JPS62123180A - ｐ−アミノフエノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、薬理学的作用を有する新規なｐ−アミノフェ
ノール誘導体及びその塩に関する。

従　　来　　の　　技　　術 本発明のｐ−アミンフェノール誘導体は、文献未載の新
規化合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように価値ある薬理作用を有するｐ
−アミンフェノール誘導体を提供することを目的とする
。

問題点を解決するための手段 本発明は、一般式 Ｒ４ Ｃ式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル
基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ピ
ペリジノカルボニル基又はとドロキシ低級アルキル基を
示す。Ｒ２は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、
ジ低級アルキルアミノカルボニル基、ごベリジノカルボ
ニル基、フェニルアミノカルボニル基又はヒドロキシ低
級アルキル基を示す。Ｒ３及びＲ１は各々低級アルキル
基を示す。但しＲ１とＲ２が同時に水素原子の場合及び
Ｒ１が低級アルキル基でＲ２が水素原子の場合を除く。

〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその薬理
的に許容される塩に係わる。

上記一般式（１）において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を例示で
きる。また低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、５ｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の上記と同様に炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明のｐ−アミンフェ
ノール誘導体及びその塩は、プロスタグランジン類、ロ
イコトリエン類の生合成の阻害ｆｌ用や調節作用及び脂
質低下作用を有し、動物とりわけ哺乳動物に対して抗炎
症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛、
血小板凝集阻止、動脈硬化改善及び抗高脂血症作用を示
す。従って本発明化合物は、抗炎症剤、抗リウマチ剤、
抗喘息剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤
、心筋硬塞冶療剤及び抗高脂血症剤等の医薬品として有
用である。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、例えば下
記反応工程式−１〜−３に示す各方法により製造するこ
とができる。

〈反応工程式−１〉 （２＞　　　　　　　　　　（３） Ｒ″ （１ａ） 〔式中Ｒ３及びＲ１は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
示すａＲ５は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基又はピペリジノカルボニル基を示
す。Ｒ８は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、ジ
低級アルキルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニ
ル基又はフェニルアミノカルボニル基を示す。〕上記に
おいて、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素及び沃素
原子を示す。

上記反応工程式−１に示す方法は、一般式（２）のチオ
ウレア誘導体と一般式（３）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。

ここで原料である化合物（２）は、公知の方法により得
ることができる（ネフテキーミャ（Ｓ　ｈａｕｌｏｖら
、　　Ｎｅｒｔｅｋｈｔｍｉｙａ　　）　　、　　２１
巻。

４６７頁（１９８１年）参照）。

上記反応は不活性有薇溶媒１例えば水、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等の
溶媒中、約５０〜１５０°Ｃ１好ましくは約８０〜１０
０℃で、化合物（２）に化合物（３）を作用させること
により行なわれる。化合物（２〉と化合物（３）との使
用割合は、特上限定はないが、通常化合物（２）に対し
て化合物（３）を約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜
２倍モルｍ用いるのがよい。

く反応工程式−２〉 ＲＬ′ （１ｂ） Ｒ″ （１Ｃ） 〔式中Ｒ３及びＲ４は前記と同様の意味を示す。

Ｒ７は低級アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、低級ア
ルキル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、ピペリ
ジノカルボニル基又はフェニルアミノカルボニル基を示
す。ｎはＯ又Ｃよ１〜６の整数を示す。但しＲ８が４位
の場合ジ低級アルキルアミノカルボニル基及びフェニル
アミノカルボニル基であってはならず、また５位の場合
低級アルキル基であってはならない。〕上記反応工程式
−２に示す加水分解反応は、一般式（１ｂ）で表わされ
る化合物に対して約２〜２０倍モル量の還元剤、例えば
ハイドロサルファイドナトリウム等の存在下に、例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
ナン等の不活性有機溶媒と水との混合溶媒中で、Ｏ℃〜
度条件下に、一般式（１ｂ）の化合物に対して約２〜３
０倍モル量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用
いて実施することができる。

〈反応工程式−３〉 Ｒ″ （１ｄ） （１ｅ　） 〔式中Ｒ３及びＲ４は前記と同様の意味を示す。

Ｒ９は水素原子又は低級アルキル基を示す。

ＲＩＩＩは水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基
、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示
す。ＲＩ＋は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
低級アルキル基を示す。ｎはＯ又は１〜６の整数を示す
。但しＲＩａが５位の場合低級アルキル基、カルボキシ
ル基、カルボキシ低級アルキル基及び低級アルキルカル
ボニル低級アルキル基であってはならず、またＲ１１が
５位の場合低級アルキル基であってはならない。） 上記反応工程式−３に示す反応により一般式（１ｄ）で
表わされる化合物から一般式（１ｅ）で表わされる化合
物を製造することができる。

上記反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
の不活性有機溶媒中で、約Ｏ〜５０℃の温度下、好まし
くは約り℃〜室温付近の温度下に、化合物（１ｄ）に対
して約１〜１０倍モル量の水素化アルミニウムリチウム
、水素化アルミニウム、ジボラン等の適当な還元剤を用
いて実施でき、この化合物（１ｄ）の還元反応により化
合物（１ｅ）を収得できる。

上記各反応工程式に示す方法により得られる本発明の化
合物は、慣用される分離手段、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー等により容易に単離、
精製することができる。

また、本発明化合物（１）は、これに常法に従い適当な
酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される塩とすることができる。上記塩を形成し得る酸性
化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸等の無薇酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の
有ｇｉｇを例示できる。更に本発明化合物中、遊離のカ
ルボキシル基を有するものは、常法に従い容易にナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩
、マグネシウム塩等の医薬的に許容される塩とすること
ができる。かくして得られる酸付加塩及び金属塩も遊理
形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、本
発明はかかる塩をも包含するものである。

実　　　施　　　例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

実施例１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−エトキシ
カルボニル−２−チアゾリル）アミン〕フェノールの製
造 ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオウレア２．６０９及びブロモピルビン
酸エチル２．０１（Ｊとをエタノール１００ｍ１２に溶
解し、３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、
目的化合物１．８０（ｌを得た。

得られた化合物の物性を第１表に示・ず。

実施例２〜９ 実施例１と同様にして第１表に示す各化合物を製造した
。

実施例１０ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−カルボキ
シメチル−２−チアゾリル）アミノコフェノールの製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−エトキシ
カルボニルメチル−２−チアゾリル）アミノコフェノー
ル（実施例３で製造したもの）０．８０ｇをエタノール
３０ｍＱ１．：溶解し、空温でハイドロサルファイドナ
トリウム２ｇの水２０ｍＱ溶液、次いで２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１５噌を加え、至近で４時間撹拌した。氷
冷し、２Ｎ塩酸１５１Ｔｌｉｌｌ、更に酢酸３ｍ１２を
加え、塩化メチレンで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。得られた無色結晶をジエチルエーテル
で洗浄して目的化合物０．５０（＋を得た。

得られた化合物の物性を第１表に示す。

実施例１１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−ヒドロキ
シメチル−２−チアゾリル）アミン〕フェノール・２塩
酸塩の製造 水素化アルミニウムリチウム１．３７（ｌをジエチルエ
ーテル１２１鵬に懸濁させ、水冷下撹拌しながら、これ
に実施例１で製造した２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−
４−〔（４−エトキシカルボニル−２−チアゾリル）ア
ミン〕フェノール１．８０ｇのテトラヒドロフラン溶液
４５ｍ１を加え、更にＶ温で１．５時間撹拌した。水浴
で冷却しながら、水次いでＴａＭマグネシウムを加え、
１５分間撹拌した。不溶物を濾過して除き、炉液を濃縮
した。

粗生成物をシリカゲル（マリンクロット社製）を用いた
りＯマドグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３０
　：　１　）で精製し、次いで４Ｎ塩化水素の酢酸エチ
ル溶液で処理して、目的化合物１、ＯＯｏを得た。

得られた化合物の物性を第１表に示す。

実施例１２〜１４ 実施例１１と同様にして第１表に示す各化合物を製造し
た。

第　　１　　表 （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ
   ル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
   ボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
   ピペリジノカルボニル基又はヒドロキシ低級アルキル基
   を示す。Ｒ＾２は水素原子、低級アルコキシカルボニル
   基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、ピペリジノカ
   ルボニル基、フェニルアミノカルボニル基又はヒドロキ
   シ低級アルキル基を示す。Ｒ＾３及びＲ＾４は各々低級
   アルキル基を示す。但しＲ＾１とＲ＾２が同時に水素原
   子の場合及びＲ＾１が低級アルキル基でＲ＾２が水素原
   子の場合を除く。〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその薬理
   的に許容される塩。