟-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3′-甲磺酰基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({4′-甲磺酰基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-甲基-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
N-(6-{[3′-(3-氨基丙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
N-(6-{2-氨甲酰基-5-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
(2E)-3-[4′-氨甲酰基-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3-基]丙-2-烯酸，
4-氟-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-(2-甲氧基乙基)-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3′-(吗啉-4-羰基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
4-氟-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-甲基-[1，1′-联苯]-3，4′-二甲酰胺，
4′-氨甲酰基-3′-({6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1，1′-联苯]-3-甲酸，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3′-[(2-羟基乙基)氨磺酰基]-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3′-氨磺酰基-[1，1′-联苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(6-{[4′-氟-3′-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[5-(3-氨基丙基)-2-氨甲酰基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-3-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-{2-氨甲酰基-5-[(吡咯烷-3-基)甲基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-{6-[5-(4-氨基丁基)-2-氨甲酰基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-(2-氨基乙氧基)-4-({6-[7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-溴-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2，2-二氟丙氧基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({6-[6-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(丙-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(4，4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[(2R)-2-羟基丙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(2，2-二氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-[(1，3-二氟丙-2-基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[(2S)-2-羟基丙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-环丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-环丙基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-环丙基-6-[(1，3-二氟丙-2-基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-环丙基-6-[(氧杂戊环-2-基)甲氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(氧杂环丁-3-基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-环丙基-6-[(氧杂环丁-2-基)甲氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
3-{[3-({(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，
2-[((aR)-6-{7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(6-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(3，3-二氟环丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(3-甲磺酰基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{8-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(6-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(吗啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-[(2，2-二氟乙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(3-氨基氮杂环丁-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(3，3-二氟环丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1，1-二氧化硫吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-溴-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(吗啉-4-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(吗啉-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-7-氯-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-7-环丙基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-3-环丙基吲嗪-1-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{5-甲基-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-甲氧基-1-甲基-1H，4H，5H-苯并[g]吲唑-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-甲氧基-2-甲基-2H，4H，5H-苯并[g]吲唑-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(4-甲磺酰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(2-苯基-1H-咪唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(3-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺，
1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺，
6-溴-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-[(3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-[(1-羟基环丁基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
1-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-[(3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-环丙基-6-[(3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-3-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{2-[4-(环丙烷磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{2-[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[2-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-5-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-叔丁基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
6-溴-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺，
6-溴-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺，
N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，4-二氢-1H-3，1-苯并噁嗪-8-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
三氟甲烷磺酸1-({(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}氨甲酰基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基酯，
2-({(aR)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[2-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-{2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基}-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(N-甲基乙酰氨基)甲基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[(aR)-6-(3-{8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{6-溴-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，
2-氨基-N-{(aR)-6-[(3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}喹唑啉-4-甲酰胺，
2-[((aR)-6-{7-环丙基-6-[(1-羟基环丁基)甲氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺，
2-({(aR)-6-[7-(苄基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺，及
2-[((aR)-6-{6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤10μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.1μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.05μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.01μM的ROCK IC50值。
II.本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：可药用的载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供进一步包含其它治疗剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病况的方法，其包含向需要该治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物。如本申请所用术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物用作药物。
如本申请所用“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病状态，且包括：(a)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)减轻该疾病状态，即引起该疾病状态消退。
如本申请所用“预防”通过向患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构物、互变异构物、可药用盐或溶剂合物来保护性地治疗疾病状态以降低和/或最小化疾病状态复发的风险和/或风险降低。可基于已知与一般群体相比增加罹患临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。对于预防性治疗，可呈现或可不呈现临床疾病状态的病况。“预防”治疗可分为(a)初级预防及(b)次级预防。初级预防定义为治疗以降低或最小化尚未呈现临床疾病状态的患者的疾病状态的风险，而次级预防定义为最小化或降低相同或类似临床疾病状态的复发或第二次发生的风险。
如本申请所用“预防”涵盖预防性治疗哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加罹患临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物及其它治疗剂的组合制剂。
本发明可在不背离本发明的精神或基本属性的条件下以其它特定形式体现。本发明涵盖本申请所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施方案可结合任何其它实施方案来阐述其它实施方案。亦应理解，实施方案的每一个别要素系其自身的独立实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一及所有其它要素组合来阐述另一实施方案。
II.化学
在说明书及随附申请专利范围通篇中，给定化学式或名称应涵盖所有立体异构物及光学异构物及其外消旋物(若存在所述异构物)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构物及非对映异构物)和外消旋形式皆在本发明范畴内。所述化合物中亦可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统及诸如此类的多种几何异构物，且所有所述稳定异构物皆涵盖于本发明内。阐述本发明化合物的顺式及反式(或E-及Z-)几何异构物且可分离成异构物混合物或分离异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制得的中间体皆视为本发明的一部分。在制备对映异构物或非对映异构物产物时，其可通过习用方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。端视方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。所述最终产物的游离形式及盐二者皆在本发明范畴内。若期望，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构化合物的混合物分离成个别异构物。本发明化合物、其游离形式及盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分上且由此重排分子中原子之间的化学键。应理解，在所有互变异构形式可存在的范围内，其皆包括于本发明内。
术语“立体异构物”是指其原子在空间中的排列不同的相同成份的异构物。对映异构物及非对映异构物系立体异构物的实例。术语“对映异构物”是指一对互为对映且不可重迭的分子物质中的一者。术语“非对映异构物”是指并非对映的立体异构物。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质组成的组合物，其中该组合物无光学活性。
符号“R”及“S”代表手性碳原子周围的取代基的构形。符号“aR”及“aS”代表含有手性轴的分子周围的取代基的构形。异构物描述语“R”、“S”、“aR”及“aS”如本申请所述用于指示原子相对于核心分子的构形，且意欲如文献中所定义来使用(IUPAC Recommendations1996，Pure and Applied Chemistry，68：2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其对映重迭的结构特征。术语“同手性”是指对映异构纯度的状态。术语“光学活性”是指同手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
如本申请所用术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的具支链和直连饱和脂肪族烃基二者。举例而言，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，举例而言，“C1至C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢经另一化学基团替代。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数及一或多个、优选一至两个可在沿链的任一稳定点存在的碳-碳双键的直链或具支链构形的烃链。举例而言，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一或多个、优选一至三个可在沿链的任一稳定点存在的碳-碳三键的直链或具支链构形的烃链。举例而言，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”代表指定数目的碳原子经由硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经1或多个卤素取代的具支链和直连饱和脂肪族烃基二者。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定碳原子数且经1或多个氟原子取代的具支链和直连饱和脂肪族烃基二者。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表指定数目的碳原子经由氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。举例而言，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”代表指定数目的碳原子经由硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环系统。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。具支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括于“环烷基”的定义中。
如本申请所用的“碳环”或“碳环残基”欲意指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环烃环，或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环烃环，其中的任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族。所述碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、茀基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环亦包括于碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选碳环系环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和二氢茚基。在使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选桥系一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。在桥接环时，针对该环列举的取代基亦可存在于桥上。
如本申请所用术语“二环碳环”或“二环碳环基团”欲意指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环系统。在两个稠合环中，一个环系稠合至第二环的苯并环；且第二环系饱和、部分不饱和或不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构。若所得化合物系稳定的，则本申请所述的二环碳环基团可在任一碳上经取代。二环碳环基团的实例系(但不限于)萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和二氢茚基。
如本申请所用术语“二环螺碳环”是指环经由一个共享碳原子(称为螺原子)连结的5至20元多环烃基，其中一或多个环可含有一或多个双键，但所述环皆不具完全共轭的π电子系统。优选地，二环螺碳环为6至14元，更佳为7至10元。二环螺碳环可为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元螺环。
“芳基”是指单环或多环芳香族烃，包括例如苯基、萘基和菲基。芳基部分为本领域所熟知且阐述于例如Lewis，R.J.编辑，Hawley′s Condensed Chemical Dictionary，第13版，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指定，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳香族残基”可未经取代或经以下基团取代：1至5个基团、优选1至3个基团、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本申请所用术语”苄基”是指其上的一个氢原子经苯基替代的甲基，其中该苯基可任选经以下基团取代：1至5个基团、优选1至3个基团、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本申请所用术语“杂环”或“杂环基”欲意指饱和、部分不饱和或完全不饱和的稳定3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O及S的杂原子；且包括任一上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任一杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构。若所得化合物系稳定的，则本申请所述的杂环可在碳原子上或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选经四级铵化。优选地，当杂环中S及O原子的总数超过1时，则所述杂原子不彼此毗邻。优选地，杂环中S及O原子的总数不大于1。在使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁基、吖基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。亦包括含有例如上述杂环的稠合环及螺化合物。
5元至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5元至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。亦包括含有例如上述杂环的稠合环及螺化合物。
如本申请所用术语“二环杂环”或“二环杂环基团”欲意指稳定的9元或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O及S的杂原子组成。在该两个稠合环中，一个环系各自稠合至第二环的5元或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环。第二环系饱和、部分不饱和或不饱和的5元或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是在第二环系碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构。若所得化合物系稳定的，则本申请所述的二环杂环基团可在碳原子上或氮原子上经取代。优选地，当杂环中S及O原子的总数超过1时，则所述杂原子不彼此毗邻。优选地，杂环中S及O原子的总数不大于1。
二环杂环基团的实例系(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
如本申请所用术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”欲意指包括至少一个诸如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环及多环芳香族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮及硫杂原子可任选经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环亦包括于杂环的定义中。在一或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳原子或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。在桥接环时，针对该环列举的取代基亦可存在于桥上。
术语“相对离子”用于表示带负电物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根。
在环结构内使用虚环时，此指示该环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本申请所提及的术语“经取代”意指至少一个氢原子经非氢基团替代，条件是维持正常化合价且该取代产生稳定化合物。当取代基系酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢可被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。当提及环系统(例如，碳环或杂环)经羰基或双键取代时，羰基或双键意欲系环的一部分(即在环内)。如本申请所用环双键系在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，所述氮原子可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化成N-氧化物，以提供本发明的其它化合物。因此，认为所显示及主张的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，举例而言，若显示基团经0至3个R基团取代，则该基团可任选经至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在所述组合产生稳定化合物时才容许存在。
当显示至取代基的键与连结环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至该环上的任一原子。当列示取代基但未指示该取代基中键结至给定式的化合物的其余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子来键结。取代基和/或变量的组合仅在所述组合产生稳定化合物时才容许存在。
词组“可药用的”在本申请中用于指那些如下化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，且与合理的益处/风险比相称。
如本申请所用“可药用盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。可药用盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的矿物或有机酸盐；以及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。可药用盐包括自例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的习用无毒盐或四级铵盐。举例而言，所述习用无毒盐包括衍生自诸如以下等无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；以及自诸如以下等有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、麸胺酸、苯甲酸、水杨酸、对胺苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羟乙磺酸。
本发明的可药用盐可通过习用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸反应来制备；通常，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质优选。适宜盐的列表可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)，该文献的揭示内容以引用方式并入本申请中。
另外，式I化合物可具有前药形式。将在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任一化合物系在本发明的范畴及精神内的前药。前药的各种形式为本领域所熟知。关于所述前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，及Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，A Textbookof Drug Design and Development，第113-191页，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；以及
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯用作前药，通过在体内水解来产生式I化合物本身。所述前药优选系经口给药，此乃因在许多情形下水解主要系在消化酶的影响下进行。非经肠给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯及用于例如青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中的其它熟知的生理上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的习用技术来制备。
前药的制备为本领域所熟知且阐述于例如以下文献中：King，F.D.编辑，Medicinal Chemistry.：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，CA(1999)。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包括氘及氚。氘核中具有一个质子及一个中子且其质量为普通氢的两倍。氘可表示为诸如“2H”或“D”等符号。本申请的术语“氘化”本身或用于修饰化合物或基团时是指用氘原子替代一或多个连接至碳的氢原子。碳的同位素包括13C及14C。
经同位素标记的本发明化合物通常可通过熟习本领域普通技术人员已知的习用技术，或通过与本申请所述方法类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代原本采用的未标记试剂来制备。所述化合物具有多种潜在用途，例如，用作测定潜在医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品及试剂，或用于在活体内或活体外使结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定化合物”及“稳定结构”意欲指示足够稳健以经受自反应混合物至有用纯度的分离并调配成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(无论有机抑或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键结。在某些情形中，例如，在一或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分离溶剂合物二者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合物。溶剂化方法通常为本领域已知。
如本申请所使用的缩写定义如下：“1×”系一次，“2×”系两次，“3×”系三次，“℃”系摄氏度，“eq”系当量，“g”系克，“mg”系毫克，“L”系升，“mL”系毫升，“μL”系微升，“N”系正常，“M”系摩尔浓度，“mmol”系毫摩尔，“min”系分钟，“h”系小时，“rt”系室温，“RT”系保留时间，“atm”系大气压，“psi”系磅/平方英时，“conc.”系浓或浓缩的，“sat”或“satd.”系饱和，“MW”系分子量，“mp”系熔点，“ee”系对映异构过量，“MS”或“Mass Spec”系质谱，“ESI”系电喷雾电离质谱，“HR”系高分辨率，“HRMS”系高分辨率质谱，“LCMS”系液相色谱质谱，“HPLC”系高压液相色谱，“RP HPLC”系反相HPLC，“TLC”或“tlc”系薄层色谱，“NMR”系核磁共振光谱，“nOe”系核奥佛豪瑟效应(nuclear Overhauser effect)光谱，“1H”系质子，“δ”系德尔塔，“s”系单峰，“d”系双重峰，“t”系三重峰，“q”系四重峰，“m”系多重峰，“br”系宽峰，“Hz”系赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”系熟习本领域普通技术人员所熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-
1，3，2-二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
伯吉斯(Burgess)试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲亚胺酸酯
CBz 苄氧羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘化氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间-氯过苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1，2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 乙胺
戴斯-马丁(Dess- 1，1，1-参(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂噁唑-3-
Martin) (1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或休尼 二异丙基乙胺
格碱(Hunig′s base)
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S，S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯(1，5-环
辛二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸盐
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs(II) (1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基
亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化锂铝
LG 脱离基
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲基磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐
Pd2(dba)3 参(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基团
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
SEM-Cl 2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯化物
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四-正丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基硅基重氮甲烷
丙烷膦酸酐
TRIS 参(羟基甲基)氨基甲烷
本发明化合物可以用有机合成领域普通技术人员熟知的多种方式制备。
IV.生物学
活体外分析
可在30μL含有以下物质的分析物中测定本发明化合物作为ROCK抑制剂的有效性：20mM HEPES(pH 7.5)、20mM MgCl2、0.015％Brij-35、4mM DTT、5μM ATP及1.5μM肽受质(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)(SEQ ID NO.1)。将化合物溶解于DMSO中，以使得DMSO的最终浓度为＜2％，且用Rho激酶变体起始反应。培育后，通过添加EDTA来终止反应且使用3000读取器(Caliper Life Sciences)分离磷酸化及非磷酸化肽。对照系由不含化合物的分析物组成，且背景系由含有酶及受质、但具有来自反应起始的EDTA以抑制激酶活性的分析物组成。以剂量-反应格式测试化合物，且计算在每一化合物浓度下激酶活性的抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以确定IC50；即抑制50％激酶活性所需的化合物浓度。
在上述ROCK2分析中测试代表性实施例且发现其具有ROCK2抑制活性。观察到其ROCK2抑制活性(IC50值)≤3μM(3000nM)且显示于下表A中。ROCK2IC50值的范围如下：ROCK2IC50：++++(＜5nM)+++(5nM至50nM)++(50nM至250nM)+(250nM至2500nM)
表A
V.药物组合物、调配物及组合
本发明化合物可以诸如锭剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放调配物)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液等经口剂型给药。其亦可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，其皆使用熟习医药技术者所熟知的剂型。其可单独给药，但通常使用基于所选给药途径及标准医药实践选择的药物载体来给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它可药用的载体的组合的组合物。“可药用的载体”是指本领域公认用于将生物活性剂递送至动物(具体而言哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒剂，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，此端视给药模式及剂型的性质而定。可药用的载体系根据熟习本领域普通技术人员所熟知的多种因素来调配。所述因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型及性质；含有该活性剂的组合物欲给药的患者；组合物的既定给药途径；以及所靶向的治疗适应症。可药用的载体包括水性及非水性液体介质二者，以及多种固体及半固体剂型。所述载体可包括除活性剂外的多种不同的成份及添加剂，所述其它成份由于熟习本领域普通技术人员所熟知的各种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)而纳入于调配物中。可药用的适宜载体及其选择中所涉及的因素的描述参见多个易于获得的来源，例如，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版(1990)。
当然，本发明化合物的剂量方案将端视诸如以下等已知因素而变化：具体药物的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病况及体重；症状的性质及程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾及肝功能及期望效应。医师或兽医可确定预防、抵消或阻止病症进展所需的药物的有效量并开处方。
藉助一般导则，在用于指定效应时，每一活性成份的日口服剂量将介于约0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重之间，优选介于约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天之间，且最优选介于约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量将介于约0.001mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单一日剂量给药，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药。
亦可通过非经肠给药(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)给药本发明化合物。在静脉内或动脉内给药时，可连续或间歇性给予剂量。另外，可研发用于肌内及皮下递送的调配物以确保逐渐释放活性医药成份。
本发明化合物可以鼻内形式经由局部使用适宜鼻内媒剂或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片给药。在以经皮递送系统形式给药时，在整个剂量方案期间当然应连续而非间歇性地给药剂量。
化合物通常以与根据既定给药形式(例如，口服锭剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且符合习用医药实践的适宜医药稀释剂、赋形剂或载体(在本申请中统称为药物载体)的混合物来给药。
举例而言，对于锭剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物组份可与口服、无毒、可药用的惰性载体(例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇及诸如此类)组合；对于液体形式的口服给药而言，口服药物组份可与任一口服、无毒、可药用的惰性载体(例如乙醇、甘油、水及诸如此类)组合。另外，在期望或需要时，适宜粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂亦可纳入混合物中。适宜粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡及诸如此类。用于所述剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及诸如此类。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶及诸如此类。
本发明化合物亦可以脂质体递送系统形式(例如小单室囊泡、大单室囊泡及多室囊泡)给药。脂质体可自各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物亦可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚离胺酸。另外，本发明化合物可与一类可用于达成药物的受控释放的生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸的共聚物、聚氨基己酸己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约1000毫克活性成份/剂量单位。在所述药物组合物中，活性成份通常将以基于组合物的总重量约0.1重量％至95重量％的量存在。
明胶胶囊可含有活性成份及粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸及诸如此类。可使用类似稀释剂来制备压缩锭剂。可将锭剂及胶囊二者制成持续释放产物以提供在数小时时段内连续释放药物。可对压缩锭剂实施糖包覆或膜包覆以掩蔽任何不良气味并保护锭剂免受大气影响，或实施肠包覆以在胃肠道中选择性地崩解。
用于经口给药的液体剂型可含有着色剂及矫味剂以提高患者接受性。
一般而言，水、适宜油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液及二醇(例如聚丙二醇或聚乙二醇)系适用于非经肠溶液的载体。用于非经肠给药的溶液优选含有活性成份的水溶性盐、适宜稳定剂及(若需要)缓冲物质。诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸等抗氧化剂(单独或组合)系适宜稳定剂。亦使用柠檬酸及其盐及EDTA钠。另外，非经肠溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本发明化合物可单独给药或与一或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指将本发明化合物及一或多种其它治疗剂同时给药所治疗的哺乳动物。在组合给药时，每一组份可同时给药或在不同时间点以任一顺序依序给药。因此，每一组份可分开给药但时间足够接近，以便提供期望治疗效应。
本发明化合物亦可用作标准品或参考化合物，例如用作在涉及ROCK抑制的测试或分析中的质量标准品或对照。所述化合物可提供于商业试剂盒中以例如用于涉及ROCK的医药研究中。举例而言，本发明化合物可在分析中用作参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。此将确保实验者正确地实施分析且提供比较依据，尤其在测试化合物系参考化合物的衍生物时。在研发新的分析或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明亦涵盖制品。如本申请所用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒及包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其可药用盐形式；以及(c)包装插页，其陈述该药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性障碍(如先前所定义)。在另一实施方案中，包装插页陈述，药物组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)使用来治疗心血管和/或炎性障碍。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组份(a)和(b)位于该第二容器内且组份(c)位于该第二容器内或外侧。位于第一及第二容器内意指各别容器将物品容纳于其边界内。
第一容器系用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳霜制备)或用于制造、容纳、储存或分配医药产物的任何其它容器。
第二容器系用于容纳第一容器及任选包装插页者。第二容器的实施例包括(但不限于)盒(例如纸板盒或塑料盒)、条板箱、纸板箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋及包。包装插页可经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或其可位于第二容器内侧，未经任何物理方式连接至第一容器。或者，包装插页位于第二容器外侧。在位于第二容器外侧时，包装插页优选经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接。或者，其可不经物理连接毗邻或触及第二容器外侧。
包装插页系标记、卷标、标记物等，其列举位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常将由管理欲出售制品的地区的管理机构(例如美国食品药品管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，包装插页明确列举已批准的药物组合物的适应症。包装插页可由任何材料制得，个人可在该材料上阅读其中或其上所含的信息。优选地，包装插页系其上已形成(例如印刷或施加)期望信息的可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
根据以下例示性实施方案的描述将明了本发明的其它特征，所述例示性实施方案系用于说明本发明且不意欲限制本发明。下列实施例使用本申请所揭示的方法来制备、分离及表征。
VI.一般合成方案
本发明化合物可通过熟习有机化学技术者可获得的方法合成(Maffrand，J.P.等人，Heterocycles，16(1)：35-37(1981))。下文阐述用于制备本发明化合物的一般合成方案。所述方案为说明性且不欲限制熟习本领域普通技术人员可用于制备本申请所揭示化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于熟习本领域普通技术人员将显而易知。另外，可以替代顺序实施合成中的多个步骤以获得期望化合物。
通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体及实施例部分中给出。同手性实施例的制备可通过熟习本领域普通技术人员已知的技术来实施。举例而言，同手性化合物可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实施例化合物可通过已知获得富含对映异构物产物的方法来制备。所述方法包括(但不限于)在外消旋中间体中纳入手性辅助官能基，其用于控制转变的非对映选择性，在该手性辅助官能基裂解时提供富含对映异构物的产物。
本发明化合物可以用有机合成领域普通技术人员熟知的多种方式制备。本发明化合物可使用下述方法以及合成有机化学技术中已知的合成方法，或通过其如熟习本领域普通技术人员所了解的变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述的那些。在适用于所用试剂及材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。熟习有机合成技术者应理解，分子上所存在的官能基应与所建议转变保持一致。有时此需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
亦应认识到，在此领域中计划任一合成途径时，另一主要考虑因素系慎重选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能基的保护基团。阐述经训练实践者的多种替代物的权威记载系Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
方案1
方案1显示自螺环庚烷醇1a及芳基/杂芳基腈1b合成化合物1g。螺环庚烷醇1a及芳基/杂芳基腈1b在市面上有售或可通过已知方法来制备。用碱(例如NaH)处理醇1a，然后添加至芳基/杂芳基腈1b中，其中X系诸如F、Cl、Br或甲磺酸根等脱离基。或者，可经由光延反应(Mitsunobu reaction)完成1a与1b(当X＝OH时)之间的偶合。当R6＝H时，在碱存在下与亲电子试剂反应提供产物1c，其中R6系烷基或经取代烷基。R6可在布置至1c中或后续化合物中后经进一步衍生。可经由用K2CO3/MgO及H2O2处理将腈中间体1c转化成一级酰胺1d。基于具体保护基团经由适宜方式移除1d上的保护基团(PG)，提供胺1e。当R6＝H时，使用诸如NaBH3CN或Na(OAc)3BH等试剂用适宜酮或醛还原胺化提供产物1e，其中R6系烷基或经取代烷基。R6可在布置至1e中或后续化合物中后经进一步衍生。通过用适宜试剂处理使胺1e直接转化成1g(酰胺、氨基甲酸酯或脲)。酰胺可经由使用偶合试剂(例如BOP、T3P或HATU)偶合羧酸或经由与酰氯反应来形成。氨基甲酸酯可经由与氯甲酸酯试剂及碱(例如TEA或DIEA)反应来制备。脲可经由用异氰酸酯处理来形成。或者，使胺1e与氯甲酸4-硝基苯基酯反应提供氨基甲酸酯1f。在碱存在下用醇处理1f提供氨基甲酸酯产物1g。在碱存在下用胺处理1f提供脲产物1g。
方案2
方案2显示醇1a中R11的布置。酮2a在市面上有售或可通过已知方法来制备。使2a与带有R11基团的有机金属试剂(例如格任亚试剂(Grignard reagent，R11-MgBr)或有机锂物质(R11-Li))反应，提供醇1a。R11可在布置至1a或后续化合物中后经进一步衍生。可如上文所述使化合物1a转化成1g。
方案3.
方案3显示自在市面上有售或可通过已知方法制备的酮3a合成螺环庚烷醇1a。在脱水条件(即Dean-Stark分水器、分子筛或原甲酸三甲酯)下与R6-NH2反应提供亚胺3b。用诸如NaBH4等试剂还原3b提供3c，其中R2＝H。或者，使3b与带有R2基团的有机金属试剂(例如格任亚试剂(R2-MgBr)或有机锂物质(R2-Li))反应，提供胺3c。在适宜条件(即TBAF，当PG’＝TBS时)下实施胺官能基的保护及保护基团PG’的移除，提供化合物1a，其可处理成靶分子(1g)。
方案4.
方案4显示自在市面上有售或可通过已知方法制备的酯4a合成醇4d。用碱(例如NaHMDS或LDA)对酯4a实施去质子化，然后添加亲电子剂R2-X(其中X系诸如卤素或甲磺酸根等脱离基)，提供4b。R2可在布置至4b或后续化合物中后经进一步衍生。皂化4b提供酸4c。4c的库尔提斯重排(Curtius rearrangement)(可能试剂包括DPPA及诸如t-BuOH或BnOH等醇)在移除PG胺后提供衍生物4d。可将化合物4d处理成1g，如上文所概述。
方案5.
方案5显示至经取代螺环庚烷5g的途径。将市售(或经由已知程序制备)二酮5a转化成单缩酮5b，且随后经由用碱(例如LiHMDS、LDA等)和亲电子剂(例如R13X)去质子化实施官能化以提供5c。可重复此程序以允许多个R13基团在同一环上。在适宜条件(例如胺/NaBH4/甲醇)下进行还原胺化提供类似物5d。随后使缩酮基团在酸性条件(例如TsOH或HCl)下裂解暴露酮5e。任选，可经由用碱(例如LiHMDS、LDA等)去质子化并用亲电子剂(例如R12X)处理将5e官能化以提供5f。可重复此程序以允许多个R12基团在5f的同一环上。还原5f中的酮官能基，提供5g。可如上文所述使化合物5g转化成与1g相关的化合物。
方案6.
方案6显示经取代螺环庚烷6f的合成。中间体6a可以与方案5中的5c类似的方式制备，但使用亲电子剂R12-X。可重复此烷基化程序以允许多个R12基团在同一环上。可用诸如NaBH4等试剂还原化合物6a，且对所得醇实施保护以获得化合物6b。缩酮裂解及还原胺化提供化合物6c。任选，可经由用碱(例如LiHMDS、LDA等)去质子化并用亲电子剂(例如R13X)处理将6c官能化以提供6d。可重复此程序以允许多个R13基团在6d的同一环上。在适宜条件(例如胺/NaBH4/甲醇)下进行还原胺化提供类似物6e。选择性脱保护提供醇6f。可如上文所述使化合物6f转化成与1g相关的化合物。
经由正相或反相色谱来纯化中间体及最终产物。除非另外指明，否则正相色谱使用预填充的SiO2柱用己烷及EtOAc、DCM及MeOH的梯度洗脱来实施。反相制备型HPLC使用C18管柱用溶剂A(90％水、10％MeOH、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％MeOH、0.1％TFA，UV220nm)的梯度、或溶剂A(90％水、10％CH3CN、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％CH3CN、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度、或溶剂A(98％水、2％CH3CN、0.05％TFA)和溶剂B(98％CH3CN、2％水、0.05％TFA，UV 220nm)的梯度洗脱、(或)使用Sunfire制备型C18 OBD 5u 30×100mm、0-100％B的25min梯度来实施。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1。B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1
除非另有说明，否则最终产物的分析通过反相分析型HPLC来实施。
方法A：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶含有10mM乙酸铵的水；移动相B：95∶5乙腈∶含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100％B经3分钟，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
方法B：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5∶95乙腈∶含有0.1％TFA的水；移动相B：95∶5乙腈∶含有0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：0-100％B经3分钟，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
中间体1.(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
中间体1A.(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
将市售(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.150g，0.666mmol)溶解于HCl(4M于二噁烷中)(5.0mL，20mmol)中。搅拌2h后，将反应混合物浓缩，且与Et2O(4×10mL)共蒸发，并进一步在高真空下干燥。将脱保护的氨基螺酮HCl盐悬浮于无水THF(5mL)中且冷却至0℃。此后，逐滴添加Cbz-Cl(0.105mL，0.732mmol)，然后立即添加DIEA(0.291mL，1.66mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后移除冰浴，且在室温下搅拌反应混合物。1h后，用MeOH(0.5mL)淬灭反应混合物，浓缩且通过正相色谱纯化残余物，以获得无色糖浆状(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.153g，89％产率)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.36(s，5H)，5.10(s，2H)，4.95(br s，1H)，4.31-4.15(m，1H)，3.14(br d，J＝2.9Hz，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.71-2.50(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)。
中间体1.
将(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.153g，0.590mmol)溶解于无水THF(3mL)/MeOH(3mL)中且冷却至0℃。一次性添加NaBH4(0.033g，0.885mmol)且在0℃下搅拌30min，然后使反应混合物升温至室温。额外30min后，用饱和NH4Cl(1mL)淬灭反应物。通过减压浓缩除去有机物。将所得残余物溶解于EtOAc(50mL)中且用饱和NH4Cl(25mL)处理。5min后，分离有机相，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以提供白色固体状(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.154g，0.589mmol，100％产率)。该材料以原样用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：262.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.27(s，5H)，5.10-4.95(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.74(br s，3H)，2.47-2.13(m，4H)，1.94-1.70(m，4H)。
中间体2. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.250g，1.21mmol)悬浮于MeCN(10mL)中，然后添加2，2-二甲基环氧乙烷(1.62mL，18.2mmol)、K2CO3(0.67g，4.85mmol)和水(0.667mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(4.5mL)/THF(4.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(3.64mL，3.64mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，且通过反相HPLC纯化残余物，以提供白色固体状中间体2(0.185g，61％产率)。MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝9.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，3.82(s，2H)，1.22(s，6H)。
中间体3. 6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
将TFA(30mL)置于配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，且在Ar下将反应混合物冷却至0℃。然后，经5min逐份添加(均三甲苯基磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁基酯(6.34g，20.0mmol)，且在0℃下在Ar下将反应混合物搅拌1h。此后，用冰水(100mL)淬灭反应混合物，产生白色固体。用冷水(150mL)稀释反应混合物，过滤掉固体，且用冷水洗涤直至pH约7.0。将所获得的固体溶解于DCM(75mL)中，且在0℃下与Na2SO4一起搅拌15min以移除水。此后，通过过滤移除Na2SO4，且将DCM溶液添加至3-(苄基氧基)-2-溴吡啶(4.41g，16.1mmol)于DCM(25mL)中的冷却(冰浴)溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌2h。然后，移除冰浴，且使反应混合物达到室温并在此温度下搅拌1h。减压移除溶剂，将残余物溶解于DMF(100mL)中，然后依序添加丙炔酸甲酯(2.86mL，32.1mmol)和K2CO3(6.66g，48.2mmol)。在室温下将所获得的悬浮液搅拌16h。用EtOAc(500mL)稀释反应混合物，用水(3×250mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(Na28O4)并过滤。通过正相色谱纯化残余物，以获得灰白色固体状中间体3(0.88g，15％产率)。MS(ESI)m/z：360.8(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.45(s，1H)，8.15(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48-7.16(m，6H)，5.24(s，2H)，3.91(s，3H)。
中间体4. 7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
中间体4A.6-(苄基氧基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将中间体3(350mg，0.969mmol)、环丙基硼酸(333mg，3.88mmol)、乙酸钯(II)(10.98mg，0.048mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(35.7mg，0.097mmol)和磷酸钾盐(617mg，2.91mmol)置于耐压小瓶中，且将混合物脱气(3×Ar/真空)。然后，添加PhMe(10mL)和水(0.2mL)，且将反应混合物再脱气。此后，将小瓶封口，且将反应混合物加热至100℃并保持16h。减压移除溶剂，并通过正相色谱纯化残余物，以获得白色固体状中间体4A(279mg，89％产率)。MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，7.98(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.89(s，3H)，2.49(tt，J＝8.7，5.6Hz，1H)，1.46-1.41(m，2H)，1.17-1.11(m，2H)。
中间体4B.7-环丙基-6-羟基吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
将中间体4A(150mg，0.465mmol)溶解于THF(4mL)/MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.324mL，2.33mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10wt％)(49.5mg，0.047mmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌1h。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供白色固体状中间体4B(103mg，95％产率)。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.81(d，J＝9.4Hz，1H)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.48-2.44(m，1H)，1.44-1.37(m，2H)，1.06-0.98(m，2H)。
中间体4.
将中间体4B(0.050g，0.215mmol)悬浮于MeCN(2.0mL)中，然后添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.288mL，3.23mmol)、K2CO3(0.119g，0.861mmol)和水(0.133mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1mL)/THF(1mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.646mL，0.646mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，通过反相HPLC纯化残余物，以提供白色固体状中间体4(0.037g，59％产率)。MS(ESI)m/z：291.0(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)，7.90(d，J＝9.6Hz，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(s，2H)，2.63(tt，J＝8.8，5.6Hz，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.25(s，6H)，1.11-1.02(m，2H)。
中间体5. 6-((1，3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.520mmol)、1，3-二氟丙-2-醇(0.090mL，1.04mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g，1.56mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水PhMe(5mL)和三-N-丁基膦(0.390mL，1.56mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，添加，且减压移除溶剂。通过急速色谱纯化残余物，以获得白色固体状中间体5(0.124g，88％产率)。MS(ESI)m/z：271.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，5.11-4.96(m，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.80-4.72(m，2H)，4.67(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，3.82(s，3H)；19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-231.76(s，2F)。
中间体6. 6-(3，3，3-三氟丙氧基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体6通过遵循与针对中间体5所阐述类似的操作采用适宜醇来制备。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.85(qt，J＝11.3，5.8Hz，2H)；19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-63.03(s，3F)。
中间体7. 6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
中间体7通过遵循与针对中间体5所阐述类似的操作采用适宜醇来制备。MS(ESI)m/z：277.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.67(tt，J＝8.7，4.1Hz，1H)，3.87(dt，J＝11.7，4.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49(ddd，J＝11.8，9.4，2.8Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)。
中间体8. 6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.200g，1.04mmol)悬浮于MeCN(10mL)中，然后添加3-溴四氢呋喃(0.131mL，1.35mmol)、K2CO3(0.575g，4.16mmol)和H2O(0.667mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(4mL)/THF(4mL)中，且添加1M LiOH(4.16mL，4.16mmol)。在微波照射下在150℃下将反应混合物搅拌15min。用TFA酸化反应混合物，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供灰白色固体状6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.155g，60％产率)。MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.36(br s，1H)，8.58(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，5.12(ddt，J＝6.1，4.0，1.7Hz，1H)，3.93-3.83(m，3H)，3.77(td，J＝8.4，4.4Hz，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)。
中间体9. 3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸的制备.
中间体9A.3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯的制备.
在室温下，向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32g，5.39mmol)于二噁烷(30mL)和水(5mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(1.90g，6.46mmol)、磷酸钾(2.86g，13.47mmol)和PdCl2(dppf)(0.197g，0.269mmol)。在氩下在100℃下将反应物搅拌3h。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中且添加TFA(5mL)。在室温下将反应物搅拌1.5hr。移除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用NaHCO3(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物。分离白色固体状期望产物(0.86g，69％产率)。MS(ESI)m/z：233.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s，2H)，7.73-7.66(m，1H)，7.66-7.56(m，2H)，3.98(s，3H)，3.94(s，3H)。
中间体9.
在室温下，向中间体9A(860mg，3.70mmol)于THF(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH(133mg，5.55mmol)。在氩下在室温下将反应物搅拌5h。用1N HCl溶液中和反应物。移除溶剂以获得浅色固体状中间体143(810mg.100％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：219.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(br.s，2H)，7.54(br.s，1H)，7.43(br.s，2H)，3.84(s，3H)。
中间体10. 2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备.
中间体10A.(6-(2-氰基苯氧基)螺[3.3]-庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
在0℃下，将NaH(60％wt.于矿物油中)(33.7mg，0.842mmol)一次性添加至(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(中间体1)(100mg，0.383mmol)溶解于无水THF(3.0mL)中的溶液中。30min后，一次性添加2-氟苯甲腈(0.104mL，0.957mmol)且使反应混合物逐步升温至室温。16h后，用NH4Cl(2mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。通过正相色谱纯化粗残余物，以获得无色糖浆状(6-(2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(78mg，56％产率)，其在静置时固化。MS(ESI)m/z：363.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.55(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.7，7.3，1.7Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，6.99(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.84(br d，J＝6.3Hz，1H)，4.67(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.21-4.08(m，1H)，2.66(dt，J＝11.3，5.6Hz，1H)，2.56-2.43(m，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)。
中间体10B.(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺-[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
将(6-(2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(78mg，0.215mmol)溶解于DMSO(2.0mL)中，且用K2CO3(89mg，0.646mmol)、然后用MgO(43.4mg，1.08mmol)处理。此后，经5min逐滴添加过氧化氢水溶液(30％wt.)(0.242mL，2.37mmol)(稍微放热)。5h后，用EtOAc(50mL)和1M HCl(25mL)稀释反应混合物。分离有机相，用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，以提供无色膜状(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(80mg，98％产率)。此材料不经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.21(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36(s，5H)，7.10-7.04(m，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.85(br s，1H)，4.20-4.11(m，1H)，2.72(br dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，2.59-2.51(m，2H)，2.50-2.41(m，1H)，2.34-2.22(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)。
中间体10.
将Pd/C(10wt％)(22.38mg，0.021mmol)添加至(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(80mg，0.210mmol)和TEA(0.147mL，1.051mmol)于THF(4mL)/MeOH(4mL)中的脱气溶液中。将反应混合物再脱气且使其经受氢气氛(1atm；气球)1h。经由塞过滤悬浮液且浓缩滤液，以提供无色膜状2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲酰胺(50mg，97％产率)。MS(ESI)m/z：247.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.96(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.3，7.4，1.9Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.79(t，J＝6.9Hz，1H)，3.42-3.33(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.55(dt，J＝11.8，5.9Hz，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.33(ddd，J＝11.7，6.7，5.5Hz，1H)，2.27-2.17(m，2H)，1.92(ddd，J＝11.3，8.5，3.0Hz，2H)。
中间体11. 2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
中间体11通过遵循与针对中间体10所阐述类似的操作、用2-氯烟碱甲腈替代2-氟苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
中间体12. 3-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
中间体12通过遵循与针对中间体10所阐述类似的操作、用3-氯吡嗪-2-甲腈替代2-氟苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：249.1(M+H)+。
中间体13.(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸4-硝基苯基酯的制备.
在0℃下，向DCM中的氯甲酸4-硝基苯基酯(0.065g，0.324mmol)和不纯中间体11(0.08g，0.324mmol)中缓慢添加吡啶(0.105mL，1.294mmol)。使反应物升温至室温且搅拌18h。浓缩反应物且用EtOAc/水分配残余物。用1.0N HCl溶液、水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，以提供澄清油状中间体13(115mg，52％，60％纯度)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：413.1(M+H)+。
中间体14. 4-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺的制备.
中间体14通过遵循与针对中间体10所阐述类似的操作、用4-氯嘧啶-5-甲腈替代2-氟苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+。
中间体15.((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸4-硝基苯基酯的制备.
将2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲酰胺(实施例15A)(50mg，0.20mmol)溶解于无水THF(5mL)中，且添加DIEA(0.089mL，0.508mmol)。将反应混合物冷却至0℃，且一次性添加氯甲酸4-硝基苯基酯(49mg，0.24mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min。经由膜过滤器过滤反应混合物，且产物以THF中的溶液形式来使用。MS(ESI)m/z：412.1(M+H)+。
中间体16. 7-(3，3，3-三氟丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的制备.
中间体16A.7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备.
在室温下，向2-氨基吡啶-4-醇(1.00g，9.08mmol)于EtOH(10mL)中的悬浮液中逐滴添加(E)-2-氯-3-羟基丙烯酸乙酯(2.05g，13.62mmol)。在N2下在60℃下将反应物搅拌过夜。移除溶剂。通过急速色谱(0％至15％MeOH/DCM梯度)纯化粗产物，以获得浅棕色固体状7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.18g，63％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm9.37(dd，J＝7.7，0.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.23-7.13(m，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：207.0(M+H)+。
中间体16B.7-(3，3，3-三氟丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备.
向含有7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，0.242mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(55.3mg，0.485mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(184mg，0.727mmol)的耐压小瓶中添加甲苯(3mL)和三-n-丁基膦(0.179mL，0.727mmol)。在微波中在150℃下将反应物加热15min。移除溶剂。通过急速色谱(0％至100％EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，以提供白色固体状7-(3，3，3-三氟丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(25mg，34％产率)。MS(ESI)m/z：303.0(M+H)+。
中间体16.
在室温下，向7-(3，3，3-三氟丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(10mg，0.033mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(7.92mg，0.331mmol)和H2O(0.5mL)。在50℃下将反应物搅拌过夜。移除溶剂。通过反相色谱纯化粗产物，以提供白色固体状中间体16.(7mg，77％产率)。MS(ESI)m/z：275.1(M+H)+。
中间体17. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
中间体17A.6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
将6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.400g，1.107mmol)、(3，3，3-三氟丙基)三氟硼酸钾(0.248g，1.22mmol)、碳酸钾(0.459g，3.32mmol)和Pd-RuPhosG2(0.043g，0.055mmol)置于耐压小瓶中。然后添加PhMe(5.0mL)和水(0.5mL)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在80℃下将反应混合物搅拌84h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，添加硅藻土，且减压移除溶剂。通过急速色谱(0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得白色固体状6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.262g，63％产率)。MS(ESI)m/z：379.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm8.37(s，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40(d，J＝4.7Hz，5H)，7.37-7.33(m，1H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.52-3.46(m，2H)，2.54-2.42(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，CDCl3)δppm-66.64(s，3F)。
中间体17B.6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
将6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.240g，0.634mmol)溶解于THF(4mL)和MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.442mL，3.17mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加Pd-C(10wt％)(0.068g，0.063mmol)。将反应混合物再脱气，且在H2气氛(1atm；气球)下将其搅拌1h。过滤混合物，且浓缩滤液，以提供灰白色固体状6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.183g，100％产率)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.12(br s，1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.44-3.35(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-65.22(s，3F)。
中间体17.
将6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.347mmol)悬浮于MeCN(3.00mL)中，然后添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.232mL，2.60mmol)、K2CO3(0.192g，1.39mmol)和水(0.200mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.041mL，1.041mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，将残余物溶解于DMF/MeCN/H2O/TFA中且通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(37mg，31％产率)。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.38(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，4.71(br s，1H)，3.87(s，2H)，3.52-3.44(m，2H)，2.77-2.64(m，2H)，1.25(s，6H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-65.28(s，3F)
中间体18. 5-(2-吗啉基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
中间体18A.5-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备.
将5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(580mg，2.63mmol)与EtSH(5mL)中的三溴化铝(3.51mg，13.2mmol)混合。在室温下将混合物搅拌3h。将混合物冷却至0℃，然后用DCM稀释。逐滴添加MeOH，然后添加水。用EtOAc萃取混合物。浓缩有机相。通过急速色谱(0-40％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，以提供5-(2-吗啉基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(180mg，33％产率)。MS(ESI)m/z：207.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.42(dd，J＝7.5，0.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.41-7.27(m，1H)，6.67(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体18B.5-(2-吗啉基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备.
向含有DMF(2mL)中的5-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.194mmol)的小瓶中添加4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(80mg，0.291mmol)和Cs2CO3(190mg，0.582mmol)。将小瓶密封且在70℃下将混合物搅拌16h。过滤混合物且浓缩滤液。通过急速色谱(0-20％MeOH/DCM梯度)纯化残余物，以提供白色固体状5-(2-吗啉基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(51mg，82％产率)。MS(ESI)m/z：320.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78-3.67(m，4H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61-2.53(m，4H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体18.
向MeOH(1mL)和THF(1mL)中的5-(2-吗啉基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(51mg，0.16mmol)中添加1M LiOH(2mL，2.000mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，然后浓缩。用TFA酸化混合物，然后通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状中间体18(60mg，93％产率)。MS(ESI)m/z：292.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.53(dd，J＝7.6，0.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.05(br.s.，2H)，3.88(br.s.，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.65-3.48(m，2H)，3.45-3.34(m，2H)。
中间体19. 6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸TFA
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.025g，0.12mmol)溶解于MeCN(1.0mL)/THF(1.0mL)中，然后添加1-(2-溴乙基)吡咯烷氢溴酸盐(0.035g，0.133mmol)和碳酸铯(0.079g，0.24mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1mL)/THF(1mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.364mL，0.364mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。用TFA酸化反应混合物，添加DMF，且通过制备型HPLC纯化所获得的溶液，以提供白色固体状6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸TFA(0.029g，61％产率)。MS(ESI)m/z：276.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.96(br s，1H)，8.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.50-4.45(m，2H)，3.71(br d，J＝4.1Hz，2H)，2.16-2.03(m，4H)，2.00-1.88(m，4H)。
中间体20. 6-(2，2-二氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.080g，0.389mmol)悬浮于MeCN(3.0mL)中，然后添加三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙基酯(0.062mL，0.47mmol)和碳酸铯(0.379g，1.16mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.94mL，1.94mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。通过制备型HPLC纯化反应混合物，以提供白色固体状6-(2，2-二氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.064g，68％产率)。MS(ESI)m/z：243.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝10.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，6.45(tt，J＝54.3，3.5Hz，1H)，4.44(td，J＝14.6，3.4Hz，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-125.92(s，2F)。
中间体21. 6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸.
将6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.050g，0.196mmol)、3，3-二氟吡咯烷HCl(0.056g，0.39mmol)、BINAP(11mg，0.018mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg，0.012mmol)和碳酸铯(0.224g，0.686mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(1mL)。将反应混合物再脱气，且在100℃下搅拌1d。减压移除溶剂。将所获得的残余物溶解于MeOH(1.0mL)/THF(1.0mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.588mL，0.588mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。用TFA酸化混合物，减压移除溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物，以提供灰白色固体状6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(23mg，44％产率)。MS(ESI)m/z：268.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.24(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，3.75(t，J＝13.3Hz，2H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63-2.51(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-96.75(s，2F)。
中间体22. 6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸.
中间体22A.6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.485mmol)、K2CO3(0.134g，0.970mmol)和氯二氟乙酸钠(0.148g，0.970mmol)溶解于DMF(2.2mL)和水(0.22mL)中。将反应物加热至130℃并保持20min。用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释反应物。分离有机相，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，且干燥(Na2SO4)。减压移除EtOAc且通过急速色谱(0-40％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，以获得白色固体状6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74mg，60％产率)。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm9.03(d，J＝1.7Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.11(dd，J＝9.6，0.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，7.30(t，J＝73.3Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。1H-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-82.68(s，2F)
中间体22.
将6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.050g，0.195mmol)溶解于MeOH(1.5mL)/THF(1.500mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.585mL，0.585mmol)。在微波照射下在150℃下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物，以提供白色固体状6-(二氟甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.035g，79％产率)。MS(ESI)m/z：229.3(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，1H)，8.43(s，1H)，8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，7.28(t，J＝73.2Hz，1H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-82.58(s，2F)
中间体23. 7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸TFA
中间体23A.7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯.
将7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.372mmol)、3，3-二氟吡咯烷HCl(0.069g，0.48mmol)、BINAP(0.021g，0.033mmol)和碳酸铯(0.303g，0.929mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(2mL)。将反应混合物再脱气，且在120℃下搅拌3h。将反应物冷却至室温。移除溶剂。通过急速色谱(0％至15％MeOH/DCM梯度)纯化粗产物，以提供灰白色固体状7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(102mg，93％产率)。MS(ESI)m/z：296.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76(t，J＝12.9Hz，2H)，3.64(t，J＝7.3Hz，2H)，2.67-2.45(m，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-99.91(s，2F)。
中间体23
向7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(102mg，0.345mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(41.4mg，1.727mmol)。在50℃下将反应物搅拌16h。移除溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，以提供白色固体状7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸TFA(89mg，68％产率)。MS(ESI)m/z：268.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(d，J＝7.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.05(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝13.0Hz，2H)，3.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(tt，J＝14.3，7.4Hz，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)d-73.75(s，3F)，-99.89(s，2F)。
中间体24. 6-((1-(甲氧基羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.520mmol)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(0.136g，1.04mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g，1.56mmol)置于耐压小瓶中。添加甲苯(5mL)和三-n-丁基膦(0.39mL，1.56mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀释，且减压移除溶剂。通过急速色谱(0-100％EtOAc/DCM)纯化残余物，以获得白色固体状6-((1-(甲氧基羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.109g，69％产率)。MS(ESI)m/z：306.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(d，J＝1.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，5.15-5.09(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.82(s，3H)，3.58(s，3H)。
中间体25. 6-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.520mmol)、4-羟基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(0.094g，0.62mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.328g，1.30mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水PhMe(4mL)和三-N-丁基膦(0.325mL，1.30mmol)，且在120℃下在微波照射下将反应混合物搅拌45min。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，添加硅藻土，且减压移除溶剂。通过急速色谱(固体加载量，0-100％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得白色固体状6-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.110g，65％产率)。MS(ESI)m/z：325.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.00(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，4.78(quin，J＝4.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3.23(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.26(q，J＝5.4Hz，4H)。
中间体26. 7-吗啉基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯.
将7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.372mmol)、Pd(OAc)2(5.0mg，0.022mmol)、BINAP(0.021g，0.033mmol)和碳酸铯(0.182g，0.557mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(2mL)和吗啉(0.042mL，0.48mmol)。将反应混合物再脱气，且然后在120℃下搅拌3h。浓缩反应物。通过急速色谱(0％至15％MeOH/DCM梯度)纯化粗产物，以提供浅褐色固体状7-吗啉基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(89mg，87％产率)。MS(ESI)m/z：276.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.7，2.6Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93-3.75(m，4H)，3.33-3.16(m，4H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体27. 7-环丙基-6-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
将7-环丙基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.075g，0.32mmol)、3-(甲基磺酰基)丙-1-醇(0.089g，0.65mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.244g，0.969mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加PhMe(4mL)和三-N-丁基膦(0.242mL，0.969mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀释，且减压移除溶剂。通过急速色谱(0-75％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得白色固体状7-环丙基-6-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.094g，83％产率)。MS(ESI)m/z：353.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 8.40(s，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，4.21(t，J＝5.9Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.34-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.49-2.43(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)，1.22-1.17(m，2H)。
中间体28. 7-环丙基-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将7-环丙基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.431mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.117mL，0.861mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.326g，1.29mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水PhMe(4mL)和三-N-丁基膦(0.323mL，1.29mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀释，且减压移除溶剂。通过急速色谱(0-50％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得白色固体状7-环丙基-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.145g，93％产率)。MS(ESI)m/z：361.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 8.39(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.34(d，J＝9.4Hz，1H)，4.72(t，J＝3.3Hz，1H)，4.22(t，J＝4.7Hz，2H)，4.07(dt，J＝11.3，4.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.79(dt，J＝11.0，5.2Hz，1H)，3.59-3.48(m，2H)，2.62-2.52(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.20-1.12(m，2H)。
中间体29. 7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将7-环丙基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.050g，0.215mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.037mL，0.43mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.163g，0.646mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水PhMe(4mL)和三-N-丁基膦(0.161mL，0.646mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀释，且减压移除溶剂。通过急速色谱(0-50％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得白色固体状7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(44mg，62％产率)。MS(ESI)m/z：329.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 8.40(s，1H)，8.03(d，J＝9.4Hz，1H)，7.26(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.67(qt，J＝10.5，6.5Hz，2H)，2.46(tt，J＝8.7，5.6Hz，1H)，1.43-1.38(m，2H)，1.22-1.16(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，CDCl3)δppm-64.60(s，3F)。
中间体30. 6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.520mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.096mL，1.041mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g，1.561mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水PhMe(5mL)和三-N-丁基膦(0.390mL，1.561mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，添加硅藻土，且减压移除溶剂。通过ISCO(硅藻土上的固体加载量，0-60％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得白色固体状6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.064g，42％产率)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.85(qt，J＝11.3，5.8Hz，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-63.03(s，3F)。
中间体31. 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯.
在室温下，向7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.372mmol)于二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(93mg，0.45mmol)、K3PO4(197mg，0.929mmol)和XPhos-Pd-G2(14.6mg，0.019mmol)。在N2下在100℃下将反应物搅拌1h。将反应物冷却至室温。移除溶剂且通过急速色谱(0％至15％MeOH/DCM梯度)纯化粗产物，以提供白色固体状7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(98mg，98％产率)。MS(ESI)m/z：271.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.21(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，2H)，7.13(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间体32. 7-环丙基-6-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
中间体32A.7-环丙基-6-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
将7-环丙基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.431mmol)、四氢-2H-噻喃-4-醇(0.102g，0.861mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.326g，1.29mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水PhMe(4mL)和三-N-丁基膦(0.323mL，1.29mmol)，且在140℃下在微波照射下将反应混合物搅拌15min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀释，且减压移除溶剂。通过急速色谱(0-50％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得无色糖浆状7-环丙基-6-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.134g，94％产率)。MS(ESI)m/z：333.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 8.38(s，1H)，7.99(d，J＝9.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.6Hz，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.90(s，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.44-2.36(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.21-1.15(m，2H)。
中间体32.
将7-环丙基-6-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.301mmol)溶解于无水DCM(5mL)中。将反应混合物冷却至0℃，添加m-CPBA(77％wt.)(0.148g，0.662mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌15min，然后移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌1h。减压移除溶剂，且通过急速色谱(0-65％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，以获得无色泡沫状7-环丙基-6-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.094g，86％产率)。MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 8.41(s，1H)，8.06(d，J＝9.6Hz，1H)，7.23(d，J＝9.4Hz，1H)，4.62-4.56(m，1H)，3.91(s，3H)，3.52-3.43(m，2H)，3.03(br d，J＝13.2Hz，2H)，2.52-2.45(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.32-2.23(m，1H)，1.37-1.32(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)。
中间体33. 7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
将7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.372mmol)、1-甲基哌嗪(0.048g，0.483mmol)、BINAP(0.021g，0.033mmol)和碳酸铯(0.182g，0.557mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(2mL)。将反应混合物再脱气，且在120℃下搅拌5h。将反应物冷却至室温且移除溶剂。用MeOH溶解固体且蒸发至硅藻土上。通过急速色谱(来白硅藻土的固体加载量，0％至15％MeOH/DCM梯度)纯化粗产物，以提供浅褐色固体状7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.083g，81％产率)。MS(ESI)m/z：275.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.01(d，J＝7.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.42-3.27(m，4H)，2.63-2.52(m，4H)，2.36(s，3H)。
中间体34. 7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸.
将7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.372mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(2.0mg，5.6μmol)、ROCKPHOS(5.2mg，0.011mmol)和碳酸铯(0.182g，0.557mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(2mL)，随后添加2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.064g，0.56mmol)。将反应混合物再脱气，且在120℃下搅拌5h。将反应物冷却至室温。向反应物中添加水(1mL)和LiOH(50mg)。在60℃下将反应物加热过夜。移除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供白色固体状中间体34(55mg，54％产率)。MS(ESI)m/z：276.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，4.54-4.36(m，2H)，3.86-2.93(m，6H)，2.06(d，J＝9.0Hz，2H)，1.95-1.75(m，2H)。
中间体35.((aR)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
使中间体1(100mg，0.383mmol)经受手性制备型HPLC(仪器：PIC Solution制备型SFC(管柱：Chiralpak IF，30×250mm，5微米；移动相：15％MeOH+0.1％DEA/85％CO2；流动条件：85mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注射细节：每一部分的0.5mL)，且收集第一峰，以提供灰白色固体状实施例35(48mg，48％产率)。MS(ESI)m/z：262.0(M+H)+。1H NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 7.35(s，5H)，5.08(br s，2H)，4.82(br s，1H)，4.20(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.10(br d，J＝7.4Hz，1H)，2.47(br d，J＝4.4Hz，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，1.99-1.80(m，4H)。
中间体36. 5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
中间体36A.5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备.
向含有CH3CN(3mL)中的5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg，1.030mmol)的小瓶中添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.458mL，5.15mmol)和Cs2CO3(403mg，1.236mmol)。将小瓶密封且在80℃下将混合物搅拌3h。此后，过滤悬浮液，浓缩且通过正相色谱纯化粗残余物，以提供白色固体状期望产物(47.4％)。MS(ESI)m/z：267.1(M+H)+。1H NMR：(400MHz，CDCl3)d 7.81-7.76(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.18(td，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.02-3.97(m，3H)，1.26(s，6H)。
中间体36.
将酯(130mg，0.488mmol)溶解于THF(2mL)中，添加氢氧化锂(0.976mL，0.976mmol)，在室温下搅拌16h。此后，添加水，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以提供白色固体状5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(115mg，93％产率)。MS(ESI)m/z：253.1(M+H)+。1H NMR：(500MHz，甲醇-d4)δ7.77-7.68(m，2H)，7.32-7.20(m，1H)，4.43(s，2H)，1.30-1.21(m，6H)。
中间体37. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体37A.6-羟基-7-(2-氧代哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
用N2将二噁烷(3.34mL)中的6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.200g，0.554mmol)、哌啶-2-酮(0.110g，1.107mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.012mL，0.111mmol)和磷酸钾(0.235g，1.107mmol)脱气。10min后，添加CuI(0.021g，0.111mmol)，密封且加热至100℃。过滤反应物，浓缩且通过正相色谱纯化，以获得白色固体。将残余物溶解于MeOH(20mL)中，用10％Pd-C(Degussa型，润湿)(0.024g，0.111mmol)处理且使其经受氢气氛(55psi)。2h后，经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液，以获得期望产物(48mg，30％)。MS(ESI)m/z：290.0(M+H)+。
中间体37.
将6-羟基-7-(2-氧代哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.048g，0.166mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(0.074mL，0.830mmol)和K2CO3(0.092g，0.664mmol)于乙腈(3.67mL)/水(0.184mL)中的浆液在120℃照射60min。此后，将反应混合物浓缩，用MeOH/THF(1∶1；3mL)中的1.0M LiOH(0.498mL，0.498mmol)处理且在120℃下照射30min。将混合物浓缩至干燥且通过反相色谱纯化，以获得白色固体状6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.0289g，50.1％产率)。MS(ESI)m/z：348.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.05(d，J＝9.5Hz，1H)，7.73(d，J＝9.7Hz，1H)，4.66(br.s.，1H)，3.93-3.81(m，2H)，3.74-3.65(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，2.07-1.85(m，4H)，1.33-1.16(m，6H)。
中间体38. 1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3a，7a-二氢-1H-吲唑-3-甲酸的制备
中间体38A.1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3a，7a-二氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的制备
向含有CH3CN(3mL)中的1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg，0.789mmol)的小瓶中添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(217mg，1.183mmol)和Cs2CO3(385mg，1.183mmol)。将小瓶密封且在80℃下将混合物搅拌过夜。此后，添加水，用EtOAc萃取，用10％LiCl、盐水洗涤有机层，浓缩并通过正相色谱纯化残余物，且在自管柱洗脱掉的第二峰系期望产物(105mg，40.5％)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(dt，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.42(ddd，J＝8.4，7.0，1.1Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.1，7.0，0.9Hz，1H)，4.67(t，J＝5.6Hz，2H)，4.53(q，J＝7.3Hz，2H)，3.97(t，J＝5.7Hz，2H)，3.56-3.48(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，3.28(s，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体38.
在室温下，用1.0M LiOH(0.941mL，0.941mmol)处理溶解于THF(2mL)中的中间体38A(110mg，0.376mmol)。3h后，浓缩反应混合物，添加水，用1N HCl酸化，用EtOAc(3×)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以获得无色油状1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3a，7a-二氢-1H-吲唑-3-甲酸(93mg，0.352mmol，94％产率)。MS(ESI)m/z：263.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.12(dt，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.72-7.62(m，1H)，7.42(ddd，J＝8.4，7.0，1.1Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.1，7.0，0.8Hz，1H)，4.62(t，J＝5.4Hz，2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.17(s，3H)。
中间体39. 6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐的制备.
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.485mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.086g，0.970mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.367g，1.455mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水甲苯(5mL)和三-N-丁基膦(0.363mL，1.455mmol)，且在140℃下将反应混合物照射20min。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，且减压移除溶剂。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，用LiOH(1.94mL，1.94mmol)处理，在100℃下照射15min。浓缩混合物且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(10mg，5.7％)。MS(ESI)m/z：250.0(M+H)+。
中间体40. 6-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
6-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸以与中间体36类似的方式、用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯来制备。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.42(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，4.43(s，2H)，1.25(s，6H)。
中间体41. 6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
将中间体30(0.675g，2.342mmol)溶解于MeOH(24.0mL)/THF(24.0mL)中，且添加LiOH(7.03mL，7.03mmol)。在100℃下将反应混合物照射15min，然后用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得白色固体状期望产物(0.6087g，2.220mmol，95％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76-2.66(m，2H)。
中间体42. 8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.2g，0.743mmol)、环丙基硼酸(0.255g，2.97mmol)、乙酸钯(II)(8.34mg，0.037mmol)、磷酸钾(0.473g，2.230mmol)和三环己基鏻四氟硼酸盐(0.027g，0.074mmol)于甲苯(6)/水(0.5mL)中的浆液覆盖于N2下，且加热至100℃过夜。用EtOAc自盐水萃取反应物，浓缩有机层，且通过正相色谱纯化残余物，以提供8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.064g，0.278mmol，37.4％产率)。MS(ESI)m/z：230.9(M+H)+。
中间体43. 5-(环丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制备
中间体43A.5-(环丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备.
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g，3.20mmol)溶解于无水MeCN(15mL)中，且依序添加(溴甲基)环丙烷(0.519g，3.84mmol)和Cs2CO3(1.565g，4.80mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌2h。用DCM稀释反应混合物，添加硅藻土，且减压移除溶剂。通过正相色谱纯化残余物，以获得无色油状5-(环丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.651g，3.10mmol，97％产率)，其在静置时固化。MS(ESI)m/z：210.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.15(s，1H)，3.96(d，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.64(s，3H)，1.30-1.17(m，1H)，0.61-0.54(m，2H)，0.38-0.32(m，2H)。
中间体43.
将中间体43A(0.200g，0.951mmol)溶解于THF(3.96mL)和MeOH(0.793mL)中，然后添加1.0M LiOH(2.85mL，2.85mmol)。将反应物加热至50℃并保持1h。用TFA(0.220mL，2.85mmol)淬灭反应混合物，浓缩，且通过反相色谱纯化。白色固体状5-(环丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.1133g，60.7％产率)。MS(ESI)m/z：196.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.11(s，1H)，3.98(d，J＝7.3Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.38-1.26(m，1H)，0.70-0.63(m，2H)，0.44-0.38(m，2H)。
中间体44. 1-甲基-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
1-甲基-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸以与中间体43类似的方式、用三氟甲烷磺酸2，2，3，3-四氟丙基酯取代(溴甲基)环丙烷来制备。MS(ESI)m/z：256.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.59-6.35(m，1H)，6.31(s，1H)，4.68(tt，J＝12.7，1.3Hz，2H)，3.75(s，3H)。
中间体45. 2-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
在室温下，向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.200g，0.800mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷(0.149g，1.599mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.419mL，2.399mmol)，且在130℃下将混合物照射30min。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，添加硅藻土，且减压移除溶剂。通过正相色谱纯化残余物，以获得灰白色固体状期望中间体。将酯溶解于THF(5mL)和EtOH(5mL)中且用H2O(2mL)中的LiOH(0.101g，2.399mmol)处理。4h后，用1.0M HCl溶液淬灭反应物，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(67mg，35.8％)。MS(ESI)m/z：234.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.49(t，J＝11.9Hz，4H)，2.51(s，3H)。
中间体46. 5-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
5-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(855mg，69.6％)以与中间体36类似的方式、用5-溴-1H-吲唑-3-甲酸酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯来制备。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.42(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，4.43(s，2H)，1.25(s，6H)。
中间体47. 2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(138.6mg，69.8％)以与中间体45类似的方式、用3，3-二氟吡咯烷氯化氢取代3，3-二氟氮杂环丁烷来制备。MS(ESI)m/z：248.8(M+H)+。
中间体48. 1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸的制备
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(128mg，100％)以与中间体36类似的方式、用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯来制备。MS(ESI)m/z：235.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝4.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.23(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，1.17(s，6H)。
中间体49. 5-(2，2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制备
5-(2，2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸以与中间体43类似的方式、用三氟甲烷磺酸2，2，3，3-四氟丙基酯取代(溴甲基)环丙烷来制备。MS(ESI)m/z：206.9(M+H)+。
中间体50. 6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸以与中间体36类似的方式、用5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯来制备。MS(ESI)m/z：252.9(M+H)+。
中间体51. 6-三氟甲氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
6-三氟甲氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸以与中间体36类似的方式、用5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸酯来制备。MS(ESI)m/z：318.8(M+H)+。
中间体52. 6-甲氧基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体52A.(E)-6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
向6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯1(0.500g，1.384mmol)于脱气DMF(10mL)中的溶液中添加四丁基溴化铵(0.089g，0.277mmol)和TEA(0.386mL，2.77mmol)。将3，3，3-三氟丙-1-烯(0.266g，2.77mmol)鼓泡通入溶液中，然后添加二氯双(三-邻甲苯基膦)-钯(II)(0.109g，0.138mmol)。用N2将混合物吹扫10min，且然后在110℃下加热过夜。经由硅藻土过滤混合物且将滤液分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过正相色谱纯化，以获得(E)-6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.314g0.834mmol，60.3％产率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。
中间体52B.6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将氧化铂(IV)(0.019g，0.082mmol)、然后将10％碳载钯(Degussa型)(0.018g，0.165mmol)添加至(E)-6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.310g，0.824mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中，且使其经受氢气氛(55psi)过夜。经由硅藻土塞过滤悬浮液并浓缩滤液。该残余物不经进一步纯化即以原样用于下一反应。MS(ESI)m/z：388.8(M+H)+。
中间体52.
将碘甲烷(0.113g，0.798mmol)添加至6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.115g，0.399mmol)和K2CO3(0.110g，0.798mmol)于丙酮(3.99mL)中的搅拌悬浮液中。将容器密封且在50℃下加热过夜。过滤反应混合物并减压浓缩，将残余物溶解于MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，且添加LiOH(1.596mL，1.596mmol)。在微波照射下在150℃下将反应混合物搅拌30min。浓缩反应混合物，用TFA酸化，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物。MS(ESI)m/z：288.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.40(s，1H)，8.12(d，J＝9.7Hz，1H)，7.64(d，J＝9.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.58-3.51(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)。
中间体53. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体53A.6-羟基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.277mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.173g，0.831mmol)和Pd-XPhos G3(0.012g，0.014mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加THF(8.0mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(1.107mL，0.554mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在120℃下将反应混合物搅拌30min。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，且通过正相色谱纯化。将此材料溶解于EtOH(15mL)中，用10％Pd/C(degussa型；润湿)(0.059g，0.055mmol)处理且使其经受氢气氛(55psi)。3h后，经由硅藻土塞过滤反应物并浓缩，以获得白色固体，其不经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI)m/z：272.8(M+H)+。
中间体53.
向6-羟基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.075g，0.275mmol)于CH3CN(3.40mL)和H2O(0.227mL)中的溶液中添加K2CO4(0.152g，1.102mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(0.367mL，4.13mmol)。在120℃下将反应混合物照射30min，浓缩，且通过正相色谱纯化。通过将该材料溶解于MeOH(4mL)/THF(4mL)中来水解酯，用LiOH(2.75mL，2.75mmol)处理且在150℃下照射30分钟。浓缩有机物且通过反相色谱纯化粗物质，获得白色固体状6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.025g，0.076mmol，27.5％产率)。MS(ESI)m/z：330.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，J＝9.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.7Hz，1H)，3.99(s，5H)，1.28(s，6H)。
中间体54. 1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(314mg，98％)以与中间体36类似的方式、用1H-吲唑-3-甲酸酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯来制备。MS(ESI)m/z：235.1(M+H)+。
中间体55. 1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸的制备
中间体55A.1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
将6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.2g，1.030mmol)于THF(2mL)逐滴添加至NaH(0.049g，1.236mmol)于THF(6mL)中的悬浮液中，且在室温下维持30min。此后，将氯二氟甲烷鼓泡通入反应物中，将小瓶密封，且将混合物加热至70℃过夜。此后，用水稀释反应物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至硅藻土上。通过正相色谱纯化粗材料，以获得白色固体状1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.121g，0.496mmol，48.1％产率)。MS(ESI)m/z：244.9(M+H)+。
中间体55.
将1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.115g，0.471mmol)溶解于MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(2.355mL，2.355mmol)。在微波照射下在100℃下将反应混合物搅拌15min.，且然后用TFA(警告：气体逸出)酸化，通过反相色谱纯化，以提供白色固体状1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(0.0736g，0.320mmol，67.9％产率)。MS(ESI)m/z：230.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 13.84(br.s.，1H)，8.48-8.28(m，1H)，8.22(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.41(td，J＝9.1，2.2Hz，1H)。
中间体56. 6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(176mg，74.8％)以与中间体55A类似的方式、用6-苄基氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯来制备。MS(ESI)m/z：333.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.15(m，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.51(m，3H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.22(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.98(s，3H)。
中间体57. 6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(176mg，74.8％)以与中间体55A类似的方式、用3-溴-1，1，1-三氟丙烷取代氯二氟甲烷来制备。MS(ESI)m/z：290.9(M+H)+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.19-8.14(m，1H)，7.49(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.18(td，J＝9.1，2.2Hz，1H)，4.75(t，J＝6.9Hz，2H)，4.04(s，3H)，2.94(qt，J＝10.7，6.9Hz，2H)。
中间体58. 6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(255mg，45％)以与中间体55A类似的方式、用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯来制备。MS(ESI)m/z：304.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.53-8.21(m，2H)，8.12(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，3.99(s，3H)。
中间体59. 1-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
将H2O(0.3mL)中的6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.050g，0.164mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.034g，0.164mmol)和Na2CO3(0.052g，0.492mmol)添加至二噁烷(3mL)中，且用N2流脱气。吹扫5min后，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.019g，0.016mmol)且在120℃下将混合物照射30min。浓缩反应物，将其溶解于MeOH/THF(4mL，1∶1)中，且用LiOH(21mg，0.492mmol)处理，并在100℃下照射15min。用TFA淬灭反应混合物且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(13.2mg，27.6％)。MS(ESI)m/z：292.9(M+H)+。
中间体60. 6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(105.1mg，39.2％)以与中间体55A类似的方式、用碘甲烷取代氯二氟甲烷来制备。期望产物峰第二个(较大极性)自正相色谱洗脱出。MS(ESI)m/z：209.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，J＝9.5，5.1Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，4.13(s，3H)，4.04(s，3H)。
中间体61. 6-氟-1-(2H3)甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(106mg，39％)以与中间体55A类似的方式、用氘化碘甲烷取代氯二氟甲烷来制备。期望产物峰第二个(较大极性)自正相色谱洗脱出。MS(ESI)m/z：212.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(ddd，J＝9.1，5.3，0.7Hz，1H)，7.37(ddd，J＝9.4，2.3，0.7Hz，1H)，7.09(td，J＝9.1，2.3Hz，1H)，4.05(s，3H)。
中间体62. 1-(2，2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(105.1mg，39.2％)以与中间体55A类似的方式、用1，1-二氟-2-碘乙烷取代氯二氟甲烷来制备。期望产物峰第二个(较大极性)自正相色谱洗脱出。MS(ESI)m/z：258.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24-8.19(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.33-6.07(m，1H)，4.76(td，J＝13.3，4.1Hz，2H)，4.06(s，3H)。
中间体63. 6-氟-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
6-氟-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(106mg，39％)以与中间体55A类似的方式、用氘化碘甲烷取代氯二氟甲烷来制备。期望产物峰第一个自正相色谱洗脱出(较小极性)。MS(ESI)m/z：212.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)d 8.00(ddd，J＝9.1，5.3，0.7Hz，1H)，7.37(ddd，J＝9.4，2.3，0.7Hz，1H)，7.09(td，J＝9.1，2.3Hz，1H)，4.05(s，3H)。
中间体64. 1-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
将H2O(0.3mL)中的6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.050g，0.164mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(0.025g，0.164mmol)和Na2CO3(0.052g，0.492mmol)添加至二噁烷(3mL)中，且用N2流脱气。吹扫5min后，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.019g，0.016mmol)且在120℃下将混合物照射30min。浓缩反应物，将其溶解于MeOH/THF(4mL，1∶1)中，且用LiOH(21mg，0.492mmol)处理，并在100℃下照射15min。用TFA淬灭反应混合物且通过反相色谱纯化，以获得白色固体状期望产物(13.6mg，26.1％)。MS(ESI)m/z：319.0(M+H)+。
中间体65. 7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体65A.7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将7-环丙基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.05g，0.215mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.040mL，0.431mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.163g，0.646mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水甲苯(2.153mL)和三-N-丁基膦(0.161mL，0.646mmol)，且在140℃下将反应混合物照射20min。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过正相色谱纯化，以获得白色固体状7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.032g，45.3％产率)。MS(ESI)m/z：329.0(M+H)+。
中间体65.
将7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.032g，0.097mmol)溶解于MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，添加1.0M LiOH(0.292mL，0.292mmol)，在100℃下将反应混合物照射15min。用水稀释反应混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得7-环丙基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.030g，0.095mmol，98％产率)。MS(ESI)m/z：315.0(M+H)+。
中间体66. 1-(二氟甲基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
中间体66A.1-(二氟甲基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
将Pd-C(0.056g，0.053mmol)添加至MeOH(15mL)/EtOAc(5mL)中的中间体56(0.176g，0.530mmol)中，且使其经受氢气氛(50psi)过夜。经由硅藻土塞过滤悬浮液且浓缩滤液。此材料经进一步纯化用于下一反应。MS(ESI)m/z：242.9(M+H)+。
中间体66.
用K2CO3(0.292g，2.114mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(1.408mL，15.86mmol)处理中间体66A(0.128g，0.529mmol)于CH3CN(3mL)/水(0.2mL)中的溶液，且在120℃下照射35min。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。丢弃有机层。用1.0N HCl溶液酸化剩余水层且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得1-(二氟甲基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.063g，0.210mmol，39.7％产率)。MS(ESI)m/z：300.9(M+H)+。
中间体67. 1-(二氟甲基)-6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-吲唑-3-甲酸的制备
1-(二氟甲基)-6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酸盐(15mg，31％)以与中间体59类似的方式、用1-(2H3)甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑取代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：296.0(M+H)+。
中间体68. 1-(二氟甲基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
1-(二氟甲基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸(17mg，31.6％)以与中间体59类似的方式、用1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑取代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：328.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.64-8.63(m，1H)，8.29-8.23(m，2H)，8.11-7.76(m，3H)，7.68-7.42(m，1H)。
中间体69. 3-(叔丁基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备
中间体69A.3-(叔丁基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
在氮气氛下，将数小份3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.500g，2.55mmol)添加至叔丁醇钾(0.286g，2.55mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中。15min后，逐滴添加三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙基酯(0.546g，2.55mmol)且将混合物搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应物，用EtOAc(2×50mL)萃取，合并有机物且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并正相色谱，以获得澄清无色油状3-(叔丁基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5052g，1.941mmol，76％产率)。MS(ESI)m/z：261.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，6.25-6.01(m，1H)，4.94-4.88(m，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41-1.37(m，3H)，1.31(s，9H)。
中间体69.
将3-(叔丁基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.300g，1.15mmol)溶解于MeOH(6.0mL)/THF(6.0mL)中，添加1.0M LiOH(3.46mL，3.46mmol)，且在100℃下将反应混合物照射15min。用水稀释反应混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得随时间缓慢固化的3-(叔丁基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸油状物。MS(ESI)m/z：233.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)d9.05(br.s，1H)，6.89(s，1H)，6.26-6.01(m，1H)，4.95(td，J＝13.0，4.3Hz，2H)，1.33(s，9H)。
中间体70. 3-(叔丁基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备
3-(叔丁基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(84mg，93％)以与中间体69类似的方式、用3-溴-1，1，1-三氟丙烷取代三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙基酯来制备。MS(ESI)m/z：293.0(M+H)+。
中间体71. 6-(3，3，3-三氟丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体71A.(E)-6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
向6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g，1.384mmol)于脱气DMF(10mL)中的溶液中添加四丁基溴化铵(0.089g，0.277mmol)和TEA(0.386mL，2.77mmol)。将3，3，3-三氟丙-1-烯(0.266g，2.77mmol)鼓泡通入溶液中，然后添加二氯双(三-邻甲苯基膦)-钯(II)(0.109g，0.138mmol)。用N2将混合物吹扫10min。然后将其密封且在110℃下加热两天。经由硅藻土过滤混合物且将滤液分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，且通过正相色谱纯化，以获得浅黄色固体状(E)-6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.266g，51.1％产率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。
中间体71B.6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将Pd-C(10％，degussa型，润湿)(0.150g，0.141mmol)、然后将PtO2(0.016g，0.071mmol)添加至(E)-6-(苄基氧基)-7-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.266g，0.707mmol)于EtOH(30mL)/EtOAc(30mL)中的溶液中，且使其经受H2气氛(55psi)。18小时后，经由硅藻土塞过滤悬浮液且浓缩滤液，以获得期望中间体。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中间体71.
将6-羟基-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.347mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.059mL，0.694mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.263g，1.041mmol)置于微波小瓶中。然后，添加无水甲苯(8mL)和三-N-丁基膦(0.260mL，1.041mmol)，且在140℃下将反应混合物照射20min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，浓缩，且通过正相色谱纯化，以获得白色固体状期望产物。MS(ESI)m/z：384.0(M+H)+。
中间体72.(E)-6-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体72A.(E)-6-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
向6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯于脱气DMF(10mL)中的溶液中添加四丁基溴化铵(0.063g，0.196mmol)和TEA(0.273mL，1.960mmol)。将3，3，3-三氟丙-1-烯(0.188g，1.960mmol)鼓泡通入溶液中，然后添加二氯双(三-邻甲苯基膦)-钯(II)(0.077g，0.098mmol)。用N2将混合物吹扫10min，密封，且在110℃下加热过夜。经由硅藻土过滤混合物，将其分配于水与EtOAc之间，用盐水洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，且通过正相色谱纯化，以获得(E)-6-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.181g，68％产率)。MS(ESI)m/z：270.9(M+H)+。
中间体72.
将(E)-6-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.050g，0.185mmol)溶解于MeOH(2.5mL)/THF(2.5mL)中，且添加1.0M LiOH溶液(0.555mL，0.555mmol)。在微波照射下在100℃下将反应混合物搅拌15min，用水稀释，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得白色固体状(E)-6-(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.045g，0.176mmol，95％产率)。MS(ESI)m/z：257.9(M+H)+。
中间体73. 6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
中间体73A.6-(苄基氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
将THF(5mL)中的6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.500g，1.771mmol)逐滴添加至NaH(0.085g，2.125mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中，且在室温下维持30min。添加3-溴-1，1，1-三氟丙烷(0.313g，1.771mmol)且在室温下将反应混合物搅拌30min，然后加热至70℃过夜。用MeOH淬灭反应物，过滤，浓缩滤液，且通过正相色谱纯化(97mg，14.5％)。MS(ESI)m/z：379.0(M+H)+。
中间体73B.6-羟基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
将Pd-C(10％，degussa型，润湿)(0.055g，0.051mmol)添加至6-(苄基氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.097g，0.256mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中，且使其经受H2气氛(55psi)。2h后，经由硅藻土塞过滤悬浮液且浓缩滤液，以提供期望产物(47mg，63.6％)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中间体73C.6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备
将6-羟基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.047g，0.163mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.028mL，0.326mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.123g，0.489mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水甲苯(4mL)和三-N-丁基膦(0.122mL，0.489mmol)，且在140℃下将反应混合物照射20min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，浓缩，且通过正相色谱纯化，以获得白色固体状6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.035g，0.091mmol，55.9％产率)。MS(ESI)m/z：385.0(M+H)+。
中间体73.
将6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.035g，0.091mmol)溶解于MeOH(2.0mL)/THF(2.0mL)中，用1.0M LiOH(0.273mL，0.273mmol)处理且在100℃下照射15min。用水稀释反应混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得白色固体状6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.0328g，0.089mmol，97％产率)。MS(ESI)m/z：371.0(M+H)+。
中间体74. 6-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
将氧化铂(IV)(0.022g，0.096mmol)添加至中间体LS37(0.130g，0.481mmol)于EtOAc(10mL)中的悬浮液中，且使其经受氢气氛(55psi)。4小时后，经由硅藻土塞过滤悬浮液且浓缩滤液。将残余物溶解于THF/MeOH；1∶1，8mL)中，用水中的1.0M LiOH(1.443mL，1.443mmol)处理且在90℃下在微波中照射15分钟。浓缩溶液且将所得残余物悬浮于水中并用1.0N HCl溶液酸化pH，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得期望产物(103.4mg，83％)。MS(ESI)m/z：259.0(M+H)+。
中间体75. 6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸以与中间体39类似的方式、用1-(2-羟基乙基)咪唑取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：273.0(M+H)+。
中间体76. 6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(92mg，77％)以与中间体39类似的方式、用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：281.0(M+H)+。
中间体77. 6-(4，4，4-三氟丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(4，4，4-三氟丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(117mg，98％)以与中间体39类似的方式、用4，4，4-三氟丁-1-醇取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中间体78. 6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(110mg，96％)以与中间体39类似的方式、用3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：279.0(M+H)+。
中间体79. 6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(43.5mg，32.5％)以与中间体39类似的方式、用1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：304.1(M+H)+。
中间体80. 6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(105mg，69.5％)以与中间体39类似的方式、用2-(三氟甲氧基)乙醇取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：290.9(M+H)+。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，8.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.98(d，J＝9.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H)，4.46-4.44(m，2H)，4.38-4.35(m，2H)。
中间体81.(S)-6-(2-(2-氧代噁唑烷-4-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
(S)-6-(2-(2-氧代噁唑烷-4-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(20mg，26.4％)以与中间体39类似的方式、用(S)-4-(2-羟基乙基)噁唑烷-2-酮取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：292.0(M+H)+。
中间体82. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸以与中间体36类似的方式、用6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯来制备。MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。
中间体83.(6-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
6-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(10mg，12.7％)以与中间体39类似的方式、用(S)-4-(2-羟基乙基)噁唑烷-2-酮取代2-(二甲基氨基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：304.0(M+H)+。
中间体84.(6-(2-氰基-5-(3-氧代丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
中间体84A.(6-(5-溴-2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
将(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯中间体1(500mg，1.913mmol)溶解于无水THF(12.0mL)，且将反应混合物冷却至0℃。一次性添加叔丁醇钾(225mg，2.009mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌30min。此后，添加4-溴-2-氟苯甲腈(957mg，4.78mmol)，移除冷却浴，且在室温下将反应混合物搅拌1h。用水(1.0mL)淬灭反应混合物，并浓缩。通过正相色谱(0-75％EtOAc/己烷梯度；在约45％EtOAc下洗脱)纯化粗产物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体84A(614mg，72％产率)。MS(ESI)m/z：441.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.27(m，7H)，4.99(s，2H)，4.84(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.90(sxt，J＝8.0Hz，1H)，2.67(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)。
中间体84.
在室温下，将中间体84A(300mg，0.680mmol)、丙-2-烯-1-醇(0.111mL，1.631mmol)、二氢-mu-氯四(二苯基膦基)二钯酸盐(2-)(37.1mg，0.034mmol)和乙酸钠(145mg，1.767mmol)于无水DMF(6.5mL)中的溶液脱气(3×真空/Ar)，且然后在90℃下在Ar气氛下搅拌16h。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(3×50mL)、盐水(1×25mL)洗涤，且干燥(Na2SO4)。减压移除EtOAc，且通过正相色谱(50％-100％EtOAc/己烷梯度，在约68％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得无色膜状中间体84(153mg，54％产率)。MS(ESI)m/z：419.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)9.74(t，J＝1.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.21(m，5H)，6.73(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.01(br s，2H)，4.78(br d，J＝5.8Hz，1H)，4.58(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.13-4.00(m，1H)，2.92-2.84(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.63-2.53(m，1H)，2.49-2.32(m，3H)，2.22(td，J＝12.0，6.9Hz，2H)，1.95-1.86(m，2H)。
中间体85.N-(6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
中间体85A.(6-(5-溴-2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
将中间体1(500mg，1.913mmol)溶解于无水THF(12.0mL)，且将反应混合物冷却至0℃。一次性添加叔丁醇钾(225mg，2.009mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌30min。此后，添加4-溴-2-氟苯甲腈(957mg，4.78mmol)，移除冷却浴，且在室温下将反应混合物搅拌1h。用水(1.0mL)淬灭反应混合物，并浓缩。通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量)；0-75％EtOAc/己烷梯度；在约45％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体85A(614mg，73％产率)。MS(ESI)m/z：441.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.27(m，7H)，4.99(s，2H)，4.84(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.90(sxt，J＝8.0Hz，1H)，2.67(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)。
中间体85B.(6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
将中间体85A(500mg，1.133mmol)溶解于DMSO(25.0mL)中，然后在室温下添加K2CO3(470mg，3.40mmol)和氧化镁(228mg，5.66mmol)。经5min向反应物中逐滴添加过氧化氢(30％wt.水溶液)(3.82mL，37.4mmol)(稍微放热)，且在室温下将反应混合物搅拌16h。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，然后用HCl(1M水溶液)(18.1mL，18.13mmol)淬灭。分离有机相，用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压移除溶剂，以提供白色泡沫状中间体85B(453mg，87％产率)。MS(ESI)m/z：459.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.51(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，7.20(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.79(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.95-3.85(m，1H)，2.65(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.46(dt，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)。
中间体85C.(6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将中间体85B(700mg，1.524mmol)溶解于DCM(20mL)中。将反应混合物冷却至0℃，且在氮气下逐滴添加碘三甲基硅烷(0.62mL，4.57mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后移除冷却浴，且在室温下将反应物再搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH(5mL)小心地淬灭，减压移除挥发物，且在高真空下泵送残余物达30min。将残余物溶解于无水THF(20mL)中，然后添加BOC2O(1.42mL，6.10mmol)，随后添加DIEA(1.33mL，7.62mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，浓缩且通过正相色谱(20％-100％EtOAc/己烷梯度；在约88％EtOAc下洗脱)纯化。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体85C(647mg，1.521mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z：424.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.06(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.13(ddd，J＝18.0，11.3，7.0Hz，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.36(s，9H)。
中间体85D.2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-溴苯甲酰胺的制备
将中间体85C(300mg，0.705mmol)溶解于HCl(4M于二噁烷中)(6mL，24mmol)中，且在室温下将反应混合物搅拌1h。减压移除溶剂，且与Et2O(2×5mL)共蒸发，以获得白色固体状中间体85D HCl(256mg，0.708mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z：324.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br s，3H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.45(brs，1H)，7.21(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.7Hz，1H)，4.80(quin，J＝6.8Hz，1H)，2.68(dt，J＝11.6，5.8Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(ddd，J＝11.7，7.4，4.8Hz，1H)，2.32-2.21(m，3H)，2.18(dd，J＝11.8，6.9Hz，2H)。
中间体85.
将中间体85D HCl(256mg，0.708mmol)和中间体2(177mg，0.708mmol)溶解于无水DMF(5.0mL)中，然后添加DIEA(0.618mL，3.54mmol)，随后添加BOP(344mg，0.779mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1.0mL)淬灭反应混合物，且减压移除大部分溶剂。向所获得的半固体残余物中逐份添加水并进行音波处理(总体积约30mL)，此使得形成白色固体。在室温下将混合物搅拌1h，使用滤芯过滤，用水(3×5mL)洗涤，且在高真空中干燥，以提供白色固体状中间体85(360mg，91％产率)。MS(ESI)m/z：556.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(s，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.4Hz，1H)，8.07(d，J＝9.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.27(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，4.84(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.37(dq，J＝16.1，8.1Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.72(dt，J＝11.2，5.8Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.47(br dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.26-2.10(m，4H)，1.22(s，6H)。
中间体86.((aS)-6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
中间体87.((aR)-6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
在手性SFC(仪器：PIC Solution SFC制备型200；管柱：IC，30×250mm，5微米；移动相：35％甲醇/65％CO2；流动条件：85mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm)上分离中间体85C(347mg，0.816mmol)。在9.94min时收集第1峰，浓缩，以提供白色固体状中间体86(140mg，40％产率)。MS(ESI)m/z：425.0(M+H)+；ee＞99％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，7.05(br d，J＝7.4Hz，1H)，4.78(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.90-3.78(m，1H)，2.62(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.45(dt，J＝11.4，5.8Hz，1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.13(ddd，J＝18.1，11.3，6.9Hz，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.36(s，9H)。
在14.56min时收集第2峰，浓缩，以提供白色固体状中间体87(143mg，41％产率)。MS(ESI)m/z：425.0(M+H)+；ee＞99％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，7.05(br d，J＝7.4Hz，1H)，4.78(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.90-3.78(m，1H)，2.62(dt，J＝11.0，5.8Hz，1H)，2.45(dt，J＝11.4，5.8Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.13(ddd，J＝18.1，11.3，6.9Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.36(s，9H)。
中间体88. 7-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
中间体88A.7-溴-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，2.77mmol)溶解于DCM(55mL)中，且将反应混合物冷却至0℃。在0℃下在搅拌的同时经由注射器逐滴添加BBr3(1M于庚烷中)溶液(3.60mL，3.60mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌15min.且然后在室温下搅拌30min。用MeOH(约5mL)淬灭反应混合物，并减压及在真空下浓缩，以提供白色固体状粗苯酚。将残余物溶解于无水DMF(25mL)中，且添加1-氯丙-2-酮(0.24mL，3.05mmol)和KI(115mg，0.692mmol)。将反应混合物冷却至0℃，一次性添加K2CO3(497mg，3.60mmol)，且使反应混合物在室温下反应14h(过夜)以上。用EtOAc(300mL)和水(150mL)稀释反应混合物，分离有机相，用水(3×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压移除EtOAc并通过正相色谱(0-50％EtOAc/DCM梯度；在约23％EtOAc下洗脱)纯化残余物。MS(ESI)m/z：326.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(d，J＝9.9Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，2.19(s，3H)。
中间体88B.7-溴-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将中间体88A(225mg，0.688mmol)悬浮于无水DCM(5mL)中，且将反应混合物冷却至-78℃。一次性添加BAST(50％wt.于甲苯中)(1.27mL，3.44mmol)，且使反应混合物在室温下反应1h以上，并在室温下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH(5mL)淬灭，浓缩，并通过正相色谱(0-25％EtOAc/DCM梯度；在约10％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体88B(230mg，96％产率)。MS(ESI)m/z：348.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(s，1H)，8.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，4.53(t，J＝12.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.80(t，J＝19.3Hz，3H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-97.27(s，2F)。
中间体88C.7-溴-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
将中间体88B(230mg，0.659mmol)溶解于MeOH(3.0mL)/THF(3.0mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.98mL，1.98mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌3h。减压移除溶剂，将残余物溶解于水(约10mL)、EtOAc(10mL)中，且用HCl(1M水溶液)(2.3mL，2.306mmol)(pH约2.0)缓慢酸化混合物。分离有机相，用EtOAc(2×15mL)萃取水相。用盐水(1×50mL)洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)且过滤。减压移除EtOAc，以提供灰白色固体状中间体88C(216mg，98％产率)。MS(ESI)m/z：334.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.61(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.09(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，4.52(t，J＝12.5Hz，2H)，1.80(t，J＝19.3Hz，3H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-97.28(s，2F)。
中间体88.
将实施例42C(125mg，0.505mmol)和中间体88C(169mg，0.505mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，然后添加DIEA(0.44mL，2.53mmol)，随后添加BOP(291mg，0.657mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1.0mL)淬灭反应混合物，且减压移除大部分溶剂。向所获得的半固体残余物中逐份添加水并进行音波处理(总体积约25mL)，此使得形成白色固体。在室温下将混合物搅拌2h，使用滤芯过滤，用水(3×5mL)洗涤，且在真空中干燥，以提供灰白色固体状中间体88(232mg，0.288mmol，56.9％产率)。MS(ESI)m/z：564.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，8.47(br d，J＝7.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝9.7Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.74-7.58(m，3H)，7.11(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.48(t，J＝12.5Hz，2H)，4.37(dq，J＝16.0，8.2Hz，1H)，2.66(dt，J＝11.0，5.6Hz，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.38-2.29(m，1H)，2.26(br dd，J＝11.1，7.4Hz，1H)，2.23-2.19(m，1H)，2.19-2.11(m，2H)，1.78(t，J＝19.3Hz，3H)。
中间体89. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体89A.6-(苄基氧基)-7-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.250g，0.692mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(0.39mL，2.076mmol)和Pd-XPhosG3(0.029g，0.035mmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(8.0mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(2.77mL，1.384mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在120℃下将反应混合物搅拌30min。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，添加硅藻土，且减压移除溶剂。减压移除EtOAc并通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-50％EtOAc/己烷梯度；在约35％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得琥珀色油状中间体89A(0.220g，99％产率)，其在静置时固化。MS(ESI)m/z：323.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(s，1H)，8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.38-7.35(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，5.68(quin，J＝1.4Hz，1H)，5.34-5.32(m，1H)，5.12(s，2H)，3.90(s，3H)，2.19(t，J＝1.2Hz，3H)。
中间体89B.6-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将中间体89A(0.220g，0.682mmol)溶解于THF(4mL)和MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.48mL，3.41mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10wt％)(0.073g，0.068mmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌1h。将反应混合物再脱气且在二氢气氛(1atm；气球)下搅拌12h。添加额外量的MeOH(4mL)、THF(4mL)和TEA(0.476mL，3.41mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10wt％)(0.073g，0.068mmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌3天。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供灰白色固体状中间体89B(0.158g，0.674mmol，99％产率)。MS(ESI)m/z：235.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(br s，1H)，8.33(s，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.35(d，J＝9.4Hz，1H)，4.14(spt，J＝7.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.44(d，J＝7.2Hz，6H)。
中间体89.
将中间体89B(0.080g，0.342mmol)悬浮于MeCN(3.00mL)中，然后添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.23mL，2.56mmol)、K2CO3(0.189g，1.366mmol)和水(0.20mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.03mL，1.03mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，通过反相HPLC纯化残余物，以提供白色固体状中间体89(0.064g，0.219mmol，64.1％产率)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，4.29-4.22(m，1H)，3.83(s，2H)，1.46(d，J＝7.2Hz，6H)，1.26(s，6H)。
中间体90.(R)-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体90A.(R)-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g，2.60mmol)悬浮于MeCN(10.00mL)中，然后添加(R)-2-甲基环氧乙烷(1.83mL，26.0mmol)、K2CO3(1.438g，10.41mmol)和水(0.67mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。用EtOAc稀释反应混合物，添加硅藻土，并浓缩反应混合物。通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；20％-100％EtOAc/己烷梯度；在约90％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体90A(0.615g，94％产率)。MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.24(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(quind，J＝6.6，3.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.86(dd，J＝8.8，7.4Hz，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
中间体90.
将中间体90A(250mg，0.999mmol)溶解于MeOH(4.00mL)/THF(4.00mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(3.00mL，3.00mmol)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，将残余物悬浮于水(50mL)中，用HCl水溶液(1M；约2.7mL)酸化至pH约2.0且用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水(1×50mL)洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)且过滤。减压移除EtOAc，以提供灰白色固体状中间体90(234mg，99％产率)。MS(ESI)m/z：237.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(br s，1H)，8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.93(br s，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.94-3.86(m，2H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)。
中间体91.(S)-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
中间体91(227mg，96％产率)以与中间体90类似的方式、用(S)-2-甲基环氧乙烷替代市售(R)-2-甲基环氧乙烷来制备。MS(ESI)m/z：237.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)12.34(br s，1H)，8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.93(br s，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.94-3.87(m，2H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)。
中间体92. 6-环丁氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.392mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(2.9mg，7.84μmol)，RockPhos(0.011g，0.024mmol)和碳酸铯(0.192g，0.588mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(1mL)中的环丁醇(0.037g，0.510mmol)。将反应混合物再脱气，且在90℃下搅拌16h。用DCM(20mL)稀释反应混合物，添加硅藻土，且减压移除溶剂。通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-60％EtOAc/DCM梯度；在约24％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得灰白色固体状中间体92(40mg，41％产率)。MS(ESI)m/z：247.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.31(s，1H)，8.04(d，J＝10.1Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H)，4.63(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.59-2.46(m，2H)，2.30-2.16(m，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.82-1.67(m，1H)。
中间体93. 7-环丙基-6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体93(0.109g，94％产率)以与中间体27类似的方式、使用市售2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇来制备。MS(ESI)m/z：359.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，4.26-4.23(m，2H)，4.16(q，J＝9.4Hz，2H)，3.95-3.91(m，2H)，3.82(s，3H)，2.60(tt，J＝8.8，5.5Hz，1H)，1.52-1.47(m，2H)，1.10-1.02(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-72.94(s，3F)。
中间体94. 7-环丙基-6-((1，3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体94(55.4mg，83％产率)以与中间体27类似的方式、使用市售1，3-二氟丙-2-醇来制备。MS(ESI)m/z：311.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H)，4.81-4.73(m，2H)，4.71-4.64(m，2H)，4.55(tquin，J＝18.8，4.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.43(tt，J＝8.7，5.6Hz，1H)，1.51-1.46(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-232.01(s，2F)。
中间体95. 7-环丙基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体95(44mg，65％产率)以与中间体27类似的方式、使用市售(四氢呋喃-2-基)甲醇来制备。MS(ESI)m/z：317.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(d，J＝9.4Hz，1H)，4.28(tdd，J＝7.1，5.4，4.5Hz，1H)，4.04(t，J＝5.1Hz，2H)，3.95(dt，J＝8.3，6.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.89-3.82(m，1H)，2.53(tt，J＝8.8，5.5Hz，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.80(ddt，J＝12.1，8.6，7.2Hz，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.20-1.12(m，2H)。
中间体96. 7-环丙基-6-(氧杂环丁-3-基氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体96(46mg，74％产率)以与中间体27类似的方式、使用市售氧杂环丁-3-醇来制备。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.39(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，5.27-5.19(m，1H)，4.99-4.93(m，2H)，4.88-4.82(m，2H)，3.90(s，3H)，2.54(tt，J＝8.7，5.6Hz，1H)，1.51-1.45(m，2H)，1.23-1.17(m，2H)。
中间体97. 7-环丙基-6-(氧杂环丁-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体97(46.5mg，71％产率)以与中间体27类似的方式、使用市售氧杂环丁-3-醇来制备。MS(ESI)m/z：303.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.39(s，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.36(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.76(ddd，J＝8.5，7.3，5.9Hz，1H)，4.67(dt，J＝9.1，6.1Hz，1H)，4.24-4.14(m，2H)，3.91(s，3H)，2.86-2.69(m，2H)，2.56(tt，J＝8.8，5.5Hz，1H)，1.51-1.45(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)。
中间体98. 6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体98(0.195g，73％产率)以与中间体21类似的方式、使用市售2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1/2草酸盐来制备。MS(ESI)m/z：274.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.26(s，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.09(dd，J＝9.4，2.2Hz，1H)，4.72(s，4H)，4.04(s，4H)，3.79(s，3H)。
中间体99. 7-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
中间体99A.7-环丙基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将中间体4B(200mg，0.861mmol)溶解于DCM(15mL)和THF(5mL)中，且添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(461mg，1.292mmol)。将反应混合物冷却至0℃，且添加DMAP(210mg，1.722mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1h。然后，移除冰浴，且在室温下将反应混合物搅拌1h。减压浓缩反应混合物，并通过正相色谱(0-20％EtOAc/DCM梯度；在约8％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体99A(289mg，92％产率)。MS(ESI)m/z：365.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.50(s，1H)，8.15(d，J＝9.6Hz，1H)，7.33(d，J＝9.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.37-2.27(m，1H)，1.40-1.35(m，2H)，1.35-1.31(m，2H)。19F-NMR：(471MHz，CDCl3)δppm-73.14(s，3F)。
中间体99.
将中间体99A(50mg，0.137mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(86mg，0.412mmol)和Pd-XPhos G3(8.7mg，10.29μmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(3mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(0.55mL，0.275mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在120℃下将反应混合物搅拌2h。减压移除大部分溶剂，通过正相色谱(0-80％EtOAc/DCM梯度；在约75％EtOAc下洗脱)纯化所获得的残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得琥珀色糖浆状中间体99(37mg，91％产率)，其在静置时固化以提供灰白色固体。MS(ESI)m/z：297.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.44(s，1H)，8.09(dd，J＝9.1，0.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，7.40(d，J＝9.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.93(s，3H)，2.31(tt，J＝8.3，5.8Hz，1H)，1.23-1.16(m，2H)，0.81-0.76(m，2H)。
中间体100. 7-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将实施例42C(205mg，0.830mmol)和7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(200mg，0.830mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，然后添加DIEA(0.73mL，4.15mmol)，随后添加BOP(477mg，1.079mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1.0mL)淬灭反应混合物，且减压移除大部分溶剂。向所获得的半固体残余物中逐份添加水并进行音波处理(总体积约25mL)，此使得形成白色固体。在室温下将混合物搅拌2h，使用滤芯过滤，用水(3×5mL)洗涤，且在真空中干燥，以提供灰白色固体状中间体100(385mg，99％产率)。MS(ESI)m/z：469.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.42(d，J＝7.4Hz，1H)，8.76(d，J＝7.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.27(dd，J＝5.0，1.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.43(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.4，5.0Hz，1H)，5.24(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.39(sxt，J＝8.0Hz，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.29(dd，J＝11.3，7.4Hz，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.22-2.15(m，2H)。
中间体101. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将实施例42C(148mg，0.599mmol)和6-溴-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(145mg，0.599mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，然后添加DIEA(0.52mL，3.00mmol)，随后添加BOP(344mg，0.779mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1.0mL)淬灭反应混合物，且减压移除大部分溶剂。向所获得的半固体残余物中逐份添加水并进行音波处理(总体积约25mL)，此使得形成白色固体。在室温下将混合物搅拌2h，使用滤芯过滤，用水(3×5mL)洗涤，且在真空中干燥，以提供灰白色固体状中间体101(283mg，0.600mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z：470.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.65(s，1H)，8.95(br d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(br d，J＝3.0Hz，1H)，8.21-8.09(m，2H)，7.75(br d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.58(br s，1H)，7.15-7.04(m，1H)，5.23(br t，J＝7.0Hz，1H)，4.53-4.34(m，1H)，2.81(br d，J＝10.7Hz，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.42(br d，J＝7.4Hz，1H)，2.29-2.23(m，1H)，2.21(br dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)。
中间体102. 6-吗啉基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将6-溴-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.190g，0.742mmol)、乙酸钯(II)(10.0mg，0.045mmol)、BINAP(0.042g，0.067mmol)和碳酸铯(0.363g，1.113mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(2.473mL)和吗啉(0.083mL，0.965mmol)。将反应混合物再脱气，且在120℃下搅拌3d。添加额外量的乙酸钯(II)(10.00mg，0.045mmol)、BINAP(0.042g，0.067mmol)、碳酸铯(0.363g，1.113mmol)、吗啉(0.083mL，0.965mmol)和甲苯(2.473mL)。将反应混合物脱气，且在130℃下再搅拌16h。将硅藻土添加至反应混合物中，且在移除压力下移除溶剂。通过正相色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度；在约65％EtOAc下洗脱)纯化粗产物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体102(0.020g，0.076mmol，10.28％产率)。MS(ESI)m/z：263.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.82-3.74(m，4H)，3.26-3.19(m，4H)。
中间体103. 1-(二氟甲基)-6-吗啉基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的制备
中间体103A.6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸酯的制备
将6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.150g，0.557mmol)、K2CO3(0.154g，1.115mmol)和氯二氟乙酸钠(0.170g，1.115mmol)溶解于DMF(2.53mL)和水(0.25mL)中。在130℃下将反应物搅拌20min(警告：观察到气体逸出；使用具有空气冷凝器的开放系统)。添加额外量的氯二氟乙酸钠(0.170g，1.115mmol)和K2CO3(0.154g，1.115mmol)，将反应烧瓶浸没至油浴中且在130℃下再搅拌20min。用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释反应物。分离有机相，用水(3×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压移除EtOAc并通过正相色谱(0-75％EtOAc/己烷梯度；在约25％EtOAc下洗脱)纯化残余物，以获得浅黄色固体状中间体103A(0.100g，56％产率)。MS(ESI)m/z：318.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.56(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.52(t，J＝58.9Hz，1H)，4.55(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体103.
将中间体103A(0.100g，0.313mmol)、乙酸钯(II)(4.2mg，0.019mmol)、BINAP(0.018g，0.028mmol)和碳酸铯(0.153g，0.470mmol)置于耐压小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加甲苯(1.05mL)和吗啉(0.035mL，0.407mmol)。将反应混合物再脱气，且在120℃下搅拌16h。将硅藻土添加至反应混合物中，且在移除压力下移除溶剂。通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-40％EtOAc/DCM梯度；在约22％EtOAc下洗脱)纯化粗产物。中间体103(0.066g，65％产率)。MS(ESI)m/z：263.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(t，J＝60.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97-3.86(m，4H)，3.35-3.26(m，4H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-95.81(s，2F)。
中间体104. 6-(苄基氧基)-7-氯-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
中间体104A.2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的制备
将3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶(3.857g，11.2mmol)溶解于二噁烷(75mL)中。添加丙二酸二乙酯(2.12mL，14.0mmol)、碳酸铯(4.55g，14.0mmol)和吡啶甲酸(0.275g，2.23mmol)。充分脱气。添加碘化亚铜(0.213g，1.12mmol)且在80℃下搅拌16小时。用NH4Cl(饱和水溶液；约2.0mL)淬灭反应混合物，将硅藻土添加至反应混合物中，且减压移除溶剂。通过正相色谱(0-50％EtOAc/己烷梯度；在约33％EtOAc下洗脱)纯化残余物，以获得无色油状二乙基中间体104A(3.613g，86％产率)。MS(ESI)m/z：378.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.45-7.39(m，3H)，7.38-7.33(m，1H)，5.27(s，2H)，5.04(s，1H)，4.21-4.12(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，6H)。
中间体104B.2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
将中间体104A(3.613g，9.56mmol)溶解于DMSO(19.13mL)中，然后添加水(0.17mL，9.56mmol)和氯化锂(1.014g，23.91mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌16小时。添加额外量的水(0.17mL，9.56mmol)和氯化锂(1.014g，23.91mmol)，且在100℃下将反应混合物再搅拌2d。在140℃下将反应混合物搅拌3h。用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀释反应混合物。分离有机相，用水(2×100mL)、盐水(1×50mL)洗涤，且干燥(Na2SO4)。减压移除溶剂，并通过正相色谱(0-50％EtOAc/己烷梯度；在约30％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得无色油状中间体104B(2.095g，72％产率)。MS(ESI)m/z：306.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.49-7.43(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，5.18(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体104.
将中间体104B(1.037g，4.32mmol)溶解于MeCN(10.3mL)中且将反应混合物冷却至0℃，然后经1min逐滴添加DBU(0.65mL，4.32mmol)。在0℃下将搅拌反应混合物搅拌1h。移除冷却浴，且在室温下将反应混合物搅拌14h。反应混合物变得不均一。用饱和NH4Cl(0.5mL)淬灭反应物且添加硅藻土。减压移除溶剂并通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-40％EtOAc/己烷梯度；在约24％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体104(0.847g，71％产率)。MS(ESI)m/z：331.9(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6；24℃)δppm 8.23-7.98(m，1H)，7.94-7.70(m，1H)，7.49(br d，J＝6.6Hz，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，5.52-5.20(m，2H)，4.47-4.22(m，2H)，1.46-1.25(m，3H)。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6；90℃)δppm 7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，5.31(s，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间体105. 6-(苄基氧基)-7-环丙基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将中间体104(300mg，0.904mmol)、环丙基硼酸(311mg，3.62mmol)、乙酸钯(II)(10.2mg，0.045mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(33.3mg，0.090mmol)和磷酸钾盐(576mg，2.71mmol)置于耐压小瓶中，且将混合物脱气(3×Ar/真空)。然后，添加PhMe(5.0mL)和水(0.1mL)，且将反应混合物再脱气。此后，将小瓶封口，且将反应混合物加热至100℃并保持2h。用EtOAc稀释反应混合物，且添加硅藻土。减压移除溶剂，并通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-20％EtOAc/DCM梯度；在约15％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体105(146mg，48％产率)。MS(ESI)m/z：338.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝9.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，3H)，5.28(s，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，1H)，1.47-1.40(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17-1.12(m，2H)。
中间体106. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
中间体106A.6-羟基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将中间体104(300mg，0.904mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(5mL)中，且添加TEA(1.26mL，9.04mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10wt％)(28.9mg，0.027mmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌45min。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下再搅拌75min。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供含有Et3N-HCl的粗材料。将残余物悬浮于THF(5mL)中，经由二氧化硅垫(约1英时)过滤，用THF(3×5mL)洗涤垫。浓缩合并的有机部分，以提供黄色固体状中间体106A(168mg，90％产率)。MS(ESI)m/z：208.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.77-10.52(br s，1H)，8.58(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝9.5，0.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.4，1.9Hz，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体106.
将中间体106A(0.168g，0.811mmol)悬浮于MeCN(3.00mL)中，然后添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.72mL，8.11mmol)、K2CO3(0.448g，3.24mmol)和水(0.200mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。用EtOAc稀释反应混合物，添加硅藻土，并浓缩反应混合物。通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-100％EtOAc/己烷梯度；在100％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状中间体106(0.022g，10％产率)。MS(ESI)m/z：266.0(M+H)+。
中间体107. 6-(苄基氧基)-5-氯-3-环丙基吲嗪-1-甲酸乙酯的制备
中间体108. 6-(苄基氧基)-5-氯-2-环丙基吲嗪-1-甲酸乙酯的制备
向含有搅拌棒的圆底烧瓶中装填中间体104(100mg，0.301mmol)，然后添加无水甲苯(2.5mL)和乙炔基环丙烷(0.032mL，0.377mmol)。在室温下将混合物搅拌5min(获得澄清溶液)，然后一次性添加双[铑(α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二丙酸)](2.3mg，3.0μmol)(在添加后立即观察到广泛鼓泡)。在室温下将反应混合物搅拌15min。在室温下将反应混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，且通过急速色谱(0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，提供两种产物。
白色固体状中间体107(25mg，22％产率)在约26％EtOAc下洗脱出。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，6.99(d，J＝1.1Hz，1H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，2.53(ttd，J＝8.1，5.3，0.8Hz，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.97(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
无色糖浆状中间体108(48mg，43％产率)在约38％EtOAc下洗脱出。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.48-7.44(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.16(s，2H)，4.23-4.09(m，2H)，1.88(tt，J＝7.9，4.9Hz，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.95(m，1H)，0.92-0.88(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)。
中间体109. 1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备.
中间体109A.1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯的制备.
将(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸叔丁基酯(300mg，1.407mmol)和TEA(196μl，1.407mmol)的乙腈溶液添加至(4-溴-2-氟苯基)肼HCl(340mg，1.407mmol)于乙腈(7033μl)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶液且通过硅胶急速管柱色谱纯化残余物，以获得橙色油状1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯(327mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.38-7.31(m，1H)，2.45(d，J＝2.0Hz，3H)，1.67-1.54(s，9H)。MS(ESI)m/z：356.9(M+H)+。
中间体109B.1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯的制备
向微波管中的1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯(110mg，0.310mmol)中添加二氰基锌(36.4mg，0.310mmol)、锌(6.07mg，0.093mmol)和DMF(3097μl)。将反应物鼓泡通过Ar几分钟。添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(15.83mg，0.031mmol)且将反应物密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物过滤并浓缩。通过硅胶急速管柱色谱纯化残余物，以获得无色油状1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯(35mg，38％)。(ESI)m/z：302.0(M+H)+。
中间体109.
向DCM(1162μl)中的1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯(35mg，0.116mmol)中添加TFA(268μl，3.48mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜。浓缩反应物以获得灰白色固体状1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。该材料以原样用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：246.0(M+H)+。
7-甲氧基-2-甲基-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯(中间体110A)和7-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯(中间体111A)的制备.
向乙醇(20mL)中的乙基2-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-乙醛酸(5g，18.10mmol)中逐滴添加甲基肼(0.953mL，18.10mmol)。在75℃下将所得深棕色溶液加热3hr。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用冷1N HCl洗涤，然后用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤掉固体，在真空下浓缩，此提供棕色油性粗产物。通过制备型HPLC纯化等份，以获得白色固体状中间体110A(7-甲氧基-2-甲基-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(s，3H)，3.84(s，3H)，3.04-2.97(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+，及中间体111A(7-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.85(s，3H)，3.04-2.97(m，2H)，2.94-2.88(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
7-甲氧基-2-甲基-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酸(中间体110)和甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酸(中间体111)的制备.
中间体110及中间体111分别通过水解中间体110A及中间体111A来制备。
中间体110：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，4.24(s，3H)，3.86(s，3H)，3.12-3.07(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)。MS(ESI)m/z：259.1(M+H)+。
中间体111：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，4.23(s，3H)，3.87(s，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)。MS(ESI)m/z：259.1(M+H)+。
中间体112. 1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备.
中间体112A.6-溴-1H-吲唑-3-甲酸的制备.
向含有6-溴吲哚啉-2，3-二酮(1g，4.42mmol)的圆底烧瓶中添加NaOH(4.9mL，4.87mmol)且在50℃下搅拌1h。然后使反应混合物升温至室温且冷却至0℃，随后经15min的时段逐滴添加NaNO2(0.31g，4.42mmol)于H2O(1.1mL)中的溶液。然后经15min的时段，将上述混合物逐滴添加至预冷却至0℃的H2O(9mL)和H2SO4(4.6mL)的溶液中。然后在室温下将粗混合物添加至浓HCl(4mL)和SnCl2.2H2O(2.5g，11.06mmol)的混合物中，且继续在室温下搅拌1h。然后过滤固体且干燥，以获得褐色固体状粗产物6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(中间体112A)(1.1g，93％)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体112B.6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的制备
向中间体112A(4.4g，18.25mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加SOCl2(6.66mL，91mmol)且回流3h。浓缩反应混合物且使用急速管柱色谱纯化，以提供褐色固体状6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(中间体112B)(2.1g，39％)。MS(ESI)m/z：270.9(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。
112C.1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的制备.
将DMF(12mL)添加至含有中间体112B(2.1g，7.80mmol)、Cs2CO3(2.54g，7.80mmol)和2-溴-2-甲基丙酰胺(2.59g，15.61mmol)的小瓶中。将悬浮液加热至90℃并保持1h，此时起始材料已耗尽且在TLC上出现非极性产物。然后浓缩反应混合物且使用急速管柱色谱纯化，以提供澄清油状1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(中间体112C)(1.74g，60％)。MS(ESI)m/z：355.9(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.4，0.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，1.97(d，J＝4.4Hz，6H)，1.53-1.45(m，3H)。
中间体112D.1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸HCl的制备.
向中间体112C(1.74g，4.91mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiOH(4.91mL，9.82mmol)且在室温下搅拌4h。然后用1N HCl酸化反应混合物，用EtOAc(30mL)萃取，以提供1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(中间体112D)(1.47g，87％)。MS(ESI)m/z：327.9(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.04(m，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，3.31(br.s.，1H)，1.84(s，3H)，1.79(s，3H)。
中间体112.
将实施例42C(15mg，0.061mmol)和中间体112D(19.86mg，0.061mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，然后添加DIEA(0.053mL，0.303mmol)，随后添加BOP(29.5mg，0.067mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以获得中间体112(15mg，42％)。MS(ESI)m/z：557.1(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(br.s.，1H)，8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，8.15(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝13.9Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.48(d，J＝16.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝7.1Hz，1H)，4.42(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.35-2.15(m，5H)，1.79(s，6H)，1.14(t，J＝7.3Hz，1H)。
中间体113. 6-溴-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸的制备.
在0℃下，向中间体112C(815mg，2.25mmol)、吡啶(0.364mL，4.50mmol)和三氟乙酸酐(0.476mL，3.37mmol)中的混合物中添加THF(20mL)，且在相同温度下搅拌2h。然后将反应混合物升温至室温且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且然后用1N HCl酸化，用EtOAc(30mL)萃取，以提供6-溴-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸(中间体113)(0.69g，95％)。MS(ESI)m/z：308.0(M+H，溴同位素峰)。
中间体114. 1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备.
中间体114A.1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备.
向含有6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(260mg，0.921mmol)、Cs2CO3(300mg，0.921mmol)和2-溴-2-甲基丙酰胺(306mg，1.842mmol)的小瓶中添加DMF(2mL)。将悬浮液加热至90℃并保持1h，此时起始材料已耗尽且在TLC上出现非极性产物。然后浓缩反应混合物且使用急速管柱色谱纯化，以提供澄清油状1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(中间体114A)(116mg，31％)。MS(ESI)m/z：368.2(M+H)。
中间体114B.1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备.
向中间体114A(116mg，0.316mmol)于EtOH(10mL)中的脱气溶液中添加Pd-C(33.6mg，0.032mmol)且在55psi下在氢下搅拌1h。然后经垫过滤反应混合物并浓缩，以获得粗产物1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(中间体114B)(88mg，100％)，其以原样用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：278.1(M+H)。
中间体114.
将中间体114B(75mg，0.270mmol)悬浮于CH3CN(4mL)中，然后添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.241mL，2.70mmol)、K2CO3(150mg，1.082mmol)和H2O(0.267mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。浓缩反应混合物且通过急速管柱色谱纯化残余物，以提供1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(中间体114)(50mg，51％)。MS(ESI)m/z：350.1(M+H)。
中间体115. 2-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-5-甲酰胺的制备.
向含有实施例42C(100mg，0.404mmol)和2-溴噻唑-5-甲酸(84mg，0.404mmol)的小瓶中添加无水DMF(1.0mL)、DIEA(0.353mL，2.022mmol)，然后添加BOP(197mg，0.445mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物逐滴缓慢添加至冰冷水中且过滤掉析出的产物，以提供褐色固体状2-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-5-甲酰胺(中间体115)(740mg，66％)。MS(ESI)m/z：438.9(M+H，溴同位素峰)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.22(s，1H)，8.16(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，7.75-7.52(m，2H)，7.10(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.34-4.21(m，1H)，2.65(dt，J＝11.5，5.8Hz，1H)，2.47-2.40(m，2H)，2.38-2.30(m，1H)，2.29-2.08(m，4H)。
中间体116. 6-(苄基氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯的制备.
中间体116A.6-(苄基氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯的制备.
在微波小瓶中，将2-氨基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，1.836mmol)于原甲酸三甲酯(5mL，45.2mmol)中的纯净溶液加热至150℃并保持7min。然后使反应混合物冷却至室温，浓缩且使用急速管柱色谱纯化，以提供6-(苄基氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(中间体116A)(75mg，14％)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)。
中间体116B.6-(苄基氧基)-3-甲酰基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯的制备.
向中间体116A(150mg，0.531mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加POCl3(0.099mL，1.063mmol)且加热至115℃并保持3h。然后将反应混合物缓慢添加至冰冷NaHCO3的溶液中且然后用EtOAc萃取。然后通过急速管柱色谱纯化粗产物，以提供6-(苄基氧基)-3-甲酰基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(中间体116B)(40mg，23％)。MS(ESI)m/z：311.0(M+H)。
中间体116.
向中间体116B(40mg，0.129mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加MeOH中的二甲胺(0.097mL，0.193mmol)，且在室温下搅拌30min。然后向此混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(54.6mg，0.258mmol)且然后在室温下搅拌6h。用盐水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取且使用急速管柱色谱纯化，以提供6-(苄基氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(中间体116)(28mg，61％)。MS(ESI)m/z：340.0(M+H)。
中间体117. 6-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸及6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸的制备
将6-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.2g，0.784mmol)和MeI(0.11g，0.784mmol)溶解于CH3CN(5mL)中。添加Cs2CO3(0.255g，0.784mmol)且将反应物加热至80℃并保持3小时，此时吲唑发生甲基化且酯已转化成酸。将反应物冷却至室温并过滤且浓缩滤液。残余物(0.14g，70％产率)以2种区域异构物的粗混合物形式来使用。MS(ESI)m/z：255.8(M+H)+。
中间体118. 6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸的制备
中间体118A.2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
将5-溴-2-碘吡啶(20g，70.4mmol)溶解于二噁烷(90mL)中。然后添加丙二酸二乙酯(13.54g，85mmol)、Cs2CO3(34.4g，106mmol)和吡啶甲酸(1.74g，14.09mmol)。通过3个抽真空及氮回填周期将悬浮液充分脱气。随后，添加CuI(1.34g，7.04mmol)且在80℃下在氮气氛下将反应物搅拌5小时。然后将反应物冷却至室温且用500mL水稀释并用100mL EtOAc×4萃取。浓缩有机层且将残余物溶解于DMSO(250mL)中，并添加10mL水中的LiCl(2.99g，70.4mmol)。将反应物加热至150℃并保持3小时(观察到气体逸出)，每30分钟添加1mL水中的LiCl(250mg)直至在LCMS中观察到双去羧。将反应物冷却至室温且用500mL水稀释并用EtOAc 2×200mL萃取。浓缩合并的有机层且通过硅胶色谱纯化残余物，用0％至100％EtOAc的线性梯度洗脱。分离黄色油状2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(12g，49.2mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z：245.9(M+H)+。
中间体118B.(Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯的制备
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(12g，49.2mmol)溶解于HOAc(60mL)中。将水(15mL)中的NaNO2(3.39g，49.2mmol)逐滴添加至酯中。在室温下将反应物搅拌1小时且然后浓缩至油状物。用500mL水稀释残余物且添加碳酸钾直至获得7-8的pH，此时白色固体发生沈淀。过滤固体且干燥以分离白色固体状(Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(12g，43.9mmol，89％产率)。MS(ESI)m/z：275.0(M+H)+。
中间体118C.6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
将(E)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(4.5g，16.48mmol)溶解于THF(50mL)中且添加TFA(6.25mL)。逐份添加锌(2.16g，33.0mmol)，然后添加TFAA(4.7mL，33.0mmol)且将反应物搅拌1小时。经由过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于吡啶(25mL)中并添加TFAA(4.7mL，33.0mmol)。在60℃下约1小时后，浓缩反应物且通过硅胶色谱用己烷中的0％至100％EtOAc线性梯度洗脱来纯化。分离黄色固体状6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(5g，14.83mmol，90％产率)。MS(ESI)m/z：337.0(M+H)+。
中间体118.
将6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(1.4g，4.15mmol)溶解于MeOH(50mL)中，且小心地添加溶解于水(10mL)中的NaOH(0.166g，4.15mmol)。在室温下1小时后，反应完成且固体已沈淀。将反应物浓缩至原始体积的约一半并过滤。真空下干燥固体，以产生白色固体状6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸(1.1g，3.56mmol，86％产率)。MS(ESI)m/z：310.8(M+H)+。
中间体119. 6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸的制备
中间体119A.(Z)-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯的制备
中间体119A以与中间体118B相同的方式、用5-(苄基氧基)-2-溴吡啶取代2-溴-5-碘吡啶且用丙二酸二甲酯取代丙二酸二乙酯来合成。MS(ESI)m/z：287.0(M+H)+。
中间体119B.2-氨基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯的制备
将(E)-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(9g，31.4mmol)溶解于MeOH(150mL)中。添加TFA(6mL，79mmol)，然后逐份添加锌(4.1g，62.9mmol)。1小时后，经由过滤反应物并浓缩。分离黄色起泡固体状2-氨基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯且以粗制物用于后续步骤中。MS(ESI)m/z：273.1(M+H)+。
中间体119C.6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯的制备
将2-氨基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(8.5g，31mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中且添加Et3N(13.15mL，94mmol)。将溶液冷却于冰浴中且逐滴添加TFAA(8.88mL，62.9mmol)。2小时后，使反应物升温至室温并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷中的0％至100％EtOAc线性梯度洗脱。分离浅黄色固体状6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(4g，11.42mmol，36.3％产率)。MS(ESI)m/z：351.0(M+H)+。
中间体119.
中间体119正如自中间体118C合成中间体118来合成。分离白色粉末状6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸。MS(ESI)m/z：337.0(M+H)+。
中间体120. 3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯的制备
中间体120以与中间体118C相同的方式、通过用2-碘吡啶取代5-溴-2-碘吡啶来合成。(ESI)m/z：244.9(M+H)+。
中间体121. 6-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸的制备
中间体121以与中间体118类似的方法来合成，然而在锌还原反应中，三氟乙酸及三氟乙酸酐分别经二氟乙酸及二氟乙酸酐取代。(ESI)m/z：291.1(M+H)+。
中间体122. 6-(苄基氧基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸的制备
中间体122以与中间体116类似的方法来合成，然而在锌还原反应中，三氟乙酸及三氟乙酸酐分别经二氟乙酸及二氟乙酸酐取代。(ESI)m/z：319.0(M+H)+。
中间体123. 6-溴-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸的制备
中间体123以与中间体118类似的方法来合成，然而在锌还原反应中，三氟乙酸及三氟乙酸酐分别经乙酸及乙酸酐取代。(ESI)m/z：256.9(M+H)+。
中间体124：7-(吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将7-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.370mmol)、吡咯烷(0.039g，0.56mmol)、(4，4′-二-tBu-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]Ir(III)PF6(4mg，4μmol)、NiCl2-DME(4.0mg，0.019mmol)和DABCO(0.075g，0.67mmol)于DMA(3.7mL)中的浆液脱气，覆盖于N2下且用蓝光LED(Kessil灯)照射。浓缩反应混合物且通过硅胶色谱纯化残余物，以提供7-(吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.067g，0.26mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z：261.0(M+H)+。
中间体125：7-吗啉基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
其系根据针对中间体124所概述的操作来制备，以提供7-吗啉基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.074g，0.27mmol，72％产率)。MS(ESI)m/z：277.0(M+H)+。
中间体126：2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-6-甲氧基烟碱酰胺
中间体126A.((aR)-6-((3-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯.
向((aR)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(50mg，0.19mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％，10.1mg，0.42mmol)且在室温下将反应混合物搅拌0.25h，然后添加2-氯-6-甲氧基烟碱甲腈(32mg，0.19mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用水(25mL)淬灭反应物，且用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥并浓缩至油状物。经由急速色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化。获得油状标题产物(70mg，93％)。LCMS m/z/394(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(m，1H)，7.3(m，5H)，6.35-6.32(m，1H)，5.17-5.01(m，4H)，4.89-4.77(m，1H)，4.20-4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，2.71-2.19(m，6H)，2.03-1.85(m，1H)，1.67-1.50(m，1H)。
中间体126.
将中间体126A(70mg，0.18mmol)溶解于DMSO(1mL)中。向此溶液中添加碳酸钾(123mg，0.89mmol)，然后添加37％H2O2(0.2mL，1.96mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。LCMS确认形成甲酰胺中间体。LCMS m/z/412.08(M+H)+。用水(25mL)淬灭反应物且用EtOAc(2×25mL)萃取有机物，干燥(MgSO4)并蒸发至油状物。将油状物再溶解于甲醇(5ml)中且向此中添加Pd/C(10％，0.05g)并在60psi下氢化4h。过滤且蒸发溶剂，以提供半固体块状期望产物(50mg，100％)。LCMS m/z/278.08(M+H)+。
中间体127. 7-环丙基-6-((1-羟基环丁基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的制备.
将中间体4B(0.100g，0.431mmol)悬浮于MeCN(3.0mL)中，然后添加1-氧杂螺[2.3]己烷(36.2mg，0.431mmol)、K2CO3(0.238g，1.72mmol)和水(0.2mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。减压浓缩反应混合物，然后通过急速管柱色谱纯化残余物，以提供中间体127(0.096g，67％产率)。MS(ESI)m/z：317.1(M+H)+。
实施例1.N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将市售5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(12.31mg，0.061mmol)悬浮于无水DMF(1mL)中，然后添加DIEA(0.021mL，0.122mmol)和HATU(19.30mg，0.051mmol)。搅拌30min后，将此溶液添加至中间体10(10mg，0.041mmol)和DIEA(0.021mL，0.122mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液中。1h后，用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，通过反相HPLC纯化，以获得N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(6.9mg，38％产率)。MS(ESI)m/z：431.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22(br d，J＝7.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.80(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.48(br d，J＝7.4Hz，4H)，7.45-7.39(m，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.95(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.37-4.26(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.47(s，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.32(brs，1H)，2.24-2.08(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.506min及(方法A)1.594min(方法B)，纯度＝97.9％。
实施例2.N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
根据用于制备实施例1的操作，偶合中间体10(10mg，0.041mmol)和市售1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(10.73mg，0.061mmol)提供N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺-[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(10.6mg，65％产率)。MS(ESI)m/z：405.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(br d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(br d，J＝16.0Hz，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.49-4.35(m，1H)，4.12(s，3H)，2.72(dt，J＝11.0，5.6Hz，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.29(brt，J＝9.0Hz，3H)，2.22(br dd，J＝11.1，7.0Hz，1H)，2.17(br dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)。分析型HPLC RT＝1.578min(方法A)和1.575min(方法B)，纯度＝100％。
实施例3.N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
根据用于制备实施例1的操作，偶合中间体10(10mg，0.041mmol)和中间体2(15.24mg，0.061mmol)提供N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(11.8mg，60％产率)。MS(ESI)m/z：479.4(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(br d，J＝5.0Hz，2H)，8.26(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.80(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(br d，J＝14.2Hz，2H)，7.43(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(br d，J＝9.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.43-4.29(m，1H)，3.79(s，2H)，2.77-2.66(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，3H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.321min(方法A)和1.401min(方法B)，纯度＝99.2％。
实施例4.N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
根据用于制备实施例1的操作，偶合中间体10(10mg，0.041mmol)和中间体8(15.12mg，0.061mmol)提供N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(10.1mg，0.021mmol，52％产率)。MS(ESI)m/z：477.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(br d，J＝4.0Hz，2H)，8.27(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.80(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(br d，J＝15.1Hz，2H)，7.43(br t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(br d，J＝9.7Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.08(br s，1H)，4.77(br t，J＝6.8Hz，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.92-3.81(m，3H)，3.79-3.71(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.29-2.20(m，2H)，2.19-2.11(m，3H)，2.06-1.95(m，1H)。分析型HPLC RT＝1.345min(方法A)和1.434min(方法B)，纯度＝100％。
实施例5.N-(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺的制备
根据用于制备实施例1的操作，偶合中间体10(10mg，0.041mmol)和中间体9(13.2mg，0.061mmol)提供N/(6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(2.3mg，12％产率)。MS(ESI)m/z：447.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(br s，2H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.95(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(br t，J＝6.8Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.91(s，3H)，2.72(br s，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.33(br s，1H)，2.19(br t，J＝9.9Hz，3H)。分析型HPLC RT＝1.35min(方法A)和1.303min(方法B)，纯度＝96％。
实施例6.N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
根据用于制备实施例3的操作，用中间体11替代中间体10提供实施例6。MS(ESI)m/z：480.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.47-8.41(m，2H)，8.30-8.25(m，2H)，8.17(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.28(dd，J＝9.8，2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.24(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.44-4.33(m，1H)，3.80(s，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.30-2.14(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.245min(方法A)和1.281min(方法B)，纯度＝98％。
实施例7.N-(6-((3-氨甲酰基吡嗪-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
根据用于制备实施例3的操作，用中间体12替代中间体10提供实施例7。MS(ESI)m/z：481.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.44-8.40(m，2H)，8.28(d，J＝2.7Hz，2H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，7.91(br.s.，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.28(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，5.13(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.79(s，2H)，2.66(dt，J＝11.4，5.9Hz，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.37-2.31(m，1H)，2.21-2.12(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.081min(方法A)和1.11min(方法B)，纯度＝94％。
实施例8.N-(6-((5-氨甲酰基嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
根据用于制备实施例3的操作，用中间体14替代中间体10提供实施例8。MS(ESI)m/z：481.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.81(d，J＝5.8Hz，2H)，8.45-8.39(m，2H)，8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)，7.80(br.s.，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.28(d，J＝9.8Hz，1H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.17(d，J＝4.9Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.4，6.0Hz，2H)，2.44(d，J＝11.9Hz，1H)，2.38-2.23(m，3H)，2.19-2.11(m，2H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.082min(方法A)和1.061min(方法B)，纯度＝95％。
实施例9 N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1，3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将中间体11(8mg，0.032mmol)悬浮于无水PhMe(1mL)中，然后逐滴添加Me3Al(2M于PhMe中)(0.049mL，0.097mmol)。在室温下搅拌5min.后，添加中间体5(11mg，0.042mmol)，且在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min.。通过LCMS反应不完全。添加DCM(0.5mL)和额外Me3Al(0.3mL)且在油浴中将反应物加热至50℃并保持18h。将反应混合物冷却至室温，且用TFA小心地淬灭。减压移除溶剂，用DMF(2mL)稀释残余物，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供2.1mg(11％)期望产物。MS(ESI)m/z：486.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.29-8.22(m，1H)，8.16(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.74-7.58(m，2H)，7.34(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.0Hz，1H)，5.03-4.89(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.81-4.71(m，2H)，4.65(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，4.44-4.26(m，1H)，2.66(dt，J＝11.4，5.5Hz，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.27-2.22(m，1H)，2.22-2.10(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.384min(方法A)和1.378(方法B)min，纯度＝99％。
实施例10.N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(1.7mg，8％)以与实施例9类似的方式、用中间体6取代中间体5来制备。MS(ESI)m/z：504.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(s，1H)，8.46(s，1H)，8.31-8.23(m，2H)，8.17(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.11(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.24(t，J＝7.0Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，2.94-2.78(m，2H)，2.67(dd，J＝11.1，6.0Hz，1H)，2.48-2.41(m，2H)，2.36(d，J＝11.0Hz，1H)，2.30-2.25(m，1H)，2.21-2.11(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.568min(方法A)和1.570min(方法B)，纯度＝91％。
实施例11.N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(3mg，14％)以与实施例9类似的方式、用中间体7取代中间体5来制备。MS(ESI)m/z：492.08(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27(d，J＝6.7Hz，2H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.29(d，J＝9.8Hz，1H)，7.16-7.07(m，1H)，5.23(t，J＝7.0Hz，1H)，4.62(br.s.，1H)，4.43-4.34(m，1H)，3.91-3.82(m，3H)，2.66(d，J＝11.6Hz，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.36(d，J＝11.9Hz，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.61(d，J＝9.2Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.337min(方法A)和1.337min(方法B)，纯度＝90％。
实施例12.N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
向THF(0.5mL)中的中间体13(0.011g，0.027mmol)中添加吲哚啉(0.015mL，0.13mmol)和DIEA(0.014mL，0.080mmol)。将反应物加热至50℃。减压移除溶剂，用DMF(2mL)稀释残余物，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供6.1mg(40％)期望产物。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.17-7.07(m，2H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(t，J＝7.3Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，5.21(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.21-4.09(m，1H)，3.91-3.82(m，2H)，3.08(t，J＝8.7Hz，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.30-2.18(m，3H)，2.17-2.10(m，2H)；89％；RT＝1.506min(M+H)。分析型HPLC RT＝1.505min(方法A)和1.506min(方法B)，纯度＝89％。
实施例13.N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氰基异吲哚啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
N-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氰基异吲哚啉-2-甲酰胺(5.8mg，28％)以与实施例12类似的方式、用异吲哚啉-5-甲腈HCl取代吲哚啉来制备。MS(ESI)m/z：418.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(dd，J＝4.6，1.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，5.20(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.62(d，J＝15.0Hz，4H)，4.14-4.05(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.37(t，J＝11.6Hz，1H)，2.32-2.14(m，3H)，2.14-2.04(m，2H)。分析型HPLC(方法B)RT＝1.296min，纯度＝95％。
实施例14.((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(峰2)的制备
在手性SFC(仪器：Berger Multigram II SFC；管柱：IC，21×250mm，5μ；移动相：35％甲醇/65％CO2；流动条件：45mL/min，120巴，40℃；检测器波长：235nm)上分离中间体10B(0.849g，2.23mmol)。收集第2峰并浓缩，以提供白色固体状实施例14(396mg，47％)。通过通过反相HPLC纯化获得分析型样品。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+；ee≥99％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm ppm 7.78(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.41(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.72(br t，J＝6.9Hz，1H)，3.95-3.83(m，1H)，2.64(br d，J＝5.5Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.36(br s，1H)，2.23(br d，J＝5.8Hz，1H)，2.19-2.07(m，2H)，1.99(br t，J＝9.2Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.82min(方法A)和1.831min(方法B)，纯度＝100％。
实施例15.N-((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例15A.2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备
将实施例14(396mg，1.04mmol)溶解于THF(15mL)和MeOH(15mL)中，且添加TEA(0.725mL，5.20mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/N2)，然后添加Pd/C(10wt％)(111mg，0.104mmol)。使反应混合物经受氢气氛(1atm；气球)。1h后，经由膜过滤器过滤悬浮液且浓缩滤液，以提供无色膜状实施例15A(258mg，100％产率)，其在静置时固化以获得白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.50(br.s.，2H)，7.41(ddd，J＝8.4，7.3，1.9Hz，1H)，7.00(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，4.72(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.28(br.s，2H)，3.24-3.16(m，1H)，2.58(dt，J＝11.3，5.7Hz，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.10(dt，J＝11.5，7.3Hz，2H)，1.71(dd，J＝10.7，8.5Hz，2H)；MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+。
实施例15.
将实施例15A(10mg，0.041mmol)和中间体4(13mg，0.045mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，然后添加DIEA(0.035mL，0.203mmol)，随后添加BOP(19.8mg，0.045mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以获得实施例15(11.7mg，56％产率)。MS(ESI)m/z：519.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(s，1H)，8.29(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝9.7Hz，1H)，7.79(br d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81-4.71(m，2H)，4.40-4.30(m，1H)，3.78(s，1H)，2.71(br d，J＝7.3Hz，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.19-2.10(m，3H)，1.45(br d，J＝3.5Hz，2H)，1.23(s，6H)，1.05(br dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.520min(方法A)和1.529min(方法B)，纯度＝100％。
实施例16.N-((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例16(8.8mg，44％)以与实施例15类似的方式、用中间体2替代中间体4且与实施例15A偶合来制备。MS(ESI)m/z：479.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(br d，J＝9.9Hz，2H)，8.32(br d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(br d，J＝9.7Hz，1H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.43(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.27(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.01(br t，J＝7.4Hz，1H)，6.95(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.76(br t，J＝6.5Hz，1H)，4.40-4.28(m，1H)，3.77(s，1H)，2.72(br s，1H)，2.45(br s，1H)，2.32(brs，1H)，2.22(br d，J＝6.8Hz，1H)，2.18-2.08(m，3H)，1.20(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.310min(方法A)和1.320min(方法B)，纯度＝97％。
实施例17.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲氧基吲哚啉-1-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
实施例17(4.5mg，27％)以与实施例12类似的方式、用5-甲氧基吲哚啉取代吲哚啉来制备。MS(ESI)m/z：423.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝3.2Hz，1H)，8.15(d，J＝6.1Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.10(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，6.75(br.s.，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.05(t，J＝8.4Hz，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.44(d，J＝5.7Hz，1H)，2.38-2.34(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，2.13-2.08(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.649min(方法A)和1.648min(方法B)，纯度＝94％。
表1中的以下实施例使用与制备实施例15所用类似的操作来制备。偶合实施例15a与羧酸。可使用实施例15中所述碱外的各种碱，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除实施例15中所述偶合试剂外的各种偶合试剂，例如EDCI、HATU或T3P。
实施例27. 3-((3-(((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯的制备
将实施例15A(10mg，0.041mmol)悬浮于无水PhMe(1mL)中，然后逐滴添加三甲基铝(2M于PhMe中)(0.061mL，0.12mmol)。在室温下搅拌5min后(获得澄清溶液)，添加6-((1-(甲氧基羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(14.9mg，0.049mmol)，且在120℃下将反应混合物搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，且用TFA小心地淬灭。减压移除溶剂，用DMF(2mL)稀释残余物，过滤，且通过制备型HPLC纯化，以提供实施例27(2.1mg，10％产率)。MS(ESI)m/z：520.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(s，1H)，8.31(s，1H)，8.28(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.10(d，J＝9.5Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.52(br d，J＝14.0Hz，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.27(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.09(br s，1H)，4.77(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.47-4.32(m，2H)，3.93(brs，1H)，3.58(s，3H)，2.72(br d，J＝5.2Hz，1H)，2.35(br d，J＝11.6Hz，1H)，2.26-2.13(m，4H)，1.84(br s，4H)。分析型HPLC RT＝1.52min(方法A)和1.50min(方法B)，纯度＝100％。
表2中的以下实施例使用与实施例27中所示类似的操作来制备。使用三甲基铝偶合实施例15a与酯。
实施例37.N-((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺的制备
向吲哚啉(0.011mL，0.10mmol)和DIEA(0.021mL，0.12mmol)于无水THF(0.5mL)中的溶液中添加中间体15(16.8mg，0.041mmol)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌5min，且然后在50℃下搅拌15min。浓缩反应混合物，用DMF稀释，过滤且通过制备型HPLC纯化，以提供实施例36(10mg，63％)。MS(ESI)m/z：392.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.84-7.76(m，2H)，7.54(br.s.，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(t，J＝7.4Hz，1H)，6.71(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.21-4.09(m，1H)，3.87(t，J＝8.6Hz，2H)，3.09(t，J＝8.5Hz，2H)，2.73-2.66(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，2.23-2.10(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.73min(方法A)和1.74min(方法B)，纯度＝99.5％。
表3中的以下实施例通过使用与制备实施例37所用类似的操作来制备。在碱存在下偶合中间体15与胺。可使用除实施例15中所述碱外的各种碱，例如TEA。
实施例42.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例42A.(6-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
在0℃下，向中间体1(0.48g，1.837mmol)于无水THF(14mL)中的溶液中添加60％NaH(0.162g，4.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至变得几乎均质(约30min)，然后一次性添加2-氯烟碱甲腈(0.5g，3.61mmol)，且将反应混合物搅拌16h。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并蒸发。将残余物分配于水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。用饱和NaHCO3及盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。经由急速色谱纯化残余物，以提供澄清油状(6-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.52g，78％产率)。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(dd，J＝5.1，2.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.42-7.29(m，5H)，6.95(dd，J＝7.6，5.0Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.83(br.s.，1H)，2.74-2.61(m，1H)，2.59-2.38(m，3H)，2.27(dt，J＝11.8，7.3Hz，2H)，2.02-1.91(m，2H)。
实施例42B.((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
向实施例42A(0.52g，1.431mmol)于DMSO(12mL)中的溶液中添加K2CO3(0.593g，4.29mmol)和氧化镁(0.288g，7.15mmol)。经5min向反应物中逐滴添加30％过氧化氢水溶液(1.61mL，15.7mmol)(稍微放热)，且在室温下搅拌反应混合物。用EtOAc(80mL)和稀HCl(25mL)稀释反应混合物。分离有机相，用饱和NaHCO3(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。减压移除溶剂。使外消旋产物经受手性制备型HPLC(仪器：Berger MGII制备型SFC(管柱：Chiralpak IC，21×250mm，5微米；移动相：35％MeOH/65％CO2；流动条件：45mL/min，110巴，40℃；检测器波长：220nm；注射细节：0.5mL 12mg/mL于甲醇中)且收集第二峰，以提供实施例42B(229mg，42％产率)。MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+。
实施例42C.2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
在50psi下氢化MeOH/EtOH中的实例42B(229mg，0.601mmol)和90mg(50％水)Pd/C。过滤混合物并浓缩，以提供实施例42C(146mg，98％产率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
实施例42.
向DMF(0.5mL)中的7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(17mg，0.059mmol)和HATU(22.3mg，0.059mmol)中添加DIEA(39μl，0.23mmol)。10min后，添加实施例42C(11.1mg，0.045mmol)。在室温下将混合物搅拌18h，然后用MeOH和TFA淬灭反应物，过滤且通过制备型HPLC纯化，以提供实施例42(14mg，48％产率)。MS(ESI)m/z：392.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.33-8.21(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.8Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.46(d，J＝9.8Hz，1H)，7.18-7.05(m，1H)，5.31-5.16(m，1H)，4.39(d，J＝7.9Hz，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.48-2.41(m，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.30-2.12(m，4H)，1.56-1.43(m，2H)，1.24(s，6H)，1.11-1.00(m，2H)；分析型HPLC RT＝1.59min(方法A)和1.58min(方法B)，纯度＝97.5％。
实施例43.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3，3，3-三氟丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
实施例43(5.2mg，95％)以与实施例42类似的方式、使用Bop且用中间体17取代中间体4来制备。MS(ESI)m/z：576.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.33(d，J＝7.5Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.17(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.57(d，J＝9.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.85(s，2H)，2.77-2.63(m，3H)，2.49-2.42(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.30-2.12(m，4H)，1.24(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.83min(方法A)和1.84min(方法B)，纯度＝95.5％。
实施例44.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
实施例44A.((aR)-6-((3-氰基吡啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
将中间体35(0.10g，0.383mmol)溶解于无水THF(3.99mL)中，且在0℃下一次性添加NaH(60％wt.于矿物油中)(0.034g，0.842mmol)。30min后，一次性添加4-氯烟碱甲腈(0.133g，0.957mmol)，且使反应混合物达到室温过夜(16h)。此后，用NH4Cl(2mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，且通过正相色谱纯化，以获得实施例44A(138mg，99％)。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+。
实施例44B.4-((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
将实施例44A(138mg，0.38mmol)溶解于DMSO(3.5mL)中，然后添加K2CO3(157mg，1.14mmol)和MgO(77mg，1.899mmol)。此后，经5min逐滴添加过氧化氢(35％wt.水溶液)(366μl，4.18mmol)(稍微放热)，且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc(50mL)和HCl(1M水溶液，10mL)稀释反应混合物。分离有机相，用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过溶解于MeOH/THF(4mL/4mL)中、用TEA(265μl，1.899mmol)、然后用Pd-C(10％)(40.4mg，0.038mmol)处理及经受氢气氛(55psi)达2h来移除CBz基团。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供白色固体状实施例44B(59mg，62.8％产率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
实施例44
用DIEA(0.053mL，0.303mmol)、然后用BOP(0.030g，0.067mmol)处理实施例44B(0.015g，0.061mmol)和中间体2(0.020g，0.079mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以获得实施例44(14.6mg，36.9％产率)。MS(ESI)m/z：480.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(br s，2H)，8.28(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.16-7.01(m，1H)，4.84(br s，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.78(s，2H)，3.45-3.37(m，1H)，2.73(br s，1H)，2.47-2.43(m，1H)，2.36-2.12(m，5H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.061min(方法A)和0.891min(方法B)，纯度＝95％。
实施例45.N-((aR)-6-((4-氨甲酰基吡啶-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
N-((aR)-6-((4-氨甲酰基吡啶-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(5.8mg，28％)以与实施例44类似的方式、用3-氯异烟碱甲腈取代4-氯烟碱甲腈来制备。MS(ESI)m/z：480.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(br d，J＝6.5Hz，2H)，8.29(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.78(brs，1H)，7.66(br s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，4.91(br s，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.78(s，2H)，3.45(br d，J＝10.3Hz，1H)，2.74(br s，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.33(br s，1H)，2.25-2.11(m，5H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.106min(方法A)和0.948min(方法B)，纯度＝92％。
实施例46.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将实施例81(0.018g，0.027mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.011g，0.055mmol)和Na2CO3(0.015g，0.137mmol)溶解于H2O(0.169mL)中的溶液添加至二噁烷(0.846mL)中。用氮吹扫5min后，添加四(三苯基膦)钯(0)(3.17mg，2.74μmol)且在120℃下将反应混合物照射30min。将反应物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过反相色谱纯化残余物，以获得期望产物(7.9mg，43.8％)。MS(ESI)m/z：544.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，8.28(d，J＝4.6Hz，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，2H)，7.70(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，5.30-5.19(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.39(s，2H)，3.89(s，3H)，2.68(dd，J＝10.8，5.6Hz，1H)，2.50-2.41(m，2H)，2.38-2.19(m，5H)，1.18(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.480min(方法A)和1.454min(方法B)，纯度＝100％。
实施例47.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-环丙基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将实施例65(0.014g，0.027mmol)悬浮于无水DCM(5mL)中，且将反应混合物冷却至-78℃。一次性添加DAST(0.018mL，0.135mmol)，且使反应混合物在室温下反应14h以上。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH(1mL)淬灭，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(6.3mg，36.8％)。MS(ESI)m/z：522.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.80(d，J＝6.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.26(br.s.，1H)，8.17(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.23(t，J＝7.0Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.38(br.s.，1H)，2.31-2.15(m，4H)，2.07(d，J＝9.2Hz，1H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.16-1.08(m，2H)，1.04(d，J＝7.6Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.830min(方法A)和1.436min(方法B)，纯度＝100％。
实施例48.N-((aR)-6-((4-氨甲酰基哒嗪-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
N-((aR)-6-((4-氨甲酰基哒嗪-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(4.0mg，16.2％)以与实施例64类似的方式、用3-氯哒嗪-4-甲腈取代4-氯异烟碱甲腈来制备。MS(ESI)m/z：503.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝4.5Hz，1H)，8.42(br d，J＝8.7Hz，2H)，8.30(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.7Hz，1H)，7.95(br s，1H)，7.84(br s，1H)，7.76(d，J＝4.5Hz，1H)，7.27(br d，J＝9.8Hz，1H)，5.33(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.78(s，2H)，2.73-2.67(m，1H)，2.44(br s，1H)，2.37-2.15(m，6H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.301min(方法A)和1.308min(方法B)，纯度＝97.1％。
实施例49.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将实施例42(0.010g，0.016mmol)悬浮于无水DCM(5mL)中，且将反应混合物冷却至-78℃。一次性添加DAST(10.43μl，0.079mmol)，且使反应混合物在室温下反应14h以上。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH(1mL)淬灭，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(3.4mg，32.5％)。MS(ESI)m/z：522.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.28-8.25(m，2H)，8.16(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.60(brs，1H)，7.46(d，J＝9.8Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，5.23(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.10-4.05(m，2H)，2.69-2.63(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，2.29-2.13(m，5H)，1.47(s，3H)，1.43-1.40(m，5H)，1.09-1.05(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.842min(方法A)和1.837min(方法B)，纯度＝96％。
实施例50.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将实施例93(17.7mg，0.033mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.014g，0.065mmol)和Na2CO3(0.017g，0.163mmol)溶解于H2O(0.201mL)中的溶液添加至二噁烷(1.007mL)中。用氮吹扫5min后，添加四钯(3.77mg，3.26μmol)且在120℃下将反应混合物照射30min，然后用H2O稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(9.7mg，43.8％)。MS(ESI)m/z：544.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.29-8.22(m，2H)，8.19-8.13(m，2H)，7.85(s，1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.64(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.28(br s，1H)，7.18(brs，1H)，7.13-7.05(m，2H)，5.23(br t，J＝6.8Hz，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.36(br s，2H)，3.88(s，3H)，2.46-2.41(m，1H)，2.34-2.19(m，5H)，1.18-1.12(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.409min(方法A)和1.458min(方法B)，纯度＝96％。
实施例51. 2-((aR)-6-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
将H2O(0.149mL)中的实施例119(0.015g，0.024mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(7.06mg，0.029mmol)和Na2CO3(0.013g，0.120mmol)添加至二噁烷(0.744mL)中，且用N2流脱气。用氮吹扫5min后，添加四钯(2.78mg，2.410μmol)且在120℃下将反应混合物照射30min，然后用H2O稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(13mg，82％)。MS(ESI)m/z：546.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95-8.89(m，2H)，8.46-8.39(m，2H)，8.35-8.22(m，2H)，8.16(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.98-7.72(m，1H)，7.66(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.0，5.2Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.44-4.34(m，1H)，3.34-3.20(m，3H)，2.68(dt，J＝11.4，5.5Hz，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.30-2.17(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.489min(方法A)和1.489min(方法B)，纯度＝100％。
实施例52. 2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐(12.9mg，85％)以与实施例51类似的方式、用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑取代1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：510.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝7.3Hz，1H)，8.39-8.34(m，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.20-8.13(m，2H)，8.06-8.02(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.61(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.39(sxt，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.85(m，3H)，2.72-2.65(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.30-2.18(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.248min(方法A)和1.343min(方法B)，纯度＝99％。
实施例53. 2-{[(4s)-6-{3-甲磺酰基-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
2-{[(4s)-6-{3-甲磺酰基-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲酰氨基}螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(14.6mg，97％)以与实施例51类似的方式、用1-(2H3)甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑取代1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：513.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(br d，J＝5.9Hz，1H)，8.29-8.23(m，3H)，8.17-8.12(m，2H)，8.11-8.08(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.64(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.23-5.16(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.26-3.21(m，3H)，2.68-2.63(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.25-2.15(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.334min(方法A)和1.330min(方法B)，纯度＝100％。
实施例54. 2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
实施例54A.2-((aR)-6-(3-溴苯甲酰氨基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
用DIEA(0.318mL，1.82mmol)、然后用BOP(0.177g，0.400mmol)处理实施例42C(0.09g，0.364mmol)和3-溴苯甲酸(0.088g，0.437mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液。搅拌过夜后，通过反相色谱纯化粗材料，以获得褐色固体状2-((aR)-6-(3-溴苯甲酰氨基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺TFA(0.057g，28.9％产率)。MS(ESI)m/z：430.0(M+H)+。
实施例54.
将H2O(0.170mL)中的2-((aR)-6-(3-溴苯甲酰氨基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺TFA(0.015g，0.028mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.011g，0.055mmol)和Na2CO3(0.138mL，0.138mmol)添加至二噁烷(0.851mL)中，且用N2流脱气。用氮吹扫5min后，添加四钯(3.18mg，2.76μmol)且在120℃下将反应混合物照射30min，然后用H2O稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(8mg，50.6％)。MS(ESI)m/z：432.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.91(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.12(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，5.36(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.50(quin，J＝8.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.82(dt，J＝11.6，6.0Hz，1H)，2.67-2.59(m，2H)，2.55-2.47(m，1H)，2.40-2.25(m，4H)。
分析型HPLC RT＝4.70min(方法C)和6.74min(方法D)，纯度＝95％。
实施例55. 2-((aR)-6-(3′-(甲基磺酰基)-[1，1′-联苯]-3-基甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
2-((aR)-6-(3′-(甲基磺酰基)-[1，1′-联苯]-3-基甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐(8.1mg，45.1％)以与实施例54类似的方式、用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸取代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：506.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.30(td，J＝4.6，1.9Hz，2H)，8.18(t，J＝1.7Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.12(dd，J＝7.6，5.0Hz，1H)，5.37(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.57-4.48(m，1H)，3.22(s，3H)，2.83(dt，J＝11.7，5.8Hz，1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.40-2.27(m，4H)。分析型HPLC RT＝4.60min(方法C)和6.71min(方法D)，纯度＝95％。
实施例56. 2-((aR)-6-(3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
实施例56A.3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)-苯甲酸甲酯的制备
将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(0.30g，1.298mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.239mL，2.60mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.983g，3.90mmol)置于耐压小瓶中。然后，添加无水甲苯(12.98mL)和三-N-丁基膦(0.973mL，3.90mmol)，且在140℃下将反应混合物照射20min。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，浓缩，且通过正相色谱纯化，以获得黄色油状3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯(0.27g，64.4％)。MS(ESI)m/z：328(M+H)+。
实施例56B.3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸的制备
将3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯(0.2735g，0.836mmol)溶解于MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，用1.0M LiOH(2.508mL，2.508mmol)处理且在100℃下照射15min。用水稀释反应混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得黄色固体状3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸(0.156g，0.498mmol，59.6％产率)。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.32(t，J＝2.1Hz，1H)，4.25(t，J＝6.5Hz，2H)，2.66(qt，J＝10.4，6.5Hz，2H)。
实施例56.
用DIEA(0.353mL，2.022mmol)、然后用BOP(0.197g，0.445mmol)处理实施例42C(0.10g，0.404mmol)和3-溴-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸(0.127g，0.404mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液。2h后，通过反相色谱纯化粗材料，获得白色固体状期望产物(0.147g，52.6％)。MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.35(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，7.61(t，J＝1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.11(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.35(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.30(t，J＝6.1Hz，2H)，2.84-2.69(m，3H)，2.64-2.57(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.34(dd，J＝11.4，7.3Hz，1H)，2.30-2.22(m，3H)。分析型HPLC RT＝9.45min(方法C)和10.43min(方法D)，纯度＝97.3％。
实施例57. 2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
将H2O(0.141mL)中的实施例57(0.015g，0.023mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(9.51mg，0.046mmol)和Na2CO3(0.114mL，0.114mmol)添加至二噁烷(0.705mL)中，且用N2流脱气。吹扫5min后，添加四钯(2.64mg，2.285μmol)，且在120℃下将混合物照射30min，然后用H2O稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(9.6mg，63.9％)。MS(ESI)m/z：544.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.59(m，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.20(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.22(br t，J＝7.1Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.28(br t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.69-2.64(m，1H)，2.48-2.45(m，1H)，2.34(br d，J＝4.4Hz，1H)，2.28-2.16(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.661min(方法A)和1.613min(方法B)，纯度＝100％。
实施例58. 2-((aR)-6-(3′-(甲基磺酰基)-5-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，1′-联苯]-3-基甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐的制备
2-((aR)-6-(3′-(甲基磺酰基)-5-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，1′-联苯]-3-基甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺三氟乙酸盐(13.3mg，78％)以与实施例57类似的方式、用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸取代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(br d，J＝6.1Hz，1H)，8.25(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.15(br d，J＝7.4Hz，1H)，8.09(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.94(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.68(br s，1H)，7.64(brs，1H)，7.44(br d，J＝5.7Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.24-5.18(m，1H)，4.40-4.32(m，3H)，3.28(s，3H)，2.85-2.77(m，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.47-2.44(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.28-2.16(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.814min(方法A)和1.763min(方法B)，纯度＝98％。
实施例59.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺TFA的制备
中间体59A.6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸的制备.
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(0.298g，1.321mmol)和LiOH.H2O(2.64mL，2.64mmol)合并于MeOH(4mL)/H2O(4mL)中且在微波中加热至100℃并保持15min。减少溶剂且用1N HCl酸化剩余部分并通过过滤收集所得褐色固体，以提供6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸(0.195g，1.01mmol，76％产率)。LCMS(ESI)m/z：194.0[M+H]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14-12.50(m，1H)，8.54(d，J＝0.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.7，0.7Hz，1H)，7.02(d，J＝9.7Hz，1H)，3.97(s，3H)。
实施例59.
合并实施例42C(12mg，0.049mmol)与中间体59A(9.37mg，0.049mmol)、BOP(21.46mg，0.049mmol)、DMF(0.25mL)和DIEA(0.042mL，0.243mmol)。30min后，通过LCMS反应完全且用TFA酸化混合物，用DMF稀释，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例59(7.9mg，0.014mmol，29.0％产率)。LCMS(ESI)m/z 423.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(brd，J＝8.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.25(br d，J＝3.4Hz，1H)，8.16(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.97(d，J＝9.8Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.11(dd，J＝7.3，5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝9.8Hz，1H)，5.24-5.12(m，1H)，4.41-4.27(m，1H)，3.94(s，2H)，3.16(br d，J＝4.3Hz，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.27-2.08(m，3H)。分析型HPLC：RT＝1.31min(方法A)和RT＝1.28min(方法B)，纯度95.5％。
实施例60.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯-8-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺TFA的制备.
实施例60A.6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯.
向THF(5mL)/MeOH(3mL)/水(2mL)中的6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.336g，1.292mmol)中添加LiOH.H2O(0.163g，3.88mmol)。18h后，浓缩溶剂且用Et2O洗涤水层，用1N HCl酸化，用EtOAc(3×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以提供白色固体331A(0.155g，0.681mmol，52.7％产率)。LCMS(ESI)m/z 457.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(s，1H)，7.08(s，1H)，4.20(s，3H)。
实施例60
合并实施例42C(19.0mg，0.077mmol)与中间体60A(17.4mg，0.077mmol)、BOP(34.0mg，0.077mmol)、DMF(0.25mL)和DIEA(0.067mL，0.384mmol)。30min后，通过LCMS反应完全且用TFA酸化混合物，用DMF稀释，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例60(26.9mg，0.047mmol，61.3％产率)。LCMS(ESI)m/z 457.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58(brd，J＝7.6Hz，1H)，8.36-8.19(m，1H)，8.23-8.10(m，1H)，8.07(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.61(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.20(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.35(sxt，J＝7.5Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.70-2.61(m，1H)，2.55(s，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.30-2.17(m，2H)，2.16-2.05(m，2H)。分析型HPLC：RT＝1.31min(方法A)和RT＝1.29min(方法B)，纯度100％。
实施例61.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺TFA的制备
中间体61A.6-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸及6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸的制备.
向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(0.206g，0.913mmol)中添加2，2，2-三氟乙醇(2mL，27.8mmol)/H2O(7mL)中的LiOH.H2O(1.826mL，1.826mmol)，且在微波中将混合物加热至100℃并保持15min。反应产生期望醚产物及水解的起始材料。浓缩反应混合物，用1HHCl酸化且过滤固体以收集2种产物的0.2g棕色固体混合物。LCMS(ESI)m/z 198.0-199.9及262.0(M+H)+。混合物以原样用于后续步骤中。
实施例61
合并实施例42C(13mg，0.053mmol)与6-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸及6-(-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸(13.73mg，0.053mmol)、BOP(23.25mg，0.053mmol)、DMF(0.25mL)和DIEA(0.046mL，0.263mmol)的混合物。搅拌18h后，用TFA酸化反应物，用DMF稀释，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供2种产物，一种系实施例61(8.3mg，0.014mmol，26.1％产率)。LCMS(ESI)m/z 491.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(brd，J＝7.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33-8.24(m，1H)，8.17(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝10.1Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.61(br s，1H)，7.16(d，J＝9.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.0Hz，1H)，5.05(q，J＝8.9Hz，2H)，4.38(sxt，J＝8.3Hz，1H)，2.66(dt，J＝11.5，5.7Hz，1H)，2.47(br d，J＝5.8Hz，1H)，2.41(br dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，2.34-2.22(m，3H)，2.19(br dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)。分析型HPLC：RT＝1.56min(方法A)和RT＝1.56min(方法B)，纯度100％。
实施例62.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺TFA的制备
实施例62(9mg，0.016mmol，30.1％产率)系在纯化期间自实施例61的反应混合物分离而来。LCMS(ESI)m/z 426.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.68(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.47(d，J＝9.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.28-5.15(m，1H)，4.40(dq，J＝16.3，8.2Hz，1H)，3.60-3.35(m，1H)，2.66(dt，J＝11.4，5.8Hz，1H)，2.47-2.37(m，2H)，2.35-2.23(m，4H)，2.19(br dd，J＝11.9，7.6Hz，1H)。分析型HPLC：RT＝1.26min(方法A)和RT＝1.27min(方法B)，纯度95％。
实施例63.N2-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2，6-二甲酰胺TFA的制备.
实施例63A.6-氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的制备.
向2mL THF及1mL MeOH中的6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，0.465mmol)中添加LiOH(1M，929μl，0.929mmol)。在微波中在120℃下将反应混合物加热20min。加热在12min.时中止，但LCMS显示反应完全。浓缩溶剂，添加1N HCl且过滤掉所得褐色固体，以提供6-氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(53mg，0.258mmol，55.6％产率)。LCMS(ESI)m/z 206.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.49-12.70(m，1H)，8.65-8.41(m，1H)，8.14(br s，1H)，7.78(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝9.7Hz，2H)，7.60(br s，1H)。
实施例63
将实施例42C(12mg，0.049mmol)与6-氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(9.96mg，0.049mmol)、BOP(21.4mg，0.049mmol)合并于DMF(0.25mL)中，且然后添加DIEA(0.042mL，0.243mmol)。3h后，通过LCMS反应完全。用TFA淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤并通过反相HPLC纯化。收集N2-(6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2，6-二甲酰胺TFA(2.4mg，4.38μmol，9.02％产率)。LCMS(ESI)m/z 435.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(br s，1H)，8.60(br s，1H)，8.45(br s，1H)，8.33-8.23(m，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.18(br dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.14(br s，1H)，7.78(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.60(br s，3H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.47-4.33(m，1H)，2.77-2.62(m，1H)，2.42(br d，J＝4.6Hz，1H)，2.38-2.16(m，4H)。分析型HPLC：RT＝1.13min(方法A)和RT＝1.08min(方法B)，纯度100％。
表4中的以下实施例使用与制备实施例42所用类似的操作来制备。偶合实施例42C与羧酸。羧酸在市面上有售或如先前所述合成。可使用除实施例42中所述碱外的各种碱，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除实施例42中所述偶合试剂外的各种偶合试剂，例如EDCI、BOP或T3P。
表5中的以下实施例使用与制备实施例42所用类似的操作来制备。偶合中间体126与羧酸。羧酸在市面上有售或如先前所述合成。可使用除实施例42中所述碱外的各种碱，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除实施例42中所述偶合试剂外的各种偶合试剂，例如EDCI、BOP或T3P。
实施例170.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
将实施例42C(10mg，0.040mmol)悬浮于无水甲苯(1mL)中，然后在室温下逐滴添加三甲基铝(2.0M于甲苯中)(0.061mL，0.121mmol)。5min后，添加8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(11.2mg，0.049mmol)且在120℃下将完整混合物搅拌30min。此后，将反应物冷却至室温，用TFA小心地淬灭，浓缩，且通过反相色谱纯化，以获得期望产物(1.3mg，5.9％)。MS(ESI)m/z：430.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.31(d，J＝6.2Hz，1H)，8.70(d，J＝7.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.28(d，J＝4.6Hz，1H)，8.17(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.27(s，1H)，7.17(s，1H)，7.13-7.05(m，4H)，5.30-5.20(m，1H)，4.45-4.37(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.37(br.s.，1H)，2.31-2.17(m，4H)，1.08(d，J＝7.9Hz，2H)，0.97(d，J＝3.8Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.517min(方法A)和1.206min(方法B)，纯度＝100％。
表6中的以下实施例使用与制备实施例170所用类似的操作来制备。使用三甲基铝偶合实施例42C与酯。
实施例180. 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺TFA的制备
实施例180A.2-(((aR)-6-(3-溴-5-氰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备.
在小瓶中，合并实施例42C(0.361g，1.460mmol)与3-溴-5-氰基苯甲酸(0.33g，1.46mmol)、DMF(5mL)和DIEA(1.275mL，7.30mmol)。24h后，用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)分配反应物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层且干燥(Na2SO4)。经由硅胶色谱(DCM中的0-100％EtOAc梯度)纯化残余物，以提供含有少量DMF的白色泡沫状2-((6-(3-溴-5-氰基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺(0.67g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：457.0[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(t，J＝1.4Hz，1H)，7.93(t，J＝1.7Hz，1H)，7.79(br s，1H)，7.08(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.32(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.82(br s，1H)，5.38(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.64-4.49(m，1H)，2.83(dt，J＝12.0，5.9Hz，1H)，2.77-2.53(m，3H)，2.38-2.24(m，2H)，2.20-2.11(m，2H)。
实施例180.
在微波小瓶中，将实施例180A(24mg，0.053mmol)、K3PO4(3M水溶液)(53μl，158mmol)合并于二噁烷(1.0mL)中，用N2脱气，添加氯-(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(4.15mg，5.27μmol)，密封且在微波中加热至120℃并保持30min。减压移除溶剂，且将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相色谱纯化，以获得实施例180(9.9mg，32.0％产率)。MS(ESI)m/z：474.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.23(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.15(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.17-7.04(m，1H)，5.24-5.12(m，1H)，3.16(br d，J＝4.6Hz，1H)，2.67(s，4H)，2.59-2.55(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.36(br d，J＝7.9Hz，1H)，2.22(br dd，J＝11.3，7.3Hz，1H)，2.21-2.09(m，2H)。分析型HPLC 1.50min(方法A)和1.40min。(方法B)，纯度100％。
表7中的以下实施例使用市售硼酸或硼酸酯及与制备实施例180所用类似的操作来制备。用适宜试剂(例如TFA)对多个保护基团实施脱保护。
实施例199 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺2TFA的制备
实施例199A.2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备.
将实施例180A(0.2g，0.439mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(0.109g，0.483mmol)、乙酸钾(0.129g，1.318mmol)合并于二噁烷(5mL)中。用N2将混合物脱气，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.018g，0.022mmol)并在油浴中加热至90℃。18h后，经由棉花/0.45μM釉料过滤反应混合物且用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)分配。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。用盐水(15m)洗涤合并的有机层且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至0.31g深色残余物，且以原样用于后续步骤中。LCMS(ESI)m/z：421.1[M+H]+
实施例199.
将粗2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺(20mg，0.041mmol)、2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯(13.0mg，0.041mmol)、3M K3PO4(0.04mL，0.123mmol)合并于二噁烷(1.0mL)中，用N2脱气，添加氯-(2-二环己基膦基-2’，4’6’-三-异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(3.22mg，4.10μmol)，密封且在微波中加热至120℃并保持30min。LCMS(ESI)m/z：615.1[M+H]+。浓缩反应混合物且用过量DCM/TFA将残余物处理30min。移除溶剂并用DMF稀释残余物，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供2-(((2S，4s，6S)-6-(3-氰基-5-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺2TFA(1.6mg，5.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(br d，J＝6.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.46(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.17(br d，J＝6.4Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.63(br s，1H)，7.11(br dd，J＝7.0，5.2Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.49(br s，2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.70-3.47(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，3.10(br s，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.59-2.55(m，4H)，2.43-2.33(m，1H)，2.31-2.15(m，4H)。分析型HPLC 1.13min(方法A)和1.06min。(方法B)，纯度100％。
表8中的以下实施例使用市售化合物及与制备实施例199所用类似的操作来制备。用适宜试剂(例如TFA)对多个保护基团实施脱保护。
实施例204. 2-(((2S，4s，6S)-6-(3-氰基-5-异丙基苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺TFA盐的制备
在小瓶中，将实施例180A(30mg，0.066mmol)、2-溴丙烷(8.1mg，0.066mmol)、(4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κn)苯基-κc]铱(III)六氟磷酸盐(0.68mg，0.66μmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(0.72mg，3.3μmol)和参(三甲基硅基)硅烷(20μl，0.06mmol)合并于脱气DME(1.3mL)中，覆盖于N2下且用蓝光LED照射72h。浓缩反应物，用DMF稀释，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例204(5.2mg，14％产率)。MS(ESI)m/z：419.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.77(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.27(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.17(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.61(br s，1H)，7.11(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，5.31-5.14(m，1H)，4.35(dq，J＝15.8，7.7Hz，1H)，3.17(br s，1H)，3.02(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.66(br dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.28-2.13(m，4H)，1.23(br d，J＝7.0Hz，6H)。分析型HPLC 1.74min(方法A)和1.72min。(方法B)，纯度96％。
表9中的以下化合物以与实施例204类似的方式、使用实施例180A来制备。
实施例207. 2-(((aR)-6-(3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺TFA的制备
实施例207A：2-(((aR)-6-(3-氨基-5-溴苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备.
合并实施例42C(85mg，0.344mmol)与3-氨基-5-溴苯甲酸(74.3mg，0.344mmol)、BOP(152mg，0.344mmol)、DMF(5mL)和DIEA(0.300mL，1.719mmol)。72h后，用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)分配反应物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层且干燥(Na2SO4)。过滤及浓缩后，经由硅胶色谱纯化粗制物，用DCM/0-100％乙酸乙酯洗脱，然后用10％MeOH/DCM冲洗产物，以提供0.16g(105％)橙色固体。LCMS(ESI)m/z：445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.26-8.03(m，1H)，7.76(br s，1H)，7.33-7.21(m，1H)，7.02(s，2H)，7.01-6.89(m，1H)，6.84(d，J＝1.5Hz，1H)，6.72(br s，1H)，5.48-5.08(m，1H)，4.64-4.34(m，1H)，4.12-3.86(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.48(br dd，J＝11.0，5.5Hz，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.24-2.05(m，4H)。
实施例207B：2-(((aR)-6-(3-溴-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备.
向AcOH(3mL)中的实施例207A(0.15g，0.337mmol)和冷却至0℃的原甲酸三甲酯(0.372mL，3.37mmol)中添加迭氮化钠(0.065g，1mmol)。48h后，移除溶剂且经由硅胶色谱纯化残余物，用DCM 0-10％MeOH洗脱，以提供中间体207B(0.120g，71.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：498-500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.54(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.18-8.05(m，2H)，8.03(s，1H)，7.79(br d，J＝3.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，6.35(br d，J＝7.7Hz，1H)，5.79(br s，1H)，5.49-5.30(m，1H)，4.70-4.51(m，1H)，2.95-2.79(m，1H)，2.77-2.47(m，3H)，2.45-2.25(m，2H)，2.22-2.09(m，2H)。
实施例207.
将实施例207B(25mg，0.050mmol)、1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(11.5mg，0.050mmol)、3M K3PO4(31.9mg，0.151mmol)合并于二噁烷(1.0mL)中，用N2将混合物脱气，添加氯-(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(3.95mg，5.02μmol)且在微波中将反应物加热至120℃并保持30min。LCMS(ESI)m/z：514.2[M+H]+。浓缩反应混合物，用DMF稀释，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例207(12.6mg，0.020mmol，39.4％产率)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.86(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.6，1.8Hz，1H)，8.20-8.13(m，2H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.11(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.24(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.53-4.32(m，1H)，3.83(s，3H)，3.57-3.40(m，1H)，2.93(q，J＝7.3Hz，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.38(s，4H)，2.32-2.13(m，4H)。分析型HPLC1.32min(方法A)和1.29min。(方法B)，纯度98％。
实施例208.N-(6-(2-氨甲酰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例208A.(6-(2-氰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
将中间体1(93mg，0.36mmol)溶解于无水THF(2mL)中。将反应混合物冷却于冰浴中，且添加叔丁醇钾(1M于THF中，0.36mL，0.36mmol)。形成不可溶胶状物。30min后，一次性添加2-氟-3-甲氧基苯甲腈(134mg，0.89mmol)。移除冰浴且在室温下将反应物搅拌2h，然后置于冰箱中过夜。用水(0.5mL)淬灭反应物，浓缩且通过急速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，以获得澄清油状实施例208A(110mg，79％)。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，5H)，7.16-7.02(m，3H)，5.07(s，2H)，4.82(d，J＝5.1Hz，1H)，4.72(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.23-4.00(m，1H)，3.85(s，3H)，2.54-2.21(m，6H)，1.95(t，J＝10.1Hz，1H)，1.86(t，J＝9.7Hz，1H)。
实施例208B.(6-(2-氨甲酰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
向实施例208A(110mg，0.28mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(116mg，0.84mmol)、氧化镁(57.9mg，1.40mmol)，然后逐滴添加过氧化氢(0.32mL，3.08mmol)。(放热，大规模应使用冰浴)。在室温下将反应物搅拌过夜，用EtOAc稀释且用1N HCl酸化。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。减压移除溶剂，以提供无色油状实施例208B(115mg，100％)。MS(ESI)m/z：411.1(M+H)+。
实施例208C.2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备.
在N2下，向实施例208B(115mg，0.28mmol)和TEA(0.20mL，1.40mmol)于THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd-C(10wt％)(29.8mg，0.03mmol)。在H2气氛(气球)下将反应物氢化125h。
过滤混合物且浓缩滤液，以提供白色固体状实施例208C(62mg，80％)。MS(ESI)m/z：277.0(M+H)+。
实施例208.
将实施例208C(10mg，0.04mmol)和中间体4(10.5mg，0.04mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，然后添加DIEA(0.034mL，0.18mmol)，随后添加BOP(17.6mg，0.04mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以获得实施例208(11.9mg，60％)。MS(ESI)m/z：549.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.64-7.49(m，2H)，7.45(d，J＝9.7Hz，1H)，7.23-7.05(m，3H)，4.56(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.84-3.75(m，4H)，2.64-2.57(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.36-2.14(m，5H)，2.14-1.99(m，2H)，1.47(d，J＝3.6Hz，2H)，1.24(s，6H)，1.05(dd，J＝8.7，2.2Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.700min(方法A)和1.695min(方法B)，纯度100％。
实施例209.N-(6-(2-氨甲酰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例209(14.5mg，79％)以与实施例208类似的方式、用中间体2替代中间体4且与实施例208C偶合来制备。MS(ESI)m/z：508.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，2H)，8.24(d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.66-7.47(m，2H)，7.33-7.05(m，4H)，4.56(t，J＝7.2Hz，1H)，4.40-4.28(m，1H)，3.87-3.72(m，4H)，2.43(d，J＝5.1Hz，1H)，2.34-2.16(m，5H)，2.14-1.98(m，2H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.426min(方法A)和1.445min(方法B)，纯度100％。
实施例210.N-(6-(2-氨甲酰基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例210(10.8mg，56％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-4-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。
MS(ESI)m/z：508.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝2.9Hz，2H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝5.7Hz，2H)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.82(t，J＝6.6Hz，1H)，4.50-4.31(m，1H)，3.87-3.73(m，4H)，2.74(br.s.，1H)，2.34(br.s.，1H)，2.28-2.06(m，4H)，1.29-1.15(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.442min(方法A)和1.472min(方法B)，纯度96％。
实施例211.N-(6-(2-氨甲酰基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例211(10.8mg，53％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-4-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：549.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝9.8Hz，1H)，7.41(br.s.，2H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.82(t，J＝6.8Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.83-3.75(m，4H)，2.78-2.68(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.27-2.10(m，4H)，1.48(d，J＝3.6Hz，2H)，1.24(s，6H)，1.09-1.00(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.655min(方法A)和1.678min(方法B)，纯度98％。
实施例212.N-(6-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例212(2.6mg，27％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-5-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：509.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝3.2Hz，2H)，8.29(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝9.7Hz，1H)，7.61(d，J＝9.3Hz，2H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(t，J＝6.8Hz，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，2.69(dt，J＝11.0，5.6Hz，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.23-2.09(m，4H)，1.25-1.18(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.500min(方法A)和1.504min(方法B)，纯度95％。
实施例213.N-(6-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例213(2.8mg，27％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-5-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z.：549.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.46(d，J＝9.7Hz，1H)，7.37(d，J＝3.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.42-4.32(m，1H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，2.73-2.65(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.24-2.11(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)，1.29-1.19(m，6H)，1.05(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.590min(方法A)和1.619min(方法B)，纯度96％。
实施例214.N-(6-(2-氨甲酰基-6-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例214(7.3mg，97％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-3-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，4.39-4.27(m，2H)，3.79(s，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.33-2.17(m，8H)，2.15-1.99(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.24(s，6H)，1.08-1.01(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.634min(方法A)和1.675min(方法B)，纯度97％。
实施例215.N-(6-(2-氨甲酰基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例215(6.8mg，31％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-4-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：493.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.37(m，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝13.0Hz，2H)，7.28(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.83-4.74(m，2H)，4.43-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.75(dt，J＝11.1，5.8Hz，1H)，2.39-2.28(m，4H)，2.26-2.12(m，4H)，1.28-1.17(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.449min(方法A)和1.484min(方法B)，纯度95％。
实施例216.N-(6-(2-氨甲酰基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例216(8mg，35％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-5-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：533.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.50(br.s.，1H)，7.46(d，J＝9.7Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(t，J＝6.8Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.78(s，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.32(dt，J＝11.7，5.9Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18-2.09(m，3H)，1.49-1.43(m，2H)，1.27-1.20(m，6H)，1.09-1.01(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.772min(方法A)和1.782min(方法B)，纯度97％。
实施例217.N-(6-(2-氨甲酰基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例217(7.3mg，32％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-4-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：533.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.42(m，3H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.78(t，J＝6.8Hz，1H)，4.45-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.79-2.70(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.33(s，4H)，2.28-2.09(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)，1.29-1.18(m，6H)，1.06(dd，J＝8.7，2.3Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.657min(方法A)和1.677min(方法B)，纯度97％。
实施例218.N-(6-(2-氨甲酰基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例218(4.9mg，23％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-5-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：493.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45-8.39(m，2H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.50(br.s.，1H)，7.33-7.20(m，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(t，J＝6.9Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.79(s，2H)，2.70(dd，J＝10.7，5.3Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.32(d，J＝5.0Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.21-2.09(m，4H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.558min(方法A)和1.558min(方法B)，纯度97％。
实施例219.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例219(7.5mg，52％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-4-(二氟甲氧基)苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：544.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(br.s.，2H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.49(br.s.，1H)，7.37(s，1H)，7.28(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝1.9Hz，1H)，4.82(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.74(dt，J＝10.9，5.6Hz，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.28-2.11(m，4H)，1.29-1.17(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.563min(方法A)和1.548min(方法B)，纯度97％。
实施例220.N-(6-(2-氨甲酰基-5-氯苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例220(2.6mg，20％)以与实施例208类似的方式、用4-氯-2-氟苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。以与实施例221C类似的方式将TMSI用于Cbz脱保护。MS(ESI)m/z：513.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.39(m，2H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.53(br.s.，1H)，7.28(d，J＝9.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.83(t，J＝6.9Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.79(s，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.33(d，J＝5.0Hz，1H)，2.26-2.10(m，4H)，1.26-1.17(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.601min(方法A)和1.587min(方法B)，纯度96％。
实施例221.N-(6-(2-氨甲酰基-5-氯苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例221A.(6-(2-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
在130℃下，将(6-(5-溴-2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(中间体209A)(50mg，0.11mmol)、咪唑(7.0mg，0.10mmol)、K2CO3(28.5mg，0.21mmol)、L-脯胺酸(11.9mg，0.10mmol)和碘化铜(I)(3.9mg，0.02mmol)于DMSO(5mL)中的混合物加热2h，然后在室温下搅拌过夜。添加水且用EtOAc(3×)萃取混合物。浓缩合并的有机层且通过急速色谱(0-100％EtOAc/己烷、然后0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，以获得实施例221A(38mg，86％)。MS(ESI)m/z：429.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(br s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.21(m，6H)，7.03(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝1.5Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.03(br d，J＝6.8Hz，1H)，4.73(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.19-4.08(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.57-2.26(m，5H)，2.08-1.96(m，2H)。
实施例221B.(6-(2-氨甲酰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
向实施例221A(38mg，0.089mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(36.8mg，0.27mmol)、氧化镁(18.3mg，0.44mmol)，然后逐滴添加过氧化氢(400μL，3.92mmol)。2h后，用水及1N HCl稀释反应混合物以溶解MgO，用EtOAc(3×)萃取。浓缩合并的有机层。通过添加及倾析水(1mL)来移除残余DMSO，然后干燥残余物以获得粘性白色固体状实施例221B(27mg，68％)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：447.1(M+H)+。
实施例221C.2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺的制备.
在0℃下在N2下，向实施例221B(17mg，0.04mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加碘三甲基硅烷(20μL，0.15mmol)。在0℃下2h后，用CH2Cl2稀释反应物，用NaHCO3(饱和)碱化且用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机层浓缩至干燥，以获得黄色玻璃状实施例221C(11.89mg，100％)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：313.1(M+H)+。
实施例221.
实施例221(1.7mg，9％)以与实施例208类似的方式、用中间体2替代中间体4且与实施例221C偶合来制备。MS(ESI)m/z：545.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.47-8.37(m，3H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.7Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.86(s，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.15(br.s.，2H)，4.99(t，J＝6.8Hz，1H)，4.43-4.34(m，1H)，3.79(s，2H)，3.43(br.s.，1H)，2.85-2.74(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.28-2.12(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.139min(方法A)和0.977min(方法B)，纯度91％。
实施例222.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(嘧啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例222A.2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲腈的制备
用N2吹扫2-溴嘧啶(38.6mg，0.24mmol)、(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(40mg，0.24mmol)和磷酸钾盐(3M水溶液)(0.40mL，1.21mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液。添加Pd-XPhos G3(2.05mg，2.43μmol)。在120℃下将反应混合物微波加热30min。添加水且用EtOAc萃取混合物。浓缩有机层，然后通过急速色谱(0-10％EtOAc/己烷梯度)纯化，以获得实施例222A(35mg，73％)。MS(ESI)m/z：200.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝4.8Hz，2H)，8.45-8.29(m，2H)，7.74(dd，J＝8.1，6.4Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)。
实施例222.
实施例222(6.4mg，25％)以与实施例208类似的方式、用实施例222A替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：557.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝4.9Hz，2H)，8.51-8.37(m，2H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝16.5，9.0Hz，2H)，7.96-7.85(m，2H)，7.65(br.s.，2H)，7.51(t，J＝4.8Hz，1H)，7.36-7.20(m，1H)，4.90(t，J＝6.8Hz，1H)，4.47-4.32(m，1H)，3.79(s，2H)，2.83-2.70(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.42-2.30(m，2H)，2.27(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.22-2.11(m，2H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.288min(方法A)和1.343min(方法B)，纯度99％。
实施例223.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例223(13.3mg，28％)以与实施例221类似的方式、用1H-吡唑替代市售咪唑来制备，且以与实施例208类似的方式将Pd/C H2用于Cbz脱保护。MS(ESI)m/z：545.1(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49-8.41(m，2H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝9.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.39(s，1H)，7.28(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.80(s，2H)，2.84-2.73(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.357min(方法A)和1.388min(方法B)，纯度100％。
实施例224.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例224A.(6-(2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
用N2吹扫中间体85A(100mg，0.23mmol)、1-甲基哌嗪(0.035mL，0.32mmol)、Cs2CO3(103mg，0.32mmol)和BINAP(28.2mg，0.05mmol)于甲苯(2mL)中的溶液。添加Pd2(dba)3(20.8mg，0.02mmol)且在110℃下将混合物加热过夜。添加水且用EtOAc(3×)萃取混合物。浓缩合并的有机层且通过急速色谱(0-100％EtOAc/己烷、然后0-15％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，以获得棕色油状实施例224A(57mg，54.6％)。MS(ESI)m/z：461.1(M+H)+。
实施例224.
实施例224(17.1mg，65％)以与实施例208类似的方式、用实施例224A替代实施例208A且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：577.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝3.7Hz，2H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.28(d，J＝9.5Hz，1H)，7.21(br.s.，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.84(t，J＝6.9Hz，1H)，4.44-4.32(m，1H)，3.80(s，2H)，3.26(m.，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.45(m.，4H)，2.38-2.29(m，2H)，2.27-2.10(m，7H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.294min(方法A)和0.975min(方法B)，纯度96％。
实施例225.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(吡啶-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例225(8.4mg，31％)以与实施例222类似的方式、用吡啶-4-硼酸频哪醇酯替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85A替代2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：556.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J＝3.8Hz，2H)，8.42(d，J＝8.3Hz，2H)，8.31(d，J＝7.1Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝3.9Hz，2H)，7.63(br.s.，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，4.99(t，J＝6.4Hz，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.78(s，1H)，2.79(br.s.，1H)，2.58(d，J＝5.5Hz，1H)，2.34(br.s.，1H)，2.29-2.12(m，4H)，1.21(s，6H).分析型HPLC RT＝1.438min(方法A)和1.158min(方法B)，纯度95％。
实施例226.N-(6-(5-(氮杂环丁-3-基)-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例226A.3-(3-((6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯.
用N2吹扫(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)三氟硼酸钾(48.5mg，0.18mmol)、中间体85A(74mg，0.17mmol)、Cs2CO3(164mg，0.50mmol)于甲苯(2mL)和水(0.68mL)中的混合物。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(13.69mg，0.017mmol)。在80℃下将反应物加热过夜。添加NH4Cl(饱和)且用EtOAc(3×)萃取混合物。浓缩合并的有机层，然后通过急速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，以获得实施例226A(37mg，43％)。MS(ESI)m/z：518.0(M+H)+。
实施例226
实施例226(1.2mg，2％)以与实施例208类似的方式、用实施例226A替代实施例208A且用中间体2替代中间体4来制备。在室温下使用1∶1TFA于CH2Cl2(1mL)中对Boc基团实施脱保护达1h。MS(ESI)m/z：534.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝6.4Hz，2H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(br.s.，2H)，7.28(d，J＝9.3Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(br.s.，1H)，4.84(t，J＝6.6Hz，1H)，4.49-4.29(m，1H)，3.90(s，1H)，3.79(s，2H)，3.17(s，1H)，2.77(br.s.，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.27-2.10(m，4H)，1.95-1.71(m，2H)，1.29-1.15(m，9H)。分析型HPLC RT＝1.379min(方法A)和1.125min(方法B)，纯度97％。
实施例227.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例227(0.9mg，9％)以与实施例224类似的方式、用吡咯烷替代市售1-甲基哌嗪来制备。MS(ESI)m/z：548.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝5.2Hz，2H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(br.s.，1H)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11(br.s.，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.88-4.77(m，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.91(s，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.29(br.s.，1H)，3.17(s，2H)，2.76(br.s.，1H)，2.40-2.11(m，6H)，1.96(br.s.，4H)，1.23-1.22(m，1H)，1.23(d，J＝8.2Hz，6H)。分析型HPLC RT＝1.651min(方法A)和1.631min(方法B)，纯度100％。
实施例228.N-(6-((4-氨甲酰基-2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例228(9.5mg，39％)以与实施例222类似的方式、用(2-(三氟甲基)苯基)硼酸替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85A替代2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：623.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝9.8Hz，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.78-7.71(m，1H)，7.69-7.53(m，3H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.80(t，J＝6.7Hz，1H)，4.39-4.28(m，1H)，3.79(s，2H)，2.75-2.61(m，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.27-2.04(m，4H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.816min(方法A)和1.803min(方法B)，纯度97％。
实施例229.N-(6-((4-氨甲酰基-2′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例229(9mg，35％)以与实施例222类似的方式、用(2-氟苯基)硼酸替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85A替代2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：573.3(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.39(m，2H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝10.1Hz，3H)，7.51-7.42(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.88(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.79(s，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.22(s，6H).分析型HPLC RT＝1.706min(方法A)和1.693min(方法B)，纯度97％。
实施例230.N-(6-(2-氨甲酰基-5-吗啉基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例230(4.4mg，16％)以与实施例224类似的方式、用吗啉替代市售1-甲基哌嗪来制备。MS(ESI)m/z：564.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，2H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.31-7.21(m，2H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.84(t，J＝6.7Hz，1H)，4.44-4.31(m，1H)，3.85-3.68(m，5H)，3.37(br.s.，3H)，3.22(br.s.，2H)，2.76(br.s.，1H)，2.34(br.s.，1H)，2.26-2.10(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.315min(方法A)和1.276min(方法B)，纯度100％。
实施例231.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(6-氟吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例231(13.8mg，55％)以与实施例222类似的方式、用6-氟吡啶-2-硼酸频哪醇酯替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85A替代2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：574.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝4.6Hz，2H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17-8.01(m，3H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝15.5Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.96(t，J＝6.8Hz，1H)，4.45-4.34(m，1H)，3.79(s，2H)，2.83-2.73(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，1.22(s，6H).分析型HPLC RT＝1.556min(方法A)和1.552min(方法B)，纯度100％。
实施例232.5-(4-氨甲酰基-3-((6-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)烟酸甲酯的制备
实施例232(4.2mg，11％)以与实施例222类似的方式、用(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85B替代2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：614.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.30-9.03(m，2H)，8.50(br.s.，1H)，8.42(d，J＝10.1Hz，2H)，8.29(d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(d，J＝9.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝18.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，5.08-4.97(m，1H)，4.43-4.32(m，1H)，3.94(s，3H)，3.79(s，2H)，2.78(br.s.，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.30-2.11(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.443min(方法A)和1.392min(方法B)，纯度96％。
实施例233.(5-(4-氨甲酰基-3-((6-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯的制备
实施例233(5.8mg，31％)以与实施例222类似的方式、用(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85B替代2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：673.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.65(s，1H)，8.42(d，J＝11.0Hz，2H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.64-7.51(m，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝9.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.99(t，J＝6.9Hz，1H)，4.44-4.32(m，1H)，4.29-4.21(m，2H)，3.79(s，2H)，3.62-3.56(m，1H)，3.29(s，3H)，3.17(d，J＝4.3Hz，1H)，2.79(d，J＝5.2Hz，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.29-2.12(m，4H)，1.20-1.20(m，1H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC 1.322min(方法B)，纯度98％。
实施例234.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例234(27.6mg，58％)以与实施例222类似的方式、用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-(2-((三甲基硅基)氧基)丙-2-基)吡啶替代市售(4-氰基-3-氟苯基)硼酸且用中间体85B替代2-溴嘧啶来制备。在室温下，于TBAF(1M于THF中，0.1mL，0.10mmol)和THF(1mL)中对三甲基硅基实施脱保护达2h。MS(ESI)m/z：614.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.44(d，J＝6.5Hz，2H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝15.7，9.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(br.s.，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝9.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，5.00(t，J＝6.8Hz，1H)，4.45-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.84-2.74(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.34(d，J＝5.0Hz，1H)，2.25(td，J＝12.9，7.0Hz，2H)，2.17(t，J＝9.8Hz，2H)，1.49(s，6H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC1.424min(方法A)和1.077min(方法B)，纯度99％。
实施例235.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体85(7.5mg，0.01mmol)、(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(6.2mg，0.040mmol)和Pd-XPhos G3(0.9mg，1.01μmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(1.5mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(9μL，0.03mmol)。用N2吹扫反应混合物。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌1h。减压移除溶剂，且将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相色谱纯化，以获得实施例235(4.1mg，50％)。MS(ESI)m/z：586.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝3.2Hz，2H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.57(m，4H)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.47-4.34(m，1H)，4.00(s，3H)，3.80(s，2H)，2.83-2.75(m，1H)，2.66-2.56(m，1H)，2.41-2.24(m，3H)，2.19(t，J＝9.8Hz，2H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC 1.696min(方法A)和1.649min(方法B)，纯度96％。
表10中的以下实施例使用与制备实施例235所用类似的操作、使用适宜硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾来制备。可使用较长时间及较高温度来驱动反应。亦使用微波条件(120℃保持30min)。用适宜试剂(例如TFA及TMSI)对多个保护基团实施脱保护。
实施例256.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(吡啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例256A.2-氟-4-(吡啶-3-基)苯甲腈的制备.
实施例256A(63mg，87％)以与实施例222A类似的方式、用3-溴吡啶替代市售2-溴嘧啶来制备。MS(ESI)m/z：198.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88-8.84(m，1H)，8.70(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.75(dd，J＝7.9，6.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)。
实施例256.
实施例256(3.6mg，21％)以与实施例208类似的方式、用2-氟-4-(吡啶-3-基)苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中间体2替代中间体4来制备。MS(ESI)m/z.：556.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.62(d，J＝4.4Hz，1H)，8.43(d，J＝6.8Hz，2H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(br.s.，2H)，7.53(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，5.01(t，J＝6.8Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.84-2.74(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.30-2.11(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.373min(方法A)和1.174min(方法B)，纯度98％。
实施例257. 2-氨基-2-(4′-氨甲酰基-3′-((6-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)乙酸的制备
实施例257A.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备.
用N2吹扫中间体85A(20mg，0.04mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼戊环)(15mg，0.06mmol)、乙酸钾(15mg，0.15mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(2.1mg，2.5μmol)于1，4-二噁烷(1mL)中的混合物。在100℃下将反应物加热2.5h，然后在80℃下加热过夜。过滤混合物且不经纯化即使用。MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+。
实施例257.
用N2吹扫含有实施例257A(10mg，0.02mmol)、(3-溴苯基)[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(16.4mg，0.05mmol)、磷酸钾盐(3M)(40μL，0.12mmol)和THF(1.5mL)的粗溶液的一半的反应混合物。添加Pd-XPhos G3(1.1mg，1.2μmol)。在100℃下将反应物加热3.5h。过滤混合物，且减压移除溶剂。将残余物溶解于TFA∶CH2Cl21∶1(1mL)中且在室温下搅拌1h。浓缩反应物并通过反相HPLC纯化，以获得实施例257(3.1mg，29％)。MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝9.8Hz，2H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.65(d，J＝6.1Hz，1H)，7.58(br.s.，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝9.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.06-4.88(m，1H)，4.37(m，2H)，3.79(s，2H)，2.78(m.，1H)，2.59(m，1H)，2.40-2.13(m，5H)，1.30-1.16(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.132min(方法A)和1.229min(方法B)，纯度96％。
实施例258.N-(6-((4-氨甲酰基-3′，5′-双(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例258(5.2mg，48％)以与实施例257类似的方式、用(5-溴-1，3-伸苯基)二甲醇替代市售(3-溴苯基)[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸来制备。MS(ESI)m/z：615.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝7.6Hz，2H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝19.5Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.40-7.20(m，3H)，7.11(s，1H)，5.31(t，J＝5.6Hz，1H)，4.96(t，J＝6.7Hz，1H)，4.58(d，J＝5.8Hz，4H)，4.43-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.80-2.73(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.41-2.12(m，5H)，1.27-1.16(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.199min(方法A)和1.179min(方法B)，纯度93％。
实施例259.N-(6-(2-氨甲酰基-5-羟基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例259(0.8mg，7％)以5-(氨基甲基)-4′-氨甲酰基-3′-((6-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-3-甲酸的制备中的副产物形式分离而来，该甲酸以与实施例257类似的方式来制备，用3-(氨基甲基)-5-溴苯甲酸替代市售(3-溴苯基)[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸作为副产物。MS(ESI)m/z：495.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝7.3Hz，2H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37-7.18(m，3H)，6.40(d，J＝9.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.70(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.32(m，1H)，3.80(s，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.28-2.11(m，4H)，1.67(s，1H)，1.23(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.108min(方法A)和1.141min(方法B)，纯度95％。
实施例260.N-(6-(5-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺TFA的制备
实施例260(1.0mg，8％)以与实施例224类似的方式、用3-N-Boc-氨基-氮杂环丁烷替代市售1-甲基哌嗪且用中间体85替代中间体85A来制备。在室温下，使用1∶1TFA于CH2Cl2中对Boc基团实施脱保护达0.5h。MS(ESI)m/z：549.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝4.6Hz，4H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38-7.12(m，5H)，7.06(br.s.，1H)，6.14(d，J＝7.3Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.84(t，J＝6.7Hz，1H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，4.19(d，J＝7.9Hz，3H)，3.88(br.s.，2H)，3.80(s，2H)，2.74(br.s.，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.27-2.13(m，4H)，1.23(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.001min(方法A)和0.964min(方法B)，纯度94％。
实施例261.N-(6-((3′-(2-氨基乙基)-4-氨甲酰基-[1，1′-联苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例261(2.7mg，22％)以与实施例257类似的方式、用3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁基酯替代市售(3-溴苯基)[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸来制备。在室温下，使用1∶1TFA于CH2Cl2中对Boc基团实施脱保护达0.5h。MS(ESI)m/z：598.6(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝9.5Hz，2H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.14(s，1H)，4.98(t，J＝6.7Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，3.50(m，2H)，2.99-2.72(m，4H)，2.42-2.12(m，5H)，1.22(s，6H).分析型HPLC RT＝1.123min(方法A)和1.200min(方法B)，纯度93％。
实施例262.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例262A.(6-(2-氰基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
向中间体84(50mg，0.119mmol)、二甲胺(2M于THF中)(0.24mL，0.478mmol)和乙酸(0.014mL，0.239mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(152mg，0.717mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌1h。通过NH4Cl(饱和水溶液；约0.5mL)淬灭反应混合物，且减压移除大部分溶剂。用EtOAc(50mL)和K3CO3(饱和水溶液；25mL)稀释残余物；分离有机相，用水(1×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压移除溶剂，以提供无色膜状实施例262A(39mg，73％产率)。MS(ESI)m/z：448.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，3H)，6.81(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.09(br s，2H)，4.85(br s，1H)，4.66(t，J＝6.9Hz，1H)，4.13(br s，1H)，2.70-2.62(m，3H)，2.56-2.40(m，3H)，2.29(br d，J＝9.6Hz，6H)，2.04-1.94(m，2H)，1.82(br s，2H)，1.27(s，6H)。
实施例262B.(6-(2-氰基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
将中间体84A(39mg，0.087mmol)溶解于DMSO(2.0mL)中，然后在室温下添加K2CO3(36mg，0.261mmol)和氧化镁(17.56mg，0.436mmol)。经5min向反应物中逐滴添加过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.098mL，0.959mmol)(稍微放热)，且在室温下将反应混合物搅拌1h。添加额外量的过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.098mL，0.959mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌16h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，然后用HCl(1M水溶液)(1.39mL，1.394mmol)淬灭，并添加Na2CO3(饱和水溶液，1×25mL)。分离有机相，用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压移除溶剂。将所获得的材料溶解于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，且添加TEA(0.06mL，0.436mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10％wt.)(9.3mg，8.71μmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌2h。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供无色膜状实施例262B(28mg，97％产率)。MS(ESI)m/z：332.1(M+H)+。
实施例262.
将实施例262B(14mg，0.042mmol)和中间体2(11.6mg，0.046mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，然后添加DIEA(0.037mL，0.211mmol)，随后添加BOP(20.6mg，0.046mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例262(7.3mg，31％产率)。MS(ESI)m/z：564.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.23(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.75(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.55(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.24(m，1H)，2.22-2.15(m，3H)，2.10(s，6H)，1.70-1.60(m，2H)，1.17(s，10H)。分析型HPLC RT＝1.352min(方法A)和1.165min(方法B)，纯度100％。
实施例263.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例263(6.4mg，22％产率)以与实施例262类似的方式、用中间体4替代中间体2且与实施例262B偶合来制备。MS(ESI)m/z：604.3(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)8.48(s，1H)，8.29(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.45(br d，J＝9.4Hz，2H)，6.85(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.79(br t，J＝6.8Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.54(br s，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.63-2.55(m，3H)，2.47(br s，2H)，2.37-2.28(m，1H)，2.28-2.19(m，3H)，2.15(s，6H)，1.70(quin，J＝7.3Hz，2H)，1.48-1.41(m，2H)，1.23(s，6H)，1.10-1.00(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.224min(方法A)和1.206min(方法B)，纯度87％。
实施例264.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(3-吗啉基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例264(2.4mg，6％产率)以与实施例262类似的方式、用吗啉替代二甲胺且与中间体2偶合来制备。MS(ESI)m/z：606.4(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)8.42(br d，J＝6.6Hz，2H)，8.30(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(br d，J＝9.7Hz，1H)，7.74(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.27(br d，J＝9.8Hz，1H)，6.86(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.83-4.72(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.78(s，2H)，2.72(br s，1H)，2.60(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(br s，4H)，2.27-2.21(m，3H)，2.20-2.09(m，4H)，1.80-1.65(m，2H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.038min(方法A)和1.311min(方法B)，纯度94％。
实施例265.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(3-吗啉基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例265(1.3mg，3％产率)以与实施例262类似的方式、用吗啉替代二甲胺且与中间体4偶合来制备。MS(ESI)m/z：646.3(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(s，1H)，8.21(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.41(br d，J＝10.1Hz，2H)，6.82(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.75(br t，J＝6.6Hz，1H)，4.39-4.27(m，1H)，3.75(s，2H)，3.53(br s，3H)，2.69(br s，1H)，2.61-2.52(m，3H)，2.28(br s，5H)，2.25-2.17(m，3H)，2.16-2.06(m，3H)，1.79(br s，1H)，1.72-1.61(m，2H)，1.44(br d，J＝3.7Hz，2H)，1.20(s，6H)，1.07-0.95(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.470min(方法A)和1.226min(方法B)，纯度100％。
实施例266.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例266(2.4mg，6％产率)以与实施例262类似的方式、用哌嗪替代二甲胺且与中间体2偶合来制备。MS(ESI)m/z：619.2(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(brd，J＝5.6Hz，2H)，8.30(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.77(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(br s，2H)，7.31-7.21(m，2H)，7.17(s，1H)，7.07(s，1H)，6.88(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.79(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.86(br d，J＝22.4Hz，1H)，2.80-2.69(m，4H)，2.63(br d，J＝7.1Hz，2H)，2.33(br s，1H)，2.26-2.10(m，4H)，1.87(br s，2H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.158min(方法A)和1.042min(方法B)，纯度97％。
实施例267.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
实施例267(1.3mg，3％产率)以与实施例262类似的方式、用哌嗪替代二甲胺且与中间体4偶合来制备。MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(s，1H)，8.26(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52-7.42(m，3H)，6.85(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.84-4.71(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，2.73(br s，1H)，2.65-2.56(m，4H)，2.35(br d，J＝10.9Hz，5H)，2.27-2.20(m，5H)，2.17-2.09(m，6H)，1.70(br d，J＝7.5Hz，2H)，1.49(br d，J＝3.7Hz，3H)，1.24(s，5H)，1.09-1.03(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.400min(方法A)和1.264min(方法B)，纯度84％。
实施例268.N-(6-(2-氨甲酰基-4，6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例268A.(6-(2-氰基-4，6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
将(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯中间体1(100mg，0.383mmol)溶解于无水THF(3.0mL)中，且将反应混合物冷却至0℃。一次性添加叔丁醇钾(45.1mg，0.402mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌30min。此后，添加2，3，5-三氟苯甲腈(0.11mL，0.957mmol)，移除冷却浴，且在室温下将反应混合物搅拌1h。用水(0.2mL)淬灭反应混合物，并浓缩。通过正相色谱(0-75％EtOAc/己烷梯度；在约40％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得白色固体状实施例268A(32mg，21％产率)。MS(ESI)m/z：399.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δppm 7.35(s，5H)，7.13-7.06(m，2H)，5.08(s，2H)，4.81(brs，1H)，4.73(quind，J＝7.0，1.9Hz，1H)，4.17-4.07(m，1H)，2.54(dt，J＝11.4，5.8Hz，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.39-2.28(m，3H)，1.98(br t，J＝10.3Hz，1H)，1.90(br t，J＝9.8Hz，1H)。19F-NMR：(471MHz，CDCl3)δppm-114.18(br s，1F)，-122.49(br s，1F)。
实施例268B.2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-3，5-二氟苯甲酰胺的制备.
将实施例268A(32mg，0.080mmol)溶解于DMSO(2.0mL)中，然后在室温下添加K2CO3(33.3mg，0.241mmol)和氧化镁(16.2mg，0.402mmol)。经5min向反应物中逐滴添加过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.180mL，1.77mmol)(稍微放热)，且在室温下将反应混合物搅拌1h。添加额外量的过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.180mL，1.77mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌16h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，然后用HCl(1M水溶液)(1.29mL，1.285mmol)淬灭。分离有机相，用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压移除溶剂，以提供白色固体状NHCbz保护的产物。将所获得的材料溶解于THF(2mL)中，然后溶解于MeOH(2mL)中，且添加TEA(0.056mL，0.402mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10％wt.)(8.6mg，8.0μmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌2h。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供无色膜状实施例268B(21mg，93％产率)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
实施例268.
将实施例268B(10.5mg，0.037mmol)和中间体2(10.2mg，0.041mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，然后添加DIEA(0.032mL，0.186mmol)，随后添加BOP(18.1mg，0.041mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例268(12.0mg，61％产率)。MS(ESI)m/z：515.2(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(s，2H)，8.25(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.06(d，J＝9.6Hz，1H)，7.77(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.46(ddd，J＝11.1，8.4，3.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.7，1.9Hz，1H)，7.21(br d，J＝8.6Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.54(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.33(sxt，J＝8.1Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.35-2.25(m，3H)，2.24-2.15(m，2H)，2.11(br t，J＝9.9Hz，1H)，2.06(br t，J＝9.7Hz，1H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.485min(方法A)和1.501min(方法B)，纯度＝98％。
实施例269.N-(6-(2-氨甲酰基-4，6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例269(8.4mg，41％产率)以与实施例268类似的方式、用中间体4替代中间体2来制备。MS(ESI)m/z：555.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，1H)，8.26(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.7Hz，2H)，7.49-7.40(m，2H)，7.20(br d，J＝8.3Hz，1H)，4.53(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.77(s，2H)，3.16(d，J＝5.2Hz，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.35-2.23(m，3H)，2.23-2.14(m，2H)，2.11(br t，J＝9.9Hz，1H)，2.05(br t，J＝9.8Hz，1H)，1.45(br d，J＝3.5Hz，2H)，1.22(s，6H)，1.07-1.00(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.687min(方法A)和1.694min(方法B)，纯度＝100％。
实施例270.N-(6-(2-氨甲酰基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例270(9.4mg，39％产率)以与实施例268类似的方式、用2，5-二氟苯甲腈替代市售2，3，5-三氟苯甲腈来制备。MS(ESI)m/z：497.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.44-8.38(m，2H)，8.30(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.51(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，7.32-7.22(m，2H)，6.99(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，4.74(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.41-4.29(m，1H)，3.77(s，2H)，3.16(d，J＝5.1Hz，1H)，2.69(brdd，J＝10.9，5.4Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.23-2.08(m，4H)，1.20(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.403min(方法A)和1.429min(方法B)，纯度＝98％。
实施例271.N-(6-(2-氨甲酰基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例271(8.5mg，33％产率)以与实施例268类似的方式、用2，5-二氟苯甲腈替代市售2，3，5-三氟苯甲腈且用中间体4替代中间体2来制备。MS(ESI)m/z：537.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，8.27(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.52(dd，J＝9.3，3.3Hz，1H)，7.45(d，J＝9.8Hz，1H)，7.28(td，J＝8.4，3.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，4.80-4.72(m，1H)，4.72(s，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.78(s，2H)，2.70(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.25-2.09(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)，1.23(s，6H)，1.10-1.00(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.621min(方法A)和1.603min(方法B)，纯度＝98％。
实施例272.N-(6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体85B(100mg，0.218mmol)溶解于DCM(5mL)中。将反应混合物冷却至0℃，且在氮气下逐滴添加碘三甲基硅烷(0.09mL，0.653mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后移除冷却浴，且在室温下将反应物再搅拌30min。用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，减压移除挥发物，且在高真空下泵送残余物达30min。将所获得的残余物溶解于无水DMF(2.5mL)中，然后依序添加DIEA(0.19mL，1.089mmol)、中间体2(60mg，0.239mmol)和BOP(125mg，0.283mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭反应混合物，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例272(17.3mg，14％产率)。MS(ESI)m/z：557.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(s，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.4Hz，1H)，8.07(d，J＝9.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.27(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，4.84(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.37(dq，J＝16.1，8.1Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.72(dt，J＝11.2，5.8Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.47(br dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.26-2.10(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.606min(方法A)和1.610min(方法B)，纯度＝100％。
实施例273.N-(6-(2-氨甲酰基-5-环丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例273A.(6-(2-氰基-5-环丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
将中间体85A(100mg，0.227mmol)、环丙基硼酸(78mg，0.906mmol)、乙酸钯(ii)(2.5mg，0.011mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(8.3mg，0.023mmol)和磷酸钾盐(144mg，0.680mmol)置于耐压小瓶中，且将混合物脱气(3×Ar/真空)。然后，添加PhMe(3.0mL)和水(0.3mL)，且将反应混合物再脱气。此后，将小瓶封口，且将反应混合物加热至100℃并保持16h。用EtOAc稀释反应混合物，且添加硅藻土。减压移除溶剂，并通过正相色谱(0-75％EtOAc/己烷梯度；在约55％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得无色膜状实施例273A(79mg，87％产率)。MS(ESI)m/z：403.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，6.62(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.45(d，J＝1.1Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.83(br s，1H)，4.65(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.08(m，1H)，2.64(br dd，J＝11.6，5.5Hz，1H)，2.52(br d，J＝11.0Hz，1H)，2.50-2.42(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.89(tt，J＝8.3，5.0Hz，1H)，1.11-1.04(m，2H)，0.77-0.71(m，2H)。
实施例273B.2-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-环丙基苯甲酰胺的制备
将实施例273A(79mg，0.196mmol)溶解于DMSO(3.0mL)中，然后在室温下添加K2CO3(81mg，0.589mmol)和氧化镁(40mg，0.981mmol)。经5min向反应物中逐滴添加过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.441mL，4.32mmol)(稍微放热)，且在室温下将反应混合物搅拌1h。添加额外量的过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.44mL，4.32mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌16h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，然后用HCl(1M水溶液)(3.14mL，3.14mmol)淬灭。分离有机相，用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压移除溶剂。将所获得的材料溶解于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，且添加TEA(0.41mL，2.94mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加碳载钯(10％wt.)(21mg，0.020mmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌2h。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且浓缩滤液，以提供无色膜状实施例273B(50mg，89％产率)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
实施例273.
将实施例219B(25mg，0.087mmol)和中间体2(22mg，0.087mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，然后添加DIEA(0.08mL，0.437mmol)，随后添加BOP(42.5mg，0.096mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例273(11.4mg，25％产率)。MS(ESI)m/z：519.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.45-8.39(m，2H)，8.29(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.27(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.79(s，1H)，4.42-4.29(m，1H)，3.78(s，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.53(br d，J＝4.8Hz，1H)，2.37-2.29(m，1H)，2.23-2.09(m，4H)，2.00-1.91(m，1H)，1.21(s，6H)，1.03-0.94(m，2H)，0.77-0.67(m，2H)。分析型HPLCRT＝1.555min(方法A)和1.508min(方法B)，纯度＝99％。
实施例274.N-(6-(2-氨甲酰基-5-环丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例274(10.0mg，20％产率)以与实施例273类似的方式、用中间体4替代中间体2来制备。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(s，1H)，8.26(brd，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(br d，J＝9.8Hz，3H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.82(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.37(sxt，J＝8.2Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.73(dt，J＝11.0，5.6Hz，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.37-2.29(m，1H)，2.25-2.09(m，4H)，2.00-1.91(m，1H)，1.52-1.44(m，2H)，1.23(s，6H)，1.09-1.02(m，2H)，1.03-0.95(m，2H)，0.76-0.69(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.770min(方法A)和1.791min(方法B)，纯度＝96％。
实施例275.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例275(26.6mg，36％产率)以与实施例274类似的方式、用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代市售环丙基硼酸来制备。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.47-8.41(m，2H)，8.31-8.24(m，2H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(br s，2H)，7.27(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.90(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.44-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，2H)，2.86-2.77(m，1H)，2.59(dt，J＝11.3，5.8Hz，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.27-2.14(m，4H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.232min(方法A)和1.297min(方法B)，纯度＝95％。
实施例276.N-((aR)-6-(2-氨甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
使用手性SFC(仪器：Waters 100制备型SFC；管柱：Chiralcel OD，30×250mm，5微米；移动相：50％CO2/50％甲醇-0.1％DEA(等强度)，流动条件：100mL/min，120巴，40℃；检测器波长：220nm)分离实施例275(21mg，0.038mmol)。在4.41min时收集第2峰，浓缩，以提供实施例276(5.0mg，22％产率)。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。ee＝98％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(s，1H)，8.39(s，1H)，8.31(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.27(brd，J＝9.8Hz，1H)，7.22(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.89(br t，J＝6.9Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.86(s，3H)，3.16(d，J＝4.9Hz，2H)，2.79(br s，1H)，2.58(br s，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.25-2.10(m，4H)，1.21(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.248min(方法A)和1.306min(方法B)，纯度＝96％。
表11中的以下实施例使用与制备实施例235所用类似的操作、使用适宜硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾来制备。可使用较长时间及较高温度来驱动反应。亦使用微波条件(120℃保持30min)。若适宜，使用多种条件(包括但不限于H2/THF中的Pd-C)来实施不饱和部分的氢化。用适宜试剂(例如TFA、HCl及TMSI)对多个保护基团实施脱保护。
实施例302.N-((aR)-6-(5-溴-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体87(15mg，0.035mmol)溶解于HCl(4M于二噁烷中)(0.25mL，1.000mmol)中。在室温下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，将残余物悬浮于无水DMF(1.5mL)中，然后依序添加DIEA(0.03mL，0.176mmol)、中间体2(9.7mg，0.039mmol)和BOP(20.3mg，0.046mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30min。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF稀释至2mL，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例302(10.8mg，53％产率)。MS(ESI)m/z：557.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(s，1H)，8.42(s，1H)，8.26(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.27(br d，J＝9.8Hz，1H)，7.22(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.84(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.54(br d，J＝6.1Hz，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.27-2.21(m，1H)，2.20-2.10(m，3H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.526min(方法A)和1.511min(方法B)，纯度＝98％。
实施例303.N-((aR)-6-(2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体87(20mg，0.047mmol)溶解于THF(2mL)中，且将反应混合物脱气(3×真空/N2)，添加Pd-C(5.0mg，4.70μmol)。将反应混合物再脱气(3×真空/N2)，且在H2(1atm；气球)下搅拌14h。经由膜过滤器过滤反应混合物，且减压移除溶剂。将残余物溶解于HCl(4M于二噁烷中)(0.25mL，1.0mmol)中。在室温下将反应混合物搅拌15min。减压移除溶剂，将残余物悬浮于无水DMF(1.5mL)中，然后依序添加DIEA(0.04mL，0.235mmol)、中间体1(8.4mg，0.052mmol)和BOP(27.0mg，0.061mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30min。用MeOH(0.1mL)淬灭反应混合物，用DMF稀释至2mL，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例303(6.8mg，36％产率)。MS(ESI)m/z：391.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(br d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.36(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.15(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.50-7.36(m，3H)，7.03(dt，J＝13.8，7.0Hz，2H)，6.95(brd，J＝8.2Hz，1H)，4.76(br t，J＝6.9Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，2.71(br d，J＝5.2Hz，1H)，2.46(br s，1H)，2.33(br s，1H)，2.20(br dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，2.18-2.08(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.308min(方法A)和1.282min(方法B)，纯度＝97％。
实施例304.N-(6-(2-氨甲酰基-5-(吡咯烷-3-基甲基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例304A.(4-氨甲酰基-3-((6-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)硼酸的制备.
将中间体85(75mg，0.135mmol)、四羟基二硼酸(36.2mg，0.404mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(2.6mg，5.38μmol)、Pd-XPhos G3(2.3mg，2.69μmol)和乙酸钾(79mg，0.807mmol)置于耐压小瓶中。然后添加EtOH(2.0mL)、THF(1.0mL)和乙烷-1，2-二醇(0.045mL，0.807mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/N2)。将耐压小瓶封口，且在80℃下将反应混合物搅拌16h。添加额外量的四羟基二硼酸(36.2mg，0.404mmol)、Pd-XPhos G3(2.3mg，2.69μmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(2.57mg，5.38μmol)和乙酸钾(79mg，0.807mmol)，且将反应混合物脱气(3×真空/N2)。然后，添加乙烷-1，2-二醇(0.045mL，0.807mmol)，将反应混合物再脱气，且在100℃下搅拌4h。用THF(2mL)稀释反应混合物，过滤(以移除黑色Pd)，减压浓缩滤液，将残余物与水(10mL)和HCl(3mL；1M水溶液)一起研磨且在室温下搅拌15min。过滤所得固体，用水(3×5mL)洗涤，且在冻干机真空下干燥，以提供浅灰色固体状实施例304A(56mg，80％产率)。MS(ESI)m/z：523.2(M+H)+。
实施例304.
将3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(64.1mg，0.322mmol)和4-甲氧基苯磺酰肼(68.3mg，0.338mmol)溶解于无水二噁烷(3.0mL)中，且添加活化MS(30mg)。将反应混合物脱气(3×真空/N2)，且然后在70℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物再脱气，且在70℃下在N2下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，且添加实施例304A(56mg，0.107mmol)、碳酸铯(157mg，0.482mmol)和活化MS(30mg)。将混合物再脱气(3×真空/N2)，且在110℃下在N2下将反应混合物搅拌14h(警告：在反应期间生成氮气)。在氮流下移除溶剂，且在室温下用TFA(2mL)将残余物处理15min。减压移除大部分TFA，将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例304(0.9mg，2％产率)。MS(ESI)m/z：562.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(br d，J＝7.0Hz，2H)，8.25(br s，1H)，8.07(br d，J＝9.8Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(br d，J＝13.4Hz，2H)，7.27(br d，J＝9.5Hz，2H)，6.86(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.80(br d，J＝6.7Hz，1H)，4.37(br s，1H)，3.79(s，2H)，3.53(br s，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.27(br dd，J＝25.6，5.5Hz，1H)，2.98(br s，1H)，2.90(brs，1H)，2.74(br s，1H)，2.65(br s，1H)，2.34(br s，3H)，2.17(br d，J＝9.2Hz，4H)，1.56-1.47(m，1H)，1.43(br s，1H)，1.22(s，6H)，0.83(br s，2H)。分析型HPLC RT＝1.159min(方法A)和1.159min(方法B)，纯度＝100％。
实施例305.N-(6-(5-(4-氨基丁基)-2-氨甲酰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体85(50mg，0.090mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(2.6mg，5.38μmol)、Pd-XPhos G3(2.3mg，2.69μmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(2.0mL)、丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁基酯(0.050mL，0.269mmol)和四丁基乙酸铵(67.6mg，0.224mmol)以及活化MS(约50mg)，且将反应混合物脱气(3×，真空/N2)。将耐压小瓶封口，且在90℃下将反应混合物搅拌14h。用THF(6mL)稀释反应混合物并经由膜过滤器过滤。将混合物脱气(3×，真空/N2)，添加Pd-C(10％wt.)(9.6mg，8.97μmol)，将反应混合物再脱气且在二氢气氛(1atm，气球)下搅拌2h。将反应混合物脱气，然后添加Pd-C(10％wt.)(9.55mg，8.97μmol)和HCl(1M水溶液)(0.224mL，0.224mmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm，气球)下搅拌14h。经由膜过滤器过滤反应混合物，且减压移除溶剂。在室温下用TFA(2mL)将残余物处理15min。减压移除TFA，将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例305(2.5mg，5％产率)。MS(ESI)m/z：550.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(s，1H)，8.39(br s，1H)，8.35(br s，1H)，8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.27(br d，J＝11.2Hz，1H)，6.86(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.78(br t，J＝6.7Hz，1H)，4.40-4.28(m，1H)，2.71(br s，3H)，2.59(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(br s，1H)，2.24-2.09(m，4H)，1.70(br s，4H)，1.64-1.54(m，2H)，1.47(br s，2H)，1.20(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.004min(方法A)和1.015min(方法B)，纯度＝99％。
实施例306.N-(6-((2-(2-氨基乙氧基)-5-氨甲酰基嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例306A.(6-((5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
将中间体1(300mg，1.15mmol)溶解于无水THF(8.0mL)中，且将反应混合物冷却至0℃。一次性添加叔丁醇钾(135mg，1.21mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌30min。此后，添加4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(266mg，1.44mmol)，移除冷却浴，且在室温下将反应混合物搅拌16h。用水(0.2mL)淬灭反应混合物，并浓缩。通过正相色谱(20％-100％EtOAc/己烷梯度；在约50％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得无色泡沫状实施例306A(225mg，48％产率)。MS(ESI)m/z：411.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，1H)，7.36(s，5H)，5.26(t，J＝7.3Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.83(br s，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.56(s，3H)，2.55-2.41(m，3H)，2.31(dt，J＝12.0，7.5Hz，2H)，2.04-1.92(m，2H)。
实施例306B.(6-((5-氰基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备
实施例306A(225mg，0.548mmol)将溶解于无水DCM(10mL)。将反应混合物冷却至0℃，添加m-CPBA(77％wt.)(270mg，1.206mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌15min，然后移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌1h。减压移除DCM，并通过正相色谱(20％-100％EtOAc/己烷梯度；在约68％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得无色膜状实施例306B(188mg，78％产率)。MS(ESI)m/z：443.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(s，1H)，7.40-7.33(m，5H)，5.42(quin，J＝7.2Hz，1H)，5.09(br s，2H)，4.84(brs，1H)，3.35(s，3H)，2.75(dt，J＝11.8，6.1Hz，1H)，2.60(dt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，2.55(brdd，J＝10.7，6.6Hz，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.39(br dd，J＝11.7，7.6Hz，1H)，2.34(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，2.04-1.96(m，2H)。
实施例306C.氨基甲酸N-(6-{[2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙氧基)-5-氰基嘧啶-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)酯的制备
将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.03mL，0.166mmol)溶解于无水THF(1.0mL)中，且将反应混合物冷却至0℃。一次性添加叔丁醇钾(18.6mg，0.166mmol)，且在0℃下将反应混合物搅拌15min。此后，添加实施例306B(70mg，0.158mmol)于无水THF(1mL)中的溶液，在0℃下搅拌15min，移除冷却浴，且在室温下将反应混合物搅拌1h。用水(0.2mL)淬灭反应混合物，并浓缩。通过正相色谱(硅藻土上的固体装载量；0-100％EtOAc/己烷梯度；在约72％EtOAc下洗脱)纯化残余物。合并各部分并减压浓缩，以获得306C(40mg，48％产率)。MS(ESI)m/z：524.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(s，1H)，7.51(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.23(m，5H)，7.01(br t，J＝5.4Hz，1H)，6.65(br s，1H)，5.18(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.54(t，J＝5.6Hz，1H)，4.39-4.29(m，2H)，3.96-3.83(m，1H)，3.35(q，J＝6.3Hz，3H)，2.97(q，J＝6.2Hz，2H)，2.68-2.58(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.29-2.14(m，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例306D.(2-((4-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-5-氨甲酰基嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将实施例306C(40mg，0.076mmol)溶解于DMSO(2.50mL)中，然后在室温下添加K2CO3(31.7mg，0.229mmol)和氧化镁(15.4mg，0.382mmol)添加。经5min向反应物中逐滴添加过氧化氢(30％wt.水溶液)(0.26mL，2.52mmol)(稍微放热)，且在室温下将反应混合物搅拌1h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用HCl(1M水溶液)(1.222mL，1.222mmol)淬灭，然后添加Na2CO3(饱和水溶液，1×25mL)。分离有机相，用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压移除溶剂，以提供白色泡沫状NHCbz保护的产物。将材料溶解于THF(2mL)和MeOH(2mL)中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，然后添加Pd-C(10％wt.Degussa型E101)(8.1mg，7.64μmol)。将反应混合物再脱气，且在二氢气氛(1atm；气球)下将其搅拌14h。使用膜过滤器过滤掉Pd-C，且将滤液浓缩成无色膜状实施例306D(31.1mg，100％产率)。MS(ESI)m/z：408.2(M+H)+。
实施例306.
将实施例306D(15.5mg，0.038mmol)和中间体4(12.2mg，0.042mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，然后添加DIEA(0.033mL，0.190mmol)，随后添加BOP(18.51mg，0.042mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1mL)稀释反应混合物，且蒸发大部分溶剂。在室温下用TFA(1.5mL)将残余物处理15min。减压移除TFA，用DMF(2mL总体积)稀释残余物，过滤，且通过反相HPLC纯化，以提供实施例306(3.4mg，15％产率)。MS(ESI)m/z：580.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(s，1H)，8.01(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.45(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(br s，1H)，7.07(br s，1H)，5.22-5.09(m，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.53(br s，3H)，3.36(br d，J＝5.7Hz，1H)，2.66(br s，1H)，2.58(br s，1H)，2.38-2.21(m，3H)，2.15(br t，J＝10.0Hz，2H)，1.45(br d，J＝3.2Hz，2H)，1.23(s，6H)，1.05(br d，J＝6.6Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.359min(方法A)和1.200min(方法B)，纯度＝100％。
实施例307. 7-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体88(15mg，0.027mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例307(5.5mg，36％产率)。MS(ESI)m/z：564.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，8.47(br d，J＝7.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝9.7Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.74-7.58(m，3H)，7.11(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.48(t，J＝12.5Hz，2H)，4.37(dq，J＝16.0，8.2Hz，1H)，2.66(dt，J＝11.0，5.6Hz，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.38-2.29(m，1H)，2.26(br dd，J＝11.1，7.4Hz，1H)，2.23-2.19(m，1H)，2.19-2.11(m，2H)，1.78(t，J＝19.3Hz，3H)。分析型HPLC RT＝1.602min(方法A)和1.629min(方法B)，纯度＝97％。
实施例308.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体88(30mg，0.053mmol)和TEA(0.04mL，0.266mmol)溶解于THF(2mL)中，且将反应混合物脱气(3×真空/N2)，添加Pd-C(5.7mg，5.32μmol)。将反应混合物再脱气(3×真空/N2)，且在H2(1atm；气球)下搅拌14h。过滤反应混合物，浓缩，且将残余物再溶解于MeOH(3mL)/THF(1mL)中。将反应混合物脱气(3×真空/N2)，添加Pd-C(5.7mg，5.32μmol)。将反应混合物再脱气(3×真空/N2)，且在H2(1atm；气球)下搅拌3h。经由膜过滤器过滤反应混合物，且减压移除溶剂。用DMF将残余物稀释至2mL，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例308(8.9mg，33％产率)。MS(ESI)m/z：486.4(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33-8.23(m，2H)，8.17(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.33(dd，J＝9.8，2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.42-4.33(m，3H)，2.67(dt，J＝11.2，5.8Hz，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.39-2.31(m，1H)，2.27(br dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，2.22(br dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.76(t，J＝19.2Hz，3H)。分析型HPLC RT＝1.512min(方法A)和1.490min(方法B)，纯度＝95％。
实施例309.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2，2-二氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体88(25mg，0.044mmol)、环丙基硼酸(15.2mg，0.177mmol)、乙酸钯(ii)(0.50mg，2.215μmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(1.6mg，4.43μmol)和磷酸钾盐(28.2mg，0.133mmol)置于耐压小瓶中，且将混合物脱气(3×Ar/真空)。然后，添加PhMe(1.0mL)和水(0.1mL)，且将反应混合物再脱气。此后，将小瓶封口，且将反应混合物加热至100℃并保持1d。减压移除大部分溶剂，且将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例309(5.6mg，23％产率)。MS(ESI)m/z：526.5(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.51(s，1H)，8.35(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.28-8.21(m，1H)，8.15(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.47(d，J＝9.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.20(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.42-4.28(m，3H)，2.65(dt，J＝10.9，5.7Hz，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.37-2.28(m，1H)，2.27-2.17(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.74(brt，J＝19.3Hz，3H)，1.34(br d，J＝3.5Hz，2H)，1.13-1.03(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.751min(方法A)和1.728min(方法B)，纯度＝96％。
实施例310.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2，2-二氟丙氧基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体88(25mg，0.044mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(39.1mg，0.133mmol)和Pd-XPhos G3(2.8mg，3.32μmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(1.5mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(0.18mL，0.089mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌1h。减压移除大部分溶剂，且在室温下用TFA(1mL)将残余物处理15min。减压移除TFA，将所获得的残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例310(7.1mg，28％产率)。MS(ESI)m/z：552.4(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.63-8.55(m，1H)，8.40(br d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(br d，J＝2.4Hz，1H)，8.19-8.08(m，2H)，7.74-7.60(m，3H)，7.14-7.04(m，1H)，5.27-5.16(m，1H)，4.49(br t，J＝13.0Hz，2H)，4.43-4.30(m，1H)，2.65(br dd，J＝11.0，5.6Hz，1H)，2.47(br s，2H)，2.34(br d，J＝4.7Hz，1H)，2.29-2.23(m，1H)，2.23-2.09(m，3H)，1.73(br t，J＝19.2Hz，3H)。分析型HPLC RT＝1.404min(方法A)和1.387min(方法B)，纯度＝97％。
表12中的以下实施例使用与制备实施例43所用类似的操作来制备。偶合实施例42C与羧酸。可使用除实施例42中所述碱外的各种碱，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除实施例43中所述偶合试剂外的各种偶合试剂，例如EDCI、HATU或T3P。
实施例336.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将实施例42C(20mg，0.081mmol)悬浮于无水PhMe(1mL)中，然后逐滴添加三甲基铝(2M于PhMe中)(0.121mL，0.243mmol)。在室温下搅拌5min后(获得澄清溶液)，添加7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(24.4mg，0.089mmol)，且在120℃下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，且用MeOH、然后用TFA小心地淬灭。减压移除溶剂，用DMF(2mL)稀释残余物，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例336(8.5mg，21％产率)。MS(ESI)m/z：490.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(br d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(br s，1H)，8.25(br d，J＝3.3Hz，1H)，8.17-8.11(m，1H)，8.10(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，7.00(br d，J＝7.7Hz，1H)，6.75(br s，1H)，5.26-5.15(m，1H)，4.42-4.28(m，1H)，3.27(br s，3H)，3.16(br s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.27-2.18(m，4H)，2.17-2.08(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.513min(方法A)和0.906min(方法B)，纯度＝98％。
表13中的以下实施例使用与制备实施例336所用类似的操作来制备。使用三甲基铝偶合实施例42C与酯，包括(但不限于)甲酯或乙酯。
实施例358.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((2，2-二氟乙基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体100(30mg，0.064mmol)、(4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κn)苯基-κc]铱(III)六氟磷酸盐(0.66mg，0.638μmol)、溴化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(0.98mg，3.19μmol)和DABCO(12.9mg，0.115mmol)置于小瓶中，然后添加DMA(2mL)和2，2-二氟乙胺(6.5mg，0.080mmol)。将混合物脱气，覆盖于N2下且用蓝光LED照射14h。用DMF稀释反应混合物，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例358(7.0mg，22％产率)。MS(ESI)m/z：471.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.74(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.26(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，6.95(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.75(br s，1H)，6.38-6.04(m，1H)，5.22(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.35(dq，J＝16.0，8.0Hz，1H)，3.79-3.65(m，2H)，2.71-2.61(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.27(br dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.23-2.19(m，1H)，2.19-2.10(m，2H)。分析型HPLCRT＝1.192min(方法A)和1.037min(方法B)，纯度＝98％。
实施例359. 7-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例359(1.0mg，3％产率)以与实施例358类似的方式、使用市售氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁基酯、然后实施Boc脱保护来制备。MS(ESI)m/z：462.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)9.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.80(br d，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.26(br d，J＝3.1Hz，2H)，8.20-8.10(m，2H)，7.70(br s，1H)，7.58(br s，2H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(br dd，J＝7.3，5.2Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.82(br d，J＝6.1Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.19(s，1H)，2.74-2.61(m，2H)，2.32-2.21(m，3H)，2.20-2.10(m，3H)。分析型HPLC RT＝0.760min(方法A)和0.920min(方法B)，纯度＝95％。
实施例360.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(3，3-二氟环丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体100(40mg，0.085mmol)、3，3-二氟环丁醇(11.5mg，0.106mmol)、(4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]铱(III)六氟磷酸盐(0.87mg，0.85μmol)、溴化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(1.3mg，4.3μmol)、4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(1.1mg，4.3μmol)、碳酸钾(14.7mg，0.106mmol)和啶(0.95mg，8.50μmol)于CH3CN(850μl)中的浆液脱气，覆盖于N2下且用蓝光LED照射16h。添加额外量的3-二氟环丁醇(11.5mg，0.106mmol)、(4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κn)苯基-κc]铱(III)六氟磷酸盐(0.87mg，0.850μmol)、溴化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(1.3mg，4.25μmol)、4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(1.1mg，4.25μmol)、碳酸钾(14.7mg，0.106mmol)和啶(0.95mg，8.50μmol)，将反应混合物脱气，覆盖于N2下且用蓝光LED再照射16h并用空气冷却。用TFA淬灭反应混合物，浓缩，悬浮于DMF中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例360(4.3mg，10％产率)。MS(ESI)m/z：497.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.48(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.31-8.24(m，1H)，8.21(s，1H)，8.16(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.3，5.2Hz，1H)，6.99(br s，1H)，6.82(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.90(br s，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.28(br d，J＝4.6Hz，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.70-2.59(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.27(br dd，J＝11.3，7.3Hz，1H)，2.21(br d，J＝4.0Hz，1H)，2.20-2.12(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.240min(方法A)和1.554min(方法B)，纯度＝95％。
实施例361.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例361(7.6mg，28％产率)系在与实施例360中所概述类似的方法中使用4-甲基哌啶-4-醇HCl作为试剂以副产物形式获得。MS(ESI)m/z：426.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.68(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.25(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.18(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，5.2Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.37(dq，J＝15.9，7.8Hz，1H)，3.65-3.50(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.39-2.30(m，1H)，2.25(br dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，2.21-2.13(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.441min(方法A)和1.236min(方法B)，纯度＝100％。
实施例362.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1，1-二氧化硫吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将中间体100(30mg，0.064mmol)、硫吗啉1，1-二氧化物(43.1mg，0.319mmol)和碳酸铯(62.3mg，0.191mmol)置于耐压小瓶中。然后添加二噁烷(1.0mL)、THF(0.5mL)和Pd-XPhos G3(4.1mg，4.78μmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌18h。减压移除大部分溶剂，将所获得的残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例362(6.7mg，18％产率)。MS(ESI)m/z：525.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(br d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(br d，J＝6.1Hz，1H)，8.27(br d，J＝3.1Hz，2H)，8.23(br s，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.70(br s，2H)，7.59(br s，1H)，7.20(s，1H)，7.16(br d，J＝3.1Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.01(br d，J＝13.7Hz，2H)，5.28-5.19(m，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.96(br s，3H)，3.39(br d，J＝5.5Hz，1H)，3.18(br s，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.22-2.14(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.250min(方法A)和1.110min(方法B)，纯度＝89％。
表14中的以下实施例使用与制备实施例235所用类似的操作、使用中间体101及适宜硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾来制备。可使用较长时间及较高温度来驱动反应。亦使用微波条件(120℃保持30min)。
实施例368. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
通过反相HPLC纯化中间体101(15mg，0.032mmol)，以提供实施例368(11.2mg，75％产率)。MS(ESI)m/z：471.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm.59(s，1H)，8.92(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.28-8.22(m，1H)，8.18-8.10(m，2H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H)，7.64(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.20(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.40(sxt，J＝8.1Hz，1H)，2.65(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.29(br t，J＝9.3Hz，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.18(br dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)。分析型HPLC RT＝1.488min(方法A)和1.476min(方法B)，纯度＝100％。
实施例369.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-吗啉基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例369(1.8mg，5％产率)以与实施例336类似的方式、使用中间体102来制备。MS(ESI)m/z：478.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.36(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(br s，1H)，7.20(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.07(br s，1H)，6.97(br s，1H)，6.47(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，4.63(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.10(quin，J＝8.3Hz，1H)，3.11(br d，J＝4.6Hz，4H)，2.16-2.08(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.84-1.75(m，1H)，1.67(ddd，J＝18.8，11.4，7.3Hz，1H)。分析型HPLC RT＝1.128min(方法A)和1.153min(方法B)，纯度＝96％。
实施例370.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例370A.(3-(((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)硼酸的制备.
将中间体100(100mg，0.213mmol)、四羟基二硼酸(57.2mg，0.638mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(4.1mg，8.50μmol)、Pd-XPhos G3(3.6mg，4.25μmol)和乙酸钾(125mg，1.276mmol)置于耐压小瓶中。然后添加EtOH(1417μl)、THF(709μl)和乙烷-1，2-二醇(71μl，1.276mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/N2)。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌16h。减压移除大部分溶剂，且混合残余物与水(15mL)，用HCl(1M水溶液)(1280μl，1.28mmol)酸化并在室温下剧烈搅拌60min。通过过滤收集固体，用水(3×5mL)洗涤，且在冻干机真空下干燥，以提供实施例370A(30mg，28％产率)。MS(ESI)m/z：436.0(M+H)+。
实施例370.
将实施例370A(25mg，0.057mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(11.9mg，0.063mmol)和Pd-XPhos G3(3.7mg，4.31μmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(1.5mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(0.23mL，0.115mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌2h。减压移除大部分溶剂，且将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例370(2.2mg，8％产率)。MS(ESI)m/z：499.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.62(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.37(br s，1H)，8.32(s，1H)，8.25(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(br s，1H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，6.53(d，J＝9.5Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.45-4.26(m，1H)，3.67-3.51(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.29-2.12(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.263min(方法A)和1.119min(方法B)，纯度＝97％。
实施例371.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例371A.6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备.
将实施例42C(482mg，1.950mmol)和6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(470mg，1.950mmol)溶解于无水DMF(5mL)中，然后添加DIEA(1.703mL，9.75mmol)，随后添加BOP(1121mg，2.53mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用MeOH(1.0mL)淬灭反应混合物，且减压移除大部分溶剂。向所获得的半固体残余物中逐份添加水并进行音波处理(总体积约25mL)，此使得形成白色固体。在室温下将混合物搅拌2h，使用滤芯过滤，用水(3×5mL)洗涤，且在真空中干燥，以提供灰白色固体状实施例371A(890mg，73％产率)。MS(ESI)m/z：470.0(M+H)+。
实施例371B.(3-(((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)硼酸的制备.
将实施例371A(500mg，1.063mmol)、四羟基二硼酸(286mg，3.19mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(20.3mg，0.043mmol)、Pd-XPhos G3(18.0mg，0.021mmol)和乙酸钾(626mg，6.38mmol)置于耐压小瓶中。然后添加EtOH(7087μl)、THF(3544μl)和乙烷-1，2-二醇(357μl，6.38mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/N2)。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌16h。减压移除大部分溶剂，且混合残余物与水(25mL)，用HCl(1M水溶液)(6379μl，6.38mmol)酸化且在室温下剧烈搅拌60min。通过过滤收集固体，用水(3×5mL)洗涤，且在冻干机真空下干燥，以提供灰色固体状实施例371B(397mg，50％产率)。MS(ESI)m/z：436.25(M+H)+。
实施例371.
将实施例371B(25mg，0.057mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(11.9mg，0.063mmol)和Pd-XPhos G3(3.7mg，4.31μmol)置于耐压小瓶中。然后添加THF(1.5mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(0.23mL，0.115mmol)，且将反应混合物脱气(3×，真空/Ar)。将耐压小瓶封口，且在100℃下将反应混合物搅拌2h。减压移除大部分溶剂，且将残余物溶解于DMF(2mL)中，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例371(0.84mg，3％产率)。MS(ESI)m/z：499.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.03-8.97(m，1H)，8.56(s，1H)，8.36(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.26(br s，2H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.72(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，6.52(d，J＝9.2Hz，1H)，5.28-5.19(m，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.27(br dd，J＝11.1，7.5Hz，1H)，2.24-2.12(m，3H)，1.78(s，3H)。分析型HPLC RT＝1.167min(方法A)和1.152min(方法B)，纯度＝96％。
实施例372.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-吗啉基-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
实施例372(12.1mg，32％产率)以与实施例336类似的方式、使用中间体102来制备。MS(ESI)m/z：527.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.20(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.21(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.76(br d，J＝4.6Hz，4H)，3.25(br s，4H)，2.66(dt，J＝11.2，5.5Hz，1H)，2.45(br dd，J＝12.2，5.5Hz，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.34-2.22(m，4H)，2.20-2.15(m，1H)。分析型HPLC RT＝1.661min(方法A)和1.570min(方法B)，纯度＝98％。
实施例373. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氯-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例373(2.8mg，5％产率)以与实施例336类似的方式、使用中间体104来制备。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.58(m，3H)，7.48-7.32(m，5H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.26-5.18(m，1H)，4.80(quin，J＝8.3Hz，1H)，2.88-2.67(m，1H)，2.65-2.55(m，3H)，2.47-2.40(m，1H)，2.28(td，J＝12.2，7.6Hz，2H)。分析型HPLCRT＝1.364min(方法A)和1.928min(方法B)，纯度＝99％。
实施例374.6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例374(15mg，23％产率)以与实施例336类似的方式、使用中间体105来制备。MS(ESI)m/z：539.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.61(br s，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.45-7.32(m，3H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.25(quin，J＝6.9Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.82(brt，J＝8.4Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.68-2.56(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.30(ddd，J＝14.9，11.7，7.3Hz，3H)，1.06(br s，2H)，1.03-0.90(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.823min(方法A)和1.865min(方法B)，纯度＝96％。
实施例375.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
实施例375(5.3mg，14％产率)以与实施例336类似的方式、使用中间体106来制备。MS(ESI)m/z：481.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(s，1H)，8.80(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.44-8.21(m，1H)，8.16(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.67(brs，1H)，7.61(br s，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.21(br t，J＝7.2Hz，1H)，4.49-4.34(m，1H)，3.87(s，2H)，3.54-3.42(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.33-2.17(m，4H)，1.22(s，6H)。分析型HPLC RT＝1.343min(方法A)和1.325min(方法B)，纯度＝91％。
实施例376. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-3-环丙基吲嗪-1-甲酰胺的制备
实施例376(2.8mg，7％产率)以与实施例336类似的方式、使用中间体107来制备。MS(ESI)m/z：571.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.30-8.13(m，3H)，7.97(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.47(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.44-7.30(m，3H)，7.22-7.14(m，2H)，7.10(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.22(br t，J＝7.2Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.40-4.30(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.33-2.10(m，5H)，1.00-0.94(m，2H)，0.78(br d，J＝3.7Hz，2H)。分析型HPLC RT＝2.262min(方法A)和2.273min(方法B)，纯度＝99％。
实施例377 N-[(aR)2-({6-[1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-酰氨基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲酰胺
实施例377使用与制备实施例42所用类似的操作、通过使用1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.35(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.11(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.35(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，2.80(ddd，J＝11.6，6.2，5.4Hz，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50-2.43(m，1H)，2.38-2.18(m，4H)。MS(ESI)m/z：512.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝9.33min(方法C)；7.9min(方法D)。
实施例378
N-[(aR)2-[(6-{5-甲基-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺1三氟乙酸盐
在1打兰小瓶中，用N2流吹扫N-[(aR)2-((6-(1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺(70mg，0.137mmol)、吗啉(21mg，0.241mmol)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(27.7mg，0.247mmol)。添加0.5mL DMA中的氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(1.5mg，6.9μmol)和Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBBPY)PF6(0.490mL，1.37μmol)。用N2对反应物鼓泡，密封且在蓝光LED照射下搅拌3hr。用MeOH稀释反应混合物，经由针筒过滤器过滤且通过反相制备型HPLC纯化，以提供N-[(aR)2-[(6-{5-甲基-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-酰氨基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺TFA(5.1mg，5.8％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.35(dd，J＝7.57，2.06Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.81，2.06Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，5.35(quin，J＝7.15Hz，1H)，4.40-4.48(m，1H)，3.87-3.90(m，4H)，3.27-3.30(m，4H)，2.80(dt，J＝11.55，5.78Hz，1H)，2.56-2.64(m，2H)，2.44-2.50(m，4H)，2.34(dd，J＝11.55，7.15Hz，1H)，2.20-2.30(m，3H)。MS(ESI)m/z：517.4(M+H)+。分析型HPLC：RT＝7.76min(方法C)；6.16min(方法D)。
实施例379 N-[(aR)-2-{[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺1三氟乙酸盐
N-[(aR)2-{[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-酰氨基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺TFA以副产物形式自上述反应分离而来。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.35(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.49-7.43(m，2H)，7.11(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.35(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.49-4.39(m，1H)，2.83-2.76(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50-2.43(m，1H)，2.34(dd，J＝11.6，7.4Hz，1H)，2.30-2.18(m，3H)。MS(ESI)m/z：432.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝8.22min(方法C)；6.68min(方法D)。
实施例380.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酰胺
实施例380使用与制备实施例42所用类似的操作、通过使用中间体111来制备。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.50(dd，J＝7.57，2.06Hz，1H)8.29(dd，J＝4.81，2.06Hz，1H)7.98(br s，1H)7.48(d，J＝8.53Hz，1H)7.06(dd，J＝7.57，4.81Hz，2H)6.90(d，J＝2.75Hz，1H)6.80-6.87(m，1H)6.69(br s，1H)5.36(quin，J＝7.15Hz，1H)4.49-4.58(m，1H)4.13(s，3H)3.85(s，3H)3.02-3.08(m，2H)2.85-2.92(m，2H)2.80(dt，J＝11.62，5.88Hz，1H)2.57-2.69(m，2H)2.48-2.57(m，1H)2.20-2.31(m，2H)2.16(dd，J＝11.28，8.80Hz，2H)。MS(ESI)m/z：488.2(M+H)+。分析型HPLC：RT＝9.62min(方法C)；9.59min(方法D)。
实施例381.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基-2-甲基-4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酰胺
实施例381使用与制备实施例42所用类似的操作、通过中间体110来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.36(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.27(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.11(dd，J＝4.9，7.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.86-6.80(m，1H)，5.23(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.39-4.29(m，1H)，3.90(s，3H)，3.77(s，3H)，2.89-2.83(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)，2.67(m，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.30-2.14(m，4H)。MS(ESI)m/z：488.0(M+H)+。分析型HPLC：RT＝1.63min(方法A)；1.52min(方法B)。
表15中的以下实施例使用与制备实施例42所用类似的操作来制备。偶合实施例42c与羧酸。可使用除实施例42中所述碱外的各种碱，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除实施例42中所述偶合试剂外的各种偶合试剂，例如EDCI、BOP或T3P。
实施例401.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备.
将实施例42C(15mg，0.061mmol)和以与中间体113类似的方式制备的1-(2-氰基丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(15.0mg，0.061mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中。然后向此混合物中添加DIEA(0.053mL，0.303mmol)，然后添加BOP(29.5mg，0.067mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例401(12mg，34％)。MS(ESI)m/z：477.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝6.1Hz，1H)，8.30-8.21(m，2H)，8.16(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.5Hz，1H)，7.73-7.53(m，2H)，7.32-7.24(m，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.43(sxt，J＝8.2Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.37-2.19(m，5H)，2.15(s，6H)。
实施例402. 1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备.
将实施例42C(15mg，0.061mmol)和以与中间体112D相同的方式制备的1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(16.09mg，0.061mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中。然后向此混合物中添加DIEA(0.053mL，0.303mmol)，然后添加BOP(29.5mg，0.067mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例402(18mg，48％)。MS(ESI)m/z：495.0(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，8.21-8.13(m，2H)，7.73-7.60(m，2H)，7.44(d，J＝14.1Hz，2H)，7.21-7.06(m，3H)，5.26-5.17(m，1H)，4.50-4.38(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.36-2.15(m，4H)，1.92(br.s.，2H)，1.80(s，6H)。
实施例403. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备.
将实施例42C(15mg，0.061mmol)和中间体113(18.76mg，0.061mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中。然后向此混合物中添加DIEA(0.053mL，0.303mmol)，然后添加BOP(29.5mg，0.067mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用MeOH(0.1mL)淬灭，用DMF(2mL总体积)稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例403(2.8mg，7％)。MS(ESI)m/z：537.2(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(br.s.，1H)，8.25(d，J＝4.7Hz，1H)，8.19-8.11(m，3H)，7.66(d，J＝17.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝6.9Hz，1H)，4.48-4.35(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.54(s，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.38-2.15(m，4H)，2.13(s，6H)。
实施例404.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备.
实施例404A.6-溴-1-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的制备.
向微波小瓶中添加6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.372mmol)、5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷(44.6mg，0.372mmol)、K2CO3(205mg，1.486mmol)，然后添加CH3CN(3mL)和H2O(0.2mL)。在微波照射下在120℃下将反应混合物搅拌30min。然后浓缩反应混合物且使用急速管柱色谱纯化，以提供实施例404A(13mg，8％)。MS(ESI)m/z：390.9(M+H，溴同位素峰)。
实施例404B.6-溴-1-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸HCl的制备.
向实施例404A(13mg，0.033mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiOH(0.017mL，0.033mmol)且在室温下搅拌过夜。然后用1N HCl酸化反应混合物，用EtOAc(10mL)萃取，以提供实施例404B(13mg，93％)。MS(ESI)m/z：362.9(M+H，溴同位素峰)。
实施例404C.6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备.
将实施例42C(10mg，0.040mmol)和实施例404B(14.6mg，0.040mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，然后添加DIEA(0.035mL，0.202mmol)，随后添加BOP(19.7mg，0.044mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。然后用MeOH(1mL)淬灭反应混合物，浓缩且使用急速管柱色谱纯化，以提供实施例404C(25mg，94％)。MS(ESI)m/z：592.0(M+H，溴同位素峰)。
实施例404.
向实施例404C(25mg，0.042mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(8.8mg，0.042mmol)、磷酸钾盐(3M水溶液)(0.071mL，0.212mmol)于DMF(1mL)中的脱气溶液中添加第2代XPhos前触媒(2mg，2.54μmol)，且再脱气。然后在70℃下将反应混合物加热1h，且然后用MeOH(0.2mL)淬灭，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例404(5.7mg，19％)。MS(ESI)m/z：592.1(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.72-7.58(m，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.23(t，J＝7.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.49-4.39(m，1H)，3.56-3.40(m，1H)，3.14(d，J＝7.3Hz，2H)，2.72-2.56(m，4H)，2.44(br.s.，1H)，2.35-2.17(m，6H)。
实施例405.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备.
实施例405以与实施例404相同的方式、通过用1-氧杂螺[2.3]己烷替代步骤实施例404A中的5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷来制备，以提供实施例405(12mg，24％)。MS(ESI)m/z：556.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝9.5Hz，2H)，7.73-7.57(m，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.28-5.19(m，1H)，4.51(s，2H)，4.48-4.40(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.36-2.17(m，7H)，2.01-1.89(m，2H)，1.75-1.52(m，2H)，1.22(s，1H)。
实施例406.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备
实施例406以与实施例404相同的方式、通过用实施例403替代实施例404C来制备，以提供实施例406(8.5mg，27％)。MS(ESI)m/z：539.5(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.25(d，J＝4.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.67(d，J＝13.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝6.9Hz，1H)，4.47-4.36(m，1H)，3.89(s，3H)，2.71-2.61(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.37-2.19(m，5H)，2.16(s，6H)。
实施例407.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备
实施例407以与实施例404相同的方式、通过用实施例403替代实施例404C且用1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备，以提供实施例407(16mg，51％)。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.28-8.19(m，2H)，8.18-8.10(m，2H)，7.97-7.80(m，1H)，7.74-7.59(m，3H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.49-4.34(m，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.48-2.22(m，6H)，2.19(s，6H)。
实施例408. 1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备
实施例408以与实施例404相同的方式、通过用中间体112替代实施例404C来制备，以提供实施例408(4.4mg，23％)。MS(ESI)m/z：557.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(br.s.，1H)，8.26(d，J＝4.5Hz，1H)，8.20-8.07(m，2H)，7.84(s，1H)，7.74-7.60(m，2H)，7.51-7.34(m，4H)，7.10(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.27-5.17(m，1H)，4.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.67(d，J＝4.8Hz，1H)，2.45(d，J＝12.5Hz，2H)，2.37-2.14(m，4H)，1.91(br.s.，2H)，1.83(br.s.，6H)。
实施例409. 1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备
实施例409以与实施例404相同的方式、通过用中间体112替代实施例404C且用1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备，以提供实施例409(12mg，39％)。MS(ESI)m/z：590.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(s，2H)，8.17(t，J＝8.4Hz，2H)，7.96-7.55(m，6H)，7.37(d，J＝7.3Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.51-4.39(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.37-2.16(m，5H)，1.87(s，6H)。
实施例410. 1-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备
向中间体112(25mg，0.045mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(20.5mg，0.180mmol)、Cs2CO3(22.0mg，0.068mmol)于DMF(2mL)中的脱气溶液中添加ROCKPHOS PD G3(2.3mg，2.70μmol)，且再脱气5min。然后将反应混合物加热至70℃并保持1h。然后使反应混合物升温至室温，用MeOH(1mL)淬灭，浓缩且使用反相HPLC纯化，以提供实施例410(3.3mg，9％)。MS(ESI)m/z：589.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.6，1.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.37(d，J＝11.0Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.23(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.21(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.39-2.15(m，6H)，1.79(s，6H)。
实施例411.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺TFA的制备
实施例411以与实施例410相同的方式、通过用实施例403替代中间体112来制备，以提供实施例411(4.1mg，13％)。MS(ESI)m/z：570.9(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.16(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72-7.56(m，2H)，7.27(s，1H)，7.10(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，5.23(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.48-4.34(m，3H)，3.89(s，1H)，2.96-2.78(m，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.37-2.16(m，5H)，2.14(s，6H)。
表16中的以下实施例使用与制备实施例42所用类似的操作来制备。偶合实施例42C与适宜羧酸。可使用除实施例42中所述碱外的各种碱，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除实施例42中所述偶合试剂外的各种偶合试剂，例如EDCI、HATU或T3P。
实施例421. 3-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例421(16.5mg，57％)以与实施例15类似的方式、用市售3-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：470.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.31(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.22(d，J＝7.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.26-7.17(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，7.01(s，1H)，5.24-5.15(m，1H)，4.44-4.32(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.25(d，J＝9.1Hz，4H)，2.20-2.13(m，1H)。分析型HPLC RT＝1.840min(方法A)和1.661min(方法B)，纯度＝99％。
实施例422. 2-(((aR)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例422(13.8mg，44％)以与实施例15类似的方式、用市售3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：518.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝6.2Hz，1H)，8.29-8.23(m，1H)，8.16(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，7.11(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝7.1Hz，1H)，4.34(d，J＝7.9Hz，1H)，3.26(br.s.，4H)，2.65(d，J＝5.4Hz，1H)，2.46(br.s.，5H)，2.33(d，J＝4.7Hz，1H)，2.29-2.13(m，7H)。分析型HPLC RT＝1.832min(方法A)和1.241min(方法B)，纯度＝100％。
实施例423. 2-(((aR)-6-(3-(叔丁基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例423(13.3mg，54％)以与实施例15类似的方式、用市售3-(叔丁基)苯甲酸替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：408.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(br.s.，1H)，8.26(dd，J＝4.8，1.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.11(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.41-4.29(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.48(br.s.，2H)，2.37-2.29(m，1H)，2.29-2.14(m，4H)，1.29(s，9H)。分析型HPLC RT＝1.813min(方法A)和1.789min(方法B)，纯度＝100％。
实施例424. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺的制备
实施例424(12mg，20％)以与实施例15类似的方式、用中间体117替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：484.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55-8.50(m，1H)，8.38-8.34(m，1H)，8.33-8.29(m，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.70(d，J＝1.3Hz，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.42-5.32(m，1H)，4.57-4.46(m，1H)，4.26(s，3H)，2.87-2.78(m，1H)，2.69-2.59(m，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)，2.34-2.26(m，3H)。分析型HPLC RT＝10.40min(方法C)和12.40min(方法D)，纯度＝99％。
实施例425. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺的制备
实施例425(14mg，22％)以与实施例15类似的方式、用中间体117替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：484.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.39-8.34(m，1H)，8.33-8.29(m，2H)，8.05-8.00(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.43-5.32(m，1H)，4.58-4.47(m，1H)，4.10(s，3H)，2.88-2.79(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.57-2.48(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.34-2.26(m，3H)。分析型HPLC RT＝10.65min(方法C)和12.83min(方法D)，纯度＝97％。
实施例426.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-8-甲酰胺的制备
实施例426(13.8mg，46％)以与实施例15类似的方式、用2-氧代-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-8-甲酸替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：491.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.84(br.s.，1H)，9.18(d，J＝6.6Hz，1H)，8.27(d，J＝3.6Hz，1H)，8.22(br.s.，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.22(s，1H)，4.45-4.29(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.32-2.17(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.680min(方法A)和1.677min(方法B)，纯度＝100％。
实施例427. 2-(((aR)-6-(3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例427(11mg，7％)以与实施例15类似的方式、用市售3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝6.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.27(d，J＝4.8Hz，1H)，8.17(d，J＝7.7Hz，3H)，7.72(br.s.，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.22(t，J＝7.2Hz，1H)，4.42-4.30(m，1H)，2.66(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.30-2.15(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.958min(方法A)和1.911min(方法B)，纯度＝94％。
实施例428. 2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
将实施例427(0.075g，0.15mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.031g，0.15mmol)和3M K3PO4水溶液(0.125mL，0.376mmol)皆添加至含有DMF(2mL)的小瓶中。通过3个抽真空及氮回填周期将混合物充分脱气。添加第2代XPhos前触媒(7mg，9.03μmol)，然后再进行一个抽真空/氮回填周期。将反应物加热至70℃并保持1h。通过制备型HPLC直接纯化粗混合物，以提供灰色固体状实施例428(11mg，14％)。MS(ESI)m/z：499.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝6.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.27(br.s.，2H)，8.16(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝3.3Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.76-7.59(m，2H)，7.11(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.22(t，J＝7.1Hz，1H)，4.38(d，J＝8.0Hz，1H)，2.67(d，J＝5.5Hz，1H)，2.37(br.s.，1H)，2.31-2.14(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.703min(方法A)和1.694min(方法B)，纯度＝96％。
实施例429. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例429(28.6mg，80％)以与实施例15类似的方式、用中间体118替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：538.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.53(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(d，J＝3.2Hz，1H)，8.21(d，J＝9.7Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.67(br.s.，2H)，7.49(d，J＝9.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.38(s，1H)，2.65(br.s.，1H)，2.46(br.s.，1H)，2.40(br.s.，1H)，2.17(br.s.，1H)。分析型HPLC RT＝1.894min(方法A)和1.924min(方法B)，纯度＝98％。
实施例430.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例430(28.6mg，80％)以与实施例27类似的方式、用中间体120替代中间体24且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：460.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.50(m，1H)，8.50-8.43(m，1H)，8.26(d，J＝4.2Hz，2H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.44-7.35(m，1H)，7.17(s，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.27-5.15(m，1H)，4.47-4.35(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)。分析型HPLC RT＝1.701min(方法A)和1.667min(方法B)，纯度＝100％。
实施例431. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例431(720mg，77％)以与实施例15类似的方式、用中间体119替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：566.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.23(d，J＝9.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.28(d，J＝9.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.27-5.16(m，3H)，4.47-4.36(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.36-2.14(m，5H)。分析型HPLC RT＝2.149min(方法A)和2.154min(方法B)，纯度＝98％。
实施例432.三氟甲烷磺酸1-(((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基酯的制备
实施例432A.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-羟基-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
将实施例431(0.5g，0.884mmol)溶解于EtOH(25mL)中。用氮冲洗反应器且添加Pd-C(0.094g，0.088mmol)。在55psi氢下搅拌8小时。经由硅藻土过滤并浓缩。分离白色固体状432A(0.38g，0.799mmol，90％产率)。MS(ESI)m/z：476.1(M+H)+。
实施例432.三氟甲烷磺酸1-(((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基酯的制备
将实施例432A(0.10g，0.21mmol)和Et3N(0.029mL，0.21mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中且添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(0.075g，0.21mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应物且通过制备型HPLC纯化残余物，以产生白色固体状实施例432(90mg，70％)。MS(ESI)m/z：608.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.42(d，J＝10.1Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.54(d，J＝11.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.22(t，J＝7.2Hz，1H)，4.42(d，J＝8.2Hz，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.50-2.45(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.37-2.29(m，3H)，2.25(dd，J＝11.3，7.6Hz，1H)，2.19(dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)。分析型HPLC RT＝2.048min(方法A)和2.026min(方法B)，纯度＝100％。
实施例433.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例433(17mg，47％)以与实施例428类似的方式、用实施例432替代实施例427来制备。MS(ESI)m/z：540.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.42(d，J＝8.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.32-8.24(m，2H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.71-7.57(m，3H)，7.14-7.07(m，1H)，5.22(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，2.66(dt，J＝11.3，5.6Hz，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.35-2.28(m，3H)，2.25(dd，J＝10.8，7.5Hz，1H)，2.19(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)。分析型HPLC RT＝1.614min(方法A)和1.619min(方法B)，纯度＝98％。
实施例434.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
将实施例432A(0.05g，0.105mmol)溶解于DMF(2mL)中且添加2，2-二甲基环氧乙烷(8mg，0.105mmol)和Cs2CO3(0.034g，0.105mmol)。将混合物加热至70℃并保持2小时，然后冷却至室温。通过制备型HPLC纯化粗制物，以产生实施例434(1.6mg，3％)。MS(ESI)m/z：548.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(br.s.，2H)，8.22(d，J＝10.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.3Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.73-7.56(m，4H)，7.24(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(br.s.，2H)，5.27-5.15(m，2H)，4.45-4.37(m，1H)，4.37-4.26(m，1H)，4.10(br.s.，1H)，3.17(br.s.，1H)，3.01(br.s.，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.64(br.s.，2H)，2.34-2.12(m，9H)，1.16(t，J＝7.2Hz，2H)，1.00(d，J＝6.1Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.63min(方法A)和1.64min(方法B)，纯度＝97％。
实施例435. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例435(8.1mg，6％)以与实施例15类似的方式、用中间体122替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：548.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.21-8.10(m，3H)，7.67(br.s.，1H)，7.62(d，J＝6.1Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.18(d，J＝10.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.25-5.19(m，1H)，5.19-5.12(m，2H)，4.45-4.34(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.51-2.45(m，3H)，2.39(d，J＝11.3Hz，1H)，2.34-2.22(m，4H)，2.18(dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)。分析型HPLC RT＝2.06min(方法A)和1.98min(方法B)，纯度＝100％。
实施例436.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例436A.6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例436A(375mg，90％)以与实施例15类似的方式、用中间体121替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：522.0(M+H)+。
实施例436.
实施例436(8.4mg，23％)以与实施例428类似的方式、用实施例436A替代实施例427且用2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)噻唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：539.4(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.42(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30-8.24(m，2H)，8.22-8.15(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，7.66(t，J＝52Hz，1H)，7.61(d，J＝9.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.23(t，J＝7.2Hz，1H)，4.49-4.37(m，1H)，2.67(dt，J＝11.3，6.0Hz，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.37-2.16(m，5H)。分析型HPLC RT＝1.67min(方法A)和1.72min(方法B)，纯度＝100％。
实施例437.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例437(8mg，23％)以与实施例428类似的方式、用实施例436A替代实施例427且用1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：522.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30-8.24(m，2H)，8.17(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.61(t，J＝52Hz，1H)，7.47(d，J＝9.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.23(t，J＝7.0Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，3.74(s，2H)，2.66(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.35-2.16(m，5H)，1.91(s，2H)。分析型HPLC RT＝1.35min(方法A)和1.11min(方法B)，纯度＝100％。
实施例438.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺
实施例438(6.2mg，16％)以与实施例428类似的方式、用实施例436A替代实施例427且用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：590.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.42(d，J＝8.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.31-8.24(m，2H)，8.17(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.54(t，J＝52Hz 1H)，7.34(d，J＝9.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.22(t，J＝7.2Hz，1H)，4.48-4.37(m，1H)，3.99(s，3H)，2.66(dt，J＝11.2，5.8Hz，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.35-2.14(m，5H)。分析型HPLC RT＝1.82min(方法A)和1.89min(方法B)，纯度＝99％。
实施例439.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例439(12.4mg，35％)以与实施例428类似的方式、用实施例436A替代实施例427来制备。MS(ESI)m/z：522.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30-8.24(m，2H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.64(d，J＝9.5Hz，2H)，7.57(d，J＝9.5Hz，1H)，7.55(t，J＝52Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.88(s，3H)，2.71-2.61(m，1H)，2.49-2.38(m，2H)，2.35-2.14(m，5H)。分析型HPLC RT＝1.50min(方法A)和1.50min(方法B)，纯度＝100％。
实施例440.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-吗啉基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
将实施例436A(0.04g，0.077mmol)、吗啉(6.70mg，0.077mmol)、(4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]Ir(III)PF6(0.792mg，0.769μmol)、NiCl2甘醇二甲醚络合物(0.845mg，3.84μmol)和DABCO(0.016g，0.138mmol)于DMA(0.769mL)中的浆液脱气，覆盖于N2下且用蓝光LED照射18小时。通过制备型HPLC直接纯化反应物，以提供实施例440(17.7mg，42％)。MS(ESI)m/z：527.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(d，J＝4.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)，7.74(br.s.，1H)，7.62(s，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.38(t，J＝52Hz，1H)，7.31(d，J＝10.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.38-4.27(m，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.73(br.s.，3H)，3.06(br.s.，4H)，2.68-2.60(m，1H)，2.49-2.37(m，3H)，2.36-2.26(m，1H)，2.23-2.09(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.56min(方法A)和1.54min(方法B)，纯度＝95％。
实施例441.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
将实施例436A(0.04g，0.077mmol)、3-甲基丁烷-1，3-二醇(8.01mg，0.077mmol)、(4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]Ir(III)PF6(0.792mg，0.769μmol)、NiCl2甘醇二甲醚络合物(0.845mg，3.84μmol)、4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(1.032mg，3.84μmol)和啶(0.855mg，7.69μmol)于CH3CN(0.769mL)中的浆液脱气，覆盖于N2下且用蓝光LED照射。通过制备型HPLC直接纯化反应物，以提供实施例441(7.7mg，18％)。MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(d，J＝3.4Hz，1H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，8.06(d，J＝9.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(br.s.，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.40(t，J＝52Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.06(d，J＝10.4Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.38-4.27(m，1H)，4.14-4.05(m，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.49-2.38(m，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.23-2.09(m，3H)，1.87(t，J＝6.9Hz，2H)。分析型HPLC RT＝1.58min(方法A)和1.56min(方法B)，纯度＝99％。
实施例442.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例442(4.4mg，14％)以与实施例440类似的方式、用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：529.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝3.4Hz，1H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.56(m，2H)，7.17(t，J＝52Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.26-5.17(m，1H)，4.39-4.29(m，1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.79(s，1H)，2.73(s，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.37(br.s.，1H)，2.30-2.13(m，5H)，1.95-1.90(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.32min(方法A)和1.32min(方法B)，纯度＝96％。
实施例443. 6-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例443(1.8mg，6％)以与实施例440类似的方式、用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：529.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，8.20-8.13(m，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72-7.54(m，2H)，7.16(t，J＝52Hz，1H)，7.15-7.08(m，1H)，5.25-5.16(m，2H)，4.38-4.26(m，1H)，2.79(s，2H)，2.63(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，2.48-2.33(m，2H)，2.31-2.10(m，5H)，1.93(s，2H)。分析型HPLC RT＝1.23min(方法A)和1.20min(方法B)，纯度＝100％。
实施例444.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例444(11mg，20％)以与实施例440类似的方式、用顺式-2，6-二甲基吗啉替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：555.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝7.0Hz，2H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.08(d，J＝10.1Hz，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.61(br.s.，1H)，7.53(t，J＝52Hz，1H)，7.39(d，J＝10.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝7.0Hz，1H)，4.39(d，J＝8.2Hz，1H)，3.73(br.s.，1H)，2.65(d，J＝4.6Hz，1H)，2.51(br.s.，4H)，2.49-2.44(m，1H)，2.40(br.s.，1H)，2.33-2.22(m，6H)，2.18(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)。分析型HPLC RT＝1.82min(方法A)和1.80min(方法B)，纯度＝95％。
实施例445.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例445(16.8mg，63％)以与实施例428类似的方式、用实施例436A替代实施例427且用1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：536.6(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝3.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.56(t，J＝52Hz，1H)，7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15-7.07(m，1H)，5.27-5.16(m，1H)，4.49-4.36(m，1H)，3.81(s，3H)，2.70-2.61(m，1H)，2.55(s，1H)，2.47(d，J＝6.1Hz，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.33(s，3H)，2.31-2.15(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.56min(方法A)和1.59min(方法B)，纯度＝97％。
实施例446. 2-(((aR)-6-(3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例446(7.7mg，37％)以与实施例428类似的方式、用2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)噻唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：517.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝7.0Hz，1H)，8.28(d，J＝7.0Hz，3H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(s，2H)，7.69(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.30-5.17(m，1H)，4.46-4.32(m，1H)，2.76-2.62(m，4H)，2.43-2.33(m，1H)，2.32-2.17(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.81min(方法A)和1.78min(方法B)，纯度＝100％。
实施例447. 2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例447(20.2mg，89％)以与实施例428类似的方式、用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：568.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝7.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.18(d，J＝5.8Hz，3H)，7.84(s，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.23(t，J＝7.0Hz，1H)，4.43-4.32(m，1H)，3.99(s，3H)，3.46(d，J＝4.3Hz，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.37(br.s.，1H)，2.31-2.14(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.93min(方法A)和1.98min(方法B)，纯度＝100％。
实施例448. 2-(((aR)-6-(3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例448(18.1mg，82％)以与实施例428类似的方式、用1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：514.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.19-8.13(m，2H)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.23(t，J＝7.2Hz，1H)，4.44-4.33(m，1H)，3.81(s，3H)，2.71-2.63(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，2.33(s，3H)，2.31-2.16(m，4H)。分析型HPLC RT＝1.66min(方法A)和1.74min(方法B)，纯度＝100％。
实施例449. 2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例449(24mg，79％)以与实施例428类似的方式、用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：500.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝7.0Hz，1H)，8.89(br.s.，1H)，8.31(d，J＝7.9Hz，2H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.24(t，J＝7.0Hz，1H)，4.40(d，J＝7.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.68(br.s.，1H)，2.38(d，J＝6.4Hz，1H)，2.28(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.26-2.17(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.49min(方法A)和1.20min(方法B)，纯度＝99％。
实施例450. 2-(((aR)-6-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例450(1.4mg，4％)以与实施例440类似的方式、用实施例427替代实施例436且用4-甲基哌啶-4-醇替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：533.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.31-8.23(m，1H)，8.17(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.60(br.s.，2H)，7.47(s，1H)，7.27(s，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.31-5.16(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.48(d，J＝12.5Hz，1H)，3.30-3.18(m，2H)，2.67(dt，J＝11.3，6.0Hz，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.41-2.31(m，1H)，2.31-2.16(m，4H)，1.69(s，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.17(s，3H)。分析型HPLC RT＝1.65min(方法A)和1.53min(方法B)，纯度＝100％。
实施例451.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(2-(2-羟基乙基)吗啉基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例451(16.7mg，27％)以与实施例440类似的方式、用2-(吗啉-2-基)乙醇替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：571.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.23(m，2H)，8.16(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝10.1Hz，1H)，7.66(d，J＝19.5Hz，2H)，7.50(t，J＝52Hz，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.73-3.61(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.51-3.34(m，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.48-2.36(m，3H)，2.34-2.13(m，5H)，1.64(d，J＝6.4Hz，2H)，1.21(s，1H)。分析型HPLCRT＝1.40min(方法A)和1.31min(方法B)，纯度＝90％。
实施例452. 2-(((aR)-6-(3-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例452(3.5mg，11％)以与实施例440类似的方式、通过用实施例427替代实施例436A且通过用2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：517.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝7.3Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(br.s.，2H)，7.35(s，1H)，7.23(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，6.95(br.s.，1H)，5.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.73-4.61(m，2H)，4.40-4.27(m，1H)，3.72(d，J＝5.8Hz，3H)，3.12-3.02(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.46(dd，J＝12.1，6.6Hz，2H)，2.40-2.29(m，1H)，2.29-2.13(m，4H)，1.96-1.83(m，2H)，1.16(q，J＝7.1Hz，1H)。分析型HPLC RT＝1.69min(方法A)和1.77min(方法B)，纯度＝96％。
实施例453.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例453(2.9mg，7％)以偶合实施例436A与2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷的反应中的副产物形式分离而来。MS(ESI)m/z：527.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.21-8.14(m，2H)，7.68(br.s.，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.51(t，J＝52Hz，1H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.53(s，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.00-2.88(m，3H)，2.71-2.61(m，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.34-2.15(m，5H)，2.14-2.04(m，3H)。分析型HPLCRT＝1.31min(方法A)，纯度＝96％。
实施例454. 2-(((aR)-6-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例454(8.2mg，23％)以与实施例428类似的方式、用1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：514.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(s，2H)，7.60(br.s.，1H)，7.11(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.19(t，J＝7.2Hz，1H)，4.34(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02-3.91(s，3H)，3.77(s，2H)，3.16(d，J＝4.6Hz，1H)，2.65(d，J＝4.9Hz，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.36(s，4H)，2.28-2.13(m，4H)。分析型HPLCRT＝1.66min(方法A)和1.65min(方法B)，纯度＝100％。
实施例455.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例455(1.5mg，2.5％)以与实施例440类似的方式、通过用(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代吗啉、然后进行Boc基团的TFA脱保护来制备。MS(ESI)m/z：556.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.20-8.11(m，2H)，8.06(s，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.56(t，J＝52Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，5.22(s，1H)，4.46-4.33(m，1H)，3.97-3.84(m，2H)，3.02-2.88(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，2.65(d，J＝7.6Hz，2H)，2.40(d，J＝9.8Hz，2H)，2.34-2.14(m，5H)，1.89(s，4H)。分析型HPLC RT＝1.02min(方法A)和0.92min(方法B)，纯度＝85％。
实施例456. 2-(((aR)-6-(3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)烟碱酰胺的制备
实施例456(5mg，9％)以与实施例440类似的方式、通过用实施例427替代实施例436A且通过用8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷替代吗啉来制备。MS(ESI)m/z：531.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.50(br.s.，2H)，7.20(s，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，4.47(br.s.，2H)，4.42-4.31(m，1H)，3.54(d，J＝11.6Hz，1H)，2.91(d，J＝10.1Hz，2H)，2.71-2.62(m，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.31-2.15(m，4H)，1.86(d，J＝18.3Hz，5H)，1.24(s，3H)。分析型HPLC RT＝1.79min(方法A)和1.79min(方法B)，纯度＝100％。
实施例457. 6-溴-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例457(198mg，75％)以与实施例15类似的方式、用中间体123替代中间体4且与实施例42C偶合来制备。MS(ESI)m/z：484.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.98(d，J＝9.5Hz，1H)，7.71-7.55(m，2H)，7.18-7.06(m，2H)，5.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.44-4.32(m，1H)，2.70-2.58(m，4H)，2.49-2.44(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.34-2.14(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.58min(方法A)和1.59min(方法B)，纯度＝99％。
实施例458.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例458(14.8mg，47％)以与实施例428类似的方式、用实施例457替代实施例427且通过用1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：500.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.23(m，1H)，8.17(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，3H)，7.72-7.56(m，3H)，7.18(d，J＝9.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.46-4.32(m，1H)，3.80(s，3H)，2.70-2.62(m，4H)，2.41(s，4H)，2.35-2.14(m，5H)。分析型HPLC RT＝1.35min(方法A)和1.22min(方法B)，纯度＝99％。
实施例459.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例459(23.3mg，75％)以与实施例428类似的方式、用实施例457替代实施例427且通过用1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备。MS(ESI)m/z：500.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.23(m，1H)，8.17(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，8.13-8.02(m，3H)，7.99(s，1H)，7.76-7.61(m，2H)，7.21(d，J＝9.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝7.1Hz，1H)，4.39(d，J＝8.2Hz，1H)，3.83-3.74(m，3H)，2.69-2.61(m，4H)，2.49-2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.32-2.13(m，5H)。分析型HPLC RT＝1.48min(方法A)和1.41min(方法B)，纯度＝100％。
实施例460.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备
实施例460(28.8mg，93％)以与实施例428类似的方式、用实施例457替代实施例427来制备。MS(ESI)m/z：486.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.21(s，1H)，8.17(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.99(s，1H)，7.65(d，J＝12.2Hz，2H)，7.33(d，J＝9.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.21(t，J＝7.0Hz，1H)，4.44-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，2.65(s，4H)，2.49-2.37(m，3H)，2.35-2.13(m，6H)。分析型HPLC RT＝1.30min(方法A)和1.22min(方法B)，纯度＝97％。
实施例461. 2-氨基-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺2TFA
向DMF(0.5mL)中的实施例42C(0.009g，0.036mmol)和2-氨基喹唑啉-4-甲酸(6.9mg，0.036mmol)中添加DIEA(0.032mL，0.182mmol)，然后添加BOP(0.018g，0.040mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，然后通过制备型HPLC纯化，以提供实施例461(0.7mg，3％产率)。MS(ESI)m/z：419.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31-8.22(m，1H)，8.17(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82-7.67(m，2H)，7.61(br.s.，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，7.01(s，2H)，5.24(s，1H)，4.51-4.35(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.28(dd，J＝11.3，7.4Hz，1H)，2.25-2.12(m，2H)，1.86-1.76(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.27min(方法A)和1.05min(方法B)，纯度＝94％。
实施例462.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-((1-羟基环丁基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺TFA的制备
将中间体42C(25mg，0.101mmol)悬浮于无水PhMe(2mL)中，然后逐滴添加Me3Al(2M于PhMe中)(0.152mL，0.303mmol)。在室温下搅拌5min后，添加中间体127(32mg，0.101mmol)，且在120℃下在微波照射下将反应混合物搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，且用TFA小心地淬灭。减压移除溶剂，用DMF(2mL)稀释残余物，过滤，并通过反相HPLC纯化，以提供实施例462(7.4mg，13％)。MS(ESI)m/z：532.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，8.31-8.24(m，2H)，8.16(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.73-7.58(m，2H)，7.49(d，J＝9.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.97(s，2H)，2.71-2.57(m，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.38-1.95(m，10H)，1.75-1.47(m，4H)，1.06-0.98(m，2H)。分析型HPLC RT＝1.562min(方法A)和1.550(方法B)min，纯度＝96％。
实施例463.7-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺TFA盐的制备.
实施例463A.7-(苄基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
在小瓶中，合并5-(苄基氧基)吡啶-2-胺(0.72g，3.60mmol)和EtOH(10mL)中的3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.451mL，3.60mmol)，且将反应混合物加热至80℃。24h后，将反应物冷却至室温且过滤掉固体并在真空上干燥，以提供褐色固体状实施例463A(0.70g，66％产率)。LCMS(ESI)m/z：296.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝9.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)，7.55-7.37(m，5H)，5.24(s，2H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例463B.7-(苄基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的制备
将实施例463A(0.23g，0.77mmol)置于THF(2mL)和MeOH(1mL)和1M LiOH水溶液(1.55mL，1.55mmol)中。在微波中在120℃下将反应物加热20min。浓缩溶剂，然后添加1NHCl，并收集所得固体，以获得白色固体状实施例463B(0.165g，79％产率)。LCMS(ESI)m/z：269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，2H)，7.60(d，J＝9.9Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.47-7.35(m，3H)，7.34-7.26(m，1H)，5.12(s，2H)。
实施例463.
向实施例463B(48.1mg，0.179mmol)和实施例42C(89mg，0.35mmol)中添加DMF(0.25mL)，然后添加BOP(79mg，0.18mmol)和DIEA(0.09mL，0.53mmol)。2h后，用DMF稀释反应物，过滤并通过反相HPLC纯化，以提供实施例463(8.3mg，7％产率)。LCMS(ESI)m/z：498.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.40(br s，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.25(s，1H)，8.17(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.61(br s，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.43(br t，J＝7.3Hz，2H)，7.38(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，5.22(quin，J＝7.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.44-4.29(m，1H)，2.66(dt，J＝10.8，5.6Hz，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.35-2.14(m，5H)。分析型HPLC 1.77min(方法A)和1.46min。(方法B)，纯度94％。
实施例464.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺TFA盐的制备
实施例464以与实施例463类似的方式、以5-甲氧基吡啶-2-胺替代5-(苄基氧基)吡啶-2-胺起始来合成，以提供(12.3mg，29％产率)标题化合物。LCMS(ESI)m/z：422.1[M+H]+，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(br d，J＝1.2Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.50(d，J＝9.8Hz，1H)，7.17-7.05(m，2H)，5.21(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.26(m，1H)，3.75(s，3H)，2.65(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，2.47-2.37(m，2H)，2.33-2.10(m，5H)。分析型HPLC 1.40min(方法A)和1.14min。(方法B)，纯度98％。

Claims (18)

1.式(I)化合物，
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
环A选自苯基或包含碳原子和1至3个氮原子的6元杂芳基；
R1选自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；以及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
2.如权利要求1的化合物，其具有式(II)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中
环A选自苯基或包含碳原子和1至2个氮原子的6元杂芳基；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R2独立地选自H和任选经卤素取代的C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH和CN；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选经卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH和CN；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；以及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
3.如权利要求1的化合物，其具有式(III)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环以及-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4在每次出现时独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；以及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
4.如权利要求1的化合物，其具有式(IV)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；条件是U和V中的至少一个为N；
R1选自-(CH2)n-C3-10碳环和-(CH2)n-5至14元杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；以及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
5.如权利要求4的化合物，其具有式(IVb)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
R1选自
R3为C1-4烷氧基；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-SO2N(C1-4烷基)2-碳环；SO2N(C1-4烷基)-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；以及
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
6.如权利要求5的化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、环烷基苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；以及
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
7.如权利要求6的化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
R1选自
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；以及
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
8.如权利要求3的化合物，其具有式(IVc)、式(IVd)或式(IVe)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐。
9.如权利要求3的化合物，其具有式(IVf)、式(IVg)或式(IVh)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐。
10.如权利要求3的化合物，其具有式(IVi)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
R1独立地选自
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中所述烷基、烯基和烷氧基经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-S(O)2(C1-4烷基)、-O-杂环、C3-6环烷基、苯基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；以及
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
11.如权利要求10的化合物，其具有式(IVj)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
R3在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中所述烷基、烯基和烷氧基经0至4个R9取代；
R7在每次出现时独立地选自H、经0至4个R9取代的C1-4烷基、经0至4个R9取代的C1-4烷氧基、NR8R8、C3-6环烷基、-O-杂环，且其中所述烷基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环经0至4个R9取代，且其中该杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基和苯基；
或者，R8和R8与其所连接的氮原子一起形成选自以下的4至10元杂环：
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OC1-4烷基；CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；以及
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
12.如权利要求1的化合物，其具有式(V)：
或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
U和V独立地选自CH、CR3和N；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及-(CR6R6)n-4至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成经1至4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及-(CH2)n-杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与其所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及-(CH2)n-5至6元杂环，所述杂环含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；以及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
13.如权利要求12的化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐，其中：
R5选自H、经1至4个R7取代的C1-4烷基、
或者，R5和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-NR8R8、SO2C1-4烷基、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；以及
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-NH2及4至10元杂环。
14.一种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至13中任一项的化合物或其立体异构物、对映异构物、非对映异构物、互变异构物、可药用盐及可药用的载体或稀释剂。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物，其用作药物。
16.如权利要求1至13中任一项的化合物，其用于预防和/或治疗与异常Rho激酶活性相关的障碍。
17.如权利要求16的化合物，其中所述障碍选自：心血管障碍、平滑肌相关障碍、纤维变性障碍、炎性障碍、神经病性障碍、肿瘤障碍和自身免疫障碍。
18.如权利要求17的化合物，其中所述心血管障碍选自：心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗塞、周围血管疾病、狭窄、血管痉挛、高血压和肺高血压。
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