CN108484524A - 一种氯甲基硫氮茂的合成方法 - Google Patents

一种氯甲基硫氮茂的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氯甲基硫氮茂的合成方法，以1‑异硫氰酸基‑2‑氯‑2‑丙烯和氯气为原料进行反应，得到氯甲基硫氮茂。本发明工艺简单，反应路径短，成本低，收益高，摩尔收率达到99％(相对二氯丙烯)，工艺设计合理、过程安全可控，无废水工艺，省去处理污水的成本。

Description

一种氯甲基硫氮茂的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氯甲基硫氮茂的合成方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
氯甲基硫氮茂的结构式为：氯甲基硫氮茂是全球最新一代医药基础原料，它是治疗抑郁症和哮喘等疾病的特效药原材料。氯甲基硫氮茂下游医药产品5-羟色胺和异丙阿托品可以在体内转化分解随尿液排出。所以它具有高效、低副作用的特点。且其医疗效果能优于现处于年销售额排行巨大的单胺氧化酶抑制剂和特布他林，而成本又低于单胺氧化酶抑制剂和特布他林(年销售额达10亿美元)，可以预计，单胺氧化酶抑制剂和特布他林将受到氯甲基硫氮茂的严重冲击，单胺氧化酶抑制剂和特布他林的今天就是氯甲基硫氮茂的明天。到2020年，氯甲基硫氮茂的销售会成井喷趋势，将有很大的提升空间，年销售额将突破12亿美元，氯甲基硫氮茂原药的需求将突破20000吨，以现有的装置来，市场缺口巨大。因此，氯甲基硫氮茂具有广阔的应用前景和研究价值。
氯甲基硫氮茂的合成方法很多，根据起始原材料、氯化剂和合成工艺的不同，主要分为以下方法：
1.1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯氯化法
在冰浴(或水浴)冷却下往1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的氯仿溶液中通入氯气(或滴加硫酰氯)，然后温度控制40℃以下反应，直至放热停止。这一方法的优点是氯气(或能产生氯气的化合物，如硫酰氯)的用量大为减少，副反应相对较少，经蒸馏后纯度可达到90％以上，收率82％。但合成1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯需用昂贵的2，3-二氯-1-丙烯为原料，生产的成本较大，而且反应对温度的要求很高，高温将物料破坏，产品含量不高，收率低，品质差，在工业的生产中控制也较难。
2.1-异硫氰酸基-2-丙烯氯化法
将氯气(或能产生氯气的化合物，如硫酰氯)和1-异硫氰酸基-2-丙烯的氯仿溶液同时注入到回流的氯仿中反应。该反应需要大量过量的氯气，副反应较多，粗品纯度为41.1％，简单蒸馏后的纯度也仅为47.8％，收率50.4％。需通过精馏才能得到纯品。虽然这个合成方法过程简单，但是通入大量的氯气容易造成污染，成本的浪费，而且产物的收率很低，副产物较多。
3.1-异硫氰酸基-3-氯-1-丙烯氯化法
以1-异硫氰酸基-3-氯-1丙烯为原料，氯仿为溶剂，滴加硫酰氯或通入氯气进行氯化反应；原料1-异硫氰酸基-3-氯-1-丙烯的顺反比例对反应收率影响很大，当顺反比为2:3时收率69.2％、纯度93.8％，当顺反比为4:1时收率45.3％、纯度92.6％，对反应条件要求比较高。
4.5-亚甲基-1.3-噻唑烷-2-硫酮氯化法
U.Kraatz及A.C.OSulliva等分别报道了用氯气或硫酰氯对5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-硫酮进行氯化，能以较好的收率和纯度(收率72％)得到氯甲基硫氮茂。而5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-硫酮可由1-丙炔胺与二硫化碳反应合成(收率90％)。
5.2-氯烯丙胺路线
以2-氯烯丙胺为原料可经两条不同的合成路线得到氯甲基硫氮茂；其一，是将2-氯丙烯丙胺与甲酸乙酯回流得N-(2-氯烯丙基)-甲酰胺，收率79％，N-(2-氯烯丙基)-甲酰胺既可直接与亚硫酰氯、二氯化硫回流制得目标产物收率40％；也可以先脱水得到2-氯烯丙基异腈，收率80％，再与亚硫酰氯、二氯化硫反应，收率只有52％。其二是先将2-氯烯丙胺在碱性条件下与二硫化碳反应制得N-(2-氯-2-烯丙基)-二硫代胺基甲酸钠，收率85％，然后与碘、碘化钾反应再经硫酰氯氯化得到目标化合物，收率30％。
6.丙醛路线
在20℃温度下，硫脲和氯化钙的稀盐酸溶液中，通入氯气，同时滴加丙醛，直到反应结束，得到5-甲基-2-噻唑铵，收率只有70％。再进行重氮化反应后，与大量的盐酸加热即可以得到目标化合物，收率61％。
7.丙烯醛路线
以丙烯醛为原料，在碱性条件下与双氧水和硫脲反应制得2-氨基-5-羟甲基噻唑，再进行重氮化反应后在大量的盐酸中水解、加热，收率30％，纯度95％。涉及重氮化反应，反应条件严苛，且收率较低。
8.2-氨基-5-甲基噻唑路线。
2-氨基-5-甲基噻唑可进行Sandmeyer反应或者Gattermann反应，氨基能被氯取代，但两者需要Cu+盐或Cu，Cu+盐或Cu都会给反应后处理带来不便。如果2-氨基-5-甲基噻唑重氮化反应后，直接与等摩尔或者更多的盐酸加热就能得到氯化物，收率81％。2-氯-5-甲基噻唑可经N-氯化琥珀酰亚胺(NCS)在光照下氯化，得到目标化合物，收率61％。
氯化剂可以选择可释放氯气的化合物，包括氯气、硫酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷等。以上个路线由于原材料和合成工艺的不同，反应过程中副反应较多，原材料氯气等浪费严重，而且会造成大气污染，反应收率不高，在29％～80％之间，产品氯甲基硫氮茂的收益在70～85％之间。由于其作为医药合成的主要中间体，70～85％显然达不到直接应用要求。其中1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯氯化法，反应的过程对温度的要求过高，实际操作过程中难度较大。
发明内容
为了克服上述不足，本发明专利提供了氯甲基硫氮茂的新合成路线，解决现阶段氯甲基硫氮茂合成副产物多，收率低，工序复杂，污染大，原材料浪费，成本高的缺点，纯度低，温度难以控制，操作难度大等问题。
本发明的技术方案是，提供一种氯甲基硫氮茂的合成方法，氯甲基硫氮茂的结构式为：以1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯和氯气为原料进行反应，得到氯甲基硫氮茂。
该反应分为两步，先与氯气进行加成反应，再进行环合反应，得到氯甲基硫氮茂。
优选地，以有机溶剂为反应溶剂。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、硝基苯、氯苯中的一种或几种。
优选地，所述1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯与反应溶剂的质量比为1:1.5-3。
优选地，使用管式反应器进行反应。
优选地，反应的温度为0-60℃。反应过程放热明显，需要使用冷凝器控制反应温度，优选控制冷凝液的为0-10℃。
本发明还提供一种1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的合成方法，将可溶性硫氰酸盐、2，3-二氯丙烯溶于有机溶剂中，加热，反应得到1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、氯苯中的一种或几种。
优选地，所述可溶性硫氰酸盐为硫氰酸钠或硫氰酸铵。
优选地，将可溶性硫氰酸盐与2，3-二氯丙烯反应后的混合物进行固液分离处理，收集液体，得到1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯。
优选地，所述固液分离为离心。
优选地，所述有机溶剂与2，3-二氯丙烯的质量比为1：1。
优选地，加热使反应温度为40-65℃。
优选地，2，3-二氯丙烯与可溶性硫氰酸盐的摩尔比为1：0.98-1.02。
1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的合成采用有机溶剂而非水作为反应溶剂，该工艺反应无废水产生，反应副产物氯化钠或氯化铵在反应体系中以固体形式存在，通过过滤或离心等固液分离操作即可除去，分离后的母液即可直接用于下一步反应(氯甲基硫氮茂的合成)。
以2，3-二氯丙烯为原料，氯甲基硫氮茂的合成步骤如下：
(1)将可溶性硫氰酸盐、2，3-二氯丙烯溶于有机溶剂中，加热，反应得到混合物进行固液分离处理，得到含1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯的溶液；
(2)将含1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯的溶液与氯气反应得到氯甲基硫氮茂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是，工艺简单，反应路径短，成本低，收益高，摩尔收率达到99％(相对二氯丙烯)；工艺设计合理(自动化程度高)、过程安全可控，无废水工艺。
附图说明
图1表示本发明实施例的1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的工艺路线图。
图2表示本发明实施例的氯甲基硫氮茂的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1-4：1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的合成：
实施例1：500ml三口瓶中加入2，3-二氯丙烯150g，硫氰酸钠108g，二氯甲烷150g，球形冷凝管通0-5度冰盐水，水浴加热，微回流，回流反应3个小时，检测2，3-二氯丙烯含量低于0.2％，用冰盐水将物料冷却到10度以下，过滤，滤饼用150g二氯甲烷洗涤合并母液用于下一步合成。产品1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯含量＞99.5％，产品内标，得1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯产品180g，收率99.5％。
实施例2：500ml三口瓶中，加入150g水，硫氰酸钠108g，搅拌10分钟溶解，加入2，3-二氯丙烯150g，缓慢升温到50-60度反应，球形冷凝管通冰冻盐水，反应2-3小时，检测终点，2，3-二氯丙烯含量＜0.2％，然后将物料冷却到10度以下，倒入分液漏斗中分层，上层含盐废水，加次钠处理后。收集下层有机相1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯178g，含量99.5％，收率98.8％。
实施例3：投料操作同实施实例1，将溶剂换成二氯乙烷，产品内标，得产品1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯180g，收率99.5％。
实施例4：500ml三口瓶中投2，3-二氯丙烯150g，二氯乙烷150g，硫氰酸铵102g，升温到50-60度反应，球形冷凝管通冷却盐水，保温反应3小时，检测终点，2，3-二氯丙烯含量＜0.2％，然后将物料冷却到10度以下，过滤，滤饼用150g二氯乙烷洗涤，合并母液，含量99.5％，内标，产品1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯180g，收率99.8％。
实施例5-8：氯甲基硫氮茂的合成
实施例5：在微型管式反应器进口中，控制1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯二氯乙烷溶液2mL/min，氯气流量0.5L/min，混合后进入冷凝器反应，反应器夹套开启0-5度冷冻盐水，控制冷冻盐水大小，以使冷凝器出口温度0-60度，接收瓶接尾气吸收制成30％盐酸。连续加料一个小时后，停进料，检测原料1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯＜0.5％，真空脱除溶剂，粗品含量98.5％，收率＞98％，粗品精馏脱色得成品。含量＞99.5％，收率＞98％。
实施例6：投料操作同实施实例5，调整氯气流量0.55L/min，连续进料一个小时停，原料1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯＜0.2％，产品含量97.2％，多氯化物1.2％，收率97％。
实施例7：投料操作同实施实例5，调氯气流量0.45L/min，连续进料一个小时停，原料1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯含量8％，粗品含量91.5％，未反应完全。
实施例8：投料操作同实施实例5，冷凝器换自来水，维持温度60-90度反应，一个小时停，原料1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯2％，多氯化物1.8％，未反应完全。

Claims (10)

1.一种氯甲基硫氮茂的合成方法，氯甲基硫氮茂的结构式为：其特征在于，以1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯和氯气为原料进行反应，得到氯甲基硫氮茂。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以有机溶剂为反应溶剂。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、硝基苯、氯苯中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯与反应溶剂的质量比为1:1.5-3。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，使用管式反应器进行反应。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应的温度为0-60℃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将可溶性硫氰酸盐、2，3-二氯丙烯溶于有机溶剂中，加热，反应得到1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述可溶性硫氰酸盐为硫氰酸钠或硫氰酸铵。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将可溶性硫氰酸盐与2，3-二氯丙烯反应后的混合物进行固液分离处理，收集液体，得到含1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯的溶液；
(2)将含1-异硫氰基-2-氯-2-丙烯的溶液与氯气反应得到氯甲基硫氮茂。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述固液分离为离心。
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