CN110872252B - 3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种3‑甲基喹啉‑8‑磺酰氯的制备方法，包括如下步骤：（1）以2‑氨基苯磺酸为起始原料，通过与丙醛和多聚甲醛在低共熔溶剂中的催化环化得到3‑甲基喹啉‑8‑磺酸；（2）以二（三氯甲基）碳酸酯为氯化剂，在有机碱作用下对生成的3‑甲基喹啉‑8‑磺酸进行酰氯化，从而得到3‑甲基喹啉‑8‑磺酰氯。本发明操作过程简便，原料易得，成本低，并在整个工艺过程无有害气体产生，符合安全和环保要求，有利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属精细化工产品的生产领域，特别涉及一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法。
背景技术
当今，血栓性心脑血管疾病已成为威胁人类健康的大敌，动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病是临床上的多发病。临床试验证明，抗凝药物是目前临床治疗血栓栓塞性疾病的有效药物,近年来开发的凝血酶抑制剂成为临床用药的首选药物。
阿加曲班(US4201863,EP8746,JP81-15267)是一种凝血酶抑制剂，能够选择地、可逆地与凝血酶活性位点结合。最早由日本三菱化学研究所研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶缺乏患者进行血透时的抗凝处理。临床试验表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高，在临床治疗中正发挥越来越重要的作用。2000年美国FDA批准上市，2005年获得国家食品药品监督管理局批准在国内上市。
在阿加曲班的制备方法中，报道的主要合成途径为(EP0008746；EP823430；CN200610129331.0；Bioorg&Med.Chem.Lett.,2001,11:1989-1992)：以硝基精氨酸为起始原料，通过与3-甲基喹啉-8-磺酰氯(结构式1)以及4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的缩合，再经过水解得到阿加曲班前体化合物(结构式2)，最后氢化得到阿加曲班(结构式3)。其中3-甲基喹啉-8-磺酰氯是阿加曲班结构式中的重要结构单元，起到关键的作用，其质量高低直接影响生产成本和最终产品的质量，因此是极为重要的药物中间体。
结构式1：
结构式2：
结构式3：
在该中间体的合成方法研究中，早期的文献制备方法，如日本专利(JP59-184161)公开了一种合成途径，在得到的产物中含有大量的异构体(3-甲基喹啉-5-磺酰氯，如下式所示化学结构式4)，且含有其他的杂质，至使产品为黄色，很难满足作为医药化学品的要求。
结构式4：
在文献(Bioorg&Med.Chem.,2004,12:1713-1730)中报导了以3-甲基喹啉为原料，氯磺酸为磺化剂，在140℃下制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，强酸、高温条件致使规模化生产受到限制。
在制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的授权专利(CN1935791A)中，公开了以3-甲基喹啉为原料，氯磺酸为磺化剂，亚硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷为氯化剂的一种改进合成途径，产品纯度得到提高。但含硫、含磷氯化剂的使用，使得在大量制备过程中腐蚀性气体的产生，从而造成环境污染的风险。
在最近的一份专利申请(CN201210193268.2)中，公开了以苯胺为起始原料经N-苯基丙酰胺，通过环化、还原得到3-甲基喹啉，再经磺化得到产物3-甲基喹啉-8-磺酰氯。该方法使用了大量的亚硫酰氯和氯磺酸，并且在高温下进行磺化反应，大量腐蚀性气体的产生致使在规模化生产中受到极大限制。
在化学化工生产过程中大量使用的有机溶剂不仅造成环境污染，而且造价昂贵，回收困难，不利于工业应用，因此，发展无毒、价廉的绿色溶剂对于化学工业是一个非常重要的课题。
低共熔溶剂(Deep Eutectic Solvent,DES)是近年发展起来的一种新型溶剂，与传统有机溶剂相比，具有不易挥发、不易燃、易储存、无毒,具有良好的化学稳定性、可设计性和可循环使用，并且合成工艺简单，绿色环保。因此，低共熔溶剂被认为是替代有机溶剂的“绿色溶剂”(Green Chem.,2012,14:285-289；Chem.Soc.Rev.,2012,41:7108-7146；化学进展，2014,26:784-795；有机化学，2016,36:480-489；现代化工,2018,39:53-57)。
目前，低共熔溶剂已引起了世界各国研究者的高度重视，并在分离过程、化学反应、功能材料和电化学等领域显示出良好的应用前景。
基于现有问题，本发明涉及制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，以满足医药领域的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得，成本低，高纯度的制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，可有效防止异构体的生成，以满足医药生产领域的质量要求。
本发明的另一目的在于提供一种无腐蚀性气体产生，适合规模化生产的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，可有效防止污染，以满足安全和环保的生产要求。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，按如下步骤实施：
(1)以2-氨基苯磺酸为起始原料，通过与丙醛和多聚甲醛在低共熔溶剂中进行催化环化得到3-甲基喹啉-8-磺酸；
(2)以二(三氯甲基)碳酸酯为氯化剂，在有机碱作用下对步骤(1)生成的3-甲基喹啉-8-磺酸进行酰氯化，即得目的产物。
作为一种优选方案，本发明所述步骤(1)中的低共熔溶剂为氯化胆碱与ZnCl2的组合物。
进一步地，本发明所述氯化胆碱与ZnCl2的摩尔比为1:2。
进一步地，本发明所述步骤(1)中催化环化反应所采用的催化剂为AlCl3、SnCl2及FeCl3中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，本发明所述步骤(2)中二(三氯甲基)碳酸酯的用量为0.35～2.0摩尔。
进一步地，本发明酰氯化反应条件：在0～100℃下反应1～10小时。
进一步地，本发明所述步骤(2)中有机碱为三乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、4-N,N-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺及1,8-二氮杂环十一烯中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，本发明所述有机碱的用量为0.1～3.0摩尔。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明提供的3-甲基喹啉-8-磺酰氯制备方法，可适合化工、医药等领域高纯度的要求。
(2)本发明提供的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备过程操作简便，原料易得，成本低，无腐蚀性气体产生，有效防止污染，适应安全和环保的生产需要，利于规模化生产。
具体实施方式
本发明制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，可通过以下工艺过程实现：(1)以2-氨基苯磺酸为起始原料,通过与丙醛和多聚甲醛在低共熔溶剂中的催化环化得到3-甲基喹啉-8-磺酸；(2)以二(三氯甲基)碳酸酯为氯化剂，在有机碱作用下对生成的3-甲基喹啉-8-磺酸进行酰氯化，从而得到3-甲基喹啉-8-磺酰氯。
所涉及反应原理如下：
其中，2-氨基苯磺酸与正丙醛和多聚甲醛进行环化反应的低共熔溶剂为氯化胆碱与ZnCl2的组合物，其混合摩尔比为1:2。
2-氨基苯磺酸与丙醛和多聚甲醛进行环化反应的催化剂为AlCl3,SnCl2,FeCl3其中的一种或两种以上的混合物。
在有机胺作用下，以二(三氯甲基)碳酸酯为氯化剂对生成的3-甲基喹啉-8-磺酸进行酰氯化，从而得到3-甲基喹啉-8-磺酰氯。
氯化剂二(三氯甲基)碳酸酯的用量为0.35～2.0摩尔，反应混合物在0～100℃下反应1～10小时。
所述的有机碱为三乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、4-N,N-二甲氨基吡啶，三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂环十一烯(DBU)等叔胺类中的一种或两种以上的混合物，其用量为0.1～3.0摩尔。
本发明将通过以下具体实施例加以说明，但并不受此实施例的限制。
实施例1
向氯化胆碱与ZnCl2(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(400g)中，加入丙醛(58g，1.0mol)和多聚甲醛(30g，1.0mol)，在50℃下恒温反应3小时；之后加入2-氨基苯磺酸(173g，1.0mol)和AlCl3(13.3g,0.1mol),在80℃恒温反应7小时。
将以上反应混合物降温至25℃，加入二(三氯甲基)碳酸酯(103.8g,0.35mol)的甲苯(500mL)溶液。在冰水条件下，向反应瓶中滴加三乙胺(50.5g，0.5mol)，滴毕，反应1小时。将反应混合物缓慢升温至40℃，反应2小时。冷却，加入冷水(500mL)，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。甲苯重结晶，得到类白色结晶(178g)，收率为74％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.41％。
液相色谱的测试条件如下：
色谱仪：Jasco 880-PU
色谱柱：250×4.6mm SS EXSIL ODS 5μm
流动相：甲醇/水＝9:1
柱温：25℃
流速：0.5ml/min
检测器(波长)：Jasco 870-UV(254nm)
含量计算采用面积归一的方法。
实施例2
向氯化胆碱与ZnCl2(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(500g)中，加入丙醛(69.6g，1.2mol)和多聚甲醛(36g，1.2mol)，在40℃下恒温反应5小时；之后加入2-氨基苯磺酸(173g，1.0mol)和SnCl2(18.9g,0.1mol),在85℃恒温反应6小时。
将以上反应混合物降温至25℃，加入二(三氯甲基)碳酸酯(103.8g,0.35mol)的甲苯(500mL)溶液。在冰水条件下，向反应瓶中滴加1-甲基哌啶(39.6g，0.4mol)，滴毕，反应1小时。将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时。冷却，加入冷水(500mL)，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。甲苯重结晶，得到类白色结晶(161g)，收率为67％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.47％。
实施例3
向氯化胆碱与ZnCl2(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(500g)中，加入丙醛(87g，1.5mol)和多聚甲醛(45g，1.5mol)，在40℃下恒温反应5小时；之后加入2-氨基苯磺酸(173g，1.0mol)和FeCl3(33g,0.2mol)，在95℃恒温反应7小时。
将以上反应混合物降温至25℃，加入二(三氯甲基)碳酸酯(103.8g,0.35mol)的甲苯(500mL)溶液。在冰水条件下，分批加入三乙烯二胺(44.8g，0.4mol)，然后反应1小时。将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时。冷却，加入冷水(500mL)，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。甲苯重结晶，得到类白色结晶(156g)，收率为65％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.35％。
实施例4
向氯化胆碱与ZnCl2(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(400g)中，加入丙醛(63.8g，1.1mol)和多聚甲醛(33g，1.1mol)，在40℃下恒温反应5小时；之后加入2-氨基苯磺酸(173g，1.0mol)和SnCl2(28.4g,0.15mol)，在90℃恒温反应8小时。
将以上反应混合物降温至25℃，加入二(三氯甲基)碳酸酯(103.8g,0.35mol)的甲苯(500mL)溶液。在冰水条件下，分批加入三乙烯二胺(39.2g，0.35mol)，然后反应1小时。将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时。冷却，加入冷水(500mL)，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。甲苯重结晶，得到类白色结晶(169g)，收率为70％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.28％。
实施例5
向氯化胆碱与ZnCl2(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(500g)中，加入丙醛(69.6g，1.2mol)和多聚甲醛(36g，1.2mol)，在40℃下恒温反应5小时；之后加入2-氨基苯磺酸(173g，1.0mol)和FeCl3(24.7g,0.15mol),在85℃恒温反应9小时。
将以上反应混合物降温至25℃，加入二(三氯甲基)碳酸酯(103.8g,0.35mol)的甲苯(600mL)溶液。在冰水条件下，分批加入4-N,N-二甲氨基吡啶(36.6g，0.30mol)，然后反应1小时。将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时。冷却，加入冷水(500mL)，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。甲苯重结晶，得到类白色结晶(171g)，收率为71％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.48％。
实施例6
向氯化胆碱与ZnCl2(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(500g)中，加入丙醛(64g，1.1mol)和多聚甲醛(33g，1.1mol)，在40℃下恒温反应5小时；之后加入2-氨基苯磺酸(173g，1.0mol)和FeCl3(8.23g,0.05mol)和SnCl2(18.9g,0.10mol),在80℃恒温反应7小时。
将以上反应混合物降温至25℃，加入二(三氯甲基)碳酸酯(103.8g,0.40mol)的甲苯(600mL)溶液。在冰水条件下，向反应瓶中分批加入三乙烯二胺(56g，0.5mol)，然后反应1小时。将反应混合物缓慢升温至50℃反应，2小时。冷却，加入冷水(500mL)，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。甲苯重结晶，得到类白色结晶(176g)，收率为73％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.23％。
可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果。只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：
向摩尔比1:2氯化胆碱与ZnCl2组成的400g低共熔溶剂中，加入58g，1.0mol的丙醛和30g，1.0mol的多聚甲醛，在50℃下恒温反应3小时；之后加入173g，1.0mol的2-氨基苯磺酸和13.3g,0.1mol的AlCl3,在80℃恒温反应7小时；
将以上反应混合物降温至25℃，加入103.8g, 0.35mol的二(三氯甲基)碳酸酯500mL的甲苯溶液；在冰水条件下，向反应瓶中滴加50.5g，0.5mol的三乙胺，滴毕，反应1小时；将反应混合物缓慢升温至40℃，反应2小时，冷却，加入500mL冷水，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物，甲苯重结晶，得到178g类白色结晶，收率为74%；熔点为：161～162℃；液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.41%。
2.一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：向摩尔比1:2氯化胆碱与ZnCl2组成的500g低共熔溶剂中，加入69.6g，1.2mol的丙醛和36g，1.2mol的多聚甲醛，在40℃下恒温反应5小时；之后加入173g，1.0mol的2-氨基苯磺酸和18.9g, 0.1mol的SnCl2,在85℃恒温反应6小时；
将以上反应混合物降温至25℃，加入103.8g, 0.35mol的二(三氯甲基)碳酸酯500mL的甲苯溶液；在冰水条件下，向反应瓶中滴加39.6g，0.4mol的1-甲基哌啶，滴毕，反应1小时；将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时；冷却，加入500mL冷水，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物，甲苯重结晶，得到161g类白色结晶，收率为67%，熔点为：161～162℃；液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.47%。
3.一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：向摩尔比1:2氯化胆碱与ZnCl2组成500g的低共熔溶剂中，加入87g，1.5mol的丙醛和45g，1.5mol的多聚甲醛，在40℃下恒温反应5小时；之后加入173g，1.0mol的2-氨基苯磺酸和33g, 0.2mol的FeCl3，在95℃恒温反应7小时；
将以上反应混合物降温至25℃，加入103.8g,0.35mol的二(三氯甲基)碳酸酯500mL的甲苯溶液；在冰水条件下，分批加入44.8g，0.4mol的三乙烯二胺，然后反应1小时；将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时；冷却，加入500mL冷水，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物，甲苯重结晶，得到156g类白色结晶，收率为65%；熔点为：161～162℃；液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.35%。
4.一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：向摩尔比1:2氯化胆碱与ZnCl2组成400g的低共熔溶剂中，加入63.8g，1.1mol的丙醛和33g，1.1mol的多聚甲醛，在40℃下恒温反应5小时；之后加入173g，1.0mol的2-氨基苯磺酸和28.4g,0.15mol的SnCl2，在90℃恒温反应8小时；
将以上反应混合物降温至25℃，加入103.8 g, 0.35mol的二(三氯甲基)碳酸酯500mL的甲苯溶液；在冰水条件下，分批加入39.2g，0.35mol的三乙烯二胺，然后反应1小时；将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时，冷却，加入500mL冷水，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物，甲苯重结晶，得到169g类白色结晶，收率为70%；熔点为：161～162℃；液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.28%。
5.一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：向摩尔比1:2氯化胆碱与ZnCl2组成500g的低共熔溶剂中，加入69.6g，1.2mol的丙醛和36g，1.2mol的多聚甲醛，在40℃下恒温反应5小时；之后加入173g，1.0mol的2-氨基苯磺酸和24.7g,0.15mol的FeCl3,在85℃恒温反应9小时；
将以上反应混合物降温至25℃，加入103.8 g, 0.35 mol的二(三氯甲基)碳酸酯600mL的甲苯溶液；在冰水条件下，分批加入36.6g，0.30mol的4-N,N-二甲氨基吡啶，然后反应1小时；将反应混合物缓慢升温至50℃，反应2小时，冷却，加入500mL冷水，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物，甲苯重结晶，得到171g类白色结晶，收率为71%；熔点为：161～162℃；液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.48%。
6.一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：向摩尔比1:2氯化胆碱与ZnCl2组成500g的低共熔溶剂中，加入64g，1.1mol的丙醛和33g，1.1mol的多聚甲醛，在40℃下恒温反应5小时；之后加入173g，1.0mol的2-氨基苯磺酸和8.23g, 0.05mol的FeCl3和18.9g,0.10mol的SnCl2,在80℃恒温反应7小时；
将以上反应混合物降温至25℃，加入103.8 g, 0.40mol的二(三氯甲基)碳酸酯600mL的甲苯溶液；在冰水条件下，向反应瓶中分批加入56g，0.5mol的三乙烯二胺，然后反应1小时；将反应混合物缓慢升温至50℃反应，2小时，冷却，加入500mL冷水，分出甲苯溶液，水洗，浓缩得到粗产物，甲苯重结晶，得到176g类白色结晶，收率为73%；熔点为：161～162℃；液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为99.23%。
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