CN114181187A - 一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种4‑甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法；本发明以间氯苯胺为起始原料，与4‑溴丁酸乙酯通过取代反应，紧接着经过与3,4‑甲二氧苯胺缩合反应首次合成了4‑甲磺酰胺基丁酰胺化合物。本发明的4‑甲磺酰胺基丁酰胺化合物即N‑(苯并[d][1,3]二氧醇‑5‑基甲基)‑4‑(N‑(3‑氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺。本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在室温下进行，4‑甲磺酰胺基丁酰胺化合物的收率较高，制备得到的4‑甲磺酰胺基丁酰胺化合物具有潜在的BTK抑制活性，在药物研发中具有很好的应用前景。

Description

一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法。
背景技术
Bruton的酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体细胞质蛋白酪氨酸激酶，在BCR (B-CellReceptor)信号和B细胞激活中起着重要作用。但由于BTK激酶的过度表达，导致炎症的产生，例如研究人员在1952年发现XLA(X－相关无丙种球蛋白血症)患者是由于BTK基因突变导致。他们表现出原发性免疫缺陷障碍的症状和易感染，主要是由于缺乏成熟的B淋巴细胞和抗体。从而对BTK的重要意义研究使其成为治疗B细胞相关疾病的独特而有趣的靶点，被认为是治疗血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病、类风湿关节炎(RA)和哮喘的潜在靶点。
Ibrutinib是第一代的BTK抑制剂药物，2013年被美国食品药品监督管理局 (FDA)批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤。中国公司百济神州自主研发的 Zanubrutinib是一种新的BTK抑制剂，与一组包括ITK的激酶相比较有更好的BTK 选择性，和Ibrutinib相比具有更高的口服生物利用度；主要治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套膜细胞性淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞白血病(SLL)。
尽管如此，Ibrutinib改变了CLL的治疗方式，说明了靶向不可逆抑制剂治疗的潜力。但是它们会产生较严重的不良反应，因此研发具有更高选择性的新型BTK 抑制剂，即开发出比上述BTK抑制剂更有效、更安全的药物具有重要的理论意义和应用价值。
本课题组采用基于结构的药物设计(SBDD)的方法，针对BTK蛋白构建了专一性较好的药效团模型，从数据库中筛选出了26000化合物，并对其进一步进行分子对接，筛选出了4500个较有潜力的化合物，再对这些化合物进行ADMET(药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性)预测，筛选出了一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物即N-(苯并[d][1,3]二氧醇-5-基甲基)-4-(N-(3-氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺，表明其具有潜在的BTK抑制活性，但其合成方法未见报道，限制了对其进行进一步的BTK抑制活性研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，为相关抑制剂的活性研究打下基础。本发明的4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物即N-(苯并[d][1,3]二氧醇-5-基甲基)-4-(N-(3-氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺；经计算机辅助药物设计的方法筛选表明N-(苯并[d][1,3]二氧醇-5-基甲基)-4-(N-(3-氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺具有潜在的BTK抑制活性，本发明提出一种N-(苯并[d][1,3] 二氧醇-5-基甲基)-4-(N-(3-氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺的制备方法，以对其进行进一步的BTK抑制活性研究。
本发明的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，以间氯苯胺为起始原料，与甲基磺酰氯发生缩合反应，紧接着与4-溴丁酸乙酯发生烷基化反应，然后经过与3,4-甲二氧苯胺缩合反应合成了4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物，即N-(苯并 [d][1,3]二氧醇-5-基甲基)-4-(N-(3-氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺。本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，大部分反应过程均在室温下进行，4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的收率较高，制备得到的4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物具有潜在的BTK抑制活性，在药物化学领域具有很好的应用前景。
本发明一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其反应路线如下式所示：
Figure BDA0003372063620000021
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的是提供一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，间氯苯胺与甲基磺酰氯溶于有机溶剂中，反应得到 N-(3-氯苯基)甲磺酰胺；
(2)将步骤(1)得到的N-(3-氯苯基)甲磺酰胺溶解于有机溶剂中，然后与 4-溴丁酸乙酯、K2CO3反应，得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有机溶剂中，与氢氧化钠水溶液反应，得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸；
(4)在惰性气体保护下，将步骤(3)得到的4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸以及3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt溶解于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，反应后得到4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物。
在本发明的一个实施方式中，4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的化学结构式如式 (I)所示：
Figure BDA0003372063620000031
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1.0-4.0)；
优选地，间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比6：13；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为甲苯。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，反应温度为10℃-40℃，反应时间为2-10h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为4h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：(1.0-5.0)：(1.0-5.0)；
优选地，N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：4：4.2；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，反应温度为60-100℃，反应时间为14-18h；
优选地，反应温度为80℃，反应时间为16h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：(3.0mL-15mL)；
优选地，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：13mL；
其中，氢氧化钠的浓度为0.5-3.0M；优选地，所述氢氧化钠的浓度为1.0M；
所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，反应温度为30-50℃，反应时间为1-10h；
优选地，反应温度为40℃，反应时间为4h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、 3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt的摩尔比为1：(1.0-3.0)：(2.0-3.0)：(1.0-2.0)： (1.0-2.0)；
优选地，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、 HOBt的摩尔比为1：2：2.4：1.4：1.6；
所述有机溶剂为无水的N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，反应温度为20-40℃，反应时间为30-40h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为32h。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气或氮气中的一种；
优选地，所述惰性气体为氮气。
在本发明中，DIEA为N,N-二异丙基乙胺；EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt为1-羟基苯并三唑；MsCl为甲基磺酰氯；DMF为N,N- 二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；K2CO3为碳酸钾；NaOH为氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明首次合成4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物；本发明以间氯苯胺为起始原料，与4-溴丁酸乙酯通过取代反应，紧接着经过与3,4-甲二氧苯胺发生缩合反应合成了4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物，且4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物具有潜在的BTK 抑制活性，利于对其进行进一步的BTK抑制活性研究，在药物研发中具有很好的应用前景。
(2)本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在室温下进行，4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的收率较高。
具体实施方式
本发明提供一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，间氯苯胺与甲基磺酰氯溶于有机溶剂中，反应得到 N-(3-氯苯基)甲磺酰胺；
(2)将步骤(1)得到的N-(3-氯苯基)甲磺酰胺溶解于有机溶剂中，然后与 4-溴丁酸乙酯、K2CO3反应，得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有机溶剂中，与氢氧化钠水溶液反应，得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸；
(4)在惰性气体保护下，将步骤(3)得到的4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸以及3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt溶解于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，反应后得到4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物。
在本发明的一个实施方式中，4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的化学结构式如式 (I)所示：
Figure BDA0003372063620000051
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1.0-4.0)；
优选地，间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比6：13；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为甲苯。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，反应温度为10℃-40℃，反应时间为2-10h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为4h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：(1.0-5.0)：(1.0-5.0)；
优选地，N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：4：4.2；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，反应温度为60-100℃，反应时间为14-18h；
优选地，反应温度为80℃，反应时间为16h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：(3.0mL-15mL)；
优选地，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：13mL；
其中，氢氧化钠的浓度为0.5-3.0M；优选地，所述氢氧化钠的浓度为1.0M；
所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，反应温度为30-50℃，反应时间为1-10h；
优选地，反应温度为40℃，反应时间为4h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、 3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt的摩尔比为1：(1.0-3.0)：(2.0-3.0)：(1.0-2.0)： (1.0-2.0)；
优选地，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、 HOBt的摩尔比为1：2：2.4：1.4：1.6；
所述有机溶剂为无水的N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，反应温度为20-40℃，反应时间为30-40h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为32h。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气或氮气中的一种；
优选地，所述惰性气体为氮气。
在本发明中，DIEA为N,N-二异丙基乙胺；EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt为1-羟基苯并三唑；MsCl为甲基磺酰氯；DMF为N,N- 二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；K2CO3为碳酸钾；NaOH为氢氧化钠。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例中所用的各种原料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1
本实施例提供一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法。
(1)在圆底烧瓶内，加入间氯苯胺(0.63mL 6mmol)，再加入MsCl(1.01mL 13mmol)和甲苯(5mL)，在25℃下，反应4h。用薄层色谱监测；反应完全后，减压蒸馏除去有机溶剂甲苯，将浓缩后的反应产物经重结晶得到白色固体粉末： N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(产物750mg，收率60％)。其反应方程式如下：
Figure BDA0003372063620000071
(2)在N2保护下，将N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(207mg 1mmol)溶于有机溶剂 DMF(2mL)中，再加入碳酸钾(580mg 4.2mmol)，在80℃下反应5min后，再加入4-溴丁酸乙酯(0.29mL 4mmol)，反应16h。用薄层色谱法监控，反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释反应液；用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用水(1×100mL)和饱和食盐水(1×100mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂DMF，柱层析得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯(产物227mg，收率71％)。其反应方程式式如下：
Figure BDA0003372063620000081
(3)在圆底烧瓶内，所述4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯(160mg 0.5mmol)溶于有机溶剂THF(3.5mL)中，再加入1MNaOH溶液(6.5mL)，在 40℃下反应4h。反应完全后。用浓盐酸酸化至pH为2，再用减压蒸馏除去多于溶剂。纯化后得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸(114mg 79％)。其反应方程式式如下：
Figure BDA0003372063620000082
(4)在N2保护下，将4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸(146mg 0.5mmol)， 3,4-甲二氧苯胺(0.1mL 1.0mmol)，DIEA(0.2ml 1.2mmol)，EDCI(134mg 0.7mmol)，HOBt(108mg0.8mmol)依次加入含有无水的DMF(3mL)的三口烧瓶中，在25℃下反应32h。薄层色谱监测原料点消失后，加入乙酸乙酯(50m L)和水(50mL)稀释反应液；随后分离有机相，水相用乙酸乙酯和乙醚(200m L：200mL)混合溶剂萃取三次，合并有机相，用水(2×50mL)和饱和食盐水(5 0mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂DMF，柱层析得到4- 甲磺酰胺基丁酰胺化合物(产物199mg，收率94％)，其反应式如下：
Figure BDA0003372063620000083
4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的验证：
Figure BDA0003372063620000091
实施例制备得到的4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s.1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.0 Hz,1H),6.68–6.56(m,3H),6.38(t,J＝5.7Hz,1H),5.81(s,2H),4.16(d,J＝5.6Hz, 2H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(s,3H),2.17(t,J＝7.1Hz,2H),1.69(t,J＝6.8Hz, 2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.87,146.76,145.78,139.07,133.89,131.24,129.49,127.45,125.57,120.00,107.34,107.19,100.00,48.80,42.29,35.95,31.54,23.12.
HRMS:(ESI)calcd for C19H21ClN2NaO5S.[M+Na]+:447.0752,Found:447.0751.
本实施例仅为一个具体案例，但是在下述条件范围内均可以通过本发明的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法制备得到4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物 (N-(苯并[d][1,3]二氧醇-5-基甲基)-4-(N-(3-氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺)，仅产物收率稍有差异；
各条件范围：
(1)间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1.0-4.0)；
(2)间氯苯胺与甲基磺酰氯溶于有机溶剂，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
(3)在惰性气体保护下，间氯苯胺与甲基磺酰氯溶于有机溶剂中并反应：反应温度为10℃-40℃，反应时间为2-10h；
(4)N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：(1.0-5.0)：(1.0-5.0)；
(5)N-(3-氯苯基)甲磺酰胺溶解于有机溶剂，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
(6)N-(3-氯苯基)甲磺酰胺溶解于有机溶剂中，然后与4-溴丁酸乙酯、K2CO3反应：反应温度为60-100℃，反应时间为14-18h；
(7)4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：(3.0mL-15mL)；
(8)氢氧化钠浓度为0.5-3.0M；
(9)4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中的一种或几种；
(10)4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有机溶剂，与氢氧化钠水溶液反应：反应温度为30-50℃，反应时间为1-10h；
(11)4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt 的摩尔比为1：(1.0-3.0)：(2.0-3.0)：(1.0-2.0)：(1.0-2.0)；
(12)惰性气体保护下，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸以及3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt溶解于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺中并反应：反应温度为20-40℃，反应时间为30-40h。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，间氯苯胺与甲基磺酰氯溶于有机溶剂中，反应得到N-(3-氯苯基)甲磺酰胺；
(2)将步骤(1)得到的N-(3-氯苯基)甲磺酰胺溶解于有机溶剂中，然后与4-溴丁酸乙酯、K2CO3反应，得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有机溶剂中，与氢氧化钠水溶液反应，得到4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸；
(4)在惰性气体保护下，将步骤(3)得到的4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸以及3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt溶解于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，反应后得到4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的化学结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003372063610000011
3.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1.0-4.0)；
优选地，间氯苯胺与甲基磺酰氯的摩尔比6：13；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为10℃-40℃，反应时间为2-10h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为4h。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：(1.0-5.0)：(1.0-5.0)；
优选地，N-(3-氯苯基)甲磺酰胺、4-溴丁酸乙酯和K2CO3的摩尔比为1：4：4.2；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为60-100℃，反应时间为14-18h；
优选地，反应温度为80℃，反应时间为16h。
7.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：(3.0mL-15mL)；
优选地，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯与氢氧化钠的用量比为1mmol：13mL；
其中，氢氧化钠的浓度为0.5-3.0M；优选地，所述氢氧化钠的浓度为1.0M；
所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为30-50℃，反应时间为1-10h；
优选地，反应温度为40℃，反应时间为4h。
9.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt的摩尔比为1：(1.0-3.0)：(2.0-3.0)：(1.0-2.0)：(1.0-2.0)；
优选地，4-(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸、3,4-甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt的摩尔比为1：2：2.4：1.4：1.6；
所述有机溶剂为无水的N,N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为20-40℃，反应时间为30-40h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为32h。
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