CN110372538B - 一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2，6‑二氯‑3‑氟苯腈的合成方法，属于农药、医药中间体制备领域。它解决了现有合成2，6‑二氯‑3‑氟苯腈的方法收率低等问题，一种2，6‑二氯‑3‑氟苯腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：SO1：在氧化剂的存在下，2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮侧链氧化得到2,6‑二氯‑3‑氟苯甲酸；SO2：2,6‑二氯‑3‑氟苯甲酸溶于溶剂后，通入氨气，得到2,6‑二氯‑3‑氟苯甲酰胺；SO3：在脱水剂和引发剂的存在下，将2,6‑二氯‑3‑氟苯甲酰胺脱水得到2,6‑二氯‑3‑氟苯腈。本发明具有反应条件温和、收率高等优点。

Description

一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法
技术领域
本发明属于农药、医药中间体制备领域，特别涉及一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法。
背景技术
2,6-二氯-3-氟苯腈(CAS:136514-16-4)是一种制备农药、医药重要的中间体，具有一定的市场价值。喹诺酮类药物环丙沙星关键中间体2,4-二氯-5-氟苯乙酮是以2,4-二氯氟苯为原料，与乙酰氯、三氯化铝经傅克酰基化反应制得，同时产生一定比例的异构体2,6-二氯-3-氟苯乙酮，如果能资源化利用该异构体，合成开发具有一定价值的下游医药中间体，可产生显著的经济和社会效益。目前2,6-二氯-3-氟苯腈合成主要有以下几条路线：
(1)US5670694以2,6-二氯3-氟甲苯为原料，经氨氧化制得2,6-二氯-3-氟苯腈。但是该工艺需要使用铬等重金属催化氧化，会对环境造成一定的污染；另外该合成过程在350～500℃高温条件下完成，条件较为苛刻，限制了其应用。
Figure BDA0002164801530000011
(2)US5824817以3-氟甲苯为起始原料，经氯化、再氯化、水解和肟化等几步反应制得2,6-二氯-3-氟苯腈。但该路线步骤较多，收率较低，成本较高。
Figure BDA0002164801530000012
(3)2014年6月11日公告授权的申请号为CN201010581838.6的中国专利《一种2,6-二氯-3-氟苯腈的制备方法》，其说明书公开了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，经氯化、氨化和脱水得到2,6-二氯-3-氟苯腈。但是该氨化过程比较困难，目前尚停留在小试阶段；脱水剂采用三光气(化学名称为双(三氯甲基)碳酸酯)，使用不当会分解出毒性较强的光气，容易对人体造成伤害，具有一定的潜在风险。
Figure BDA0002164801530000021
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题，提供了一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
SO1：在氧化剂的存在下，2,6-二氯-3-氟苯乙酮侧链氧化得到2,6-二氯-3-氟苯甲酸；
SO2：2,6-二氯-3-氟苯甲酸溶于溶剂后，通入氨气，得到2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺；
SO3：在脱水剂和引发剂的存在下，将2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺脱水得到2,6-二氯-3-氟苯腈。
优选地，步骤S01中，所述的氧化剂选自次氯酸钠、氧气、稀硝酸中的一种。
优选地，步骤SO1中，所述的氧化剂为次氯酸钠。
优选地，步骤SO1中，所述的次氯酸钠的用量为2,6-二氯-3-氟苯乙酮物质的量的3～5倍，氧化反应温度为30～80℃。
优选地，步骤SO1中，所述的次氯酸钠的用量为2,6-二氯-3-氟苯乙酮物质的量的3.5倍，氧化反应温度为50℃。
优选地，步骤SO2中，反应温度为60～100℃，所述的溶剂选自二氧六环、DMF、DMSO中的一种或任意组合。
优选地，步骤SO2中，所述的溶剂为二氧六环。
优选地，步骤SO2中，反应温度为100℃。
优选地，步骤S03中，脱水时间为3～5h，所述的脱水剂选自三氯化磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种，所述的引发剂选自DMF、三乙胺和吡啶中的一种。
优选地，步骤S03中，所述的脱水剂为氯化亚砜，所述的引发剂为DMF。
本发明的工作原理：
本发明涉及的2,6-二氯-3-氟苯腈的合成路线如下所示：
Figure BDA0002164801530000031
以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，在氧化剂的存在下，反应生成2,6-二氯-3-氟苯甲酸，然后2,6-二氯-3-氟苯甲酸和氨气反应生成2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺，最后脱水得到2,6-二氯-3-氟苯腈。
氧化剂选择次氯酸钠或氧气或稀硝酸均可，最优选为次氯酸钠，因为氧气氧化如遇静电、火花等易助燃而爆燃，稀硝酸氧化容易有苯环硝化副产物。
氧化反应温度30～80℃均可，最优选为50℃，因为反应温度较低，反应较慢，反应温度较高，次氯酸钠分解加快。
溶剂选自二氧六环、DMF、DMSO中的一种或任意组合。最优选为二氧六环，因为DMF和DMSO沸点较高，重新回收利用较为麻烦。
脱水剂选自三氯化磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种。最优选为氯化亚砜，因为三氯化磷容易因误操作引入水分导致爆炸，有一定安全隐患，五氯化磷为固体，需要引入其他溶剂。氯化亚砜不仅可以作为脱水剂，还可以兼做溶剂。
引发剂选自DMF、三乙胺和吡啶中的一种。综合考虑引发效果和成本，最优选DMF。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，该原料由浙江林江化工股份有限公司年产2000t/a2,4-二氯-5-氟苯乙酮的副产品，因此具有原料易得、原料成本低廉、易于实现工业化等巨大优势。
2.本发明涉及的氧化、氨化和脱水等步骤反应条件温和，不涉及保温高压等苛刻条件，安全风险系数较低，工业化条件成熟，是一条适合的工业化的方法。
3.本发明方法制备得到的2，6-二氯-3-氟苯腈的收率高，成本低。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
2,6-二氯-3-氟苯甲酸的合成
1000mL四口瓶投入2,6-二氯-3-氟苯乙酮41.4g(0.2mol)，加入次氯酸钠溶液590g(浓度10％)，开启搅拌，升温至50℃，6～8h后降温至室温，加入100g二氯甲烷萃取未反应物料，分层，水相用约80g盐酸中和至pH＝3，冷却，抽滤，80℃烘干，得到白色固体35.1g。HPLC纯度98.4％，摩尔收率84.0％。
实施例2
2,6-二氯-3-氟苯甲酸的合成
1000mL四口瓶投入2,6-二氯-3-氟苯乙酮41.4g(0.2mol)，加入次氯酸钠溶液590g(浓度10％)，开启搅拌，升温至80℃，6～8h后降温至室温，加入100g二氯甲烷萃取未反应物料，分层，水相用约80g盐酸中和至pH＝3，冷却，抽滤，80℃烘干，得到白色固体32.6g。HPLC纯度98.1％，摩尔收率78.0％。
实施例3
2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺的合成
500mL四口瓶投入2,6-二氯-3-氟苯甲酸33.4g(0.16mol)，加入150g1,4-二氧六环，开启搅拌，升温至100℃回流，固体逐渐溶解，再通入氨气，又有固体逐渐析出，冷却，抽滤，80℃烘干，得到白色固体32.0g。HPLC纯度98.8％，摩尔收率96.1％。
实施例4
2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺的合成
500mL四口瓶投入2,6-二氯-3-氟苯甲酸33.4g(0.16mol)，加入150g1,4-二氧六环，开启搅拌，升温至80℃，固体逐渐溶解，再通入氨气，又有固体逐渐析出，冷却，抽滤，80℃烘干，得到白色固体31.2g。HPLC纯度98.6％，摩尔收率93.8％。
实施例5
2,6-二氯-3-氟苯腈的合成
称取32g 2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺干品(0.15mol)和160g氯化亚砜加入500mL干燥烧瓶中，开启搅拌，加入1g DMF引发，有白烟产生，升温至回流，保温反应4h，直至不再产生氯化氢气体，保温结束后蒸馏除尽氯化亚砜，加入150g石油醚结晶，冷却至10℃抽滤，滤饼真空60℃烘干得到白色晶体27.2g，HPLC纯度99.5％，摩尔收率93.1％。
实施例6
2,6-二氯-3-氟苯腈的合成
称取32g 2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺干品(0.15mol)和160g氯化亚砜加入500mL干燥烧瓶中，开启搅拌，加入1g吡啶引发，有白烟产生，升温至回流，保温反应4h，直至不再产生氯化氢气体，保温结束后蒸馏除尽氯化亚砜，加入150g石油醚结晶，冷却至10℃抽滤，滤饼真空60℃烘干得到白色晶体27.3g，HPLC纯度99.5％，摩尔收率93.1％。
实施例7
2,6-二氯-3-氟苯腈的合成
称取32g 2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺干品(0.15mol)和160g氯化亚砜加入500mL干燥烧瓶中，开启搅拌，加入1g三乙胺引发，有白烟产生，升温至回流，保温反应4h，直至不再产生氯化氢气体，保温结束后蒸馏除尽氯化亚砜，加入150g石油醚结晶，冷却至10℃抽滤，滤饼真空60℃烘干得到白色晶体26.5g，HPLC纯度99.4％，摩尔收率90.7％。
实施例3、实施例4中的2,6-二氯-3-氟苯甲酸可采用实施例1或实施例2的制备方法得到，各物质的投入量可按比例增加。
实施例5、实施例6、实施例7中的2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺可采用实施例3或实施例4的制备方法得到，各物质的投入量可按比例增加。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (8)

1.一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
SO1：在氧化剂的存在下，2,6-二氯-3-氟苯乙酮侧链氧化得到2,6-二氯-3-氟苯甲酸；所述的氧化剂选自次氯酸钠；
SO2：2,6-二氯-3-氟苯甲酸溶于溶剂后，通入氨气，得到2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺；
SO3：在脱水剂和引发剂的存在下，将2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺脱水得到2,6-二氯-3-氟苯腈；所述的脱水剂选自氯化亚砜，所述的引发剂选自DMF、三乙胺和吡啶中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，步骤SO1中，所述的次氯酸钠的用量为2,6-二氯-3-氟苯乙酮物质的量的3～5倍，氧化反应温度为30～80℃。
3.根据权利要求2所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，步骤SO1中，所述的次氯酸钠的用量为2,6-二氯-3-氟苯乙酮物质的量的3.5倍，氧化反应温度为50℃。
4.根据权利要求1所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，步骤SO2中，反应温度为60～100℃，所述的溶剂选自二氧六环、DMF、DMSO中的一种或任意组合。
5.根据权利要求4所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，步骤SO2中，所述的溶剂为二氧六环。
6.根据权利要求4所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，步骤SO2中，反应温度为100℃。
7.根据权利要求1所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，脱水时间为3～5h。
8.根据权利要求1所述的一种2，6-二氯-3-氟苯腈的合成方法，其特征在于，步骤S03中，所述的引发剂为DMF。
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