CN110372749A - 一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基pmpa的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提出了一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，以替诺福韦为原料，与酯化试剂反应得到一苯基PMPA，其中，酯化试剂由催化剂、脱水剂、有机碱和苯酚组成，反应在有机溶剂中进行，反应温度为80～120℃。通过上述技术方案，解决了现有技术中丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法中反应时间长、产物纯度低的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法。
背景技术
富马酸丙酚替诺福韦，英文名Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF)，化学名为丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-1-丙氨酸酯，(2E)-丁-2烯二酸(2:1)，是一种核酸逆转录酶抑制剂。富马酸丙酚替诺福韦由美国吉利德科学公司开发，商品名为Vemlidy，于2016年获FDA批准上市，目前在临床上用于治疗慢性乙型肝炎和艾滋病毒(HIV)感染。
TAF与目前最常用的乙肝药富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)都是替诺福韦(TFV)的前药，TAF仅用十分之一的剂量即可产生与TDF相当的抗病毒作用，从而大大降低了肾毒性和骨质疏松风险，具有更高的安全性和耐受性。
TAF分子结构如下：
吉利德科学公司在专利CN1291994C首次公开了丙酚替诺福韦的合成方法，以腺嘌呤为原料，经缩合、取代、水解、酯化反应合成一苯基PMPA；一苯基PMPA再经氯化胺化和拆分得到丙酚替诺福韦，反应式如下：
在此合成路线中，酯化反应使用了较昂贵的缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)，反应收率较低，产生大量含氮废水，增加了环保成本；氯化胺化反应无选择性，需要以制备液相进行分离得到丙酚替诺福韦，生产成本较高，不适合工业化生产。
专利CN1291994C还公开了另一种合成一苯基PMPA的方法，以替诺福韦为原料，在氯化亚砜作用下与苯氧基三甲基硅烷发生酯化反应，得到一苯基PMPA；一苯基PMPA再经氯化胺化、拆分得到丙酚替诺福韦，反应式如下：
此合成路线酯化反应所用物料成本较低，收率明显提高，但是得到一苯基PMPA纯度较低，仅95％。
美国专利US8987437B2报道了以亚磷酸二苯酯为原料的路线，经硅烷化、取代等7步反应得到含L-丙氨酸异丙酯片段的手性磷酸酯结构片段，再将羟基转化为离去基团，与HPA反应得到丙酚替诺福韦，反应式如下：
在此合成路线中，使用了较昂贵的硅烷化试剂和钯碳，反应路线较长，且文献未公开具体的离去基团，不适合工业化生产。
专利CN106632484A公开了一种“一锅法”制备丙酚替诺福韦的工艺，以替诺福韦为原料，经氯化后再分别与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到丙酚替诺福韦。反应式如下：
该路线得到的是磷酸酯手性中心1:1的混合物，收率低，并且一锅法工艺副产物多、难以实现杂质的有效控制。
专利CN103842366B公开了一种改进的工艺，以替诺福韦为原料经酯化、氯化胺化得到丙酚替诺福韦，反应式如下：
该方法中酯化反应时间较长，反应不彻底，能源成本较高。
以上合成方法中普遍存在原材料成本高、收率低、反应时间长、中间体纯度低等缺点。因此，设计一种操作简便、更适合产业化的制备丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的方法十分重要。
发明内容
本发明提出一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，解决了现有技术中丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法中反应时间长、产物纯度低的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，以替诺福韦为原料，与酯化试剂反应得到一苯基PMPA，
所述酯化试剂由催化剂、脱水剂、有机碱和苯酚组成。
反应式如下：
作为进一步的技术方案，所述反应在有机溶剂中进行。
作为进一步的技术方案，所述反应中反应温度为80～120℃。
作为进一步的技术方案，所述替诺福韦与所述催化剂、所述脱水剂、所述有机碱、所述苯酚的摩尔比为1：0.5～2：0.5～2：1：1。
作为进一步的技术方案，所述替诺福韦与所述催化剂、所述脱水剂、所述有机碱、所述苯酚的摩尔比为1：1：1：1：1。
作为进一步的技术方案，所述催化剂为4-吡咯烷基吡啶或4-二甲氨基吡啶。
作为进一步的技术方案，所述脱水剂为亚磷酸三苯酯。
作为进一步的技术方案，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
作为进一步的技术方案，所述有机溶剂为乙腈和/或甲苯。
本发明的工作原理及有益效果为：
本发明中，以替诺福韦为原料，以催化剂、脱水剂、有机碱和苯酚复配为酯化试剂，通过酯化反应制备丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA，原料价廉易得，降低了生产成本，在保证产品纯度的同时大大提高了产品收率，实用性强。
本发明的制备方法为一步酯化法，通过原料与酯化试剂反应得到，操作简单，大大缩短了反应时间，减少了生产能耗，符合绿色环保的理念，适合工业化大规模生产，解决了长期以来丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法中反应时间长、产物纯度低的问题，提供了更适合产业化、质量更好的丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，为国内合成和使用提供了便利，带动更大的经济效益产生。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明实施例1制备的丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA高分辨质谱图；
图2为本发明实施例1制备的丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA氢谱图；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取替诺福韦100g、苯酚66g、4-二甲氨基吡啶43g、三乙胺35g、亚磷酸三苯酯108g，加入反应瓶中，量取乙腈300mL，加入反应瓶中，搅拌升温至83℃回流反应32h，
S2、反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入200g水，用200mL乙酸乙酯洗涤，洗涤3次，加入盐酸调节pH至2.5，过滤，滤饼用100mLpH2.5的水洗涤，干燥，得到一苯基PMPA产品101g，收率80％，HPLC纯度99.9﹪。
实施例2
一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取替诺福韦100g、苯酚33g、4-二甲氨基吡啶43g、三乙胺35g、亚磷酸三苯酯108g，加入反应瓶中，量取乙腈200mL、甲苯200mL，加入反应瓶中，搅拌升温至100℃回流反应28h，
S2、反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入200g水，用200mL乙酸乙酯洗涤，洗涤3次，加入盐酸调节pH至2.5，降温至0～10℃保温析晶2小时，过滤，滤饼用100mL pH2.5的水洗涤，干燥，得到一苯基PMPA产品105g，收率83％，HPLC纯度99.9﹪，替诺福韦含量0.01％。
实施例3
一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取替诺福韦100g、苯酚66g、4-吡咯烷基吡啶52g、三乙胺35g、亚磷酸三苯酯108g，加入反应瓶中，量取乙腈300mL，加入反应瓶中，搅拌升温至83℃回流反应24h，
S2、反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入200g水，用200mL乙酸乙酯洗涤，洗涤3次，加入盐酸调节pH至2.5，过滤，滤饼用100mL pH2.5的水洗涤，干燥，得到一苯基PMPA产品101g，收率80％，HPLC纯度99.8﹪。
实施例4
一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取替诺福韦100g、苯酚66g、4-二甲氨基吡啶43g、N,N-二异丙基乙胺45g、亚磷酸三苯酯108g，加入反应瓶中，量取乙腈300mL，加入反应瓶中，搅拌升温至83℃回流反应32h，
S2、反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入200g水，用200mL乙酸乙酯洗涤，洗涤3次，加入盐酸调节pH至2.5，过滤，滤饼用100mL pH2.5的水洗涤，干燥，得到一苯基PMPA产品101g，收率80％，HPLC纯度99.9﹪。
对比例1
一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取替诺福韦20g、4-二甲氨基吡啶8g、三乙胺13g、亚磷酸三苯酯30g，加入反应瓶中，量取乙腈160mL，加入反应瓶中，搅拌升温至83℃回流反应70h，
S2、反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入60g水，用40mL乙酸乙酯洗涤，洗涤3次，加入盐酸调节pH至2.0，降温至0～10℃保温析晶2小时，过滤，滤饼用40mL pH1.5的水洗涤，干燥，得到一苯基PMPA产品18g，收率71％，HPLC纯度99.7﹪，替诺福韦含量0.02％。对比例1的制备方法是参考CN103842366B制备一苯基PMPA中公开的方法。
通过对比实施例1～4及对比例1可以看出，与对比例1相比，本发明实施例1～4的制备方法将反应时间由70小时缩短至24～32小时，大大缩短了反应时间，此外，制备的一苯基PMPA产品的收率由71％提高到80％及以上，同时制备的一苯基PMPA的纯度更高，因此，取得了意料不到的效果。
实施例1制备的一苯基PMPA的表征结果如图1～2所示：
HRMS(m/e)：[M+H]+＝364.1174；
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：8.227(s，1H)，8.320(s，1H)，7.228(t，2H，J＝7.3Hz)，7.098(t，1H，J＝7.3Hz)，6.733(d，2H，J＝7.9Hz)，4.280～4.432(m，2H)，4.084(m，1H)，3.586～3.849(m，2H)，1.302(d，3H，J＝6.1Hz)，O-H和N-H的活泼氢被D2O交换，在1H-NMR谱图上无信号峰显示。
13C-NMR(150MHz，D2O)δ(ppm)：18.72，51.79，67.14，79.12，120.65，123.14，127.02，132.46，147.48，148.32，151.46，152.66，154.07。
对实施例2～4及对比例1制备的一苯基PMPA进行了上述结构表征测试，表征结果与图1～2几乎无差别，故省略。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，以替诺福韦为原料，与酯化试剂反应得到一苯基PMPA，
所述酯化试剂由催化剂、脱水剂、有机碱和苯酚组成。
2.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述反应中反应温度为80～120℃。
4.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述替诺福韦与所述催化剂、所述脱水剂、所述有机碱、所述苯酚的摩尔比为1：0.5～2：0.5～2：1：1。
5.根据权利要求4所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述替诺福韦与所述催化剂、所述脱水剂、所述有机碱、所述苯酚的摩尔比为1：1：1：1：1。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述催化剂为4-吡咯烷基吡啶或4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为亚磷酸三苯酯。
8.根据权利要求1～5任意一项所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
9.根据权利要求2所述的一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基PMPA的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈和/或甲苯。
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